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CN102617601A - 一种头孢地尼的制备方法 - Google Patents

一种头孢地尼的制备方法 Download PDF

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CN102617601A CN201110035269XA CN201110035269A CN102617601A CN 102617601 A CN102617601 A CN 102617601A CN 201110035269X A CN201110035269X A CN 201110035269XA CN 201110035269 A CN201110035269 A CN 201110035269A CN 102617601 A CN102617601 A CN 102617601A
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龚登凰
马玉秀
武仙英
谢赞
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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的制备方法。该方法通过梯度升温和梯度pH调节，使所得头孢地尼产品纯度高，且质量稳定；并且本发明以市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，制备头孢地尼中间体三苯甲基头孢地尼，大大降低了生产成本，是一种经济有效、适于工业化的头孢地尼合成方法。

Description

一种头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，具体涉及一种头孢地尼的制备方法。
背景技术
头孢地尼(cefdinir，结构式如式i所示)，化学名称为(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：
Figure BSA00000431578500011
头孢地尼是由日本藤泽药品工业公司开发的口服第三代头孢菌素，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。
三苯甲基头孢地尼(v)是合成头孢地尼的一重要中间体。
如：WO9724358中公开的头孢地尼制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸活性酯为起始原料，在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，得到三苯甲基头孢地尼(v)对甲苯磺酸2DMAC盐，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到含有头孢地尼的反应液。反应路线如流程1所示：
Figure BSA00000431578500021
流程1
其中，Z代表
Figure BSA00000431578500022
R’代表C1-C4的烷基或苯基或R’与磷原子和氧原子形成5或6元环。
该发明方法所用原料氨噻肟酸活性酯不易得，需进行制备。
该发明最终得到头孢地尼产品的后处理方法是过滤除去反应生成的三苯甲醇，滤液减压浓缩，加入水、四氢呋喃和乙酸乙酯，用碳酸氢钠调节水溶液的pH为6.5，分馏出水相，用盐酸调节pH为2.4-2.8，用四氢呋喃和乙酸乙酯混合液洗涤，再在冰浴下搅拌1小时，过滤，水洗，干燥，得产品头孢地尼。
又如：CN101817835中公开的头孢地尼的制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸为原料，使用五氟苯酚作为活化基团，得到的三苯甲基氨噻肟酸五氟苯酚活化酯不经分离与7-AVCA缩合，得到头孢地尼中间体三苯甲基头孢地尼；三苯甲基头孢地尼再在甲酸作用下，脱去三苯甲基保护基，得到含有头孢地尼的反应液。反应路线如流程2所示：
Figure BSA00000431578500031
流程2
该发明合成方法中得到的五氟苯酚活化酯可不经分离直接进行后续缩合反应，但所用的五氟苯酚活化剂不易得，价格比较贵，大规模工业化生产头孢地尼的成本相对较高。
该发明最终得到头孢地尼产品的后处理方法与WO9724358后处理方法基本相同。
再如：WO2004056835中公开的头孢地尼的制备方法是以三苯甲基头孢地尼(v)为原料，在磷酸作用下，先得到头孢地尼磷酸盐，再经pH调解转化为头孢地尼。反应路线如流程3所示：
流程3
该发明中从头孢地尼磷酸盐转化为头孢地尼的处理过程为：将头孢地尼磷酸盐溶解到水中，在5℃下用稀氨水调解溶液pH为6，然后经活性碳处理后，再在35℃下用稀盐酸调解溶液pH为2.5，然后冷却到5℃搅拌15min，析出晶体，过滤，水洗，干燥，得到头孢地尼产品。
上述专利方法得到头孢地尼的处理过程中均采用的是用酸直接调节溶液pH为2.4-2.8，这样导致的结果是产品析晶太快，容易包裹杂质，导致产品色泽差，纯度不稳定(一般在99％左右)；并且制备头孢地尼中间体三苯甲基头孢地尼(v)所用原料不易得，价格比较贵，大规模工业化生产头孢地尼的成本相对较高。
发明内容
为了弥补头孢地尼的现有合成方法不足，本发明特提供了一种改进的头孢地尼的制备方法，本发明方法通过梯度升温和梯度pH调节，使所得头孢地尼产品纯度高，且质量稳定；并且本发明以市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，制备头孢地尼中间体三苯甲基头孢地尼(v)，大大降低了生产成本，是一种经济有效、适于工业化制备头孢地尼的合成方法。
本发明方法技术方案如下：
一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：在含有头孢地尼的溶液中加适量水，然后冷却到0～10℃，用碱调节pH到6.0～7.0，用有机溶剂萃取分相，水相温度逐渐升到15～25℃，用酸调节pH为4.5～5.5，然后温度逐渐升到30～40℃，继续用酸调节pH为2.5～3.0，然后冷却到0～10℃，搅拌，抽滤，固体用纯化冰水洗涤，得到头孢地尼产品。
其中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或其水溶液；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一种，优选为盐酸。
所述含有头孢地尼的溶液是头孢地尼中间体(v)在酸作用下，经脱去羟基保护基反应得到的反应液。
Figure BSA00000431578500051
其中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈的一种；所述酸可为任何适宜的酸，如盐酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸等，优选为磷酸；酸的浓度为1～6mol/L；中间体(v)和酸的摩尔比为1∶1～12，优选为1∶1～8；酸和反应溶剂的体积比例为1∶1～15，优选为1∶1～10；反应温度为40～70℃。在这些条件下进行脱羟基保护基反应，反应进行很快，只需10～30分钟，由于反应时间大大缩短，在工业化生产中，头孢地尼的生产效率也可大幅度提高。
所述头孢地尼中间体(v)是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)，然后头孢地尼中间体(iv)在有机碱的作用下，与7-AVCA(ii)进行缩合反应得到的。
其中：反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮、甲基乙基酮和二氧六环等中的一种；反应温度为-25～0℃，优选为-15～-5℃；三苯甲基氨噻肟酸(iii)和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.3。反应得到的头孢地尼中间体(iv)不需要分离纯化，直接进行后续反应。
由头孢地尼中间体(iv)制备头孢地尼中间体(v)中所使用有机碱选自三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等中的一种；7-AVCA和三苯甲基氨噻肟酸(iii)的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.2。反应结束后，向反应溶液加酸，直接析出固体，得到三苯甲基保护的头孢地尼中间体(v)，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸等中的一种，优选为甲磺酸。在本发明反应条件下，原料能够完全反应，收率高，大于90％；纯度和质量好，HPLC检测纯度大于98％。
本发明通过梯度升高温度和梯度调节溶液pH值，进行脱三苯甲基保护基反应溶液的后处理和头孢地尼的析晶，头孢地尼产品可以很好地从溶液中析出，而反应中的副产物和杂质则留在溶液中，可以得到晶型很好和纯度很高的头孢地尼产品，且质量稳定，所得头孢地尼产品易于抽滤和干燥，HPLC检测纯度大于99.5％。
另外，本发明首次使用甲磺酰氯对头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸(iii)进行活化，所得中间体(iv)不需要分离纯化，即直接与头孢地尼母核7-AVCA(ii)进行缩合反应；另一方面，本发明使用市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，并通过对反应条件的优化，使得整条合成路线原料廉价易得，合成步骤少，操作简单，产品收率和纯度高，是一种成本低，经济有效，有利于工业化生产的头孢地尼合成方法。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备
向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入三乙胺62ml(0.445mol)，搅拌溶解。降温到-25℃，准备下面缩合反应。
向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)193.6g(0.451mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加三乙胺62.8ml(0.451mol)，搅拌溶解。-25℃下，加甲基磺酰氯52.5ml(0.678mol)，搅拌反应30分钟。向反应瓶中加入7-AVCA料液，控温-25℃反应5小时。反应完毕，加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，在有机相中加入甲磺酸50mL(0.771mol)，搅拌30分钟，再加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体257.1g，摩尔收率91.2％，HPLC检测纯度98.5％。
实施例2：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备
向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入二异丙胺65ml(0.467mol)，搅拌溶解。降温到-15℃，准备下面缩合反应。
向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)210.3g(0.489mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加二异丙胺68.2ml(0.490mol)，搅拌溶解。-15℃下，加甲基磺酰氯45.1ml(0.582mol)，搅拌反应30分钟。向反应瓶中加入7-AVCA料液，控温-15℃反应4小时。反应完毕，加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，在有机相用中加入甲磺酸55mL(0.848mol)，搅拌30分钟，再加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体264.3g，摩尔收率93.8％，HPLC检测纯度98.4％。
实施例3：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备
向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入二异丙基乙胺87ml(0.499mol)，搅拌溶解。降温到-5℃，准备下面缩合反应。
向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)227.8g(0.531mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加二异丙基乙胺94ml(0.539mol)，搅拌溶解。-5℃加甲基磺酰氯53ml(0.684mol)，搅拌反应30分钟。向反应瓶中加上面7-AVCA料液，控温-5℃反应3小时。向里加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，有机相用纯化水800mL洗涤一次。室温下加入甲磺酸60mL(0.925mol)，搅拌30分钟。加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体269.5g，摩尔收率95.7％，HPLC检测纯度98.2％。
实施例4：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备
向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入四甲基胍63.5ml(0.499mol)，搅拌溶解。保持0℃，准备下面缩合反应。
向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)227.8g(0.531mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加四甲基胍68.6ml(0.539mol)，搅拌溶解，加甲基磺酰氯41.2ml(0.532mol)，搅拌反应30分钟。向反应瓶中加上面7-AVCA料液，控温0℃反应2小时。向里加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，有机相用纯化水800mL洗涤一次。室温下加入甲磺酸60mL(0.925mol)，搅拌30分钟。加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体264.7g，摩尔收率94.0％，HPLC检测纯度98.0％。
实施例5：头孢地尼(i)的制备
向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮800mL，搅拌，加入3N H3PO4 210ml(0.63mol)，在40℃搅拌反应30分钟，然后冷却到10℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7.0，加甲基叔丁基醚1.2L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3NHCl调节溶液pH为5.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为3.0，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体57.5g，摩尔收率92.8％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例6：头孢地尼(i)的制备
向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮1.0L，搅拌，加入4N H3PO4 235ml(0.94mol)，在50℃搅拌反应20分钟，然后冷却到5℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6.0，加甲基叔丁基醚1.3L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3N HCl调节溶液pH为4.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为2.5，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体58.1g，摩尔收率93.7％，HPLC检测纯度99.7％。
实施例7：头孢地尼(i)的制备
向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮1.2L，搅拌，加入6N H3PO4 200ml(1.2mol)，在60℃搅拌反应10分钟，然后冷却到0℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7.0，加甲基叔丁基醚1.5L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3N HCl调节溶液pH为5.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为2.5，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体58.9g，摩尔收率95.1％，HPLC检测纯度99.7％。

Claims (11)

1.一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：在含有头孢地尼(i)的溶液中加适量水，然后冷却到0～10℃，用碱调节pH到6.0～7.0，用有机溶剂萃取分相，水相温度逐渐升到15～25℃，用酸调节pH为4.5～5.5，然后温度逐渐升到30～40℃，继续用酸调节pH为2.5～3.0，然后冷却到0～10℃，搅拌，抽滤，固体用纯化冰水洗涤，干燥，得到头孢地尼产品。
Figure FSA00000431578400011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或其水溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：含有头孢地尼的溶液是头孢地尼中间体(v)在酸作用下，经脱去羟基保护基反应得到的反应液。
Figure FSA00000431578400012
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自盐酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体(v)是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)，然后头孢地尼中间体(iv)在有机碱的作用下，与7-AVCA(ii)进行缩合反应得到的。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮和二氧六环中的一种。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-25～0℃。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：三苯甲基氨噻肟酸(iii)和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自：三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：7-AVCA和三苯甲基氨噻肟酸(iii)的摩尔比为1∶1～1.5。
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