CN103524533B - 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法。本发明的头孢丙烯化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经实验检测，本发明的头孢丙烯分散片、干混悬剂稳定性优越，气味和口感很好，非常适合临床应用。

Description

一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法。

背景技术

头孢丙烯（cefprozil）分子式为：C₁₈H₁₉N₃O₅S·H₂O，化学名称：（6R,7R）-7-L(R)-2-氨基-2-（对羟基-苯基）乙酰氨基1-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-（4,2,0）辛-2-烯-2-羧酸一水合物，其结构式为：

头孢丙烯属于第Ⅱ代半合成头孢菌素类抗生素，为顺、反式异构体混合物，其中顺式异构体约占90％（≥87％）。1983年由Bristol-Myers东京研究所开发，1991年在美国以Cefzil商品名首次上市，随后在加拿大、墨西哥、瑞典等20多个国家陆续上市。我国药品监管部门于1999年10月批准中美上海施贵宝制药有限公司生产和销售头孢丙烯片剂和混悬剂。其作用机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，阻碍细菌细胞壁合成，从而导致细菌溶解、死亡。

头孢丙烯分散片具有抗菌谱广、高效安全、服用方便、生效快、对β-内酰胺酶极其稳定等特点。它对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌等引起的各种轻、中度性疾病有良好的临床疗效。在治疗上、下呼吸道感染、耳鼻喉感染、软组织感染和急性淋菌性尿道炎等疾病的门诊治疗中，具有优异的临床疗效。头孢丙烯适用于敏感菌引起的轻、中度上、下呼吸道感染（如咽炎、喉炎、扁桃体炎、肺炎、支气管炎等）耳鼻喉科感染（如中耳炎、鼻窦炎等），皮肤和皮肤软组织感染（如疖胂、蜂窝组织炎、皮肤脓肿、毛囊炎、外伤感染等）。文献报道，受试者空腹口服头孢丙烯，约95%给药量可被吸收。在健康者的平均血浆半衰期为1.3小时，稳态分布容积约0.23L/kg。总清除率和肾清除率分别为3ml/min/kg和2.3ml/min/kg左右。

目前欧洲药典已收载一水合头孢丙烯，而中国药典和美国药典则均收载了头孢丙烯、头孢丙烯混悬剂和头孢丙烯片等3种药品，我国是头孢菌素类药品的消费大国，头孢菌素类抗生素的开发可满足国内广大患者的临床需求。关于头孢丙烯的提纯和结晶以及分散片、干混悬剂的制备，已公开很多专利：

专利申请200910014981“一种头孢丙烯化合物及其制法”中公开了一种对头孢丙烯进行纯化、结晶的方法，但未对制备得到的产品的稳定性等性质进行检测。

专利申请201110261377.9“一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物”中也公开了一种头孢丙烯晶体化合物，并公开了采用该晶体化合物制备的分散片。但该制剂的稳定性仍有待提高。

专利ZL200610024464.1“头孢丙烯分散片及其制备方法”的分散片中包含：260±50重量份头孢丙烯、30±5重量份微晶纤维素、15±2.5重量份崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、3±0.5重量份的聚乙烯吡咯烷酮、3±0.5重量份微粉硅胶、3±0.5重量份硬脂酸镁、0.5±0.02重量份矫味剂。

专利申请201210583508.X“一种头孢丙烯分散片及其制备方法”中的重量配比如下：头孢丙烯250±5重量份，微晶纤维素180g±20重量份，微粉化乳糖或预胶化淀粉100±10重量份，羟丙纤维素30±3重量份，十二烷基硫酸钠5±2重量份，硬脂酸镁2.5±1重量份，甜菊苷2.5±1重量份。

专利ZL201010603490.6“头孢丙烯混悬药物组合物”涉及一种含有头孢丙烯和黄原胶的混悬药物组合物。二者以一定的比例混匀后添加适量的崩解剂、稀释剂、矫味剂、矫嗅剂或润滑剂等药用辅料，再通过干法制粒或粉末直接填充的方式制成合适规格的干混悬剂。

专利ZL201010123539.8“头孢丙烯药物组合物”涉及含有头孢丙烯和纤维素类衍生物的药物组合物，其由干式造粒的方法制得，头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，在0.1～25MPa的压力下压制成片状物，以形成紧密结合，制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂。也可将片状物粉碎，与稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和/或其它辅料混合制成片剂、粉剂、颗粒剂、干混悬剂或胶囊剂。

专利ZL201010606202.2“一种无糖型头孢丙烯干混悬剂及其制备方法”公开了一种无糖型头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，包括药物活性成分0.1%～35%，无糖型稀释剂40%～90%，助悬剂和崩解剂0.01～20%，无糖型矫味剂0.01%～10%，粘合剂0.01%～1%。

专利申请201110168945.0“一种头孢丙烯干混悬剂及其制法”公开了一种头孢丙烯干

混悬剂及其制备方法。通过对其进行微丸包裹从而增加其稳定性、提高可压性，遮盖头

孢丙烯本身的异味配合甜味剂和香精的加入很好地改善了口感。

头孢丙烯是一种难溶的抗生素，由于其在胃酸环境中易于溶解，因此临床上将其制备成口服固体制剂，从而有利于药物的吸收和利用。但由于头孢丙烯对水、热不稳定，其口服固体制剂在存贮不当的情况下，会发生分解和变质，从而降低影响头孢丙烯的治疗效果。为了进一步提高头孢丙烯的稳定性，本发明提出了一种头孢丙烯化合物，本发明的头孢丙烯化合物具有很好的稳定性，采用该化合物制备的头孢丙烯的固体口服制剂的稳定性能良好，适合临床应用。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种头孢丙烯化合物。

本发明的第二发明目的在于提供该头孢丙烯化合物的制剂。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种头孢丙烯化合物，所述的头孢丙烯化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。所述的头孢丙烯化合物的主粒度为288～465μm，分布宽度为190～658μm；优选主粒度为365～402μm，分布宽度为242～535μm。

本发明还涉及该头孢丙烯化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制头孢丙烯粗品在50～60℃的饱和水溶液；

（2）配制乙醇、乙醚和乙酸乙酯的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢丙烯粗品饱和水溶液的3～9倍，优选4～6倍；

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢丙烯粗品饱和水溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢丙烯化合物。

其中，在步骤（2）中，混合有机溶剂中乙醇、乙醚和乙酸乙酯的体积比为3～5：1～2：1，优选4～5：1：1；

在步骤（3）中，向有机溶剂中加入头孢丙烯粗品饱和水溶液的搅拌速度为600～1200转/分钟；头孢丙烯粗品饱和水溶液加完后的搅拌速度为60～360转/分钟；

在步骤（3）中，头孢丙烯粗品饱和水溶液的加入速度为：v=M/20～M/10，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时；

在步骤（3）中，头孢丙烯粗品饱和水溶液加完后的降温速度为0.5～3.5℃/小时，优选1.5～2.5℃/小时。

本发明还涉及含有本发明还涉及含有头孢丙烯化合物的制剂，制剂可选自多种固体口服制剂，如普通片剂、胶囊剂、分散片、崩解片、干混悬剂等。

本发明的分散片中含有：头孢丙烯化合物125～250重量份，乳糖26.65～53.3重量份；低取代羟丙纤维素25～50重量份；羧甲基淀粉钠2.7～5.4重量份；二氧化硅1.65～3.3重量份；硬脂酸镁1.65～3.3重量份；纽甜0.35～0.7重量份，香精2.0～4.0重量份。

本发明的分散片的制备方法为：包括以下步骤：

1.按重量比称取各组分；

2.过筛：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛；

3.混合：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、纽甜加入混合机中混合10～30分钟，再加入香精、二氧化硅、乳糖继续混合10～30分钟，最后加入硬脂酸镁混合5～15分钟；

4.压片、包装，即得。

本发明的干混悬剂中含有：头孢丙烯化合物125～250重量份，蔗糖1000～2000重量份，黄原胶15～30重量份，阿司帕坦5～10重量份，香精4～8重量份、硬脂酸镁1～2重量份，枸橼酸0.5～1重量份，聚山梨酯8010～20重量份。

本发明的干混悬剂的制备方法为：包括以下步骤：

（1）按重量比称取各组分；

（2）将蔗糖粉碎过100目筛后与头孢丙烯化合物、黄原胶、阿司帕坦加入混合机，进行混合，备用；将聚山梨酯80加入适量的纯化水中（聚山梨酯80与纯化水重量比为1：3.5），搅拌溶解，加入枸橼酸，搅拌溶解，备用；

（3）将步骤（2）中溶液加入步骤（2）中混粉中制软材，过筛制粒，放入烘箱干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁和香精后，混合均匀；其中，干燥的温度为45～55℃，干燥颗粒至水分为0.50～1.50%；

（4）检验、分装、包装，即得。

下面对本发明的内容做进一步的解释和说明：

本发明通过改变头孢丙烯的结晶条件，制备出一种新的头孢丙烯晶体化合物，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。测定其熔点为218～220℃，性状为类白色结晶性粉末。本发明的头孢丙烯化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.96%～99.99%，总杂质0.01～0.03%，纯度高于现有技术，非常适于临床应用。并经检测，有机溶剂在头孢丙烯中未检出，说明本发明的头孢丙烯化合物更加安全。该晶型经溶剂溶解后，不会发生晶型的变化。本发明通过外加声场，并对溶剂的体积、温度等条件的精细控制，得到了一种新的晶体。该晶体的粒径以及X-射线粉末衍射图与现有技术公开的不同，并且，根据对晶体的稳定性试验检测，显示本发明的头孢丙烯晶体具有非常良好的稳定性，其在高温、高湿条件下均能保持成分稳定，大大高于现有技术。并且，通过对头孢丙烯分散片和干混悬剂的稳定性试验可知，本发明的头孢丙烯分散片和干混悬剂的稳定性良好，非常适合临床应用。

经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢丙烯主粒度为288～465μm，分布宽度为190～658μm；优选主粒度为365～402μm，分布宽度为242～535μm。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的头孢丙烯的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，这可能是由于在超声波的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。由于本发明的头孢丙烯化合物的粒径分布集中，大小适中，方便生产操作，从而收率高，可达96.7%。

分散片为在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。因此，本发明提出了一种头孢丙烯的分散片，并对分散片中的辅料进行了优化选择。例如本发明分散片的填充剂选用喷雾干燥乳糖，因其流动性较好且具有蔗糖相似的甜味，故用来改善粉末流动性及口感；本发明为了保证分散片的崩解效果，选用了崩解效果较好的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素联用做崩解剂；同时，低取代羟丙基纤维素粉末还具有一定的干粘合作用，故也可充当粉末直接压片的干粘合剂；因粉末直接压片对粉末流动性要求较高，故本发明还加入二氧化硅进一步改善粉末流动性；为使压出的片光洁，加入适量硬脂酸镁；由于头孢丙烯味苦，加入甜橙粉末香精及纽甜以改善分散片的气味及口感。经试验检测，本发明的分散片不仅具有良好的崩解效果，并且气味和口感很好，提高了患者的依从性。本发明分散片的规格优选为0.125g及0.25g。

干混悬剂因其易溶，矫味，易服，稳定，携带方便，便于儿童服用等优点为国内外药剂工作者和患者欢迎；并且制备简单，易于保存，有效期长，不易变质且容易掌握剂量，吸收较普通片剂或胶囊剂要好，而且口味较适合小孩，能改善其服药的依从性。因此，本发明还提出了一种头孢丙烯的干混悬剂，并对干混悬剂中的辅料进行了优化选择。本发明中选用了聚山梨酯80作为粘合剂，一方面有助于制剂的成型，另一方面也可起到助溶的作用，可提高干混悬剂在水中的分散程度，提高药物的溶出度。本发明选用了黄原胶作为助悬剂，使制备得到的干混悬剂在水中分散后，3小时内无明显沉积物出现。本发明的干混悬剂可充分满足实际使用的需要，并且减少了辅料的品种和用量，进一步提高了制剂的安全性。本发明的干混悬剂，气味芳香味甜，口感好，分散快，无沉积物，并且使用携带方便，适用于各年龄段患者。本发明干混悬剂的规格优选为0.125g及0.25g。

附图说明：

图1为实施例1制备的化合物的X射线粉末衍射图。

下面结合实例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。

具体实施方式

实施例1：头孢丙烯化合物的制备

1.配制头孢丙烯粗品在55℃的饱和水溶液5L；

2.配制乙醇、乙醚和乙酸乙酯的混合有机溶剂30L；混合有机溶剂中乙醇、乙醚和乙酸乙酯的体积比为4：1：1；

3.将有机溶剂冷却至5℃，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢丙烯粗品饱和水溶液，加入速度为3升/小时，搅拌速度为1200转/分钟，加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为360转/分钟，降温速度为1.5℃/小时；降温至0℃后停止搅拌，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到头孢丙烯化合物。

制备得到的头孢丙烯化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢丙烯的主粒径为365～402μm，分布宽度为242～535μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%；经《中国药典》2010版二部附录VIC熔点测定法的第一法测定，其熔点为219℃。

实施例2：头孢丙烯化合物的制备

1.配制头孢丙烯粗品在60℃的饱和水溶液5L；

2.配制乙醇、乙醚和乙酸乙酯的混合有机溶剂20L；混合有机溶剂中乙醇、乙醚和乙酸乙酯的体积比为5：1：1；

3.将有机溶剂冷却至0℃，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢丙烯粗品饱和水溶液，加入速度为3升/小时，搅拌速度为600转/分钟，加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为60转/分钟，降温速度为0.5℃/小时；降温至0℃后停止搅拌，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢丙烯化合物。

制备得到的头孢丙烯化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢丙烯主粒度为365～402μm，分布宽度为242～535μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%；经《中国药典》2010版二部附录VIC熔点测定法的第一法测定，其熔点为219℃。

实施例3：头孢丙烯分散片（规格0.125g/片）

其组成为：

制备方法为：

1.按照配方称量头孢丙烯化合物和药物辅料；头孢丙烯化合物为实施例1或2制备；

2.过筛：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛；

3.混合：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、纽甜加入混合机中混合20分钟，再加入甜橙味粉末状香精、二氧化硅、喷雾干燥乳糖继续混合20分钟，最后加入硬脂酸镁混合10分钟；

4.压片、包装，即得。

实施例4：头孢丙烯分散片（规格：0.25g/片）

其组成为：

制备方法为：

1.按照配方称量头孢丙烯化合物和药物辅料；头孢丙烯化合物为实施例1或2制备；

2.过筛：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、喷雾干燥乳糖分别过100目筛；

3.混合：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、纽甜加入混合机中混合20分钟，再加入甜橙味粉末状香精、二氧化硅、喷雾干燥乳糖继续混合20分钟，最后加入硬脂酸镁混合10分钟；

4.压片、包装，即得。

实施例5：头孢丙烯干混悬剂（规格0.125g/袋）

其组成为：

制备方法为：

1.按重量比称取各组分；头孢丙烯化合物为实施例1或2制备；

2.将蔗糖粉碎过100目筛后与头孢丙烯化合物、黄原胶、阿司帕坦加入混合机，进行混合，备用；将聚山梨酯80加入适量的纯化水中，聚山梨酯80与纯化水重量比为1：3.5；搅拌溶解，加入枸橼酸，搅拌溶解，备用；

3.将步骤（2）中溶液加入步骤（2）中混粉中制软材，过筛制粒，放入烘箱干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁和桔子香精后，混合均匀；其中，干燥的温度为45～55℃，干燥颗粒至水分为0.50～1.50%；

4.检验、分装、包装，即得。

实施例6：头孢丙烯干混悬剂（规格：0.25g/袋）

其组成为：

制备方法为：

1.按重量比称取各组分；头孢丙烯化合物为实施例1或2制备；

2.将蔗糖粉碎过100目筛后与头孢丙烯化合物、黄原胶、阿司帕坦加入混合机，进行混合，备用；将聚山梨酯80加入适量的纯化水中，聚山梨酯80与纯化水重量比为1：3.5；搅拌溶解，加入枸橼酸，搅拌溶解，备用；

3.将步骤2中溶液加入步骤2中混粉中制软材，过筛制粒，放入烘箱干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁和香精后，混合均匀；其中，干燥的温度为45～55℃，干燥颗粒至水分为0.50～1.50%；

4.检验、分装、包装，即得。

实验例1：头孢丙烯影响因素实验

将本发明实施例1制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次101、102、103，模拟上市包装，进行稳定性考察。

1.高温试验

将头孢丙烯化合物，置密封洁净容器中，于40℃下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将头孢丙烯化合物，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将头孢丙烯化合物，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表1所示。

表1：

结果表明：本发明制备的头孢丙烯化合物，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的头孢丙烯化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例2：头孢丙烯加速实验

将本发明实施例1制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次101、102、103，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40±2℃，75±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。

表2：

由加速试验结果可知，本发明的头孢丙烯化合物，经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢丙烯化合物稳定性良好。

对本发明其它实施例制备得到的头孢丙烯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实施实验例3：分散片影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于40℃下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。3.强光照射试验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表3所示。

表3：

结果表明：由本发明制备的头孢丙烯化合物制备的分散片，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的头孢丙烯分散片也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例4：分散片的加速实验

将本发明实施例1制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验：于40±2℃，75±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末各取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表4所示。

表4：

由加速试验结果可知，本发明的头孢丙烯分散片经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢丙烯分散片的稳定性能良好。

采用其他的实施例制备的头孢丙烯化合物、按照其他实施例的制剂配方制备得到的分散片，具有相似的结果。

实验例5：分散片的长期试验

将本发明实施例1制备得到的头孢丙烯化合物的3个批次101、102、103，按照实施例3的方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验：置密封洁净容器中，在30±2℃，60±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示：

表5：

由长期试验结果可知，本发明的头孢丙烯分散片经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的头孢丙烯分散片的稳定性能良好。

采用其他的实施例制备的头孢丙烯化合物、按照其他实施例的制剂配方制备得到的分散片，具有相似的结果。

实施实验例6：稳定性对比实验

对比药物的制备：

对比例1：采用市售头孢丙烯原料药（齐鲁安替制药有限公司），按照实施例3的方法制备分散片；

对比例2：采用专利申请200910014981实施例2制备得到的头孢丙烯晶体，按照实施例3的方法制备分散片；

对比例3：采用专利申请200910014981实施例7制备得到的头孢丙烯晶体，按照实施例3的方法制备分散片；

对比例4：采用专利申请201110261377.9实施例1制备得到的头孢丙烯晶体，按照实施例3的方法制备分散片；

本发明采用实施例1制备得到的头孢丙烯晶体，按照实施例3的方法制备分散片。

将上述药品模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40±2℃，75±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表6所示。

表6：

实施实验例7：干混悬剂影响因素试验

将本发明实施例2制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次201、202、203，按照实施例5的方法制备干混悬剂，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的干混悬剂，置密封洁净容器中，于40℃下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的干混悬剂，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的干混悬剂，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表7所示。

表7：

结果表明：由本发明制备的头孢丙烯化合物制备的干混悬剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的采用其他的实施例制备的头孢丙烯晶体、按照其他实施例的制剂配方制备得到的干混悬剂，具有相似的结果。

实验例8：干混悬剂的加速实验

将将本发明实施例2制备得到的头孢丙烯化合物的三个批次201、202、203，按照实施例5的方法制备干混悬剂，模拟上市包装，进行稳定性试验：于40±2℃，75±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表8所示。

表8：

由加速试验结果可知，本发明的头孢丙烯干混悬剂经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢丙烯干混悬剂的稳定性良好。

采用其他的实施例制备的头孢丙烯化合物、按照其他实施例的制剂配方制备得到的制剂，具有相似的结果。

实验例9：干混悬剂的长期试验

将本发明实施例2制备得到的头孢丙烯化合物的3个批次201、202、203，按照实施例5的制备方法制备干混悬剂，模拟上市包装，进行稳定性试验：置密封洁净容器中，在30±2℃，60±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表9所示：

表9：

由长期试验结果可知，本发明的头孢丙烯干混悬剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的头孢丙烯干混悬剂的稳定性良好。

采用其他的实施例制备的头孢丙烯化合物、按照其他实施例的制剂配方制备得到的干混悬剂，具有相似的结果。

实施实验例10：化合物制剂的稳定性对比试验

对比药物的制备：

对比例5：采用市售头孢丙烯原料药（齐鲁安替制药有限公司），按照本发明实施例6的方法制备干混悬剂；

对比例6：采用专利申请200910014981实施例2制备得到的头孢丙烯晶体，按照本发明实施例6的方法制备干混悬剂；

对比例7：采用专利申请200910014981实施例7制备得到的头孢丙烯晶体，按照本发明实施例6的方法制备干混悬剂；

对比例8：采用专利申请201110261377.9实施例1制备得到的头孢丙烯晶体，按照本发明实施例6的方法制备干混悬剂；

本发明采用实施例1制备得到的头孢丙烯化合物，按照实施例6的方法制备干混悬剂。

将上述药品模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40±2℃，75±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表10所示。

表10：

由对比试验结果可知，本发明的头孢丙烯干混悬剂的稳定性优于现有技术。

实施实验例11：流动性比较实验

本实验例对本发明实施例1和对比例的头孢丙烯的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢丙烯从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢丙烯堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

对比例1：采用市售头孢丙烯原料药（齐鲁安替制药有限公司）；

对比例2：采用专利申请200910014981实施例2制备得到的头孢丙烯晶体；

对比例3：采用专利申请200910014981实施例7制备得到的头孢丙烯晶体；

对比例4：采用专利申请201110261377.9实施例1制备得到的头孢丙烯晶体；

测量10次，取平均值，实验结如表11所示：

表11：头孢丙烯流动性实验结果

批次	实施例1	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
						θ（°）	30.4	35.5	34.2	34.3	34.3

从表11的实验结果可知，本发明制备得到头孢丙烯的流动性很好，优于现有技术。从而更方便其制剂的制备。

Claims (15)

1.一种头孢丙烯化合物，其特征在于，所述的头孢丙烯化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的头孢丙烯化合物，其特征在于，所述的头孢丙烯化合物的主粒度为288～465μm，分布宽度为190～658μm。

3.根据权利要求2所述的头孢丙烯化合物，其特征在于，所述的头孢丙烯化合物的主粒度为主粒度为365～402μm，分布宽度为242～535μm。

4.一种如权利要求1所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)配制头孢丙烯粗品在50～60℃的饱和水溶液；

(2)配制乙醇、乙醚和乙酸乙酯的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢丙烯粗品饱和水溶液的3～9倍；混合有机溶剂中乙醇、乙醚和乙酸乙酯的体积比为3～5：1～2：1；

(3)将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢丙烯粗品饱和水溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢丙烯化合物。

5.根据权利要求4所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合有机溶剂的体积为头孢丙烯粗品饱和水溶液的4～6倍。

6.根据权利要求4所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合有机溶剂中乙醇、乙醚和乙酸乙酯的体积比为4～5：1：1。

7.根据权利要求4述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，向有机溶剂中加入头孢丙烯粗品饱和水溶液的搅拌速度为600～1200转/分钟；头孢丙烯粗品饱和水溶液加完后的搅拌速度为60～360转/分钟。

8.根据权利要求4所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，头孢丙烯粗品饱和水溶液的加入速度为：v＝M/20～M/10，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。

9.根据权利要求4所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，头孢丙烯粗品饱和水溶液加完后的降温速度为0.5～3.5℃/小时。

10.根据权利要求9所述的头孢丙烯化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，头孢丙烯粗品饱和水溶液加完后的降温速度为1.5～2.5℃/小时。

11.一种含有权利要求1所述头孢丙烯化合物的制剂，其特征在于，所述的制剂为分散片或干混悬剂。

12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述的分散片中含有：头孢丙烯化合物125～250重量份，乳糖26.65～53.3重量份；低取代羟丙纤维素25～50重量份；羧甲基淀粉钠2.7～5.4重量份；二氧化硅1.65～3.3重量份；硬脂酸镁1.65～3.3重量份；纽甜0.35～0.7重量份，香精2.0～4.0重量份。

13.根据权利要求12所述的制剂，其特征在于，所述分散片的制备方法包括以下步骤：

(1)按重量比称取各组分；

(2)过筛：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛；

(3)混合：将头孢丙烯化合物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、纽甜加入混合机中混合10～30分钟，再加入香精、二氧化硅、乳糖继续混合10～30分钟，最后加入硬脂酸镁混合5～15分钟；

(4)压片、包装，即得。

14.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述的干混悬剂中含有：头孢丙烯化合物125～250重量份，蔗糖1000～2000重量份，黄原胶15～30重量份，阿司帕坦5～10重量份，香精4～8重量份、硬脂酸镁1～2重量份，枸橼酸0.5～1重量份，聚山梨酯8010～20重量份。

15.根据权利要求14所述的制剂，其特征在于，所述干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按重量比称取各组分；

(2)将蔗糖粉碎过100目筛后与头孢丙烯化合物、黄原胶、阿司帕坦加入混合机，进行混合，备用；将聚山梨酯80加入适量的纯化水中，搅拌溶解，加入枸橼酸，搅拌溶解，备用；

(3)将步骤(2)中溶液加入步骤(2)中混粉中制软材，过筛制粒，放入烘箱干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁和香精后，混合均匀；其中，干燥的温度为45～55℃，干燥颗粒至水分为0.50～1.50％；

(4)检验、分装、包装，即得。