CN102503888A - 2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途,该类化合物的化学结构式如下:
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域,涉及一种抗肿瘤的化合物,特别涉及一类2-芳基-1,3-异喹啉二酮类具有抗肿瘤活性的化合物,合成方法及其制备抗肿瘤药物制剂的用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康。近20年来,我国恶性肿瘤的发病率和死亡率不断上升,肿瘤发病率约为200/10万人,每年新发病例达220万人以上,在治患者600万人以上。
目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗,但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此,研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类:(1)直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物;(2)干扰DNA和核酸合成的药物;(3)影响蛋白质合成的药物。
近年来,随着肿瘤分子生物学研究的进展,对肿瘤发病机理有了更多的认识,找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点,使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就,如拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等。
在多数肿瘤细胞中,蛋白酪氨酸激酶呈现高表达。针对这一特点,已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向蛋白酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物。这些药物应用 于临床治疗肿瘤,有些临床有效率并不高,有些也已经产生耐药性。需要发展新的抗肿瘤药物。
采用药物分子设计的方法,本发明设计并合成的2-芳基-1,3(2H,4H)-异喹啉二酮类化合物与4-芳胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼等)具有相同的药效团,因而具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点,提供一种2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途,该类化合物结构新颖、简单、合成方法容易实现,并且其生物活性测试能够对人前列腺癌细胞PC3和人肾癌细胞786-0生长有抑制作用,且其效果优于或接近于吉非替尼。体内抗肿瘤活性试验表明,化合物21的活性明显强于吉非替尼。
本发明的目的是通过以下技术方案来解决的:
该类2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物的化学结构式如下:
结构式I
结构式I中:R表示氢、羟基或甲氧基;Ar是苯基、一个或多个卤素原子取代的苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙炔基苯基、3-取代胺基甲酰基取代的苯基、3-吡啶基或6-苯并噻唑基等。
本发明进一步的优化方案有:在上述结构式I中,R是6,8-二 甲氧基,6-甲氧基-8-羟基或6-甲氧基。
本发明还提出一种上述具有抗肿瘤活性的化合物的合成方法,该合成方法以取代的高邻苯二甲酸酐与取代的芳香胺在醋酸有机溶剂中回流合成。
进一步,上述的合成方法,具体按照以下步骤合成:
以上合成过程在氮气保护下,高邻苯二甲酸酐类与取代芳香胺在醋酸中回流合成具有结构式I所示的化合物;其中,1摩尔高邻苯二甲酸酐加入的醋酸的体积为1L-5L;高邻苯二甲酸酐与取代芳香胺的摩尔比为1∶1。
另外,本发明还提出一种上述具有抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
本发明具有以下有益效果:
(1)本发明提出的具有结构式I的化合物具有抗肿瘤作用,且其结构新颖、合成方法容易实现。抗肿瘤细胞活性试验表明,结构式I所示的化合物对人前列腺癌细胞PC3和人肾癌细胞786-0均有明显生长抑制作用,且多数化合物的活性接近于或强于吉非替尼。体内抗肿瘤活性试验表明,化合物21的活性明显强于吉非替尼。
(2)本发明给出的具有结构式I的化合物具有明显的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中部分化合物的活性优于上市药物吉非替尼。并且本发明给出的具有结构式I的化合物能够用于制备抗肿瘤药物制剂, 在制备药物制剂时,可以制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂等多种形式,使用非常方便。
具体实施方式
本发明提出一类具有抗肿瘤活性的化合物的化学结构式如下:
结构式I
结构式I中:R表示氢、羟基或甲氧基(如6,8-二甲氧基、6-甲氧基-8-羟基或6-甲氧基);Ar是苯基、一个或多个卤素原子取代的苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙炔基苯基、3-取代胺基甲酰基取代的苯基、3-吡啶基或6-苯并噻唑基。
另外,本发明还提出一种上述具有抗肿瘤活性的化合物的合成方法,该合成方法是以取代的高邻苯二甲酸酐与取代的芳香胺在醋酸有机溶剂中回流合成。其具体合成方法按照以下步骤进行:
在以上合成过程在氮气保护下,高邻苯二甲酸酐类与取代芳香胺在醋酸中回流合成具有结构式I所示的化合物,其中,1摩尔高邻苯二甲酸酐加入的醋酸的体积为1L-5L;高邻苯二甲酸酐与取代芳香胺的摩尔比为1∶1。
以下是具有结构式I的代表性化合物编号、结构及MS,如表1。
表1.一些代表性化合物编号、结构及MS数据
以上本发明给出的具有结构式I的化合物能够用于制备抗肿瘤 药物制剂,其中每片或粒或支该药物制剂中含有10-500mg的具有结构式I的化合物。并且,在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时,可以将该药物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂,优选的含量为50-150mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料,包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等,如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明:
实施例1
6,8-二甲氧基-2-苯基-1,3-异喹啉二酮(1)的制备:
3,5-二甲氧基高邻苯二甲酸酐(参考文献J.Org.Chem.2003,68,5967-5973制备)2.42g(10.89mmol),苯胺1.01g(10.89mmol)和冰乙酸(20mL)加入100mL圆底烧瓶中,混合物在氮气保护下搅拌回流5h,冷却到室温,缓慢倒入水中,静置过夜,抽滤。粗品用甲醇重结晶,得产物1.70g。收率52.6%。mp:190-192℃。
实施例2
6,8-一甲氧基-2-(4-甲基苯基)-1,3-异喹啉二酮(2)的制备:
同实施例1,不同之处为:用4-甲基苯胺代替苯胺。收率64.8%。mp:160-163℃。
实施例3
6,8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-异喹啉二酮(3)的制备:
同实施例1,不同之处为:用4-甲氧基苯胺代替苯胺。收率84.8%。mp:211-213℃。
实施例4
6,8-二甲氧基-2-(2-甲基3-氯苯基)-1,3-异喹啉二酮(4)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-甲基-3-氯苯胺代替苯胺。收率52.2%。mp:163-167℃。
实施例5
6,8-二甲氧基-2-(3-三氟甲基苯基)-1,3-异喹啉二酮(5)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3-三氟甲基苯胺代替苯胺。收率36.5%。mp:175-176℃。
实施例6
6,8-二甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)-1,3-异喹啉二酮(6)的制备:
同实施例1,不同之处为:用4-三氟甲基苯胺代替苯胺。收率54.8%。mp:183-185℃。
实施例7
6,8-二甲氧基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3-异喹啉二酮(7)的 制备:
同实施例1,不同之处为:用3,5-二甲氧基苯胺代替苯胺。收率59.0%。mp:179-181℃。
实施例8
6,8-二甲氧基-2-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)-1,3-异喹啉二酮(8)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-甲氧基-5-甲氧羰基苯胺代替苯胺。收率57.7%。mp:168-170℃。
实施例9
6,8-二甲氧基-2-(3,4-二氯苯基)-1,3-异喹啉二酮(9)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3,4-二氯苯胺代替苯胺。收率60.7%。mp:211-213℃。
实施例10
6,8-二甲氧基-2-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-异喹啉二酮(10)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3-氯-4-氟苯胺代替苯胺。收率63.6%。mp:189-191℃。
实施例11
6,8-二甲氧基-2-(3-氟苯基)-1,3-异喹啉二酮(11)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3-氟苯胺代替苯胺。收率70.5%。mp:194-196℃。
实施例12
6,8-二甲氧基-2-(2-氟苯基)-1,3-异喹啉二酮(12)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-氟苯胺代替苯胺。收率46.9%。mp:189-191℃。
实施例13
6,8-二甲氧基-2-(4-溴苯基)-1,3-异喹啉二酮(13)的制备:
同实施例1,不同之处为:用4-溴苯胺代替苯胺。收率70.9%。mp:197-199℃。
实施例14
6,8-二甲氧基-2-(3,4-二氟苯基)-1,3-异喹啉二酮(14)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3,4-二氟苯胺代替苯胺。收率53.4%。mp:215-217℃。
实施例15
6,8-二甲氧基-2-(3-乙炔基苯基)-1,3-异喹啉二酮(15)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3-乙炔基苯胺代替苯胺。收率70.2%。mp:197-199℃。
实施例16
6-甲氧基-8-羟基-2-(3-乙炔基苯基)-1,3-异喹啉二酮(16)的制备:
化合物15(0.3g),N,N-二甲基乙酰胺(12mL)和氯化锂(1.12g)的混合物在氮气保护下于130℃搅拌9h,减压除去溶剂,残留物酸化,柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1),得产物30mg。收率10.3%。mp:197-199℃。
实施例17
6-甲氧基-2-(3-乙炔基苯基)-1,3-异喹啉二酮(17)的制备:
同实施例1,不同之处为:用3-甲氧基高邻苯二甲酸酐代替3,5-二甲氧基高邻苯二甲酸酐;用3-乙炔基苯胺代替苯胺。收率66.0%。mp:186-187℃。
实施例18
6-甲氧基-2-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-异喹啉二酮(18)的制备:
同实施例17,不同之处为:用3-氯-4-氟苯胺代替3-乙炔基苯胺。收率54.1%。mp:173-175℃。
实施例19
6,8-二甲氧基-2-(2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基)-1,3-异喹啉二酮(19)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-乙酰氨基-6-氨基苯并噻唑代替苯胺。收率49.8%。mp:243-245℃。
实施例20
6,8-二甲氧基-2-(2-乙酰氨基-5-吡啶基)-1,3-异喹啉二酮(20)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-乙酰氨基-5-氨基吡啶代替苯胺。收率75.1%。mp:255-257℃。
实施例21
6,8-二甲氧基-2-(2-环丙基甲酰氨基-6-苯并噻唑基)-1,3-异喹啉二酮(21)的制备:
同实施例1,不同之处为:用2-环丙基甲酰氨基-6-氨基苯并噻唑代替苯胺。收率75.2%。mp:252-254℃。
实施例22
2-(3-乙炔基苯基)-1,3-异喹啉二酮(22)的制备:
同实施例1,不同之处为:用高邻苯二甲酸酐代替3,5-二甲氧基高邻苯二甲酸酐;用3-乙炔基苯胺代替苯胺。收率82.9%。mp:192-193℃。
应该指出的是,以上实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明,但本领域的普通技术人员应当理解,在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换,均属于本发明的保护范围。
为了证明本发明的有效性,申请人以吉非替尼为阳性对照药物,采用体外MTT法测定了化合物1-22对人前列腺癌细胞PC3,人肾癌癌细胞786-0的生长抑制作用,具体如下所述:
方法:将PC3或786-0细胞培养在含10%小牛血清的RPMI 1640培养基中,内含青霉素有100U·mL-1,链霉素100μg·mL-1,于37℃、5%CO2培养箱中传代培养。
取0.3%胰酶消化贴壁的肿瘤细胞,含10%小牛血清的RPMI 1640培养液配制细胞悬液,浓度为6×103个细胞/mL。于96孔培养板内每孔接种200μL(约含1000个肿瘤细胞),37℃培养24h。给药组加入不同药物,每药终浓度为1μmol/L,每组设3个平行孔。对照组加入与给药组等体积的溶剂,置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h后弃去培养液,每孔加入20μl 5mg·mL-1的MTT溶液,孵育4h后,弃去上清液,每孔加入DMSO 150μL,轻度振荡后用酶标仪在570nm下测定光密度值(OD)。每药重复上述过程一次,计算平均抑制率。结果见以下表2:
表2.在浓度为1μmol/L时化合物对两种肿瘤细胞增殖的抑制率(%)
(n=6,标准差省略)
为了证明本发明的给出的具有结构式I化合物的抗肿瘤活性,申请人采用昆明种荷S180瘤小鼠,观察了化合物21的体内抗肿瘤作用。
阳性药:吉非替尼;剂量50mg/kg。
受试药:化合物21;剂量5mg/kg。
给药方式:灌胃。
方法:昆明种小鼠30只,体重20-24克,雄性。前右肢腋窝皮下接种S180瘤细胞稀释液0.2mL。饲养4天,随即分为3组,即溶剂对照组,吉非替尼阳性药50mg/kg组,受试药5mg/kg组。溶剂组和阳性药组,每天给药1次;受试药组,隔日给药1次。第12天,处死小鼠,剥离肿瘤,称重,计算肿瘤生长抑制率。
抑制率(%)=(溶剂组瘤重量-给药组瘤重量)÷溶剂组瘤重量×100%
结果:吉非替尼阳性药的肿瘤生长抑制率为50.4%;受试药化合物21的肿瘤生长抑制率为56.8%。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物,其特征在于,所述R是6,8-二甲氧基,6-甲氧基-8-羟基或6-甲氧基。
3.一种权利要求1所述具有抗肿瘤活性的化合物的合成方法,其特征在于,该合成方法以取代的高邻苯二甲酸酐与取代的芳香胺在醋酸有机溶剂中回流合成。
5.一种权利要求1所述2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120620 |