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CN102459204A - 溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂 - Google Patents

溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂 Download PDF

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CN102459204A
CN102459204A CN2010800344199A CN201080034419A CN102459204A CN 102459204 A CN102459204 A CN 102459204A CN 2010800344199 A CN2010800344199 A CN 2010800344199A CN 201080034419 A CN201080034419 A CN 201080034419A CN 102459204 A CN102459204 A CN 102459204A
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B.王
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J.R.罗普
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Abstract

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药物、以及所述拮抗剂单独且与其它化合物组合使用来治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

Description

溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年6月3日提交的发明名称为“ANTAGONISTS OFLYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORS”的美国临时专利申请61/183,785的权益，在此引入本申请作为参考。
技术领域
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。
在一个方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病：器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
在一个方面，本申请描述了式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式(I)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少一种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含一种或多种LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPA1、LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物或其药用盐：
Figure BDA0000133785170000021
式(I)
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝O)NHCH2CH2SO3H，或-C(＝O)NHSO2R10、四唑基，或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；RD为H或C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R4为-NR7C(＝O)OCH(R8)-CY；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
CY为经取代或未经取代的C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的，则CY取代有1或2个RC；
R9为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC各自独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；n为1、2、3或4；p为0、1或2。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基；R3为H或C1-C4烷基；R7为H；R8为H、-CH3或-CF3；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；m为0或1；n为1、2或3；p为0或1。
在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2RD；RD为H、-CH3或-CH2CH3；R3为H、-CH3或-CH2CH3；R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY；R8为H或-CH3；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0000133785170000041
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000042
CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC；RC为F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；n为1。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)NHSO2R10；R3为-CH3或-CH2CH3；R8为H或-CH3；R10为-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中若苯基为经取代的，则该苯基取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3；n为1。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000043
R8为-CH3；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC；RC为F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；n为1。
在一些实施方案中，CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0000133785170000044
在一些实施方案中，R1为-CO2H；CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10、四唑基或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(＝O)NHSO2R10。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10、四唑基或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；R3为H或C1-C4烷基；R7为H；R8为H或-CH3；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；CY为环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、2-氯环戊-1-烯基、环己基、环己-1-烯基、2-氯环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，每个RA独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；每个RB独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；m为0或1；p为0或1。在一些实施方案中，n为1。
本申请涵盖上文针对多个变量所述基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团及取代基以提供稳定部分及化合物。
在一个方面，本发明提供表1、表2、图1、图2、图3、图4及图5中所给出的化合物。
式(I)的化合物为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA3的拮抗剂。
在一些实施方案中，本申请提供选自式(I)的化合物的活性代谢产物、互变异构体、溶剂化物、药用盐或前药的化合物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药用惰性成分。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐、及至少一种药用惰性成分。在一个方面，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。
在一些实施方案中，本申请提供包括对患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人类给药式(I)的化合物的方法。在一些实施方案中，已对该人类给药除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给药除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂。
在一些实施方案中，除式(I)的化合物外的一种或多种额外治疗活性剂选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能药、止咳剂、祛痰剂及β-2激动剂。
另一方面为式(I)的化合物在治疗其中至少一种LPA受体的活性促进疾病或病症的病理和/或症状的疾病、障碍或病症中的用途。在该方面的一个实施方案中，LPA受体选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6。在一些实施方案中，LPA受体为LPA1或LPA2或LPA3。在一些实施方案中，该疾病或病症为本申请规定的疾病或病症中的任一种。
本申请还提供抑制哺乳动物中的LPA的生理活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
一个方面为治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个方面，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病学病症、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频、胰脏疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病及纤维肌痛。
在一些实施方案中，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病源的其它弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯(langerhans)细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克(Hermansky-Pudlak)综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢蓄积病症、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒品/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；及自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病；佩伦涅征(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征及神经性疼痛。
一个方面为治疗或预防哺乳动物癌症的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
一个方面为治疗或预防哺乳动物纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
一个方面为治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法：肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象(Raynaud′s phenomenon)或神经性疼痛，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。
在一个方面，本申请提供治疗或预防哺乳动物器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。在一些实施方案中，所述器官纤维化包括肺纤维化、肾脏纤维化或肝纤维化。
在一个方面，本申请提供改善哺乳动物肺功能的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用药用盐。在一个方面，所述哺乳动物已被诊断为患有肺纤维化。
在一个方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(寻常性间质性肺炎)。
在一个方面，本申请所披露的化合物用于治疗雷诺现象。雷诺现象包括雷诺病(其中该现象为特发性)及雷诺综合征(其中该现象由某些其它刺激因子(instigating factor)引起)二者。
在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的弥散性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的肺病、职业/环境性肺病(农民肺)、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病及其它)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢蓄积病症、家族间质性肺病。
在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、杜普伊特伦病、瘢痕瘤。
在一个方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的具有或无肝硬化的肝纤维化：毒品/药物诱发的肝纤维化(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV))、非酒精性肝病(NASH)、代谢性及自身免疫病。
在一个方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的肾脏纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
任意的涉及治疗LPA依赖性疾病或病症的上述方面为除给药具有式(I)的结构的化合物以外还包括给药至少一种额外试剂的其它实施方案。在各个实施方案中，以任意顺序(包括同时)给药各个药物。
在任意的本申请所披露的实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，将本申请所提供的化合物给药人类。在一些实施方案中，将本申请所提供的化合物口服给药人类。
在一些实施方案中，本申请所提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请所提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗可受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病症。在一个方面，所述LPA受体为LPA1。
在其它实施方案中，本申请所提供的化合物用于配制用于抑制LPA1活性的药物。
由以下详述可使本申请所述化合物、方法及组合物的其它目的、特征及优点变得显而易见。然而，应该理解的是所述详述及具体实施例尽管指明具体实施方案，但仅以示例说明方式给出，这是因为涵盖于本发明的主旨及范围内的各种变化及修改可通过该详述对本领域技术人员来说变得显而易见。
附图说明
图1：本申请所述化合物的示例说明性实施例。
图2：本申请所述化合物的示例说明性实施例。
图3：本申请所述化合物的示例说明性实施例。
图4：本申请所述化合物的示例说明性实施例。
图5：本申请所述化合物的示例说明性实施例。
具体实施方式
溶血磷脂(诸如溶血磷脂酸(LPA))影响包括细胞增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫及致癌作用。
LPA经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。
LPA具有生物效应分子作用，且具有多种生理作用(诸如但不限于，对血压、血小板活化及平滑肌收缩的效应)，及各种细胞效应(其包括细胞生长、细胞变圆、轴突收缩、及肌动蛋白应激纤维形成及细胞迁移)。LPA的作用主要为介导受体。
用LPA活化LPA受体可介导一系列下游信号级联放大。实际途径及显示终点取决于大量变量，其包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平、及LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织及器官共同表达数种LPA受体亚型，其指明LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2及LPA3共享高氨基酸序列相似性。
LPA调控成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化及收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖以填充开放伤口。相反，纤维化的特征在于成肌纤维细胞的强烈增殖及累积，所述成肌纤维细胞积极地合成ECM及致炎细胞因子。LPA可增大或抑制伤口愈合中重要的细胞类型的增殖。
组织损伤引发一系列复杂的宿主伤口愈合反应；若成功，则这些反应恢复正常组织结构及功能。若失败，则这些反应可导致组织纤维化及功能丧失。
许多肌营养不良的特征在于进行性衰弱及肌肉组织萎缩及广泛纤维化。已显示所培养的成肌细胞的LPA处理可诱发结缔组织生长因子(CTGF)显著表达。随后，CTGF诱发胶原、纤连蛋白及整联蛋白表达并诱发这些成肌细胞去分化。利用LPA处理各种细胞类型可诱发CTGF的可复现且高水平诱发。CTGF为促纤维化细胞因子，其在TGFβ下游传导信号且与TGFβ并联。
LPA及LPA1在肺纤维化中起关键致病作用。成纤维细胞化学引诱剂活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。LPA1-受体刺激的促纤维化效应通过LPA1-受体介导的血管渗漏及增加的成纤维细胞募集来解释，二者均为促纤维化事件。LPA-LPA1途径在IPF中起介导成纤维细胞迁移及血管渗漏的作用。最终结果为表征该纤维化病症的异常愈合过程。
LPA-LPA2途径促使肺纤维化中的TGF-β途径活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物显示治疗肺纤维化的功效。在一些实施方案中，抑制LPA1及LPA2二者的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比显示改善的治疗肺纤维化的功效。
LPA及LPA1参与肾纤维化的病源。在使LPA1受体无效(LPA1(-/-))的小鼠中，肾脏纤维化的发展显著减弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的单侧输尿管梗阻(UUO；肾脏纤维化的动物模型)的小鼠与LPA1(-/-)小鼠极为相似。
LPA与肝病及纤维化相关。在肝炎患者及与纤维化增强相关的肝损伤动物模型中，血浆LPA水平及血清自体毒素升高。LPA还调控肝细胞功能。LPA1及LPA2受体经小鼠肝星形细胞表达且LPA刺激肝成肌纤维细胞的迁移。
LPA参与眼中的伤口愈合。LPA1及LPA3受体在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞及内皮细胞中可检测且LPA1及LPA3表达在损伤后的角膜上皮细胞中增强。
LPA存在于兔眼的房水及泪腺液中且这些水平在兔角膜损伤模型中增加。
LPA诱发兔角膜内皮细胞及上皮细胞中的肌动蛋白应激纤维形成且促进收缩角膜成纤维细胞。LPA还刺激人类视网膜色素上皮细胞的增殖。
LPA与心肌梗塞及心脏纤维化相关。血清LPA水平在心肌梗塞(MI)后的患者中增加且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞的增殖及胶原产生(纤维化)。LPA1及LPA3受体均在人类心脏组织中高度表达。
在一个方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的器官或组织的纤维化。
本申请所用术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常累积和/或增大的成纤维细胞募集相关的病症，且包括但不限于个别器官或组织(诸如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼及消化道)的纤维化。
涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒性肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺败血病诱发的及抽吸诱发的急性呼吸窘迫)；与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如，继发于全身性炎性疾病(诸如狼疮及硬皮病)的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植物及Alport综合征；肠纤维化，例如，硬皮病及辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如，肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、及自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如，辐射诱发的头颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光角膜原位磨削术)、角膜移植及小梁切除术的角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，烧伤诱发或手术的肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其它纤维性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病及佩伦涅征。
在一个方面，患有下述非限制性示例性疾病、障碍或病症中的一种的哺乳动物可受益于用式(I)的化合物的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织的形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺炎症、肠粘连、膀胱纤维化及膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症、及由成纤维细胞介导的纤维化。
在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤病。所述皮肤病包括但不限于皮肤的增殖性或炎性病症，诸如特应性皮炎、大疱病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、伤口愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、红斑痤疮、舍格伦-拉森(Sjogren-Larsso)综合征、荨麻疹。
LPA在组织损伤后释放。LPA1在引发神经性疼痛中起作用。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的疼痛。在一个方面，该疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面，该疼痛为神经性疼痛。在另一方面，该疼痛为癌症疼痛。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗纤维素增生。
溶血磷脂受体信号传导在癌症的病源中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G-蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2、和/或LPA3在若干类型的癌症发展中起作用。
LPA通过增强细胞的运动性及侵袭性促使肿瘤发生。LPA与卵巢癌的引发或进展相关。卵巢癌患者的腹水中存在显著浓度(2-80μM)的LPA。与正常卵巢表面上皮细胞相比，在卵巢癌细胞中还过表达LPA受体(LPA2及LPA3)。LPA还与前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、成胶质细胞瘤及其它癌症的引发或进展相关。
LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移及侵袭：Ki16425及LPA1-特异性siRNA通过对胰腺癌患者的LPA及腹膜液(腹水)应答来有效地阻断体外迁移；另外，Ki16425阻断高腹膜转移胰腺癌细胞系的LPA诱发及腹水诱发的侵袭活性(Yamada等人，J.Biol.Chem.，279，6595-6605，2004)。
结肠直肠癌细胞系显示LPA1 mRNA的显著表达且通过细胞迁移及产生血管生成因子对LPA应答。LPA受体的过表达在甲状腺癌的致病机理中起作用。LPA3最初由前列腺癌细胞克隆，与LPA诱发前列腺癌细胞的自分泌增殖的能力一致。
在许多癌症类型中，LPA在癌症进展中起刺激作用。LPA由前列腺癌细胞产生且诱发其增殖。LPA经LPA1信号传导诱发人类结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、黏附、及血管生成因子分泌。在其它人类结肠癌细胞系(HT29及WiDR)中，LPA增强细胞增殖及血管生成因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2及LPA3受体活化造成细胞增殖。LPA1与骨转移相关(Boucharaba等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA，103，9643-9648，2006)。
在一个方面，式(I)的化合物用于治疗癌症。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗恶性及良性增殖性疾病。在一个方面，式(I)的化合物用于预防或减少肿瘤细胞的增殖；癌症、胸膜间皮瘤或腹膜间皮瘤的侵袭及转移；癌症疼痛；骨转移。一个方面为治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括对哺乳动物给药式(I)的化合物及第二治疗剂，其中该第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中，还使用辐射疗法。
癌症的类型包括但不限于处于转移或未转移的疾病的任意阶段的实体瘤(诸如以下的实体瘤：膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰脏或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌))或血液肿瘤(诸如白血病)。
在一个方面，LPA为呼吸疾病的发病的促进因素。LPA的促炎症反应包括肥大细胞的去粒、平滑肌细胞收缩及细胞因子由树突细胞释放。LPA诱发IL-8由人类支气管上皮细胞分泌。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病及急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL流体中发现增大浓度的IL-8且已显示Il-8加重哮喘患者的呼吸道炎症及呼吸道重塑。已显示LPA1、LPA2及LPA3受体均促进LPA诱发的IL-8产生。
体内给药LPA会诱发气管高反应性、发痒-抓挠反应、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞的渗透及活化、血管重塑、及伤害性屈肌反应。LPA还诱发组胺由小鼠及大鼠肥大细胞释放。在一个方面，LPA的作用为经LPA1和/或LPA3介导。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的各种过敏性病症。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的呼吸疾病、障碍或病症。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的哮喘。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
本申请所用术语“呼吸疾病”是指影响参与呼吸的器官(诸如鼻部、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、有关肌肉(例如，膈及肋间物)及神经)的疾病。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征及过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳通气过度、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症及囊性纤维化)及缺氧。
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺病中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症及囊性纤维化。
神经系统为LPA1表达的主要部位。在一个方面，本申请提供式(I)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症。本申请所用术语“神经系统病症”包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病变、帕金森病、多发性硬化、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿及头部损伤。
缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长及心肌血管发生通常引起血管发生(由先前存在的脉管系统形成新毛细管网)。肽生长因子及溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)及周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增殖、迁移、黏附、分化及组装。在一个方面，介导血管发生的进程失调会导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎及糖尿病性视网膜病。
在一个方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病，其包括但不限于：心律失常(房性或室性心律失常或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛症；心脏节律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的机能不全。
在一个方面，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎及中风的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物或包括式(I)的化合物的药物组合物或药物。在一些实施方案中，本申请提供预防或治疗雷诺现象的方法。
在一个方面，本申请提供减少心肌缺血和/或内毒素中风后心脏再灌注损伤的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，本申请提供减少哺乳动物血管收缩的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，本申请提供降低或防止哺乳动物血压升高的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
LPA与炎性/免疫性疾病相关。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一个方面，发现LPA1和/或LPA3的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎性/免疫性疾病。
炎性/免疫性病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞、及其它细胞及组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本(Hashimoto′s)及自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎及特应性皮炎。
根据一个方面为当LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症变得临床上明显时，治疗所述疾病或病症、预防、逆转、中断或减缓其进展，或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法，其通过对哺乳动物给药式(I)的化合物。在某些实施方案中，受试者在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症，或处于LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症发展的风险中。
某些方面为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
某些方面为治疗膀胱炎(包括，例如，间质性膀胱炎)的方法，其包括对哺乳动物至少一次给药治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。
根据一个方面，本申请所述方法包括通过对受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物并确定患者是否对治疗有反应来诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物、其药用盐、药用前药及药用溶剂化物，其为至少一种LPA受体(例如，LPA1、LPA2、LPA3)的拮抗剂且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性病症及炎症病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到绝对或相对过量LPA的那些病症或疾病。
在任意的上述方面，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风及癌症。
在一个方面，式(I)的化合物用于改善由角膜手术(诸如激光角膜原位磨削术(LASIK)或白内障手术)造成的角膜敏感性下降、由角膜变性造成的角膜敏感性下降、及由此造成的干眼症状。
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症及过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、及乳头性结膜炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的伴有干眼病的斯耶格伦病或炎性疾病中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，LPA及LPA受体(例如，LPA1)参与骨关节炎的致病机理。在一个方面，本申请给出式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，LPA受体(例如，LPA1、LPA3)促进类风湿性关节炎的致病机理。在一个方面，本申请提供式(I)的化合物在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
在一个方面，LPA受体(例如，LPA1)促进脂肪形成。在一个方面，本申请提供式(I)的化合物在哺乳动物中促进脂肪组织形成的用途，其包括对哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)的化合物。
化合物
在一个方面，本申请提供具有式(I)的结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0000133785170000171
式(I)
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝O)NHCH2CH2SO3H，或-C(＝O)NHSO2R10、四唑基，或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；RD为H或C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R4为-NR7C(＝O)OCH(R8)-CY；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
CY为经取代或未经取代的C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的，则CY取代有1或2个RC；
R9为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC各自独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基及C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；n为1、2、3或4；p为0、1或2。
对于任意及所有实施方案而言，取代基选自所列替代的亚群。举例而言，在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2(RD)。在一些实施方案中，RD为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R1为-CO2H。在一些实施方案中，R1为-C(＝O)NHSO2R10。在一些实施方案中，R1为羧酸生物电子等排体。
在一些实施方案中，R3为H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R3为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R3为-CH3。在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R8为H。在一些实施方案中，R8为H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R8为H、-CH3或-CF3。在一些实施方案中，R8为-CH3。在一些实施方案中，R8为-CH2CH3。
在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基；R3为C1-C4烷基；R7为H；R8为H、-CH3或-CF3；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；m为0或1；n为1、2或3；p为0或1。
在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2RD；RD为H、-CH3或-CH2CH3；R3为-CH3或-CH2CH3；R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY；R8为H或-CH3；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0000133785170000182
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)NHSO2R10；R3为-CH3或-CH2CH3；R8为H或-CH3；R10为-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中若苯基为经取代的，则该苯基取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3；n为1。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000183
R8为-CH3；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC；RC为F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；n为1。在一些实施方案中，CY为未经取代的苯基。
在一些实施方案中，CY为环丙基、环丁基、环己基、2-氯环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，CY为环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、2-氯环戊-1-烯基、环己基、环己-1-烯基、2-氯环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，CY为苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基。
在一些实施方案中，CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。在一些实施方案中，CY为苯基。在一些实施方案中，CY为苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基或4-羟基苯基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：
Figure BDA0000133785170000191
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构中的一种：
Figure BDA0000133785170000201
在一些实施方案中，R1为-CO2H；CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
在一些实施方案中，CY为C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基；其中若CY为经取代的，则CY取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3。在一些实施方案中，CY为C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY。在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH2-(环丙基)、-NHC(＝O)OCH(CH3)-(环丙基)、-NHC(＝O)OCH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NHC(＝O)OCH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中若CY为经取代的，则CY取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3。在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH(CH3)-(环丙基)。在一些实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH(CH3)-(苯基)。
在一些实施方案中，CY为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、经取代或未经取代的戊烯基、经取代或未经取代的环己烯基，或经取代或未经取代的苯基；其中若CY为经取代的，则CY取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3。在一些实施方案中，CY为经取代或未经取代的苯基；其中若CY为经取代的苯基，则该经取代的苯基取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3。在一些实施方案中，CY为环丙基。在一些实施方案中，CY为苯基。
在一些实施方案中，CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的，则CY上的各个取代基为H或RC；每个RC独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基及C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3。在一些实施方案中，CY为苯基、2-氟苯基或2-氯-苯基。在一些实施方案中，CY为苯基。在一些实施方案中，RC为H、F、Cl、-CH3或CF3。
在一些实施方案中，CY未经取代或经RC单取代。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000211
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000212
在一些实施方案中，R8为-CH3或-CF3。在一些实施方案中，R8为-CH3。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000213
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000214
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000215
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0000133785170000216
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R10为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R10为经取代或未经取代的苯基。在一些实施方案中，R10为苯基。在一些实施方案中，R10为C1-C4烷基或苯基。
在一些实施方案中，每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3及-OCH3。在一些实施方案中，每个RA独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3及-OCH3。在一些实施方案中，每个RA独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3及-OH。在一些实施方案中，每个RA独立地选自F、Cl、-CH3及-OH。
在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3及-OCH3。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3及-OH。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、-CH3及-OH。
在一些实施方案中，每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3及-OCH3。在一些实施方案中，每个RC独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3及-OCH3。在一些实施方案中，每个RC独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3及-OH。在一些实施方案中，每个RC独立地选自F、Cl、-CH3及-CF3。在一些实施方案中，每个RC独立地选自F、Cl及-OH。在一些实施方案中，每个RC独立地选自F及Cl。
在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构中的一种：
Figure BDA0000133785170000221
在一些实施方案中，R1为-CO2H；m为0；p为0，n为1；CY为苯基。在一些实施方案中，R8为-CH3；n为1；CY为苯基。
在一些实施方案中，CY如表1和/或表2中所述。
本申请涵盖上文针对各个变量所述基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团及取代基以提供稳定部分及化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物包括但不限于在表1、表2及图1至5中所述的那些。
表1：
Figure BDA0000133785170000231
Figure BDA0000133785170000232
#表示个别立体异构体；未确定绝对构型
*质谱数据
表2：
Figure BDA0000133785170000242
Figure BDA0000133785170000243
*质谱数据
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知方法与本申请所述方法的组合合成本申请所述式(I)的化合物。另外，本申请提供的溶剂、温度及其它反应条件可变。
用于合成式(I)的化合物的起始物质为合成的或由商购来源(诸如但不限于，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等)获得。可通过使用引入如本申请所提供各个化学式中所发现不同部分的适当试剂及条件来修改制备化合物的一般方法。
在一个方面，式(I)的化合物如下所述制备。
方案1.
Figure BDA0000133785170000251
在一个方面，式(I)的化合物的合成始于乙酰乙酸烷基酯与甲胺的反应，提供结构II的化合物。使结构II的化合物与经取代或未经取代的4-卤素-苯甲酰氯(结构III)反应，提供结构IV的化合物。用羟基胺及乙酸处理结构IV的化合物，提供结构V的异噁唑。对结构V的异噁唑的酯基团进行水解，提供结构VI的羧酸。结构VI的羧酸在结构VI的羟基化合物存在下发生Curtius重排，提供结构VII的氨基甲酸酯化合物。
方案2.
Figure BDA0000133785170000261
在一些实施方案中，利用结构VII的化合物与结构VIII的化合物的Suzuki反应提供结构X的化合物。在一些实施方案中，Suzuki反应包括使用诸如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2的钯催化剂。在一些实施方案中，Suzuki反应包括使用诸如K2CO3的碱。已知制备结构X的化合物的其它金属催化的偶联反应。
方案3.
Figure BDA0000133785170000262
在一些实施方案中，使用过渡金属催化的反应条件使结构VII的化合物与硼化试剂反应，形成结构IX的硼酸酯化合物。在一些实施方案中，形成IX的硼化反应包括在适宜碱(诸如乙酸钾)的存在下使用诸如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2的钯催化剂。使结构IX的硼酸酯化合物与结构XII的化合物在钯催化的偶联条件(Suzuki反应条件)下反应形成结构XIII的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物如在方案4中所述制备。
方案4.
Figure BDA0000133785170000271
在一些实施方案中，如在方案4中显示，将结构XIV的联苯化合物制备为多环化合物。将结构XIV的联苯化合物用二卤代烷基化合物(诸如1，2-二溴乙烷)处理，形成环烷基化合物。将氰基水解为酸并由酸形成酯，提供结构XV的三环化合物。在一些实施方案中，RD为乙基。在一些实施方案中，RD为异丙基。然后将结构XV的三环化合物用乙酰氯在适当路易斯酸的存在下处理，接着将乙酰基转化为羧酸并将羧酸用亚硫酰氯处理，得到结构XVI的酰基氯。然后使用结构XVI的酰基氯制备结构XVII的异噁唑，如在方案1中所述。在一些实施方案中，R为烷基。在一些实施方案中，R为甲基且在水解条件下将R由结构XVII的异噁唑除去。在一些实施方案中，R为苄基且在氢化条件(例如H2，Pd/C)下将R由结构XVII的异噁唑除去。结构XVIII的羧酸在羟基化合物CY-CH(R8)-OH的存在下进行Curtius重排，得到结构X的氨基甲酸酯化合物。
在一个方面，式(I)的化合物如在实施例中所阐述制备。
化合物的其它形式
在一个方面，式(I)的化合物具有一个或多个立体中心且各个立体中心独立地以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构体及对映异构体形式。若需要，可通过诸如经手性色谱柱的立体选择性合成和/或立体异构体分离的方法来获得立体异构体。
本申请所述方法及制剂包括使用具有式(I)的结构的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(也称为多晶型物)、无定形相、和/或药用盐、以及具有相同类型活性的这些化合物的代谢产物及活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括于本申请所提供化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请所述化合物以与药用溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，将本申请所述化合物制备为前药。“前药”是指可在体内转化成母体药物的药剂。在某些实施方案中，在体内给药后，前药以化学方式转化成化合物的生物、医药或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程以酶促方式代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的芳族环部分上的位点易于进行各种代谢反应。在芳族环结构上纳入适当取代基可减少、最小化或消除此代谢途径。在具体实施方案中，仅举例而言，可降低或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基为氘、卤素或烷基。
在另一实施方案中，本申请所述化合物经同位素或另一其它方式(包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记，或化学发光标记)进行标记。
在一个方面，用同位素(诸如氘)进行取代，可因造成更强代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长体内半衰期或降低剂量需求。
本申请所用“药用”是指不会消除化合物的生物活性或性质且相对无毒的材料(诸如载体或稀释剂)，即可将该材料对个体给药而不会造成不期望生物效应或不与含其的组合物中任意组分以有害方式相互作用。
在一些实施方案中，药用盐由式(I)的化合物与酸反应来获得。药用盐还可由式(I)的化合物与碱反应形成盐而获得。
本申请所述化合物可呈药用盐形式形成和/或使用。所述药用盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其由游离碱形式的该化合物与药用无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或与有机酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙基戊酸等)反应来形成；(2)当母体化合物中存在的酸性质子经金属离子(例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)，或铝离子)置换时形成的盐。在一些情形下，本申请所述化合物可与有机碱配位，所述有机碱诸如但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情形下，本申请所述化合物可与氨基酸诸如但不限于，精氨酸、赖氨酸赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，制备式(I)的化合物的钠盐。
应该理解的是，所提及药用盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，具体而言溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且可在用药用溶剂(诸如水、乙醇等)结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本申请所提供化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本申请所提供化合物及方法的目的，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物(诸如式(I)的化合物)可呈多种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式(milled form)及纳米微粒形式。另外，本申请所述化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。
某些术语
除非另有说明，否则本申请(包括说明书及权利要求)中所用的以下术语具有下文所给出的定义。应该注意的是，除非上下文另外明确说明，否则说明书及随附权利要求中所用的单数形式“一个(a，an)”及“所述”包括复数个指示物。除非另有说明，否则使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学的常用方法。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(诸如“include”、“includes”及“included”)并非为限制性。本申请所用各部分标题仅出于组织目的，而不能理解为限制所述主题。
“烷基”是指脂肪族烃。烷基可为饱和或不饱和烷基。烷基不论是否饱和均为支链烷基或直链烷基。典型烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基为如本申请所定义。
“环烷基”是指环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
术语“卤素”或可替换地“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴或碘。
术语“氟烷基”是指一个或多个氢原子由氟原子替代的烷基。
术语“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其组合)的烷基。在一些实施方案的一个方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧的烷基。
术语“任选取代”或“取代”意指所提及基团可取代有一个或多个个别且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基的额外基团。在一些实施方案中，任选取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3及-OCF3。在一些实施方案中，经取代基团取代有一个或两个前述基团。在一些实施方案中，经取代基团取代有前述基团中的一个。
本申请所用关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对正接受治疗的受试者的一般健康情况无持续有害影响。
本申请所用术语“调节”意指直接或间接与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅举例说明)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
本申请所用术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反激动剂及拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，所述调节剂为拮抗剂。
本申请所用术语“激动剂”是指结合至特异性受体并触发细胞中的反应的分子，诸如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。所述激动剂模拟结合至相同受体的内源性配体(诸如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本申请所用术语“拮抗剂”是指减小、抑制或阻止另一分子的作用或受体位点的活性的分子，诸如化合物。拮抗剂包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂及反激动剂。
本申请所用术语“LPA依赖性”是指在不存在LPA时不会发生或不会以相同程度发生的病症或障碍。
本申请所用术语“LPA介导的”是指在不存在LPA时可能发生但在LPA存在时可发生的病症或障碍。
本申请所用术语“共同给药”或类似用语意欲涵盖向单一患者给药所选治疗剂，且意欲包括其中所述药剂以相同或不同给药途径或在相同或不同时间给药的治疗方案。
本申请所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻一定程度的所给药的药剂或化合物的量。结果可为疾病体征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其它期望变化。举例而言，对于治疗用途而言，“有效量”为所需使疾病症状在临床上显著减轻的包含本申请所披露化合物的组合物的量。任意个别情形中的适当“有效”量可使用诸如剂量递增研究技术来确定。
本申请所用术语“药物组合”意指由混合或组合一种以上活性成分产生且包括活性成分的固定及不固定组合的产品。术语“固定组合”意指将活性成分(例如，式(I)的化合物)及辅助试剂(co-agent)二者以单一实体或剂量的形式同时给药患者。术语“不固定组合”意指将活性成分(例如，式(I)的化合物)及辅助试剂作为单独实体同时、共同或先后给药患者而无具体间隔时间限制，其中该给药在患者体内提供有效量的两种化合物。后者还适用于混合(cocktail)疗法，例如给药3种或多种活性成分。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人类、黑猩猩、猿、猴子、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。在一个实施方案中，哺乳动物为人类。
本申请所用术语“治疗”(treat，treating，treatment)包括缓解、减弱或改善疾病或病症的至少一种症状、预防额外症状、抑制疾病或病症，例如，预防性和/或治疗性阻止疾病或病症的发展、预防性和/或治疗性减轻疾病或病症、预防性和/或治疗性使疾病或病症消退、预防性和/或治疗性减轻由疾病或病症造成的病症或预防性和/或治疗性使疾病或病症的症状终止。
药物组合物/制剂及给药途径
在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。以常用方式使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药用惰性成分来配制药物组合物。适宜制剂视所选给药途径而定。本申请所述药物组合物的概述参见(例如)Remington：The Science and Practice ofPharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，该披露内容以引用方式并入本申请中。
本申请所用药物组合物是指式(I)的化合物与其它化学组分(即，药用惰性成分)的混合物，所述化学组分诸如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或它们的一种或多种的组合。药物组合物有利于将化合物对生物体给药。
本申请所述药物制剂可以各种方式通过多个给药途径(包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、口腔、局部或经皮给药途径)对个体给药。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、半乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末剂、立即释放制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多微粒制剂、及混合型立即释放与控释制剂。
在一些实施方案中，口服给药式(I)的化合物。
在一些实施方案中，局部给药式(I)的化合物。在所述实施方案中，将式(I)的化合物配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、摩擦剂、涂片、药用棒、药用绷带、香油、乳膏剂或软膏剂。在一个方面，将式(I)的化合物局部给药至皮肤。
在另一方面，通过吸入给药式(I)的化合物。
在另一方面，配制式(I)的化合物用于鼻内给药。所述制剂包括鼻腔喷雾剂、鼻喷剂等。
在另一方面，将式(I)的化合物配制为滴眼剂。
任意上述方面为以下其它实施方案，其中将有效量的式(I)的化合物：(a)经全身给药哺乳动物；和/或(b)口服给药哺乳动物；和/或(c)静脉内给药哺乳动物；和/或(d)通过吸入给药哺乳动物；和/或(e)通过鼻内给药来给药哺乳动物；或和/或(f)通过注射给药哺乳动物；和/或(g)局部给药哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药来给药；和/或(i)经直肠给药哺乳动物；和/或(j)非全身或局部给药哺乳动物。
任意上述方面包括有效量化合物的单一给药的其它实施方案，包括其它实施方案，其中(i)将化合物一次给药；(ii)在一日内向哺乳动物多次给药化合物；(iii)不间断给药；或(iv)连续给药。
任意上述方面包括多次给药有效量的化合物的其它实施方案，包括其它实施方案，其中：(i)连续或间歇地给药化合物：以单一剂量形式给药；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物给药化合物；(iv)每12小时向哺乳动物给药化合物；(iv)每24小时向哺乳动物给药化合物。在其它或替代实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中断给药化合物或暂时降低所给药化合物的剂量；在休药期结束时重新开始给药化合物。在一个实施方案中，休药期的长度为由2天至1年不等。
在某些实施方案中，以局部而非全身方式给药本申请所述化合物。
在一些实施方案中，局部给药本申请所述化合物。在一些实施方案中，全身给药本申请所述化合物。
在一些实施方案中，药物制剂呈片剂形式。在其它实施方案中，式(I)的化合物的药物制剂呈胶囊剂形式。
在一个方面，口服给药的液体制剂剂型呈选自下述的含水混悬剂或溶液形式：其包括但不限于含水口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂及糖浆剂。
对于通过吸入的给药而言，将式(I)的化合物配制为气雾剂、薄雾剂或粉末剂形式以使用。
对于经口腔或舌下给药而言，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂，或凝胶剂形式。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物制备为经皮剂型。
在一个方面，将式(I)的化合物配制成适于肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述化合物可局部给药且可配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药用棒、香油、乳膏剂或软膏剂。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物配制为直肠组合物(诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂)中。
给药方法及治疗方案
在一个实施方案中，式(I)的化合物用于制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物。另外，用于治疗需要此治疗的受试者的本申请所述任意疾病或病症的方法包括向该受试者给药治疗有效量的药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药用盐、活性代谢产物、前药或溶剂化物。
在某些实施方案中，给药含有本申请所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量向已患有该疾病或病症的患者给药所述组合物。对于该用途有效的量可视疾病或病症的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况、体重及对药物的反应、及治疗医师的判断而定。任选通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本申请所述化合物的组合物对易感染特定疾病、障碍或病症或具有特定疾病、障碍或病症风险的患者给药。
在某些实施方案中，可将所给药药物的剂量暂时降低或暂时暂停特定时间长度(即，“休药期”)。
成人治疗所用剂量通常在0.01mg-5000mg/天范围内或约1mg至约1000mg/天。在一个实施方案中，以单一剂量或分开剂量方便地提供期望剂量。
患者选择
在涉及预防或治疗LPA介导的疾病或病症的任意上述方面包括通过筛选LPA受体基因SNP鉴定患者的其它实施方案。可基于目标组织中LPA受体表达的增加进一步选择患者。通过包括但不限于RNA印迹法(northernblotting)、蛋白质印迹法(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、放射自显影术(使用小分子放射性配体或PET配体)的方法测定LPA受体表达。在一些实施方案中，基于经质谱测量的血清或组织LPA浓度选择患者。在一些实施方案中，基于以上标记的组合(增加的LPA浓度及增加的LPA受体表达)选择患者。
组合治疗
在某些情形下，适宜地将至少一种式(I)的化合物与另外的治疗剂组合来给药。
在一个具体实施方案中，共同给药式(I)的化合物与第二治疗剂，其中式(I)的化合物及第二治疗剂调节所治疗疾病、障碍或病症的不同方面，由此比单独给药治疗剂提供更大的全面益处。
对于本申请所述组合疗法而言，共同给药化合物的剂量视所用共同药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病症等而有所变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同给药时，将本申请提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或先后给药。
若同时给药，则以(仅举例而言)单一、统一形式，或多种形式提供多种治疗剂。
在本申请所述另一实施方案中，治疗包括癌症的增殖性病症的方法包括给药哺乳动物式(I)的化合物与一种或多种抗癌剂和/或放射疗法的组合。
在一个方面，式(I)的化合物治疗或减轻哺乳动物的纤维化。在一个方面，将式(I)的化合物与一种或多种免疫抑制剂组合来给药。在一些实施方案中，给药式(I)的化合物与皮质激素。
在本申请所述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法(诸如呼吸病症(例如，肺纤维化、哮喘、COPD、鼻炎)的疗法)包括给药患者本申请所述化合物、药物组合物或药物与至少一种用于治疗呼吸病症的药剂的组合。
在一些实施方案中，向患者给药式(I)的化合物与抗炎药的组合。
在一个实施方案中，向患者给药式(I)的化合物与可吸入皮质激素的组合。
实施例
仅出于示例说明目的提供这些实施例且不限制本申请所提供权利要求的范围。
化合物的合成
(R)-2′-氯-α-甲基苄醇
使用Meier等人的方法(Tetrahedron，1996，52，589；方法3)还原2′-氯苯乙酮(Aldrich)，得到(R)-2′-氯-α-甲基苄醇。(使用Chiralcel OD利用99∶1己烷∶乙醇洗脱通过乙酸酯衍生物(通过使苄醇与乙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应制得)的HPLC分析来测定％e.e.。R异构体保留时间为4.3分钟)。
(S)-2′-氯-α-甲基苄醇
使用Meier等人的方法(Tetrahedron，1996，52，589；Method 3)还原2′-氯苯乙酮(Aldrich)，得到(S)-2′-氯-α-甲基苄醇。(使用Chiralcel OD利用99∶1己烷∶乙醇洗脱通过乙酸酯衍生物(通过使苄醇与乙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应制得)的HPLC分析来测定％e.e.。S异构体保留时间为5.3分钟)。
(R)-2′-氟-α-甲基苄醇
使用Meier等人的方法(Tetrahedron，1996，52，589；方法3)还原2′-氟苯乙酮(Aldrich)，得到(R)-2′-氟-α-甲基苄醇。(使用Chiralcel OD利用99.8∶0.2己烷∶乙醇洗脱通过乙酸酯衍生物(通过使苄醇与乙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应制得)的HPLC分析来测定％e.e.。R异构体保留时间为5.9分钟)。
(S)-2′-氟-α-甲基苄醇
使用Meier等人的方法(Tetrahedron，1996，52，589；方法3)还原2′-氟苯乙酮(Aldrich)，得到(S)-2′-氟-α-甲基苄醇。(使用Chiralcel OD利用99.8∶0.2己烷∶乙醇洗脱通过乙酸酯衍生物(通过使苄醇与乙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应制得)的HPLC分析来测定％e.e.。S异构体保留时间为6.7分钟)。
实施例1：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)的合成
步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯：在室温向乙酰乙酸甲酯(29.4g，253mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴加入甲胺(33wt％，在EtOH中；48mL，385mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到呈白色结晶固体形式的标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯：向3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入吡啶(3.7mL)。将混合物冷却至0℃，并历时2分钟逐滴加入4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)在THF(30mL)中的溶液。历时1小时将反应混合物加热至室温然后在室温搅拌过夜。实施水性后处理，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯：使2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)与羟基胺盐酸盐(2.66g，39mmol)在乙酸(50mL)中混合，并将反应混合物在115℃搅拌1小时。冷却后，实施水性后处理，得到标题化合物。
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸：将氢氧化锂(2g，47.7mmol)加入至5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(7g，23.6mmol)于MeOH(50mL)及H2O(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。实施酸性后处理，得到标题化合物。
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(2.0g，7.09mmol)及三乙胺(0.99mL，7.09mmol)在甲苯(50mL)中溶解。加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.5mL，7.09mmol)，随后加入(R)-(+)-1-苯基乙基醇(0.865g，7.09mmol；可商购得到或诗意哦那个本申请所述或在下述文献中的方法来制备：例如E.J.Corey et al.J.Am.Chem.1987，109，5551-5553)，并将反应混合物在80℃搅拌4小时。浓缩混合物，并通过硅胶色谱法来纯化残留物，得到标题化合物。
步骤6：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.248g，0.62mmol)、4-(1′-羧基-环丙基)苯基硼酸(0.160g，0.62mmol)及碳酸钠(0.155g，1.85mmol)在2∶1DME∶H2O中混合。将溶液用氮气净化10分钟，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.047g，0.06mmol)。将反应混合物用氮气净化额外10分钟，然后在密封管中在80℃搅拌2小时。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法来纯化残留物，得到标题化合物。
实施例1a：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)的替代合成
步骤1：1-(联苯-4-基)环丙烷甲腈：在室温将4-苯基-苯基乙腈(VWRscientific，55.7g，289mmol)加入至KOH(161.6g，2890mmol)在水(170mL)和甲苯(550mL)中的溶液中。加入四丁基溴化铵(9.2g，29mmol)，随后加入1，2-二溴乙烷(64.9g，347mmol)，并将溶液加热至65℃过夜。经TLC(10％EtOAc/己烷)显示反应完成。将有机层用稀盐酸萃取两次，干燥并蒸发，得到63g1-(联苯-4-基)环丙烷甲腈。
步骤2：1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸：将1-(联苯-4-基)环丙烷甲腈(63g，288mmol)、KOH(1130mmol)和乙二醇(350mL)加热至160℃且保持6小时(经LCMS显示反应完成)。将溶液冷却至室温，加入水(1.5L)并将溶液酸化，沉淀出产物。将产物在大Buchner(产物形成如混悬液的凝胶)上过滤过夜。将所得的湿的固体用CH2Cl2(～2L)和水萃取，干燥并蒸发，得到～60g 1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸，其如原样在下一步中使用。
步骤3：1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯：将1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸(10g，42mmol)、乙醇(100mL)和硫酸(40mL)加热至65℃且保持4小时。将产物用CH2Cl2和水(2X)萃取，干燥并蒸发，得到9.5g 1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯。
步骤4：1-(4′-乙酰基联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯：向1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯(9g，33.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入氯化铝(9.4g，71mmol)，随后加入乙酰氯(5.5g，71mmol)。将溶液在室温搅拌1.5小时，然后缓慢倒入水中。分离有机层并用水萃取2次。将有机层干燥并蒸发，得到11.3g标题化合物。
步骤5：4′-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-羧酸：在～10℃向1-(4′-乙酰基联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯(10.1g，33mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中加入溴(26.4g，165mmol)、氢氧化钠(22.4g，561mmol)在水(150mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌30分钟，倒入水(500mL)中并用稀盐酸酸化。加入焦亚硫酸钠直到棕色溴色消散。将产物过滤并在40℃真空干燥过夜，得到10g4′-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-羧酸。
步骤6：3-甲基氨基-丁-2-烯酸苄酯：向乙酰乙酸苄酯(29g，151mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入甲胺(33％，在乙醇中，7.02g，226mmol)。将溶液在室温搅拌2小时，随后蒸发，得到黄色油状物(～30g)。
步骤7：1-(4′-(2-(苄基氧基羰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)联苯-4-基)环丙烷羧酸乙酯：将4′-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-羧酸(4.47g，14.4mmol)、二氯乙烷(50mL)、DMF(0.1mL)、亚硫酰氯(2.3mL，32mmol)加热至80℃且保持1小时。(通过将少量等分部分(100μL)加入至苄胺在乙腈中的溶液中并经LCMS分析苄基酰胺来监测酰基氯形成)。将溶液在旋转蒸发器上蒸发并加入THF(10mL)。将酰基氯在THF中的溶液经注射器加入至3-甲基氨基-丁-2-烯酸苄酯(3.23g，15.8mmol)和吡啶(2.4mL，30.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将溶液在50℃搅拌2小时，然后将挥发物使用旋转蒸发器蒸发，得到粗产物。
步骤8：5-(4′-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸苄酯：向由前面反应中得到的粗物质中加入羟基胺盐酸盐(1.5g，21.6mmol)和乙酸(50mL)。将溶液加热至95℃且保持30分钟，冷却至室温，用CH2Cl2和水萃取(4次，第二次和第三次用碳酸氢钠碱化)。干燥，蒸发并在柱上纯化(0至20％EtOAc/己烷)，得到3.3g产物。
步骤9：5-(4′-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸：将由步骤8得到的苄酯(1g，2.1mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液用氮气脱气10分钟。加入10％钯/活性炭(0.2g，0.2mmol)并将溶液经气囊用氢气鼓泡。将氢气囊保持在顶部空间上并将溶液搅拌1.5小时。将反应混合物用乙醇和丙酮稀释(溶解产物)，经硅藻土过滤并蒸发，得到700mg产物。
步骤10：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：向由步骤9得到的酸(0.5g，1.28mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入(R)-1-苯基乙醇(0.16g，1.34mmol)、三乙胺(0.26g，2.56mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.39g，1.4mmol)。将溶液加热至80℃且保持1小时，冷却至室温并用水萃取3次。将有机层干燥并蒸发，得到0.61g产物。将产物进一步经柱色谱法纯化(0至40％EtOAc/己烷)，得到0.42g纯产物(65％)，其为油状物，在真空干燥时为泡沫状物。
步骤11：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：向乙酯(22.7g，44mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中加入氢氧化锂(9.1g，222mmol)。将溶液加热至65℃且保持2小时，在二氯甲烷中萃取并用稀盐酸洗涤。将有机层干燥并蒸发，得到20.8克产物。
实施例1b：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)的替代合成
步骤1：1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸异丙酯：将1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸(10g，42mmol)、异丙醇(100mL)、亚硫酰氯(6.8mL，92mmol)加热至65℃且保持4小时。加入硫酸(20mL)并在65℃加热过夜。将产物用CH2Cl2和水萃取(2X)，干燥并蒸发，得到10.8g标题化合物。
步骤2：1-(4′-乙酰基联苯-4-基)环丙烷羧酸异丙酯：向1-(联苯-4-基)环丙烷羧酸异丙酯(10.2g，36mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入氯化铝(10.2g，76.5mmol)，随后加入乙酰氯(5.97g，76.5mmol)。将溶液在室温搅拌1.5小时，然后缓慢倒入水中。分离有机层并用酒石酸钠钾溶液(20g在250mL水中的溶液)萃取1次。将有机层干燥并蒸发，得到12.6g标题化合物。
步骤3：4′-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-羧酸：在～10℃向1-(4′-乙酰基联苯-4-基)环丙烷羧酸异丙酯(11.6g，36mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中加入溴(28.8g，180mmol)、氢氧化钠(24.5g，612mmol)在水(150mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌30分钟，倒入水(500mL)中并用稀盐酸酸化。加入焦亚硫酸钠直到棕色溴色消散。将产物过滤，并在40℃真空干燥过夜，得到10g标题化合物。
步骤4：1-(4′-(2-(苄基氧基羰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)联苯-4-基)环丙烷羧酸异丙酯：将4′-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-羧酸(9.2g，28mmol)、二氯乙烷(50mL)、DMF(0.1mL)、亚硫酰氯(5.5mL，62mmol)加热至75℃且保持1.5小时。(通过将少量等分部分(100μL)加入至苄胺在乙腈中的溶液中并经LCMS分析苄基酰胺来监测酰基氯形成；经LCMS未观察到起始物质)。将溶液在旋转蒸发器上蒸发并加入THF(10mL)。将酰基氯在THF中的溶液经注射器加入至3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(4.0g，31.2mmol)和吡啶(5.5mL，70mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌过夜。将挥发物在旋转蒸发器上蒸发，得到粗产物。
步骤5：5-(4′-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯：向由前面反应得到的起始物质中加入羟基胺盐酸盐(2.9g，42mmol)和乙酸(50mL)。将溶液加热至100℃且保持30分钟，冷却至室温，用CH2Cl2和水萃取(4次，第二次和第三次用碳酸氢钠碱化)。将有机相干燥，蒸发并在柱上纯化(220g硅胶；0至20％EtOAc/己烷)，得到6g产物。
步骤6：5-(4′-(1-(丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸：向由步骤5得到的甲酯(5.2g，12.4mmol)在THF(100mL)和乙醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.5g，37.2mmol)在水(40mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌3小时。将～50mL溶剂蒸发并加入200mL水。将产物用稀盐酸由溶液沉淀析出，得到pH 2。将产物经过滤分离，得到4.6克标题化合物。
步骤7：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸异丙酯：向由步骤6得到的酸(4.0g，10mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入R-1-苯基乙醇(1.33g，11mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.16g，11.5mmol)。将溶液加热至80℃且保持1小时，冷却至室温并用水萃取3次。将有机层干燥并蒸发，得到5.7g标题化合物。
步骤8：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：向由步骤7得到的异丙酯(5.2g，10mmol)在THF(30mL)、MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH(2g，50mmol)在水(10mL)中的溶液。将溶液加热至65℃且保持5小时。将溶液冷却至室温，用二氯甲烷和稀盐酸萃取。将有机相干燥并蒸发并将产物经柱色谱法纯化(0至60％EtOAc/己烷)，得到～3.5克产物。
实施例2：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物3)的合成
步骤1：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈：将氢氧化钾(14.3g，255mmol)在H2O(5mL)及甲苯(40mL)中溶解。加入4-溴苯基乙腈(5.0g，25.5mmol)及四丁基溴化铵(0.41g，1.3mmol)，随后历时10分钟逐滴加入1，2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时然后实施后处理，得到标题化合物。
步骤2：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸：使1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈(5g，22.5mmol)及氢氧化钾(5g，89.3mmol)在乙二醇(70mL)中混合，并将反应混合物在180℃搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化并过滤，得到标题化合物。
步骤3：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5g，20.7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液用硫酸(2mL)处理，并将反应混合物在75℃搅拌1小时。对混合物实施后处理，得到标题化合物。
步骤4：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯：使1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(3.6g，13.4mmol)、联硼酸二频哪醇酯(3.37g，16.1mmol)及乙酸钾(2.8g，29mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中混合。用氮气净化溶液10分钟，然后加入(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g，0.65mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持2小时。实施水性后处理，随后进行硅胶色谱法(在己烷中的0-30％EtOAc中)，得到标题化合物。
步骤5：(R)-1-邻-甲苯基-乙醇：将(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(3.72g，13.4mmol)在THF(60mL)中溶解。加入硼烷甲基硫醚络合物(2M，在THF中；36.6mL，73.3mmol)，并将混合物冷却至0℃。历时1小时加入2′-甲基苯乙酮(15g，111mmol)在THF(30mL)中的溶液，然后对混合物实施后处理，得到具有白色沉淀的液体。加入己烷，并过滤混悬液除去沉淀，并浓缩所得滤液，得到93％e.e的标题化合物。
步骤6：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-邻-甲苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-邻-甲苯基-乙醇进行制备。
步骤7：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-邻-甲苯基-乙酯、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯及四(三苯基膦)钯(0)进行制备。
步骤8：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：向1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.36mmol)在2∶1MeOH∶H2O中的溶液中加入氢氧化锂(1.1mmol)，并将反应混合物在室温搅拌直至通过分析性LCMS观察到无起始物质。将混合物用1N HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例3a：(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及α-甲基环丙烷甲醇进行制备。
步骤2：1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备；然后使用Chiracel OD柱(97∶3己烷∶EtOH)通过制备性HPLC来纯化所分离出的物质，提供对映异构体A及对映异构体B。对映异构体A保留时间为27分钟，对映异构体B保留时间为33分钟。
步骤3：(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用来自实施例3a步骤2(1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯)的对映异构体B进行制备。
实施例3b：(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)的替代合成
步骤1：(R)-α-甲基环丙烷甲醇：使用类似Meier等人的方法(Tetrahedron，1996，52，589；Method 3)还原环丙基甲基酮(Aldrich)，得到(R)-α-甲基环丙烷甲醇。
步骤2：1-(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-α-甲基环丙烷甲醇进行制备。
步骤3：(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用1-(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备；通过手性HPLC确定所分离出物质的对映异构过量为92％(ChiracelOD柱(97∶3己烷∶EtOH，1ml/min，次要异构体保留时间为27分钟，主要异构体保留时间为32分钟)。
步骤4：(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用(R)-(1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯)进行制备。
实施例4：1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物8)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯及4-(1′-羧基-环丙基)苯基硼酸进行制备。
实施例5：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物9)的合成
步骤1：(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用2′-(三氟甲基)苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇及5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸进行制备；使用Chiracel OD柱(98.6∶1.4己烷∶EtOH)通过制备性HPLC来纯化所分离出的物质，得到标题化合物。
步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例6：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸(化合物11)的合成
步骤1：1-(4-溴-苯基)-环戊烷羧酸乙酯：在0℃向4-溴苯基乙酸乙酯(2g，8.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中；0.72g，18.1mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加入1，4-二溴丁烷(1.07mL，9.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。一旦通过分析性TLC观察到无起始物质，用EtOAc及10％HCl水溶液后处理混合物，并通过硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环戊烷羧酸乙酯：根据实施例2步骤4中所述的方法使用1-(4-溴-苯基)-环戊烷羧酸乙酯及联硼酸二频哪醇酯进行制备。
步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸乙酯：使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.077g，0.19mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环戊烷羧酸乙酯(0.079g，0.23mmol)及碳酸钾(0.066g，0.48mmol)在2∶1DME∶H2O(3mL)中混合。将溶液用氮气净化5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.022g，0.02mmol)。将混合物用氮气净化额外5分钟，然后在90℃在密封管中将反应混合物搅拌1.5小时。实施水性后处理，随后进行硅胶色谱法，提供标题化合物。
步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸：将1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸乙酯(0.060g，0.11mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液用1N LiOH水溶液(1mL)处理，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。实施酸性后处理，随后进行硅胶色谱法(在己烷中的0-50％EtOAc中)，得到标题化合物。
实施例7：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸(化合物10)的合成
步骤1：1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤1中所述的方法使用4-溴苯基乙酸乙酯及1，3-二溴丙烷进行制备。
步骤2：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例2步骤4中所述的方法使用1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯及联硼酸二频哪醇酯进行制备。
步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸乙酯进行制备。
实施例8：1-{4′-[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环己基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-环己基乙醇进行制备。
步骤2：1-{4′-[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-环己基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-{4′-[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-{4′-[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例9：1-[4′-(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物4)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸苄基酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及苄醇进行制备。
步骤2：1-[4′-(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸苄基酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-[4′-(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-[4′-(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例10：(S)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物5)的合成
根据实施例2步骤8中所述的方法使用来自实施例3a步骤2(1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯)的对映异构体A进行制备。
实施例11：1-[4′-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物7)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸环丙基甲酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及环丙基甲醇进行制备。
步骤2：1-[4′-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸环丙基甲酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-[4′-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-[4′-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例12：1-(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物12)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-甲氧基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-(2-甲氧基苯基)乙醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-甲氧基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸的合成：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例13：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备；然后使用手性柱(95∶5己烷∶EtOAc)通过制备性HPLC来纯化所分离出的物质，提供对映异构体A及对映异构体B。对映异构体A保留时间为30分钟，对映异构体B保留时间为50分钟。
步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用来自实施例13步骤2(1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯)的对映异构体A进行制备。
实施例14：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物14)的合成
根据实施例6步骤4中所述的方法使用来自实施例13步骤2(1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯)的对映异构体B进行制备。
实施例15：1-(4′-{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物15)的合成
步骤1：3-(1-羟基-乙基)-苄腈：在室温向3-乙酰基苄腈(1当量)于甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(约1.67当量)，并将反应混合物搅拌约20分钟。实施水性后处理，提供标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(3-氰基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及3-(1-羟基-乙基)-苄腈进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(3-氰基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例16：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物16)的合成
步骤1：(R)-1-对-甲苯基-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用4′-甲基苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-对-甲苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-对-甲苯基-乙醇进行制备。
步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-对-甲苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例17：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物17)的合成
步骤1：(R)-1-间-甲苯基-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用3′-甲基苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-间-甲苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-间-甲苯基-乙醇进行制备。
步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-间-甲苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例18：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物18)的合成
步骤1：4-((R)-1-羟基-乙基)-苄腈：根据实施例2步骤5中所述的方法使用4-乙酰基苄腈进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及4-((R)-1-羟基-乙基)-苄腈进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例19：1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物19)的合成
步骤1：2-((R)-1-羟基-乙基)-苄腈：根据实施例2步骤5中所述的方法使用2-乙酰基苯甲腈进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及2-((R)-1-羟基-乙基)-苄腈进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例20：1-{4′-[4-((R)-1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物20)的合成
步骤1：(R)-1-环丁基-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用环丁基甲基酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-环丁基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-环丁基-乙醇进行制备。
步骤3：1-{4′-[4-((R)-1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-环丁基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-{4′-[4-((R)-1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-{4′-[4-((R)-1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例21：1-(4′-{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物21)的合成
步骤1：2-氯-环己-1-烯甲醛：在室温向环己酮(1.34g，13.6mmol)于甲苯中的溶液中加入DMF(1.58mL，20.5mmol)及磷酰氯(1.88mL，20.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O稀释并搅拌30分钟。加入4N NaOH溶液(10mL)，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙醇：在0℃向2-氯-环己-1-烯甲醛(13.6mmol)于THF中的溶液中加入甲基溴化镁(3M在THF中；5.4mL，16.32mmol)。在氮气下将反应混合物搅拌1小时，然后加入iPrOH(2mL)。浓缩混合物并将残留物用1N HCl水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤3：5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸：根据实施例1步骤6中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙醇进行制备。
步骤5：1-(4′-{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例22：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物22)的合成
步骤1：(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用3′-(三氟甲基)苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例23：1-(4′-{4-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物23)的合成
步骤1：(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用3′-甲氧基苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例24：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物24)的合成
步骤1：(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用4′-甲氧基苯乙酮进行制备。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例6步骤3中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例6步骤4中所述的方法使用1-(4′-{4-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例25：1-(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物25)的合成
步骤1：1-(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及3-溴-α-甲基苄醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例26：1-(4′-{4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物26)的合成
步骤1：1-(4′-{4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-(3-氯苯基)乙醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例27：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物27)的合成
步骤1：(S)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(S)-1-苯基乙醇(可商购得到或使用本申请所述的或在以下文献中的方法来制备：例如E.J.Corey et al.J.Am.Chem.1987，109，5551-5553)进行制备。
步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用(S)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例28：1-(4′-{4-[1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物28)的合成
步骤1：1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙酮：向3′-羟基苯乙酮(0.500g，3.67mmol)及咪唑(0.500g，7.34mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.609g，4.04mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物分配于CH2Cl2与H2O之间，并分离出水层并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙醇：将1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙酮(3.67mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用硼氢化钠(0.139g，3.67mmol)处理。将反应混合物搅拌20分钟，然后实施标准后处理，提供标题化合物。
步骤3：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙醇进行制备。
步骤4：1-[4′-(4-{1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙氧基羰基氨基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤5：1-(4′-{4-[1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：将1-[4′-(4-{1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-乙氧基羰基氨基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.400g，0.63mmol)在3∶1MeOH∶H2O(10mL)中的溶液用过量的氢氧化锂处理。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过制备性HPLC来纯化残留物，得到标题化合物。
实施例29：1-{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物29)的合成
步骤1：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯：根据实施例1步骤2中所述的方法使用4-溴苯甲酰氯及3-氧代戊酸甲酯进行制备；使用叔丁醇钠代替吡啶。
步骤2：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-甲酸甲酯：根据实施例1步骤3中所述的方法使用2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯及羟基胺盐酸盐进行制备。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-甲酸：根据实施例1步骤4中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-甲酸甲酯进行制备。
步骤4：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用以下起始物质进行制备：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-苯基-乙醇。
步骤5：1-{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤6：1-{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例30：1-(4′-{3-乙基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物30)的合成
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤2：1-(4′-{3-乙基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤3：1-(4′-{3-乙基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{3-乙基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例31：1-{4′-[3-甲基-4-((1-苯基-乙氧基-d9)-羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸的合成
步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((1-苯基-乙氧基-d9)-羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及1-苯基乙醇-d9(由Carbocore获得的氘代1-苯基乙醇)进行制备。
步骤2：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((1-苯基-乙氧基-d9)-羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例32：1-(3′-甲氧基-4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物31)的合成
步骤1：4-溴-2-甲氧基-苯甲酰氯：向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(2.5g，11.04mmol)于CHCl3(20mL)中的混悬液中加入DMF(催化)及亚硫酰氯(1.6mL，22.08mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时然后浓缩至干燥，得到标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-2-甲氧基-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯：根据实施例1步骤2中所述的方法使用4-溴-2-甲氧基-苯甲酰氯及3-甲胺基氨基-丁-2-烯酸甲酯进行制备。
步骤3：5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯：根据实施例1步骤3中所述的方法使用2-(4-溴-2-甲氧基-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯及羟基胺盐酸盐进行制备。
步骤4：5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸：根据实施例1步骤4中所述的方法使用5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯进行制备。
步骤5：[5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤6：1-(3′-甲氧基-4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
步骤7：1-(3′-甲氧基-4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(3′-甲氧基-4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例33：1-(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物32)的合成
步骤1：1-(3，5-二溴-苯基)-乙酮：在0℃向3，5-二溴苯甲酸(2.5g，8.9mmol)于Et2O(30mL)中的溶液中逐滴加入甲基锂(1.6M，在Et2O中；12.3mL，19.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用EtOAc及10％HCl水溶液处理。通过硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙醇：根据实施例2步骤5中所述的方法使用1-(3，5-二溴-苯基)-乙酮进行制备。
步骤3：1-(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-[4′-(1-乙氧基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙醇进行制备。
步骤4：1-(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸：根据实施例2步骤8中所述的方法使用1-(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯进行制备。
实施例34：{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物35)的合成
使1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.1g，0.2mmol)、甲磺酰胺(0.08g，0.8mmol)及N，N′-羰基二咪唑(0.15g，0.6mmol)在THF(4mL)中混合。加入二异丙基乙基胺(0.5mL)，并将反应混合物在65℃搅拌过夜。将混合物酸化并用CH2Cl2萃取。通过硅胶色谱法(在己烷中的0-50％EtOAc中)来纯化粗物质，得到标题化合物。
实施例35：{5-[4′-(1-苯磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物36)的合成
按照实施例34步骤1中所述的方法使用1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸及苯磺酰胺进行制备。
实施例36：{5-[4′-(1-氰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物37)的合成
步骤1：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲腈：根据实施例2步骤4中所述的方法使用1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈及联硼酸二频哪醇酯进行制备。
步骤2：{5-[4′-(1-氰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯及1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲腈进行制备。
实施例37：(3-甲基-5-{4′-[1-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物38)的合成
步骤1：(5-{4′-[1-(N-羟基甲脒基)-环丙基]-联苯-4-基}-3-甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：使{5-[4′-(1-氰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.307g，0.66mmol)、羟基胺盐酸盐(0.046g，0.67mmol)及三乙胺(0.097mL，0.67mmol)在EtOH(7mL)中混合，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入额外的羟基胺盐酸盐(0.100g，1.45mmol)及三乙胺(0.30mL，2.15mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩混合物，提供标题化合物。
步骤2：(3-甲基-5-{4′-[1-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：向(5-{4′-[1-(N-羟基甲脒基)-环丙基]-联苯-4-基}-3-甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.19mL，1.32mmol)及氯甲酸乙酯(0.127mL，1.32mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的三乙胺(0.19mL，1.32mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。加入额外的三乙胺(0.19mL，1.32mmol)，并搅拌直至反应完成。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用10％柠檬酸水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在甲苯(10mL)中溶解，并将溶液回流3天。浓缩后，通过硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc中)来纯化粗物质，得到标题化合物。
实施例38：(3-甲基-5-{4′-[1-(1H-四唑-5-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物39)的合成
使{5-[4′-(1-氰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.385g，0.83mmol)及N，N-二甲基乙醇胺(0.101mL，1.0mmol)在二乙二醇二甲基醚(diglyme)(2mL)中混合。加入盐酸(4M，在1，4-二噁烷中；4.2mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。加入额外的N，N-二甲基乙醇胺(0.221mL，2.2mmol)，随后加入叠氮化钠(0.098g，1.5mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌24小时。在冷却至室温后，用CH2Cl2(20mL)及H2O(10mL)稀释混合物。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法来纯化残留物，得到标题化合物。
实施例39：{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物40)的合成
步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺：向1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5.0g，20.7mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(17.7mL，243mmol)，并将反应混合物回流4小时。浓缩混合物，并将粗物质在甲苯(50mL)中溶解。加入甲磺酰胺(11.41g，120mmol)，随后加入三乙胺(15mL)，并将反应混合物回流3小时。在冷却至室温后，将混合物倒入CH2Cl2(200mL)中并用H2O(150mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺：根据实施例2步骤4中所述的方法使用N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺及联硼酸二频哪醇酯进行制备。
步骤3：{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯及N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺进行制备。
实施例40：{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-3-甲氧基-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物41)的合成
步骤1：[5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇进行制备。
步骤2：{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-3-甲氧基-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯及N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺进行制备。
实施例41：1-{4′-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物33)的合成
步骤1：5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯：将(4-溴苯甲酰基)乙酸乙酯(1.19g，4.39mmol)于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中的溶液在100℃搅拌1小时。浓缩混合物，并将残留物在EtOAc(10mL)中溶解。加入羟基胺盐酸盐(0.454g，6.57mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物分配于EtOAc与H2O之间，并分离出有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-甲酸：将5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(0.500g，1.69mmol)在浓盐酸(2mL)、乙酸(5mL)及H2O(5mL)中溶解，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，并分离出有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤3：[5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：根据实施例1步骤5中所述的方法使用5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-甲酸及(R)-1-苯基-乙醇进行制备。
步骤4：1-{4′-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸：根据实施例1步骤6中所述的方法使用[5-(4-溴-苯基)-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯及4-(1-羧基环丙基)苯基硼酸进行制备。
实施例42：1-{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物34)的合成
根据实施例1针对化合物1所述的方法但使用外消旋的1-苯基乙基醇代替(R)-(+)-1-苯基乙基醇进行制备。
在一些实施方案中，通过Shimadzu LCMS 2010A获得质谱数据(massspectrometric data，mass spec.data)。
实施例43：稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
由人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(Ambion公司)逆转录人类肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)并通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序来确定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231：619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
实施例44：瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI检索号NM_004720)。将cDNA克隆至pCDNA3.1表达质粒中，并通过在涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中以30,000-35,000个细胞/孔接种细胞以及0.2μl lipofectamine 2000及0.2μg LPA2表达载体来将该质粒转染至B103细胞(Invitrogen公司，USA)中。在测定LPA诱发的Ca-流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
实施例45：稳定人类表达LPA3的CHO细胞系的建立
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI检索号NM_012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
实施例46：LPA1及LPA3钙流入测定
在测定前一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca2+及Mg2+的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，MolecularDevices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5％DMSO中的测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
实施例47：LPA2钙流入测定
BT-20人类乳癌细胞以25,000-35,000个细胞/孔在150μl完全培养基中接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的黑壁透明底的板上。在培养过夜之后，将细胞用PBS洗涤一次，然后在测定之前使血清饥饿4-6小时。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca2+及Mg2+的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 5，MolecularDevices)并于37℃继续培养15分钟。向各孔中加入25μl在2.5％DMSO中的测试化合物并于37℃继续培养15分钟。通过加入100nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Symyx Assay Explorer分析确定IC50。
实施例48：GTPγS结合测定
经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mMHepes(pH值为7.4)中，裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)与0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，7.5，100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpadprism分析确定IC50。
下表中给出式(I)的代表性化合物的示例说明性体外生物数据。
  化合物编号   HLPA1Ca流入IC50   HLPA3Ca流入IC50
  1   A   C
  2   A   C
  3   A   B
  化合物编号   HLPA1Ca流入IC50   HLPA3Ca流入IC50
  4   A   D
  5   C   ND
  6   A   D
  7   A   D
  8   A   B
  9   A   C
  10   A   C
  11   A   C
  12   A   ND
  13   C   ND
  14   A   C
  15   A   C
  16   A   C
  17   A   B
  18   A   C
  19   A   C
  20   A   C
  21   A   A
  22   A   A
  23   A   C
  24   A   D
  25   A   B
  26   A   B
  27   A   D
  28   A   D
  29   A   B
  30   A   A
  31   A   A
  32   A   C
  33   A   C
  34   A   C
  35   A   C
  36   A   C
  37   C   D
  38   A   C
  39   A   C
  40   A   B
  41   A   B
A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM且小于1μM；
C＝大于1μM且小于10μM；D＝大于10μM。
ND＝未确定
实施例49：LPA1趋化作用测定
使用Neuroprobe Chemo
Figure BDA0000133785170000651
System板(孔径为8μm，位点直径为5.7mm)测量A2058人类黑色素瘤细胞的趋化作用。在滤片位点涂覆20mM Hepes(pH 7.4)中的0.001％纤连蛋白(Sigma)并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并再悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×106/ml的浓度。将细胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的各孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA 3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
在该实验中，化合物1、4、8、16、17、19、21、29、35、36、38、39抑制人类A2058黑色素瘤细胞的LPA驱动的趋化作用(IC50小于100nM)。
实施例50：小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57Bl/6小鼠(Harlan，25-30g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，用异氟烷(5％，在100％O2中)轻微麻醉小鼠并经气管内滴注给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg，Henry Schein)(Cuzzocrea S等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007年5月；292(5)：L1095-104.Epub 2007年1月12日)。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在滴注博来霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，用连接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠进行插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)然后移出并固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中以用于后续组织病理学分析。将BALF于800×g离心10分钟以使细胞沉淀且移出细胞上清液并于-80℃冷冻以使用DC蛋白测定试剂盒(Biorad，Hercules，CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(DrewScientific，Wayne，PA.)获得总细胞计数并使用Shandon cytospin(ThermoScientific，Waltham，MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；41；4，467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
在急性设定(3天)中，化合物1显著降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中的总蛋白及胶原浓度。在7天博来霉素模型中，化合物1减少BALF胶原、蛋白、TGFβ1、MMP-7、透明质烷及炎性细胞流入。在慢性设定(14天博来霉素模型)中，当以预防方式(第0天-第14天)或以治疗方式(第3天-第14天)给药时，化合物1减少总肺胶原。
实施例51：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(1.0ml/kg体重)，一周两次，进行8周。(Higazi，A.A.等人，Clin Exp Immunol.2008年4月；152(1)：163-73.Epub 2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后8周)，利用可吸入异氟烷处死小鼠并经心脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝，并将一半肝在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
在该实验中，与未治疗组相比，化合物1显著降低肝重量增加及肝中的胶原沉积。
实施例52：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA1及LPA3受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1％FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000X g离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50％抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
实施例53：小鼠真皮血管渗漏测定
使雌性BALB/c小鼠(Harlan)(重20-25克)自由进食标准小鼠饲料及饮水并在研究开始之前使其适应两周。化合物1在水媒介物中以3mg/ml的浓度制备并通过口服管饲法以10ml/kg体积递送以产生30mg/kg的剂量。在给药后三小时，将小鼠放置于限制装置中并通过尾静脉注射经静脉内给与伊文思(Evan′s)蓝染料(0.2ml 0.5％溶液)。然后使用3％异氟烷麻醉剂麻醉小鼠以经皮内注射LPA(30μg，在20μl 0.1％无脂肪酸的BSA中)。在注射LPA 30分钟后，通过CO2吸入处死小鼠并取下激发部位的皮肤并放置于2ml甲酰胺中，过夜萃取伊文思蓝染料。
萃取后，将各组织样品的150μl等份的甲酰胺放置于96孔板中并使用分光光度计(photospectrometer)在610nm读数。使用GraphPad Prizm对所得数据进行绘图(OD单位)。在该实验中，化合物1减少LPA-诱导的伊文思蓝染料向皮肤中的渗漏。
实施例54：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定及肾裂解物中的胶原内容物来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
在该实验中，与未经治疗组相比，化合物1减少总肾胶原、1型胶原、转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1。
实施例55：患有特发性肺纤维化(IPF)的人类中的临床试验
目的
该研究的目的为评估与安慰剂相比用式(I)的化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效及评估与安慰剂相比用式(I)的化合物治疗患有IPF的患者的安全性。
主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳扩散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
标准
适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50％预计值；DLco≥35％预计值；FVC或DLco≤90％预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83％。
若患者符合下列标准中的任意一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或泌乳；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)的化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blinded study)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data MonitoringCommittee)(DMC)将周期性查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
在第72周后，符合疾病进展(Progression of Disease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10％或预估的DLco的绝对下降百分比≥15％)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
实施例56：肠胃外药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)的化合物的水溶性盐溶于无菌水中，然后与10mL 0.9％无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)的化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量加至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量加至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
实施例57：口服药物组合物
为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)的化合物与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
实施例58：经舌下(硬锭剂)药物组合物
为制备口腔递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)的化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中，形成适于口腔给药的锭剂。
实施例59：快速崩解的舌下片剂
通过将48.5wt％式(I)的化合物、44.5wt％微晶纤维素(KG-802)、5wt％低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt％硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(
Figure BDA0000133785170000701
Bioengineering AG，Switzerland)将所述量的式(I)的化合物与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
实施例60：吸入药物组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)的化合物与50mg无水柠檬酸及100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物混入适于吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
实施例61：直肠凝胶药物组合物
为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物混入适于直肠给药的直肠递送单元(诸如注射器)中。
实施例62：局部凝胶药物组合物
为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物混入适于局部给药的容器(诸如管)中。
实施例63：眼部溶液
为制备药物眼部溶液组合物，将100mg式(I)的化合物与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液混入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
实施例64：鼻腔喷雾溶液
为制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)的化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH 4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，其设计以递送用于每次施用的100μl喷雾剂。
本申请所述实施例及实施方案仅用于示例说明性目的且本领域技术人员所建议的各种修改或变化包括于本申请的主旨及范围内及随附权利要求的范围内。

Claims (18)

1.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐，
式(I)
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝O)NHCH2CH2SO3H、-C(＝O)NHSO2R10、四唑基，或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；RD为H或C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R4为-NR7C(＝O)OCH(R8)-CY；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
CY为经取代或未经取代的C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的，则CY取代有1或2个RC；
R9为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC各自独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基；
R3为H或C1-C4烷基；
R7为H；
R8为H、-CH3或-CF3；
R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；
每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
m为0或1；
n为1、2或3；
p为0或1。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1为-CO2H或-CO2RD；RD为H、-CH3或-CH2CH3；
R3为H、-CH3或-CH2CH3；
R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY；
R8为H或-CH3；
CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则所述苯基取代有1或2个RC。
4.权利要求3的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0000133785160000021
5.权利要求2的化合物，其中：
R1为-C(＝O)NHSO2R10；
R3为H、-CH3或-CH2CH3；
R8为H或-CH3；
R10为-CH3或-CH2CH3。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中：
R4为-NHC(＝O)OCH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中若所述苯基为经取代的，则所述苯基取代有RC；RC为F、Cl、-CH3或CF3；
n为1。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中：
R4为
Figure FDA0000133785160000022
R8为-CH3；
CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则所述苯基取代有1或2个RC；RC为F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；
n为1。
8.权利要求7的化合物，其中：
CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0000133785160000031
10.权利要求9的化合物，其中：
R1为-CO2H；
CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
11.权利要求1的化合物，其中：
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10、四唑基或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
R3为H或C1-C4烷基；
R7为H；
R8为H或-CH3；
R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；
CY为环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、2-氯环戊-1-烯基、环己基、环己-1-烯基、2-氯环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
12.权利要求11的化合物，其中：
每个RA独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
每个RB独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
m为0或1；
n为1；
p为0或1。
13.权利要求1的化合物或其药用盐，选自：
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)；
1-{4′-[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物3)；
1-[4′-(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物4)；
(S)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物5)；
(R)-1-{4′-[4-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)；
1-[4′-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物7)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物8)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物9)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸(化合物10)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸(化合物11)；
1-(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物12)；
1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)；
1-(4′-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物14)；
1-(4′-{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物15)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物16)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物17)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物18)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物19)；
1-{4′-[4-((R)-1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物20)；
1-(4′-{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物21)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物22)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物23)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物24)；
1-(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物25)；
1-(4′-{4-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物26)；
1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物27)；
1-(4′-{4-[1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物28)；
1-{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物29)；
1-(4′-{3-乙基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物30)；
1-(3′-甲氧基-4′-{3-甲基-4-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物31)；
1-(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物32)；
1-{4′-[4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物33)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物34)；
{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物35)；
{5-[4′-(1-苯磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物36)；
{5-[4′-(1-氰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物37)；
(3-甲基-5-{4′-[1-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物38)；
(3-甲基-5-{4′-[1-(1H-四唑-5-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(化合物39)；
{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物40)；
{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-3-甲氧基-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物41)。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中：
(a)所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳部给药；或
(b)所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
16.治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
17.治疗或预防哺乳动物纤维化的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
18.治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法：肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
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ZA (1) ZA201108421B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596566A (zh) * 2010-12-07 2014-02-19 阿米拉制药公司 多环lpa1拮抗剂及其使用
CN104411690A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的取代的吡唑化合物
CN104411692A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物
WO2022100625A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN102548965B (zh) * 2009-09-25 2014-04-09 安斯泰来制药株式会社 取代酰胺化合物
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20120267025A1 (en) * 2009-12-11 2012-10-25 Guido Luigi Daghini Tyre for a wheel of a heavy load vehicle
CN103596947A (zh) 2011-04-05 2014-02-19 艾米拉医药股份有限公司 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
JP2014525932A (ja) * 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
WO2013070879A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
BR112014012288A2 (pt) 2011-11-22 2017-05-23 Intermune Inc métodos para diagnosticar e tratar fibrose pulmonar idiopática
EP2925728A4 (en) * 2012-11-27 2016-11-02 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CN107698555B (zh) 2012-12-28 2020-05-05 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物
US20140213538A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-31 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2014145873A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
JP7467361B2 (ja) * 2018-06-18 2024-04-15 エピゲン バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 疾患の治療に有用な複素環化合物
WO2015066456A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa-1 receptor
KR102433588B1 (ko) 2014-06-27 2022-08-19 우베 가부시키가이샤 할로겐 치환 헤테로환 화합물의 염
WO2016197009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
MX2019012153A (es) * 2017-04-10 2019-11-21 Bayer Ag N-ariletil-2-arilquinolina -4-carboxamidas sustituidas y su uso.
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
CA3106692A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Aazeintx Inc. Method to abate acute airway hypersensitivity and asthma attacks
MX2020004930A (es) 2017-11-14 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido novedosos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019126099A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
KR20210061383A (ko) 2018-09-18 2021-05-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로펜틸 산
EP3986553A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutyl carboxylic acids as lpa antagonists
JP7422788B2 (ja) 2019-06-18 2024-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールカルボン酸
CN114599648A (zh) 2019-06-18 2022-06-07 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的三唑羧酸
EP4058144A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2021110805A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
KR102393079B1 (ko) 2020-02-28 2022-04-29 한국화학연구원 가축 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
TWI843503B (zh) 2020-06-03 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CA3185689A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TWI853704B (zh) 2021-05-11 2024-08-21 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
AU2022405082A1 (en) 2021-12-08 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202432132A (zh) 2022-12-23 2024-08-16 美商必治妥美雅史谷比公司 用於治療間質性肺病之lpa1拮抗劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114505A1 (en) * 2000-02-18 2003-06-19 Akihiro Ueno Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
CN1509178A (zh) * 2001-04-25 2004-06-30 碧欧塞根公司 一种包括溶血磷脂酸的药用组合物
WO2005066138A1 (de) * 2003-12-22 2005-07-21 Bayer Cropscience Ag Substituierte heterocyclische amide mit fungizider wirkung
WO2007096647A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
CN101184739A (zh) * 2005-06-08 2008-05-21 诺瓦提斯公司 多环二唑类和异唑类化合物及其作为s1p受体的配体的用途
CN101340929A (zh) * 2005-10-28 2009-01-07 勒帕斯公司 用于治疗和预防纤维化的、炎症的和新血管生成的病症的组合物和方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001506271A (ja) 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
JP3237608B2 (ja) 1997-04-21 2001-12-10 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
ATE447970T1 (de) * 2001-02-08 2009-11-15 Ono Pharmaceutical Co Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JPWO2003007991A1 (ja) * 2001-07-17 2004-11-04 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体調節剤からなる膵液分泌制御剤
MY151199A (en) * 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
WO2003055481A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Ajinomoto Co., Inc. Inhibiteurs de fibrose des organes
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
US20050101518A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-12 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-2 receptor
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
AU2003233119A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-11 Neuronova Ab Modulation of neural stem cells with s1p or lpa receptor agonists
WO2003097047A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
EP1533294A4 (en) * 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2004002530A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 慢性疾患治療剤
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
US20040171037A1 (en) * 2002-11-19 2004-09-02 Jing Li Amplified genes involved in cancer
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US20050065194A1 (en) * 2003-01-16 2005-03-24 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20040192739A1 (en) * 2003-01-16 2004-09-30 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
CA2521189A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
WO2004099164A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection
JP4692281B2 (ja) * 2003-08-05 2011-06-01 味の素株式会社 新規アゾール化合物
WO2005032494A2 (en) 2003-10-09 2005-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use
TW200521108A (en) 2003-12-19 2005-07-01 Ono Pharmaceutical Co Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use
JP2006096712A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Senju Pharmaceut Co Ltd Ｌｐａ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
US20090291988A1 (en) * 2005-06-14 2009-11-26 Renata Oballa Reversible Inhibitors of Monoamine Oxidase A and B
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
JP2009506046A (ja) 2005-08-23 2009-02-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制剤化合物および組成物
WO2007139946A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 University Of Tennessee Research Foundation Gpcr ligands identified by computational modeling
JP2009545531A (ja) 2006-07-24 2009-12-24 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション ホスホン酸ビニルリゾホスファチジン酸受容体拮抗薬
WO2008024979A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
US20080051372A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
CA2672616A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
US20100143381A1 (en) 2007-03-12 2010-06-10 Andrew Tager Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease
US9163091B2 (en) 2007-05-30 2015-10-20 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
KR101649482B1 (ko) 2008-05-05 2016-08-19 사노피 아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체 및 이들의 약제로서의 용도
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011159632A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
WO2011159633A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists
WO2011159635A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114505A1 (en) * 2000-02-18 2003-06-19 Akihiro Ueno Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
CN1509178A (zh) * 2001-04-25 2004-06-30 碧欧塞根公司 一种包括溶血磷脂酸的药用组合物
WO2005066138A1 (de) * 2003-12-22 2005-07-21 Bayer Cropscience Ag Substituierte heterocyclische amide mit fungizider wirkung
CN101184739A (zh) * 2005-06-08 2008-05-21 诺瓦提斯公司 多环二唑类和异唑类化合物及其作为s1p受体的配体的用途
CN101340929A (zh) * 2005-10-28 2009-01-07 勒帕斯公司 用于治疗和预防纤维化的、炎症的和新血管生成的病症的组合物和方法
WO2007096647A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
曾振飞 等: "溶血磷脂酸及其受体与抗肿瘤生长和转移", 《国外医学临床生物化学与检验学分册》 *
涂福平 等: "溶血磷脂酸受体-1在乳腺癌组织中的表达", 《临床肿瘤学杂志》 *
赵娜 等: "溶血磷脂酸与肾纤维化的研究进展", 《现代预防医学》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596566A (zh) * 2010-12-07 2014-02-19 阿米拉制药公司 多环lpa1拮抗剂及其使用
CN103596566B (zh) * 2010-12-07 2017-08-25 阿米拉制药公司 多环lpa1拮抗剂及其使用
CN107721940A (zh) * 2010-12-07 2018-02-23 阿米拉制药公司 多环lpa1拮抗剂及其使用
CN104411690A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的取代的吡唑化合物
CN104411692A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物
WO2022100625A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途

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