CN102302466A - 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用。所述的组合物是由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制备，尤其是片剂的制备。与现有技术相比，本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，静电作用明显减弱，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺，且所制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求，保证了制剂的质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。

Description

一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种卡培他滨药用组合物及其应用，具体说，是涉及一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，属于药物制剂技术领域。

背景技术

卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xeloda”，1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。

卡培他滨的化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷，其化学结构式如下：

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒类制剂，具有不同于传统化疗药物的独特药理机制，在口服后刚进入体内时，其本身无细胞毒性，随血液达到肝脏并经过一系列转化作用，可生成有效的代谢产物。目前已有卡培他滨薄膜包衣片上市，且中国专利文献(申请号为：200710048137.4)公开了一种卡培他滨口服缓控释制剂及其制备方法，中国专利文献(申请号为：200780036204.9)公开了一种卡培他滨儿科片剂。

由于卡培他滨具有相对低的堆密度，这一性质使其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度理想的片剂。另外卡培他滨具有静电，主药所占比重又太大，原料和辅料结合不牢固，能粘着于压片机冲头和模具的表面，即使是采用湿法制粒，制得的颗粒往往流动性也很差，导致片重差异较大，且在压片过程中容易产生粘片现象，影响压片的顺利进行。因此现有技术大都在处方中加入了大量的可压性较好的辅料，以起到稀释卡培他滨原料，同时采用湿法制粒工艺，改善物料流动性，解决压片困难的情况。此举确实能有效改善上述问题，但同时也带来了下列的弊端：1.增加了片剂重量。通常口服片剂重量超过800mg，会导致吞咽困难，患者服用不方便，尤其是儿童。2.由于在处方中加大了辅料的用量，也无形中增加了生产成本。

因此，有必要探索一种卡培他滨药物组合物，以解决颗粒的流动性和可压性以及粘冲问题；减少安全隐患，保证产品质量，简化生产工艺，降低生产成本，并适合工业化生产要求。

技术方案

针对现有技术所存在的上述缺陷问题，本发明提供一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，以解决卡培他滨颗粒的流动性和可压性以及粘冲问题，减少安全隐患，保证产品质量，简化生产工艺，降低生产成本，满足工业化生产要求。

本发明所述的一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。

作为优选方案，所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为50～90％，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为50～10％。

作为进一步优选方案，所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为75～85％，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为25～15％。

所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的任意一种或二种以上的组合物。

所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中，含有重量百分比为1～10％(优选3～6％)的崩解剂。

所述的崩解剂推荐为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物；优选为交联羧甲基纤维素钠。

所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中不含有表面活性剂。

作为最优方案，所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由以下组分按如下重量百分比组成：

上述组分的重量百分比之和为100％；所述卡培他滨的平均粒径为100～200μm。

作为进一步最优方案，所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由以下组分按如下重量百分比组成：

上述组分的重量百分比之和为100％；所述卡培他滨的平均粒径为100～150μm。

本发明中所述的平均粒径为100～200μm范围的卡培他滨，可通过如下处理步骤获得：

a)将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；

b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；

c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；

d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。

所述的卡培他滨原料为任意已知的晶型或无定形产品。

所述的有机溶剂为能够溶解卡培他滨的低沸点有机溶剂，可选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇等有机溶剂中的任意一种或二种以上的混合溶剂，优选为乙酸丁酯。

步骤a)中的卡培他滨原料与有机溶剂的配比为：1g卡培他滨原料用3～40ml有机溶剂。

步骤b)中的减压蒸馏温度推荐为10～40℃，优选为20～33℃。

步骤c)中的正庚烷用量优选为步骤a)所用的有机溶剂的1～2倍体积。

步骤c)中的搅拌混合时间推荐为0.5～10小时，优选为3～5小时。

步骤c)中的正庚烷优选滴加方式加入。

步骤d)中的干燥优选室温真空干燥。

本发明所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制备，尤其可用于卡培他滨各种片剂(包括普通片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓控释片剂等)的制备。

与现有技术相比，本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺，且所制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求，保证了制剂的质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1

在1000ml装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四口烧瓶中，加入卡培他滨粗品(50g，以干重计)和甲醇(200ml)，搅拌至完全溶解，得到澄清溶液。

将该澄清溶液在30℃、-0.085MPa条件下进行减压蒸馏，直至溶液变得稍浑浊。

在30℃将400ml的正庚烷用4小时滴加到上述浑浊溶液中，得到悬浮液，继续保温搅拌1小时，然后缓慢降温至0～5℃。

离心分离，过滤，室温真空干燥，得到48g干品。

用Malvern激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪测得平均粒径为100μm。

实施例2

在1000ml装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四口烧瓶中，加入卡培他滨粗品(50g，以干重计)和乙酸丁酯(300ml)，搅拌至完全溶解，得到澄清溶液。

将该澄清溶液在30℃、-0.085MPa条件下进行减压蒸馏，直至溶液变得稍浑浊。

在30℃将300ml的正庚烷用5小时滴加到上述浑浊溶液中，得到悬浮液，继续保温搅拌1小时，然后缓慢降温至0～5℃。

离心分离，过滤，室温真空干燥，得到47.5g干品。

用Malvem激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪测得平均粒径为150μm。

实施例3

在1000ml装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四口烧瓶中，加入卡培他滨粗品(50g，以干重计)和乙酸丁酯(400ml)，搅拌至完全溶解，得到澄清溶液。

将该澄清溶液在30℃、-0.08MPa条件下进行减压蒸馏，直至溶液变得稍浑浊。

在30℃将400ml的正庚烷用6小时滴加到上述浑浊溶液中，得到悬浮液，继续保温搅拌1小时，然后缓慢降温至0～5℃。

离心分离，过滤，室温真空干燥，得到49g干品。

用Malvern激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪测得平均粒径为200μm。

实施例4

按表1所示的配方制备卡培他滨药用组合物。

表1

上述3个配方的区别仅在于所用的卡培他滨原料的粒径大小不同，其中：配方1所用的卡培他滨原料的平均粒径为40μm(可参照专利文献：WO2008131062A2中所述方法获得)；配方2所用的卡培他滨原料的平均粒径为100μm(由实施例1中所述方法获得)；配方3所用的卡培他滨原料的平均粒径为200μm(由实施例3中所述方法获得)。

制备工艺：将配方量的卡培他滨、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠先混合均匀，然后加入硬脂酸镁使混合均匀，测定混合物料的休止角。最后将混合物料直接压制成1000片，测定压制片的溶出度。

休止角及溶出度测定方法参照美国药典USP34-NF29。

测定结果见表2所示。

表2

检测项目	配方1	配方2	配方3
				休止角	57	35	37
溶出度(30分钟)	98.5％	98.2％	74.5％

颗粒的流动性可用休止角表示，休止角数值越小，说明流动性越好。由表2可见：所用的卡培他滨原料的平均粒径大小会明显影响所制备的组合物的流动性和可压性及压制片的溶出度；所用的卡培他滨原料的平均粒径太小(如配方1)，制备的组合物的流动性不好，易粘冲，但溶出完全；当所用的卡培他滨原料的平均粒径在100～200μm范围(如配方2和配方3)，制备的组合物的流动性均较好，能顺利压片，但是，当所用的卡培他滨原料的平均粒径增大，会延缓卡培他滨的溶出速度。

实施例5

按表3所示的配方制备卡培他滨药用组合物，其中配方4～配方6所用的卡培他滨原料的平均粒径均为150μm(由实施例2中所述方法获得)。

表3

制备工艺如实施例4中所述。

按照实施例4中所述测定所制备组合物的的休止角及压制片的溶出度，并参照中国药典2010测定压制片的脆碎度。

测定结果见表4所示。

表4

检测项目	配方4	配方5	配方6
				休止角	33	37	36
脆碎度	0.20％	0.22％	0.18％
				溶出度(30分钟)	99.3％	101.2％	98.6％

由表4可见：本发明所述的卡培他滨药用组合物具有良好的流动性和可压性，且压制成片剂后的溶出完全，脆碎度和硬度都完全符合制剂要求。

实施例6

将配方4压制的片剂用欧巴代按增重3％进行包衣，铝塑包装后置于40℃，75％湿度的恒温恒湿箱中进行加速试验，参照美国药典USP34-NF29，分别于0天、1个月、2个月、3个月及6个月检测其含量、溶出度和有关物质。检测结果见表5所示。

表5

由表5可见：由本发明的卡培他滨药用组合物制备的包衣片剂具有质量可靠，稳定性良好的明显优点。

有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (20)

1.一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。

2.根据权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为50～90％，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为50～10％。

3.根据权利要求2所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为75～85％，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为25～15％。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的任意一种或二种以上的组合物。

5.根据权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物中含有重量百分比为1～10％的崩解剂。

6.根据权利要求5所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物。

7.根据权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物中不含有表面活性剂。

8.根据权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物由以下组分按如下重量百分比组成：

上述组分的重量百分比之和为100％；所述卡培他滨的平均粒径为100～200μm。

9.根据权利要求8所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的组合物由以下组分按如下重量百分比组成：

上述组分的重量百分比之和为100％；所述卡培他滨的平均粒径为100～150μm。

10.根据权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，所述的平均粒径为100～200μm的卡培他滨是通过如下处理步骤获得：

a)将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；

b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；

c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；

d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。

11.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的卡培他滨原料为任意已知的晶型或无定形产品。

12.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的有机溶剂为能够溶解卡培他滨的低沸点有机溶剂。

13.根据权利要求12所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇中的任意一种或二种以上的混合溶剂。

14.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，步骤a)中的卡培他滨原料与有机溶剂的配比为：1g卡培他滨原料用3～40ml有机溶剂。

15.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，步骤b)中的减压蒸馏温度为10～40℃。

16.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，步骤c)中的正庚烷用量为步骤a)所用的有机溶剂的1～2倍体积。

17.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，步骤c)中的搅拌混合时间为0.5～10小时。

18.根据权利要求10所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，其特征在于，步骤c)中的正庚烷以滴加方式加入。

19.一种权利要求1所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物的应用，其特征在于：用于卡培他滨固体制剂的制备。

20.根据权利要求19所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物的应用，其特征在于：用于卡培他滨各种片剂的制备。