CN103284973A

CN103284973A - 一种阿德福韦酯组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103284973A
Application number: CN2013102649958A
Authority: CN
Inventors: 李琦; 杨磊
Original assignee: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: HENAN KANGDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.; Yuekang Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明公开了一种阿德福韦酯组合物及其制备方法，所述阿德福韦酯组合物由下述组分按以下重量百分比制备：阿德福韦酯：5-15％；填充剂：20-80％；崩解剂：4-15％；表面活性剂：0-5％；润滑剂：0-5％；包衣材料：1-10％。制备方法为原辅料直接压片或干法制粒压片。本发明制备的阿德福韦酯组合物质量可靠，性质稳定，生产工艺简单，满足制剂大生产要求且成本低廉。

Description

一种阿德福韦酯组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及阿德福韦酯片剂及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。该药为嘌呤类衍生物，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。此药已于2002年9月由美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市，中国II、III期临床注册试验也于2002年12月启动。适用于长期用药和拉米夫定已发生耐药者。阿德福韦酯对HBV的起效时间较为缓慢，但发生耐药性的几率低，药效后劲强，且对已产生病毒变异者亦有效，是目前对有耐药性病例治疗的最佳替代药物，解决了HBV耐药性的难题。

目前全球市场上的抗乙肝病毒药物主要包括两大类，干扰素类和核苷或核苷类似物。后者主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定四种。

拉米夫定1998年上市，独霸市场长达5年之久。现因其耐药发生率较高，5年耐药率高达70％，市场份额逐渐萎缩。阿德福韦酯抗病毒作用明确，长期应用安全性高，耐药发生率低且出现时间晚，已被国际公认为各种慢性乙肝的一线治疗用药，并作为拉米夫定耐药患者的首选。目前市场份额不断提升，呈快速增长趋势，具有广阔的应用前景。

阿德福韦酯是阿德福韦的前药，因阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后肠内吸收不好，阿德福韦酯则能提高生物利用度，口服后迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦发挥抗病毒作用。

目前上市的阿德福韦酯片剂和胶囊剂主要是以湿法制粒制备药物，该制粒方法需加入液体性的粘合剂将原辅料制成软材，后通过干燥、压片获得成品。但在制备过程中因湿度太大，导致部分阿德福韦酯水解，增加了阿德福韦单酯的生成数量，引起了阿德福韦酯晶型变化，降低了药物稳定性。

发明内容

本发明的目的是克服湿法制粒造成阿德福韦酯片稳定性差的不足，提供了两种新的制备工艺以获得性能良好的阿德福韦酯片剂。新工艺能够有效地减少制剂过程中阿德福韦单酯的生成数量，且不引起阿德福韦酯晶型的变化，溶出曲线较好，工艺稳定，生产过程可得到有效控制。

该片稳定性强，生物利用度高，工艺简单，工序少适合大规模生产。

本发明所述的阿福德韦酯片剂组分包括阿德福韦酯和辅料，其重量百分比为阿德福韦酯：5-25％；辅料：65-90％；包衣组分：1-10％。

本发明所述的阿福德韦酯片剂辅料可为填充剂(稀释剂)、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、

粘合剂中的一种或多种。

本发明所述的阿福德韦酯片剂由下述组分按以下重量百分比制成：

本发明主要采用乳糖、微晶纤维素、Ludipress LCE、SMCC、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、预交化淀粉中的一种或多种作为填充剂(稀释剂)来控制药物的释放，通过筛选不同比例填充剂以达到理想效果。

本发明通过筛选低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上作为崩解剂以达到较好的释放度。

本发明选用硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000中的一种或多种作为润滑剂。

本发明选用十二烷基硫酸钠、吐温、司盘中的一种或多种作为表面活性剂提高片剂释放度。

本发明所述的阿福德韦酯片剂包衣组分重量百分比为：包衣材料：2-15％；包衣溶剂：85-98％。选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代中的一种或多种作为包衣材料；选用水、乙醇中的一种或多种作为包衣溶剂。

本发明选用干法制粒压片法和粉末直接压片法两种制备工艺制得阿福德韦酯片剂。

本发明所涉的阿福德韦酯片剂的粉末直接压片法包括如下步骤：

(1)将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，辅料分别过60-120目筛，备用；

(2)称取处方量阿德福韦酯和崩解剂加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量填充剂混合300s，再加入处方量润滑剂混合50s；

(3)取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，主药含量控制在7.0％～9.0％之间，水分含量控制在0.2％以下；

(4)将步骤2混合物加入压片机中，用直径7.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为6000N，压片机转速为30r/min，每片含阿德福韦酯10mg；

(5)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，配成浓度为8％的包衣液，备用；

(6)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，得阿德福韦酯包衣片剂。

本发明之阿福德韦酯片剂的干法制粒压片法包括如下步骤：

(1)将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，填充剂、表面活性剂、崩解剂粉碎过100目筛，备用；

(2)称取处方量阿德福韦酯和部分崩解剂加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量填充剂、表面活性剂混合300s；

(3)将步骤2混合物加入到干法制粒机中，调节液压轮压力为1.5-2.0MPa，转速为9-12r/min压成2mm厚的薄长条状干片，经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒，制成干颗粒；

(4)在步骤3干颗粒中加入剩余量崩解剂和处方量润滑剂，混合3min直至均匀；

(5)取步骤4混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，主药含量控制在7.0％～9.0％之间，水分含量控制在0.2％以下；

(6)将步骤4混合物加入压片机中，用直径7.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为6000N，压片机转速为30r/min，每片含阿德福韦酯10mg；

(7)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，配成浓度为8％的包衣液，备用；

(8)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，得阿德福韦酯包衣片剂。

本发明要求在药品制备过程中检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药物片剂之间的重量差异度。

本发明所用低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，调节片剂崩解速度。同时使用混合粉末直接压片和干法制粒压片这两种工艺。本发明的阿德福韦酯片具有以下特点：

1、起效快，崩解迅速，溶出度试验表明有95％以上的阿德福韦酯可溶出，有利于机体吸收，生物利用度和血药浓度有所增加，能够提高抗乙肝的效果。

2、避免使用湿法制粒压片工艺，减少了阿德福韦单酯的生成数量，也不会引起阿德福韦酯晶型变化，提高了药物的稳定性。

3、本发明处方中加入了增溶剂和表面活性剂，促进了阿德福韦酯在体内的释放，利于药效发挥。

附图说明：

图1.混合粉末直接压片法制备阿德福韦酯片剂工艺流程图。

具体实施方式

实施示例1

每1000片阿德福韦酯片剂，按以下配方称取物料：

片芯处方：

包衣液处方：

制备过程：

1、将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，Ludipress LCE、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，备用；

2、称取处方量阿德福韦酯和羧甲基淀粉钠加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量Ludipress LCE混合300s，再加入处方量硬脂酸镁混合50s；

3、取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，主药含量控制在7.0％～9.0％之间，水分含量控制在0.2％以下；

4、将步骤2混合物加入压片机中，用直径7.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为6000N，压片机转速为30r/min，每片含阿德福韦酯10mg；

5、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，配成浓度为8％的包衣液，备用；

6、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，包衣增重为3％。

实施示例2

每1000片阿德福韦酯片剂，按以下配方称取物料：

片芯处方：

包衣液处方：

制备过程：

1、将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，SMCC、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛，备用；

2、称取处方量阿德福韦酯和交联聚乙烯吡咯烷酮加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量SMCC混合300s，再加入处方量硬脂酸镁混合50s；

实施示例3

每1000片阿德福韦酯片剂，按以下配方称取物料：

片芯处方：

包衣液处方：

制备过程：

1、将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，预胶化淀粉、吐温、聚乙二醇4000、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠粉碎过100目筛，备用；

2、称取处方量阿德福韦酯和部分羧甲基淀粉钠加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量预胶化淀粉、吐温、聚乙二醇4000、微晶纤维素混合300s；

3、将步骤2混合物加入到干法制粒机中，调节液压轮压力为1.5-2.0MPa，转速为9-12r/min压成2mm厚的薄长条状干片，经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒，制成干颗粒；

4、在步骤3干颗粒中加入剩余量羧甲基淀粉钠和处方量硬脂酸镁，混合3min直至均匀；

5、取步骤4混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，主药含量控制在7.0％～9.0％之间，水分含量控制在0.2％以下；

6、将步骤4混合物加入压片机中，用直径7.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为6000N，压片机转速为30r/min，每片含阿德福韦酯10mg；

7、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，配成浓度为8％的包衣液，备用；

8、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，包衣增重为3％。

实施示例4

每1000片阿德福韦酯片剂，按以下配方称取物料：

片芯处方：

包衣液处方：

制备过程：

1、将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，乳酸钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素粉碎过100目筛，备用；

2、称取处方量阿德福韦酯和低取代羟丙基纤维素加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入处方量乳酸钙、微晶纤维素混合300s；

4、在步骤3干颗粒中加入羧甲基淀粉钠和处方量硬脂酸镁，混合3min直至均匀；

实验示例5质量测定

将实施示例1-4制得的阿德福韦酯片参照中国药典2010年版二部附录进行质量检查。检查项目包括外观性状、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、有关物质、含量。以上项目检查均符合片剂各项规定。

结果如表1所示。

表1阿德福韦酯片质量检查结果

结果表明，自制阿德福韦酯片各项检查符合药典规定，满足质量要求。

实验示例6稳定性实验

为了为阿德福韦酯片的制备工艺、包装和储存条件提供依据，本发明进行了影响因素实验、加速实验和室温留样实验，以外观性状、溶出度、含量、有关物质为指标考察了阿德福韦酯片剂的稳定性。

本发明实施示例1-4制得的阿德福韦酯片剂都具有良好的稳定性，本实验以实施示例1为例列出了阿德福韦酯片的稳定性数据。

影响因素实验方法：

取样品，分别置于高温60℃、40℃、光照4000Lx士500Lx、高湿RH75％、RH92.5％条件下，分别于第0、5、10天取样，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。

结果如表2所示。

表2阿德福韦酯片影响因素实验结果

结果表明，阿德福韦酯片在强光照射下各项指标无显著变化，在高温60℃条件下有关物质含量超过1.0％，在高湿条件下吸湿增重均大于5％，为保证本品稳定性，应采用药用高密度聚乙烯塑料瓶，铝塑膜封口，内加硅胶干燥剂包装。

加速实验测定方法：

取自制阿德福韦酯片剂在40℃、RH75％的条件下采用模拟上市包装形式放置于密闭容器内，分别于第0、1、2、3、6个月取样，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。

结果如表3所示。

表3阿德福韦酯片加速实验结果

结果表明，阿德福韦酯片在加速实验条件下放置六个月，外观性状、溶出度、含量、有关物质无显著变化，片剂无吸湿现象。可见，自制阿德福韦酯片在六个月的加速条件下稳定。

室温留样实验测定方法：

取自制阿德福韦酯片剂在25℃、RH60±10％的条件下放置12个月，分别于第0、3、6、9、12个月取样，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。

结果如表4所示。

表4阿德福韦酯片室温留样实验结果

结果表明，阿德福韦酯片在室温留样条件下放置12个月，外观性状、溶出度、含量、有关物质无显著变化。可见，自制阿德福韦酯片在12个月的室温留样条件下稳定。

结论，本发明提供的阿德福韦酯片采用了强效崩解剂并加入了适量表面活性剂促进了阿德福韦酯的溶解，提高了阿德福韦酯的溶出度和其生物利用度。采用包衣工艺，提高了阿德福韦酯的稳定性。本发明提供的阿德福韦酯片制备方法具有工艺简单、质量稳定的优点，满足工业化大生产的要求。

上述实施示例和实验示例是对本发明做的进一步说明，但并不限制本发明。凡在本发明精神和原则内做的任何修改、更替等均包含在本发明保护范围内。

Claims

1.一种阿德福韦酯片剂，其特征在于其片剂中包括阿德福韦酯和辅料，其重量百分比为阿德福韦酯：5-25％；辅料：65-90％；包衣组分：1-10％。

2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于所述的辅料可为填充剂(稀释剂)、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、粘合剂中的一种或多种。

3.根据权利要求1、2所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于片剂由下述组分按以下重量百分比制成：

。

4.根据权利要求1、2、3任意一项所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于所述的填充剂(稀释剂)可为Ludipress LCE、SMCC、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、预交化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂可为低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂可为硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000中的一种或多种；所述的表面活性剂可为十二烷基硫酸钠、吐温、司盘中的一种或多种。

5.根据权利要求1、2、3任意一项所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于，所述的包衣组分包括重量百分比为：2-15％的包衣材料，85-98％包衣溶剂。

6.根据权利要求5所述的阿德福韦酯片剂，其特征在于所述的包衣材料可为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代中的一种或多种；所述的包衣溶剂可为水、乙醇中的一种或多种。

7.一种制备如权利要求1-6所述的阿德福韦酯片剂的方法，其特征在于所述方法为干法制粒压片法和粉末直接压片法。

8.一种制备如权利要求1-6所述的阿德福韦酯片剂的方法，其特征在于，所述方法为粉末直接压片法，包括以下步骤：

(6)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥，喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，包衣片增重3％。

9.一种制备如权利要求1-6所述的阿德福韦酯片剂的方法，其特征在于，所述方法为干法制粒压片法，包括以下步骤：

(1)将阿德福韦酯用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，填充剂、表面活性剂、崩解剂粉碎分别过100目筛，备用；

(8)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度，当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在39-43℃，保持片面有足够液量并及时干燥，喷雾过程适当提高转速到10-15r/min，总包衣时间约为3h，包衣片增重3％。