CN103251569A - 卡培他滨片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的卡培他滨片组合物及一种质量可控，确保产品稳定性的卡培他滨片的制备方法，采用湿法制粒压片工艺，可以使颗粒具有良好的压缩成形性，且粒度均匀、流动性好，耐磨性较强，制备工艺的可行性较好，不需要对原料进行超微粉碎处理，提高了原料的收率，减少了生产工序，且处方中辅料用量较少，有效降低了生产成本。

Description

卡培他滨片组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡培他滨片组合物及其制备方法。

背景技术

卡培他滨，化学名为：5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，分子式为：C₁₅H₂₂O₆N₃F，分子量为359.35，化学结构式为：

卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟嘧啶前体药物，是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。它可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。

中国专利申请号为200780036204.9中公开了一种卡培他滨儿科片剂，中国专利申请号为200980149768.2中公开了一种卡培他滨快速崩解片剂。上述两项专利中公开的片剂均为崩解片。由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，从而导致制得的片剂片子重、片型大，服用不便，所以临床上高效低剂量的药物可研制成口腔崩解片，而对于卡培他滨这种主药所占比重较大的药物而言，则不适合制成崩解片。

中国专利申请号为201110267016.5中公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。粉末直接压片法省去了制粒的步骤，具有工序少、工艺简单、省时节能的优点，但卡培他滨本身存在堆密度较低，具有静电，粉末的流动性差的特点，采用粉末直接压片制得的片剂存在片重差异大、容易裂片的缺点。同时由于要对卡培他滨原料进行超微粉碎，以控制其粒径在100～200μm范围内，工序较为复杂，增加了生产成本。

中国专利申请号为201210538704.5中公开了一种卡培他滨分散片及其制备方法。虽然分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快的特点，但众所周知，通常制成分散片的药物应是难溶性药物，而卡培他滨的溶解性较好，不适合制成分散片。

由于卡培他滨原料的堆密度较小，而片剂的规格较大，需选择尽量少的辅料来制备片剂，并尽量提高颗粒的堆密度。因此，本领域急需一种工艺常规、操作方便，同时确保产品质量的新处方工艺。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的卡培他滨片组合物，同时提供一种质量可控，并确保产品稳定性的卡培他滨片的制备方法。

本发明所述的卡培他滨片组合物，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg～500mg、乳糖10.24mg～51.20mg、微晶纤维素15.36mg～60.50mg、交联羧甲基纤维素纳7.50mg～25.60mg、羟丙甲纤维素2.20mg～12.55mg、硬脂酸镁1.92mg～8.20mg。

其中，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg、乳糖15.36mg、微晶纤维素15.36mg、交联羧甲基纤维素纳7.68mg、羟丙甲纤维素2.64mg、硬脂酸镁1.92mg。

或者，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg、乳糖10.24mg、微晶纤维素20.48mg、交联羧甲基纤维素纳7.50mg、羟丙甲纤维素2.20mg、硬脂酸镁2.50mg。

或者，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨500mg、乳糖51.20mg、微晶纤维素51.20mg、交联羧甲基纤维素纳25.60mg、羟丙甲纤维素8.80mg、硬脂酸镁6.40mg。

或者，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨500mg、乳糖40.50mg、微晶纤维素60.50mg、交联羧甲基纤维素纳21.45mg、羟丙甲纤维素12.55mg、硬脂酸镁8.20mg。

本发明还提供了一种如上所述卡培他滨片组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配料：称取处方量的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，将卡培他滨原料过80目筛网，称取处方量的羟丙甲纤维素，配制成2.5%（w/w）的水溶液，备用；

（2）预混：将步骤（1）中称取的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素和3/4处方量的交联羧甲基纤维素钠混合；

（3）制粒：将混合好的物料置湿法制粒机中，搅拌3～5min，搅拌完成后向物料中加入2.5%（w/w）羟丙甲纤维素水溶液制湿颗粒，加浆完成后，开启剪切刀，搅拌剪切，使用整粒机湿法整粒；

（4）干燥：将湿颗粒放入干燥设备中，进风温度不高于80℃，控制水分小于2%；

（5）整粒：使用整粒机干法整粒；

（6）总混：向整粒完毕的颗粒中加入1/4处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，混合；

（7）压片：控制重量差异均为片重±5%，控制硬度在65±15N，脆碎度≤0.5%；

（8）包衣：向搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代85G64872，搅拌约45min，得20%（w/w）的包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣，控制包衣增重率在2%～4%范围内。

由于卡培他滨原料耐压耐磨耐高温，且无其他多态晶型，因此本发明采用湿法制粒压片工艺。本发明制备的卡培他滨片具有以下优点：

（1）采用湿法制粒压片工艺，可以使颗粒具有良好的压缩成形性，且粒度均匀、流动性好，耐磨性较强，制备工艺的可行性较好；

（2）本发明处方中不需要对原料进行超微粉碎处理，提高了原料的收率，减少了生产工序，且处方中辅料用量较少，从而降低了生产成本。

（3）采用本发明配方和工艺所制得的卡培他滨片组合物，质量合格，药效稳定，能够顺利实现规模化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

制备卡培他滨片1000片，各实施例中原料的重量如下表所示：（单位：g）

实施例1：

制备工艺：

（1）配料：称取处方量的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，将卡培他滨原料过80目筛网，称取处方量的羟丙甲纤维素，配制成2.5%（w/w）的水溶液，备用；

（2）预混：将步骤（1）中称取的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素和3/4处方量的交联羧甲基纤维素钠混合；

（3）制粒：将混合好的物料置湿法制粒机中，搅拌3～5min，搅拌完成后向物料中加入2.5%（w/w）羟丙甲纤维素水溶液制湿颗粒，加浆完成后，开启剪切刀，搅拌剪切，使用整粒机湿法整粒；

（4）干燥：将湿颗粒放入干燥设备中，进风温度不高于80℃，控制水分小于2%；

（5）整粒：使用整粒机干法整粒；

（6）总混：向整粒完毕的颗粒中加入1/4处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，混合；

（7）压片：控制重量差异均为片重±5%，控制硬度在60～70N内，崩解时限≤7分钟，脆碎度≤0.5%；

（8）包衣：向搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代85G64872，搅拌约45min，得20%（w/w）的包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣，控制包衣增重率在2%～4%范围内。

实施例2：

制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制片剂的硬度在50～70N内，崩解时限≤7分钟。

实施例3：

制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制片剂的硬度在60～80N内，崩解时限≤13分钟。

实施例4：

制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制片剂的硬度在70～80N内，崩解时限≤13分钟。

试验例1影响因素试验

分别取本发明实施例1～4制备的卡培他滨片剂进行影响因素考察，并检测片剂的有关物质变化。

放置条件：高温60℃、高湿（RH75%±5%）和光照（4500lx±500lx）

试验结果见下表：

表1有关物质结果比较

通过表1可以看出，本发明实施例1～4制备的卡培他滨片在高温60℃条件下放置10天时，有关物质与0天比较，略有增加，但均符合美国药典34版卡培他滨片质量标准；而在高湿（RH75%±5%）、光照（4500lx±500lx）条件下放置10天时，有关物质与0天比较，几乎没有变化。说明本品在高温、高湿和光照条件下稳定。试验例2加速试验

参比制剂1：卡培他滨片，商品名：希罗达（Xeloda），规格：150mg，生产厂家：美国Roche Pharma(Schweiz)Ltd.

参比制剂2：卡培他滨片，商品名：希罗达（Xeloda），规格：500mg，生产厂家：上海罗氏制药有限公司。

分别取本发明实施例1～4制备的卡培他滨片剂和参比制剂1、参比制剂2样品放置于温度40℃±2℃、RH75%±5%条件下进行考察，分别于1月、2月、3月和6月后取样并进行溶出度、有关物质和含量的变化，试验结果见表2和表3。

表2加速试验结果比较（规格：150mg）

表3加速试验结果比较（规格：500mg）

通过表2、表3试验结果可以看出，本发明实施例样品在40℃±2℃，75%±5%条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无显著变化。且本发明实施例的样品在溶出度、有关物质和含量方面均优于相同规格的参比制剂样品。

试验例3长期试验

参比制剂1：卡培他滨片，商品名：希罗达（Xeloda），规格：150mg，生产厂家：美国Roche Pharma(Schweiz)Ltd.

参比制剂2：卡培他滨片，商品名：希罗达（Xeloda），规格：500mg，生产厂家：上海罗氏制药有限公司。

分别取本发明实施例1～4制备的卡培他滨片剂和参比制剂1、参比制剂2样品放置于温度25℃±2℃、RH60%±10%条件下进行考察，分别于3月、6月、9月、12月、18月和24月后取样并进行溶出度、有关物质和含量的变化。

表4长期试验结果比较（规格：150mg）

表5长期试验结果比较（规格：500mg）

通过表4、表5试验结果可以看出，本发明实施例样品在长期试验条件下放置24个月，与0月比较，各项指标均无显著变化。且本发明实施例的样品在溶出度、有关物质和含量方面均优于相同规格的参比制剂样品。

通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的卡培他滨片组合物，在溶出度、有关物质和含量方面均较好，质量合格，性质稳定；处方中原料无需进行超微粉碎处理，提高了原料的收率，减少了生产工序，且辅料用量较少，从而降低了生产成本；采用湿法制粒压片工艺，可以使颗粒具有良好的压缩成形性，且粒度均匀、流动性好，工艺常规，操作方便，克服了粉末直接压片容易裂片的缺点；中国药典2010版规定片剂平均片重＜0.30g时，重量差异限度±7.5%，片剂平均片重≥0.30g时，重量差异限度±5%，且规定片剂脆碎度试验中减失重量不得过1%，本发明片剂控制重量差异均为片重±5%，脆碎度≤0.5%，均优于中国药典2010版规定的限度，克服了现有技术中片重差异大的缺点，更适用于工业化大生产。

Claims (6)

1.一种卡培他滨片组合物，其特征在于，每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg～500mg、乳糖10.24mg～51.20mg、微晶纤维素15.36mg～60.50mg、交联羧甲基纤维素纳7.50mg～25.60mg、羟丙甲纤维素2.20mg～12.55mg、硬脂酸镁1.92mg～8.20mg。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨片组合物，其特征在于每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg、乳糖15.36mg、微晶纤维素15.36mg、交联羧甲基纤维素纳7.68mg、羟丙甲纤维素2.64mg、硬脂酸镁1.92mg。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨片组合物，其特征在于每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨150mg、乳糖10.24mg、微晶纤维素20.48mg、交联羧甲基纤维素纳7.50mg、羟丙甲纤维素2.20mg、硬脂酸镁2.50mg。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨片组合物，其特征在于每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨500mg、乳糖51.20mg、微晶纤维素51.20mg、交联羧甲基纤维素纳25.60mg、羟丙甲纤维素8.80mg、硬脂酸镁6.40mg。

5.根据权利要求1所述的卡培他滨片组合物，其特征在于每单位制剂的卡培他滨片由以下组分组成：卡培他滨500mg、乳糖40.50mg、微晶纤维素60.50mg、交联羧甲基纤维素纳21.45mg、羟丙甲纤维素12.55mg、硬脂酸镁8.20mg。

6.一种权利要求1～5任一项所述的卡培他滨片组合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

（1）配料：称取处方量的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，将卡培他滨原料过80目筛网，称取处方量的羟丙甲纤维素，配制成2.5%（w/w）的水溶液，备用；

（2）预混：将步骤（1）中称取的卡培他滨、乳糖、微晶纤维素和3/4处方量的交联羧甲基纤维素钠混合；

（3）制粒：将混合好的物料置湿法制粒机中，搅拌3～5min，搅拌完成后向物料中加入2.5%（w/w）羟丙甲纤维素水溶液制湿颗粒，加浆完成后，开启剪切刀，搅拌剪切，使用整粒机湿法整粒；

（4）干燥：将湿颗粒放入干燥设备中，进风温度不高于80℃，控制水分小于2%；

（5）整粒：使用整粒机干法整粒；

（6）总混：向整粒完毕的颗粒中加入1/4处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，混合；

（7）压片：控制重量差异均为片重±5%，控制硬度在65±15N，脆碎度≤0.5%；

（8）包衣：向搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代85G64872，搅拌约45min，得20%（w/w）的包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣，控制包衣增重率在2%～4%范围内。