CN101798271B - 一种(±)-去甲肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(II)所示的(±)-去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：(a)将如式(I)所示的1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐加水溶解，移入氢化瓶，加入钯碳催化剂，控制反应温度为10～45℃，常压通氢，反应14～36小时；(b)反应结束后过滤，所得滤液用碱调节pH值为9～10，过滤，对滤饼进行真空干燥，得(±)-去甲肾上腺素。本发明以胺化中间体(1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐)为原料，通过常压下通氢反应，制得(±)-去甲肾上腺素，工艺过程简便、原料易得；对设备要求低，反应条件温和，常压下即可进行，而且产品收率高、纯度高、副产物少，生产成本低，适用于工业生产，具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其是一种(±)-去甲肾上腺素的制备方法。
背景技术
去甲肾上腺素(Norepinephrine)，学名1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，分子式C8H11O3N，分子量169.18，其结构式如下所示：
去甲肾上腺素既是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。
药用去甲肾上腺素是一种肾上腺素受体激动药，有收缩血管、升高血压的作用，主要用于抢救急性低血症和周围血管扩张所引起的休克等。
去甲肾上腺素中具有旋光性，左旋体疗效较右旋体大27倍。药用去甲肾上腺素主要由人工合成。传统的人工合成去甲肾上腺素方法是用邻苯二酚与氯乙酸在三氯氧磷共热下生成氯乙酰儿茶酚，胺解后得到相应的胺化中间体，钯碳催化氢化后得到外消旋去甲肾上腺素，最后拆分得到R-去甲肾上腺素和S-去甲肾上腺素。常用的氢化方法需要对氢化体系进行加压处理，对氢化设备的要求较高，同时也会产生较多的副产物，使得最终产品的纯度降低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种对设备要求低、安全性好、产品收率高、纯度高的制备(±)-去甲肾上腺素的方法，所得产品(±)-去甲肾上腺素可以通过拆分得到R-去甲肾上腺素和S-去甲肾上腺素。
一种如式(II)所示的(±)-去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将如式(I)所示的1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐加水溶解，移入氢化瓶，加入钯碳催化剂，控制反应温度为10～45℃，常压通氢，反应14～36小时；
(b)反应结束后过滤，所得滤液用碱调节pH值为9～10，过滤，对滤饼进行真空干燥，得(±)-去甲肾上腺素。
进一步地，所述的反应温度优选为15～35℃。
所述钯碳催化剂中钯含量为1％～15％，优选为3％～10％。
步骤(b)所述碱为浓氨水、NaOH水溶液、KOH水溶液中的一种。
本发明以胺化中间体(1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐)为原料，通过常压下通氢反应，制得(±)-去甲肾上腺素，该方法是一种全新的制备方法，其工艺过程简便、原料易得；对设备要求低，反应条件温和，常压下即可进行，而且产品收率高、纯度高、副产物少，生产成本低，适用于工业生产，具有较大的应用前景。
具体实施方式
实施例1：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：5％；水：75％)63.7g，控制内温28℃，常压通氢反应18小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为9，过滤，真空干燥得到固体147.1g，收率为87.0％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例2：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：10％；水：75％)35.1g，控制内温35℃，常压通氢反应28小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为9，过滤，真空干燥得到固体144.1g，收率为85.3％，HPLC检测纯度99.1％。
实施例3：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：5％；水：75％)55.6g，控制内温25℃，常压通氢反应20小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为10，过滤，真空干燥得到固体141.1g，收率为83.5％，HPLC检测纯度98.5％。
实施例4：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：1％；水：75％)163.7g，控制内温30℃，常压通氢反应34小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为10，过滤，真空干燥得到固体146.2g，收率为86.5％，HPLC检测纯度99.2％。
实施例5：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：5％；水：75％)50.2g，控制内温30℃，常压通氢反应48小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为9，过滤，真空干燥得到固体135.1g，收率为80.0％，HPLC检测纯度99.6％。
实施例6：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：10％；水：75％)43.2g，控制内温25℃，常压通氢反应22小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为9，过滤，真空干燥得到固体153.3g，收率为90.7％，HPLC检测纯度99.4％。
实施例7：
在2L反应瓶中加入1-(3，4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C(Pd：5％；水：75％)70.2g，控制内温28℃，常压通氢反应28小时，过滤。滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为10，过滤，真空干燥得到固体149.5g，收率为88.5％，HPLC检测纯度99.6％。
Claims (1)
1.一种如式（II）所示的 (±)-去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在2L反应瓶中加入如式（I）所示的1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙酮盐酸盐203.5g，水770ml，搅拌下加热至55℃，移入2L氢化瓶中，加入Pd/C 63.7g，其中Pd：5%；水：75%；控制内温28℃，常压通氢反应18小时，过滤；滤液降温至低于10℃，加入浓氨水，调节pH值为9，过滤，真空干燥得到(±)-去甲肾上腺素固体147.1g，收率为87.0%，HPLC检测纯度99.3%；
（I） （II） 。
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