CN114557990A - 非肽类化合物在制备抑制冠状病毒的产品中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及非肽类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制冠状病毒的产品中的用途。非肽类化合物在制备抑制冠状病毒的产品中的用途。本发明还提供了包含所述非肽类化合物的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂、抗冠状病毒感染的药物。本发明提供的非肽类化合物对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶(PLPro)的酶活性有较强抑制作用，可以制备成抑制冠状病毒的产品，并且具有发展为治疗和预防冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及非肽类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制冠状病毒的产品中的用途。
背景技术
冠状病毒是一种封套病毒，具有正链RNA基因组，即RNA链5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA“尾巴”结构，而且具有螺旋对称的核壳蛋白，基因组大小为在27到32kb，是目前已知的正链RNA病毒中基因组是最大的。在电子显微镜下，冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约60-220nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，颗粒边缘具有巨大的颗粒状的突起，使其形态近似于王冠或者日冕，故而称冠状病毒。
根据宿主、血清型基因序列以及结构的不同可将冠状病毒分为四类：α类、β类、γ类和δ类，不同类别之间无抗原交叉反应。在这四类α类、β类只会感染哺乳动物，γ类和δ类主要感染鸟类；大多数冠状病毒仅感染一种宿主物种并可导致严重疾病，包括呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎等。这些疾病的感染严重影响了人们的健康，在疫苗为未正式上市之前，开发治疗冠状病毒的药物迫在眉睫。
木瓜样蛋白酶(PLPro)是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp3上的水解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之间特异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白；另外，木瓜样蛋白酶具有从宿主细胞里脱离泛素的附加功能，该功能保护冠状病毒进而规避宿主固有的免疫反应。因此，木瓜样蛋白酶对于病毒的生命周期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。
计算机辅助药物设计(CADD)是近年来发展起来的一种现代药物研究与开发的一个重要方法和工具，在很大程度上加快了药物研发的周期，节约了成本。因此，CADD方法已广泛地应用于先导化合物的发现与优化。在计算机辅助药物设计中一种比较常见的方法是计算机辅助高通量虚拟方法，其原理是运用超级计算机通过分子对接的方法在多达数百万的小分子化合物库中寻找可以与某一特定疾病靶标蛋白结合的化学结构，为进一步的分子、细胞、动物和临床研究提供高效可靠的小分子先导化合物。
综上所述，以木瓜样蛋白酶作为靶标，结合CADD和各种水平的生物活性测试试验，设计并合成的小分子化合物，对开发抗病毒药物具有重要的现实意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了非肽类化合物在制备抑制冠状病毒的产品中的用途，以达到有效抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro的活性的目的。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：非肽类化合物在制备抑制冠状病毒的产品中的用途。
作为本发明的一种优选方式，其中，所述的非肽类化合物为具有以下任一结构式的化合物：
或所述化合物的水合物、其旋光异构体、其药学上可接受的盐。
进一步优选地，所述非肽类化合物通过抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性来抑制冠状病毒。
进一步优选地，所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、或者SARS-CoV-2。
进一步优选地，所述抑制冠状病毒的产品包括冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂、抗冠状病毒感染的药物、或具有抑制冠状病毒作用的消毒产品。
本发明还提供了一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，该抑制剂的活性成分为式1-3任一结构式所示的非肽类化合物，或其水合物、其旋光异构体，其药学上可接受的盐。
本发明还进一步提供了一种抗冠状病毒感染的药物，该药物的活性成分为式1-3任一结构式所示的非肽类化合物，或其水合物、其旋光异构体，其药学上可接受的盐。
本发明提供的式1-3所示的非肽类化合物对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶(PLPro)的酶活性有较强抑制作用，可以制备成抑制冠状病毒的产品，并且具有发展为治疗和预防冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。
附图说明
图1为实施例1在不同浓度的非肽类化合物1-3作用下底物肽在木瓜样蛋白酶代谢下荧光强度随时间变化；
图2为实施例2中非肽类化合物1-3对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的抑制曲线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面结合附图和具体实施例，对本发明进行更详细的说明。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
本发明提供的实施例中，整个实验过程中所有的操作方法和操作步骤以及底物的反应条件等，都是根据该技术领域的普通技术人员熟知的方法设计、实施的。
下述实施例中所用的抑制剂，均购自MCE(MedChemExpress)或其他普通商业途径。
本实施例所用的木瓜样蛋白酶抑制剂筛选试剂盒为本实验室发明的(申请专利号为202010674650.X)产品，包括以下组分：
SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶；
底物肽Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)；
硼酸硼砂缓冲液；
SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶浓度为0.01-1mg/mL。
底物肽Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)的浓度为0.1mM-5mM；其中Dabcyl是猝灭剂4-二甲胺偶氮苯4’-羧酸，Edans是荧光团5-(2-氨基乙氨基)-1-萘磺酸；
硼酸硼砂缓冲液的浓度为10-100毫摩尔/升；所述硼酸硼砂缓冲液的PH为7-9。
其中采用的SARS-Cov2木瓜样蛋白酶购自CrystalO Biopharma，底物Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)委托GL biochem定制合成，硼酸硼砂缓冲液购自雷根生物。SARS-Cov-2木瓜样蛋白酶(浓度为0.1mg/mL)、底物肽Dabcyl-FTLKGGAPTKVT-E(Edans)(浓度为0.1mM-5mM)、硼酸硼砂缓冲液(PH＝7-9)。本实施例中的试剂盒需要配合荧光酶标仪进行荧光检测。
本发明是以新型冠状病毒(SARS-COV-2)为模型，基于新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)的三维结构进行药物设计，利用计算机辅助药物设计技术，对包括天然产物库、临床化合物库、抗病毒药物库在内的数千个化合物进行理论筛选，得到可能对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)有抑制作用的化合物。然后，利用再利用上述的SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶抑制剂筛选试剂盒，通过酶活性测试对这些化合物进行实验筛选。具体实验步骤如下。
实施例1：在不同浓度的非肽类化合物1-3作用下底物肽在木瓜样蛋白酶代谢下荧光强度随时间变化
具体实施过程为：
(1)SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶和底物肽储液均保存于-80℃冰箱中；
(2)将SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶在冻存板(-4至4℃)里室温下融化，取1uL稀释于98uL硼酸硼砂缓冲液(PH＝7.4)中，加入检测板中；
(3)将不同浓度的抑制剂(化合物1-3，浓度为0，0.1mM，0.25mM，0.5mM，1mM，2.5mM)分别取1uL加入上述步骤(2)获得的溶液中；
(4)将相同浓度的底物肽(0.5mM)1uL加入上述步骤(3)获得的溶液中，使用荧光酶标仪37℃孵育，并使用荧光酶标仪监测342nm激发，496nm处的荧光发射值，边孵育边检测，每1分钟采一点；
(5)抑制剂存在的条件下，底物肽在酶代谢下荧光强度随时间缓慢增强效果如下图1，其结果显示，该底物肽被酶催化产生的荧光增强可以被非肽类化合物1-3抑制，并且这种抑制现象是浓度相关的。
实施例2：非肽类化合物1-3对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的抑制能力
具体实施过程如下：
(1)SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶和底物肽储液均保存于-80℃冰箱中；
(2)将SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶在冻存板(-4至4℃)里室温下融化，取1uL稀释于98uL硼酸硼砂缓冲液(PH＝7.4)中，加入检测板中；
(3)将不同浓度的非肽类化合物1-3，浓度为0，0.1mM，0.25mM，0.5mM，1mM，2.5mM分别取1uL加入上述步骤(2)获得的溶液中；
(4)将相同浓度的底物肽(0.5mM)1uL加入上述步骤(3)获得的溶液中，使用荧光酶标仪37℃孵育，并使用荧光酶标仪监测342nm激发，496nm处的荧光发射值，边孵育边检测，孵育1h；
(5)统计各组孵育前后342nm激发，496nm处的荧光发射值。以control组(抑制剂浓度为0组)孵育前后的荧光变化值作为100，不同抑制组的荧光变化值与之相比得到剩余活性值(Residual activity)。使用GraphPad Prism6软件，以抑制剂浓度的对数值(logC(Inhibitor))为横坐标，对应的剩余活性值(Residual activity)为纵坐标,，用抑制酶活性一半时的抑制剂浓度来表示，得到抑制剂的IC50值。表1列举了化合物1对SARS-CoV-2PLpro抑制的活性数据。IC50计算的公式为Y＝100/(1+10^((X-LogIC50)))，其中Y代表剩余活性分数,X代表抑制剂化合物浓度的常用对数,∧指的是幂算法。图2所示为不同浓度抑制剂对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶活性抑制比例作图，可以得到该化合物的抑制能力。
表1：非肽类化合物1-3结构和其抑制新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)IC50值
从表1中可以看出，非肽类化合物1-3对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)的抑制效果十分明显，其在25μM浓度下对SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶的抑制率都几乎达到80％，三种化合物的IC50值分别为16.3μM，15.68μM，10.03μM，表明这三种化合物都能够有效的抑制新型冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性。并且，基于序列分析表明冠状病毒木瓜样蛋白酶具有高度相似性，本发明推理该类化合物也能够有效抑制其它冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性，尤其是对于SARS-CoV，MERS-CoV，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
Claims (7)
1.非肽类化合物在制备抑制冠状病毒的产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的非肽类化合物为以下任一结构式所示的化合物：
或其水合物、其旋光异构体，其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述非肽类化合物通过抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶的活性来抑制冠状病毒。
4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其特征在于：所述的冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、或者SARS-CoV-2。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述抑制冠状病毒的产品包括冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂、抗冠状病毒感染的药物、或具有抑制冠状病毒作用的消毒产品。
6.一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于：其活性成分为非肽类化合物，所述的非肽类化合物为以下任一结构式所示的化合物：
或其水合物、其旋光异构体，其药学上可接受的盐。
7.一种抗冠状病毒感染的药物，其特征在于：其活性成分为非肽类化合物，所述的非肽类化合物为以下任一结构式所示的化合物：
或其水合物、其旋光异构体，其药学上可接受的盐。
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