CN101766586A - 环索奈德胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

环索奈德胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，能够提高粉雾剂中环索奈德的肺部沉积率，避免载体微粉在肺部的沉积，增加组合物的稳定性，由活性成分和载体的微粉组成，其特征是，所述活性成分微粉的平均粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的平均粒径为20～45μm。

Description

环索奈德胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术：

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：

(1)β2-受体激动剂

(2)黄嘌呤类药物

(3)抗胆碱药

(4)糖皮质类固醇

(5)抗过敏药

粉雾剂(powder inhalation，PI)是指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。PI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，粉雾剂具有以下一些特点：1.患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2.无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3.药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。

环索奈德

中国专利CN200510015271.5公开了一种环索奈德粉雾剂，由主药、载体的粉末组成，粉末的平均粒径为0.1～10μm。制得的粉雾剂主药的肺部沉积率大于15％。在实验中，我们发现，按照该发明公开的技术方案所制的粉雾剂环索奈德的肺部沉积率仅为15％～17％，并且，由于其粉末的粒径过小，经过一定时间的储存后，极易因静电产生颗粒聚集而影响治疗效果。

发明内容：

为克服现有技术中的缺点，提高环索奈德粉雾剂中环索奈德的肺部沉积率，避免载体微粉在肺部的沉积，增加组合物的稳定性，便于工业化，本发明提供一种经口腔用肺吸入粉雾剂，由环索奈德和载体的微粉组成，其特征是，所述环索奈德微粉的粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的粒径为20～45μm.。

优选所述环索奈德微粉的优选粒径为1～8μm，特别优选粒径为2～5μm，优选所述的载体微粉的粒径为25～35μm。

本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。

所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利WO99/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖

优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。

所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。环索奈德：泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0.01％～1％。

所述的环索奈德与载体的重量比为1∶10～1000；优选1∶10～200。

所述环索奈德的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。

本发明提供的粉雾剂可以采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5～40mg上述的粉雾剂。优选含有10～30mg上述粉雾剂。

本发明提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如WO94/28958所公开的。

本发明所述的粉雾剂的制备方法是将环索奈德微粉化成0.5～10μm的微粉，再将载体与附加剂微粉化成20～45μm的微粉，将上述两种微粉过200目筛3次混匀后装在胶囊中。

本发明提供的粉雾剂，由于优选了载体的粒径范围，使得微粉化的环索奈德在吸入时能够达到更好的肺部沉积率，同时克服了现有技术中由于载体的粒径过小引起的粉雾剂储存稳定性差，微粉易产生静电聚集的问题，更加利于长期和湿度较高环境下的储存。同时由于不同的环索奈德微粉具有不同的物理性质与表面性质。对于粉雾剂来说，其特点在于环索奈德在肺部直接吸收起效，避免了肝脏的首过代谢作用，降低环索奈德的副作用，提高了疗效。粉雾剂的肺部沉积率决定了环索奈德的生物利用度，也直接决定了其疗效，与现有技术相比，本发明提供的粉雾剂具有更高的肺部沉积率，从而能够提高疗效或者将降低环索奈德的用量从而降低潜在的副作用，此外，由于将载体粉碎至平均粒径20～45μm与现有技术中粉碎至平均粒径0.1～10μm相比，更容易实现工业化生产，也更加节省能源与物料。

具体实施方式

本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将环索奈德和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将环索奈德或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如Buli Minispray，190型，德国或QW-500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。分装采用4号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。

实施例1-1

将环索奈德0.2g，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2μm，乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒径20μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。

实施例1-2

按照实施例1-1的配方，将环索奈德用流能磨微粉化使之平均粒径达到1μm，将载体改变为平均粒径25μm八醋酸-D-纤维二糖酯，按照实施例1-1的工艺制备粉雾剂。

实施例2-1

将环索奈德0.1g，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4μm，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒径30μm，混匀，用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例2-2

按照实施例2-1的配方，将环索奈德用流能磨微粉化使之平均粒径达到3μm，将载体改变为平均粒径35μm的八醋酸-D-纤维二糖酯，按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。

实施例3

将环索奈德0.1g，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μm，乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒径40μm，混合，过200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例4

取环索奈德0.05g，溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到7μm，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径45μm，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。

实施例5

取环索奈德0.2g，溶于乙醇、过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒径45μm，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。

实施例6

取0.1g泊洛沙姆，按照实施例1-1的配方，将泊洛沙姆全溶至环索奈德乙醇溶液中，按照实施例2的工艺制备粉雾剂。

实施例7

取0.2g泊洛沙姆，按照实施例2-1的配方，将泊洛沙姆全溶至环索奈德乙醇溶液中，按照实施例3的工艺制备粉雾剂。

实施例8

取0.05g泊洛沙姆，按照实施例3的配方，将泊洛沙姆全溶至环索奈德乙醇溶液中，按照实施例4的工艺制备制备粉雾剂。

实施例9

取0.25g泊洛沙姆，按照实施例4的配方，将泊洛沙姆全溶至环索奈德乙醇溶液中，按照实施例5的工艺制备粉雾剂。

实施例10雾粒分布(肺部沉积率)的测定

分别取实施例1～9制得的粉雾剂胶囊，各20粒，按照中国药典2005版附录XH中所公开的方法测定粉雾剂的肺部沉积率，每组实验结果取平均值。

有效成分的含量测得采用液相色谱法，色谱条件如下：

a色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；

b以甲醇∶水＝7∶3(体积比)混合溶液为流动相；c检测波长为243nm；d流速＝1ml/min。

结果见下表：

组别	实施例1-1	实施例1-2	实施例2-1	实施例2-1	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9
												肺部沉积率％	27.3	26.9	26.4	26.5	25.6	25.2	25.3	27.3	26.1	25.9	25.3

实施例12排空率测定

按照中国药典2005版附录I L中公开的方法测定实施例1～9制得的粉雾剂胶囊的排空率，结果见下表：

组别	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9
										排空率％	98.5	98.5	98.0	98.6	96.7	96.9	97.2	97.5	98.2

实施例13粉雾剂胶囊稳定性测试

实验药品：

对照组采用按照中国专利CN200510015271.5说明书实施例4中公开的技术方案制得的粉雾剂胶囊，所用胶囊与本发明实施例所采用相同。所得粉雾剂胶囊每粒含有环索奈德100μg，乳糖10mg。

实验组采用本发明实施例所制得的粉雾剂胶囊分组情况见下表：

分组	实施例号	用量μg/胶囊	载体mg/胶囊	取样量/粒
					实验组A	实施例1-1	200	10	20
实验组B	实施例2-1	100	20	20
					实验组C	实施例3	200	5	20
实验组D	实施例4	3000	30	20
					实验组E	实施例5	50	40	20

实验方法：分别取对照组和实验组胶囊各20粒，首先各组随机取10粒测肺部沉积率，各组剩余10粒于40℃±5℃，相对湿度75％±5％的条件下避光储存15日，测肺部沉积率。并将储存前后肺部沉积率数据用spss进行t检验。

实验结果见下表：(X±s，n＝10)

从实验可以看出，对照组储存前后肺部沉积率有显著下降(P＜0.05)，而实验组储存前后肺部沉积率无显著下降。

Claims (10)

1.一种经口腔用肺吸入粉雾剂，由环索奈德和载体的粉末组成，其特征是，所述环索奈德微粉的粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的粒径为20～45μm.。

2.如权利要求1所述的粉雾剂，其特征是所述载体微粉的粒径优选为25～35μm。

3.如权利要求1或2所述的粉雾剂，其特征是所述载体为糖类和氨基酸中的一种或几种。

4.如权利要求1至3中任一所述的粉雾剂，其特征是所述载体是乳糖、甘氨酸、甘露醇中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的粉雾剂，其特征是所述的载体优选乳糖。

6.如权利要求1至5中任一所述的粉雾剂，其特征是在所述的载体微粉中加入附加剂，附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。

7.如权利要求6所述的粉雾剂，其特征是所述的表面活性剂优选泊洛沙姆，环索奈德：泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。

8.如权利要求1至7中任一所述的粉雾剂，其特征是所述环索奈德与载体的重量比为1∶10～1000。

9.如权利要求8所述的粉雾剂，其特征是所述的环索奈德与载体的重量比优选为1∶10～200。

10.如权利要求1至9所述的粉雾剂，其特征是所述的粉雾剂优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5～40mg粉雾剂。