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CN101500571A - 稳定的冻干制剂 - Google Patents

稳定的冻干制剂 Download PDF

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CN101500571A
CN101500571A CNA2007800302476A CN200780030247A CN101500571A CN 101500571 A CN101500571 A CN 101500571A CN A2007800302476 A CNA2007800302476 A CN A2007800302476A CN 200780030247 A CN200780030247 A CN 200780030247A CN 101500571 A CN101500571 A CN 101500571A
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CN
China
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lyophilized formulations
expression
formula
chemical compound
preparation
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CNA2007800302476A
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小内克己
横山诚
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Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

本发明提供含有(8E，12E，14E)－7－((4－环庚基哌嗪－1－基)羰基)氧基－3，6，16，21－四羟基－6，10，12，16，20－五甲基－18，19－环氧基二十三碳－8，12，14－三烯－11－内酯、经时稳定性和再溶解调制时的溶解性优异的冻干制剂。本发明公开一种冻干制剂，含有1)(8E，12E，14E)－7－((4－环庚基哌嗪－1－基)羰基)氧基－3，6，16，21－四羟基－6，10，12，16，20－五甲基－18，19－环氧基二十三碳－8，12，14－三烯－11－内酯或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂。

Description

稳定的冻干制剂
技术领域
本发明涉及含有具有抗肿瘤作用的12元环大环内酯类化合物的稳定的冻干制剂。
背景技术
式(1)表示的12元环大环内酯类化合物、(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯是化学修饰经微生物发酵发现的化合物而得到的化合物(例如参见专利文献1)。已知该化合物在体外试验(invitro)中通过抑制在低氧状态下产生VEGF(Vascular EndothelialGrowth Factor：血管内皮细胞生长因子)，抑制癌导致的血管新生，在体内试验(in vivo)中具有抑制固态肿瘤细胞增殖的作用。
Figure A200780030247D00041
以上述式(1)表示的化合物为有效成分，开发实际医药品时，需要制剂化为各种剂型。制剂化中，根据有效成分的性质，被制剂化为固体或液体等。
专利文献1：国际公开公报WO03/099813号
发明内容
本发明中，研究式(1)表示的化合物制剂化时，判明在注射用制剂的制剂化中，作为有效成分的式(1)表示的化合物在溶液中的稳定性不充分，作为水性注射剂的开发难度高。另一方面，也发现存在以下问题：由于式(1)表示的化合物在结晶的粉末状态下具有良好的稳定性，所以研究了作为粉末填充制剂的制剂化，但式(1)表示的化合物结晶的溶解速度慢，所以使用时进行溶解、调剂需要较长时间等。
鉴于上述情况，本发明的目的在于提供经时稳定性优异且再溶解(reconstitute)时的溶解性优异的含有式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的冻干制剂。
本发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现通过将式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐与特定的pH调节剂和特定的赋形剂一起冻干，能得到经时的稳定性优异且再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。特别是在冻干制剂中，使用作为无定形粉体存在的赋形剂时，能得到作为冻干制剂的稳定化效果大的冻干制剂。另外，发现特别是使用柠檬酸及其盐作为pH调节剂时，作为冻干制剂的稳定化效果大。进而，添加甘氨酸、环糊精类、聚乙二醇作为上述制剂的稳定剂时，进一步提高稳定性。除此之外，配合抗氧化剂或氮置换作为容器的管形瓶的顶部空间(head space)有利于稳定化，从而完成了本发明。
即，发现通过以下所示的构成，能达到本发明的初始目的，从而完成了本发明。即，根据本发明的第1方案，提供含有下述1)～3)的冻干制剂。但是，pH调节剂为磷酸或其盐时，不包括赋形剂为甘露糖醇的情况。
1)下述式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐；
2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂；和
3)选自糖类及糖醇中的1种以上赋形剂。
Figure A200780030247D00061
另外，根据本发明的第2方案提供一种物品，是包含容器和上述本发明的冻干制剂的物品，其中，填充有上述冻干制剂的上述容器的顶部空间被氮置换。
需要说明的是，本发明中所用的用语“物品”是指含有本发明的冻干制剂的容器，作为容器的具体例，可以举出填充有冻干制剂的管形瓶等。另外，本发明中，有时将使pH调节剂溶解于水或水性溶剂(例如水和醇的混合物)得到的液体称为pH调节液。
根据本发明，能提供含有(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、经时稳定性和再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。
具体实糖方式
以下的实施方案是用于说明本发明的示例，并不表示将本发明仅限定于该实施方案。本发明只要不脱离其主旨，可以以各种方案来实施。
(式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐)
用于本发明的式(1)表示的化合物((8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯)可以用国际公开公报WO03/099813号中记载的方法来合成，可以直接使用，也可以制成其药理学上能允许的盐来使用。
本发明中所用的用语“药理学上能允许的盐”，没有特别限定，通常是指与酸形成的盐，例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐等。
本发明的冻干制剂(以下简单称为“本冻干制剂”。)含有式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐作为活性成分，式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐在1管中的含量通常为0.1～100mg，优选为0.2～75mg，较优选为0.4～50mg，更优选为0.5～30mg。
(将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂)
调节本冻干制剂的pH的pH调节剂是将供冻干的水溶液的pH调节为5～8的pH调节剂，优选为pH5.4～7.6，更优选为5.8～7.2。将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂只要是在医药制剂中通常使用的pH调节剂，就没有特别限定，例如可以举出柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)、磷酸或其盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)、碳酸或其盐(碳酸钠、碳酸氢钠等)、乳酸或其盐(乳酸钠等)、乙酸或其盐(乙酸钠等)、葡甲胺、氢氧化钠等。优选为柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)、磷酸或其盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)，较优选为柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)，均可以使用氢氧化钠或盐酸等的水溶液将制剂的pH调节为5～8。需要说明的是，如上所述，pH调节剂中的盐列举了钠盐，但用于本发明的pH调节剂并不限定于此，也包含钾盐等。
pH调节剂的配合量没有特别限定，但通常相对于1重量份式(1)表示的化合物为0.1～300重量份，优选为0.2～200重量份，较优选为0.3～100重量份，更优选为0.3～50重量份。
(选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂)
用于本冻干制剂的赋形剂是选自糖类及糖醇类的至少1种以上的赋形剂。作为糖类，没有特别限定，例如作为单糖类，可以举出葡萄糖、果糖等，作为二糖类，可以举出甘露糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等。作为糖醇，例如可以举出甘露糖醇、赤藓醇、肌醇、山梨醇等。
糖类及糖醇中，尤其是在冻干制剂中作为无定形粉体存在的赋形剂，因为式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的经时稳定化效果大，故而优选。具体而言，作为单糖类，可以举出葡萄糖、果糖等，作为二糖类，可以举出甘露糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等，作为糖醇，可以举出肌醇、山梨醇等，优选为蔗糖。
本冻干制剂中，赋形剂包括选自糖类及糖醇的2种以上赋形剂时，相对于赋形剂的总重量，冻干制剂中作为无定形粉体存在的赋形剂的含量为至少40重量％以上、优选50重量％以上、较优选60％以上是理想的。
另外，本冻干制剂中的选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂的量相对于1重量份式(1)表示的化合物为2～1500重量份，优选为4～1000重量份，较优选为6～500重量份，更优选为10～300重量份。
本冻干制剂除含有1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂之外，还含有选自环糊精类、甘氨酸及聚乙二醇的1种以上稳定剂。
用于本发明的稳定剂的环糊精类没有特别限定，例如为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，优选β-环糊精、γ-环糊精、部分甲基化β-环糊精、二甲基-β-环糊精、糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，较优选为β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，更优选为羟丙基-β-环糊精。
用于本发明的稳定剂的聚乙二醇不限定于特定分子量的聚乙二醇，例如可以举出聚乙二醇200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3250、3350、3500、3750、4000、4250、4500、4750、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000等。聚乙二醇不论其分子量的大小，均具有对式(1)表示的化合物的极优异的稳定化效果，但注射剂的使用例中，考虑到低分子量的聚乙二醇较多及作为冻干技术特性的越是高分子量添加剂越容易冻干等，优选为聚乙二醇700、800、900、1000、800、1000等，较优选为聚乙二醇600。
稳定剂的配合量没有特别限定，但通常相对于1重量份式(1)表示的化合物，稳定剂为0.2～500重量份，优选为0.4～400重量份，较优选为0.6～300重量份，更优选为1～100重量份。
本冻干制剂还含有抗氧化剂。本发明是除含有1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂之外、还含有抗氧化剂的冻干制剂。由于有时生成微量的式(1)表示的化合物的氧化体，所以通过添加抗氧化剂来抑制该氧化体的生成。
作为抗氧化剂，只要是医药制剂中通常使用的抗氧化剂，就没有特别限定，例如可以举出L-半胱氨酸盐酸盐、亚硝酸钠、抗坏血酸、柠檬酸、生育酚、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、α硫甘油、巯基乙酸钠等。
本冻干制剂还可以添加表面活性剂、渗透压调节剂、防腐剂等。作为表面活性剂，可以举出聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯氢化蓖麻油、失水山梨糖醇倍半油酸酯等，作为渗透压调节剂，可以举出葡萄糖、木糖醇、山梨醇等，作为防腐剂，可以举出苯甲酸、抗坏血酸等，但并不限定于此。
另外，本冻干制剂是下述冻干制剂：含有1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂，进一步添加选自环糊精类、甘氨酸及聚乙二醇的1种以上稳定剂、抗氧化剂等，被填充的管形瓶的顶部空间被氮置换。
本冻干制剂可通过添加冻干工序的干燥时间及干燥温度来控制其制造初期的水分量。本冻干制剂的制造初期的水分量通常为2.0％以下，优选为1.7％以下，较优选为1.5％以下。
本冻干制剂具有下述特性，即，制剂中的式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的经时稳定性及再溶解时的溶解性极其优异。本冻干制剂通过将1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂一起进行冻干，能得到经时稳定性优异且再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。特别是该冻干制剂中，使用作为无定形粉体存在的赋形剂时，并且特别是使用柠檬酸及其盐作为pH调节剂时，也具有稳定化效果大的特性。进而，通过添加环糊精类、甘氨酸或聚乙二醇作为稳定剂，进一步提高稳定性。另外，配合抗氧化剂或氮置换填充有本冻干制剂的管形瓶的顶部空间有利于提高冻干制剂的稳定性。
本冻干制剂例如可以用以下的方法来制造。具体而言，优选如下制造：将1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂、以及根据需要使用的稳定剂、抗氧化剂等溶解在水或适当的水性溶剂(例如水和醇的混合物)中，根据需要使用膜过滤器等将得到的溶液进行过滤灭菌。然后，将无菌溶液分别注入管形瓶、盘等中，进行通常的冻干，由此制成固体粉末状的制剂。
在如上所述制造的本冻干制剂中，式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的经时分解被抑制，具有稳定性和再溶解时的溶解性优异的特性。
调制上述溶液时，只需根据公知的方法，将式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、赋形剂及pH调节剂溶解在水或水性溶剂(例如水和醇的混合物)中即可(以下将溶解得到的溶液称为“水性溶液”)。溶解的顺序不特别依赖于成分的种类，可以使其任意溶解，但由于式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐在低pH区域中溶解性优异，所以优选使用pH调节剂，调制式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的分解被抑制的低pH(5～7)的调节液，溶解式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐后，调节为规定的pH。另外，为了防止式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐在水溶液中分解，可以将制造中的溶液温度保持为低温进行制造。水性液体中的式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的浓度通常为0.1mg/mL～10mg/mL，优选为0.5mg/mL～5mg/mL，较优选为0.5mg/mL～2mg/mL。
另外，水性溶液中的赋形剂的浓度通常为10mg/mL～200mg/mL，优选为20mg/mL～175mg/mL，更优选为30mg/mL～150mg/mL。
另外，供冻干的水性溶液的pH为5～8，优选为pH5.4～7.6，较优选为5.8～7.2。通过适当添加上述pH调节剂，能调节为所希望的pH。
将如上所述调制的水性溶液优选在低共熔点及玻璃化温度以下进行预冷冻后，边将干燥库内保持在真空，边慢慢将塔板温度升温至1次干燥温度为止，在相同温度下实施1次干燥。1次干燥结束后，进一步升高塔板温度至达到2次干燥温度，在相同温度下进行2次干燥。
作为具体的冻干制剂的制造方法，将含有1)式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂、以及根据需要使用的稳定剂、抗氧化剂等的水性溶液在灭菌后在管形瓶中分别注入规定量。在约-60℃～-20℃的条件下进行预冷冻，然后，在约-20℃～20℃、减压下进行1次干燥，在约10～40℃、减压下进行二次干燥，冻干。然后，根据需要，用氮气置换管形瓶的顶部空间，进行加塞，得到冻干制剂。需要说明的是，预冷冻时，为了不发生赋形剂的结晶化，需要维持在不到低共熔点及玻璃化温度以上的温度的低温。低共熔点及玻璃化温度因构成赋形剂的成分的混合比例而不同，但通常含有糖类及糖醇时，例如含有蔗糖及/或乳糖时，预冷冻的温度条件通常优选为在-40℃以下的温度下实施预冷冻。
由于赋形剂作为无定形粉体存在，所以如上所述得到的本冻干制剂可以保持长期的经时稳定性。
另外，本冻干制剂具有良好的再溶解性。即，可以通过添加任意的适当溶液(再溶解液)将其极容易地再溶解，从而再构筑冻干前的溶液。作为上述再溶解液，可以举出使用时注射用蒸馏水、生理盐水、其他常用输液(例如葡萄糖、氨基酸输液等)。
使本冻干制剂再溶解的溶液可以作为静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂、点滴注射剂等注射剂或滴眼剂进行非口服给药。用该注射用蒸馏水、生理食盐液或输液溶解得到的液体十分稳定。再溶解·稀释时的式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐的浓度通常为0.001mg/mL～10mg/mL，优选为0.005mg/mL～5mg/mL。
实施例
举出以下所示的本发明的实施例及对照例，进一步详细说明本发明，但这些例子只是示例，本发明并不限定于以下的实施例等。本领域技术人员可以对以下所示的实施例进行各种变更来实施本发明，上述变更也包含在本申请的权利要求书中。
以下的实施例所记载的添加物使用符合日本药典IV、医药品添加物规格2005(药品添加规格)、日本药典外医药品规格(药典外规格)2005、USP/NF XXIII等法规的添加物或试剂。
制造例1(研究pH调节剂的种类、选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂的种类及其量)
(参考例1及实施例1～6)
参考例1和本发明的实施例1～6的冻干制剂是改变配合在式(1)表示的化合物中的、将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂及选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂的种类、以及添加量，通过以下的方法制造的。
在注射用蒸馏水中溶解规定量的柠檬酸一水合物或磷酸，边使用氢氧化钠溶液调节pH，边溶解规定量的甘露糖醇、蔗糖或乳糖赋形剂，调制50mL含有糖类或糖醇的50mM或100mM的pH调节液(pH6)。
然后，在上述溶液6mL中溶解(1mg/mL)6mg式(1)表示的化合物后，将用过滤器过滤(0.22μm过滤器)后的溶液每1mL分装在1管中，进行冻干。用氮置换冻干后的管的顶部空间，用橡胶塞加塞后，用铝帽卷边密封，得到本冻干制剂作为参考例1和实施例1～6(表1)。需要说明的是，填充在1管中的制剂中的pH调节剂的量为：4.9mg磷酸(参考例1、实施例1、2)或10.5mg柠檬酸一水合物(实施例3～5)相当于50mM，21.0mg柠檬酸一水合物(实施例6)相当于100mM。
另外，作为对照例，制造对照例1及2。对照例1如下制造：秤取1mg式(1)表示的化合物，将该粉体直接填充在管形瓶中，用氮置换其顶部空间，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽卷边密封，制成粉末填充制剂。对照例2是不添加规定量的甘露糖醇、蔗糖或乳糖赋形剂，除此之外用与实施例3～5相同的方法制造的含有式(1)表示的化合物和将制剂的pH调节为约6的pH调节剂的冻干制剂。
另外，评价制造的制剂的物性值。评价项目为刚制造后的再溶解时的物性及在40℃、相对湿度75％下保存2周后来自式(1)表示的化合物的杂质增加量。
刚制造后的再溶解时的物性评价如下，在填充在1管中的冻干制剂中添加1ml注射用蒸馏水及生理盐水进行再溶解，用杉森C法评价再溶解性。所谓杉森C法，是制药工场p574、Vol.6 No.6.1986记载的方法，是评价使用时溶解注射剂的再溶解性的一种方法。
同时，进行再溶解后的制剂的溶液pH的评价。
在40℃、相对湿度75％下保存2周后的杂质增加量的评价如下：分别用高效液相色谱法评价刚制造后的制剂中的杂质量和在40℃、相对湿度75％下保存2周的制剂的杂质量，用与刚制造后的制剂中的杂质量相比增加的量(％)表示。代表性的HPLC条件如下所示。
柱：L-column ODS(4.6×150mm，5um，(财)化学物质评价研究机构)
柱温：40℃
检测器：UV/PDA(检测波长241nm)
流动相A：乙腈/精制水/磷酸二氢钾/高氯酸钠(500mL/4500mL/1.0g/35g)
流动相B：乙腈/精制水/高氯酸钠(4500mL/500mL/35g)
流速：1mL/min
试样溶解液：20％乙腈
试样冷却器(sample cooler)：5℃
注入量：10uL(0.2mg/mL)
梯度程序：B28％(0min)-B28％(15min)-B100％(20min)-B28％(25.01min)-B28％(33min)
需要说明的是，作为杂质增加量，用杂质总量的增加量(％)和由式(1)表示的化合物分解产生的主要杂质A的增加量两者来表示。推测主要杂质A是式(2)表示的2种化合物中的任一种或该两者的混合物。
Figure A200780030247D00141
(主要杂质)                (次要杂质)
参考例1及实施例2～6的冻干制剂配方及物性如表1所示。
【表1】
1)：使用氢氧化钠溶液调节pH。
制造例2(研究作为无定形粉体存在的糖类的种类)
(实施例7～8)
本发明的实施例7～8的冻干制剂如下制造：作为配合在式(1)表示的化合物中的、选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂，改变在冻干制剂中作为无定形粉体存在的糖类的种类，通过以下的方法来制造。
在注射用蒸馏水中溶解规定量的柠檬酸一水合物，一边使用氢氧化钠溶液调节pH，一边溶解规定量的蔗糖、海藻糖或麦芽糖赋形剂，调制50mL含有糖类的50mM的pH调节液(pH6)。然后，在6mL上述溶液中溶解(1mg/mL)6mg式(1)表示的化合物后，将用过滤器过滤(0.22μm过滤器)得到的溶液每1mL分装在1管中，进行冻干。氮置换冻干后的管的顶部空间，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽卷边密封，得到本冻干制剂作为实施例4、7、8(表2)。需要说明的是，填充在1管中的制剂中的pH调节剂的量为10.5mg柠檬酸一水合物(实施例4、7、8)，蔗糖、海藻糖或麦芽糖赋形剂的量为100mg。
另外，对于制造的制剂的物性值，通过制造例1中记载的方法进行相同的评价。实施例4、7、8的冻干制剂配方及物性值如表2所示。
【表2】
Figure A200780030247D00161
1)：使用氢氧化钠溶液调节pH。
制造例3(研究稳定剂的种类、聚乙二醇的种类(分子量)及添加量)
(实施例9～16)
本发明的实施例9～16的冻干制剂是改变配合在含有1)式(1)表示的化合物、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂(使用柠檬酸一水合物)、及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂(使用蔗糖)的冻干制剂中的稳定剂的种类及添加量，通过以下的方法进行制造的。
在注射用蒸馏水中溶解规定量的柠檬酸一水合物，一边使用氢氧化钠溶液调节pH，一边溶解一定量的蔗糖和稳定剂，调制50mL含有蔗糖和稳定剂的50mM的pH调节液(pH6)。
然后，在6mL上述溶液中溶解(1mg/mL)6mg式(1)表示的化合物后，将过滤器过滤(0.22μm过滤器)后的溶液每1mL分装在1管中，进行冻干。氮置换冻干后的管的顶部空间，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽卷边密封，得到本冻干制剂作为实施例9～11(表3)、实施例12～14(表4)及实施例15～16(表5)。
需要说明的是，填充在1管中的制剂中的pH调节剂的量为10.5mg柠檬酸一水合物(实施例9～16)，蔗糖赋形剂的量为100mg。稳定剂在实施例9～11中分别为在1管冻干制剂中含有10mg羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、聚乙二醇4000。在实施例12～14中，改变作为稳定剂的聚乙二醇的种类(分子量)，在1管冻干制剂中分别含有10mg聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000。在实施例15、13、16中，改变作为稳定剂的聚乙二醇600的添加量，在1管冻干制剂中分别含有5mg、10mg、20mg。
另外，对于制造的制剂的物性值，通过制造例1中记载的方法进行相同的评价。实施例9～11、实施例12～14、实施例15～16的冻干制剂配方及物性值分别示于表3、表4及表5。
制造例4
(研究添加pH调节剂得到的制剂的pH)
(实施例17～21)
本发明的实施例17～21的冻干制剂是用配合的pH调节剂改变制剂的pH，通过以下的方法制造的。
在注射用蒸馏水中溶解规定量的柠檬酸一水合物，一边使用氢氧化钠溶液调节pH，一边溶解一定量的蔗糖和聚乙二醇600(稳定剂)，调制50mL含有蔗糖和稳定剂的50mM的各种pH调节剂(pH5.5、5.7、5.9、6.1、6.3)。然后，在6mL上述溶液中溶解(1mg/mL)6mg式(1)表示的化合物后，将用过滤器过滤(0.22μm过滤器)后的溶液每1mL分装在1管中，进行冻干。氮置换冻干后的管的顶部空间，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽进行卷边密封，得到本冻干制剂作为实施例17～21(表6)。需要说明的是，填充在1管中的制剂中的pH调节剂的量为10.5mg柠檬酸一水合物(实施例18～22)，蔗糖赋形剂的量为100mg，稳定剂聚乙二醇600的量为20mg。另外，对于制造的制剂的物性值，通过制造例1记载的方法进行相同的评价。
实施例17～21的冻干制剂配方及物性值示于表6。
另外，研究添加pH调节剂得到的制剂的pH对式(1)表示的化合物的溶解度的影响。
在注射用蒸馏水中溶解0.525g柠檬酸一水合物，一边使用氢氧化钠溶液调节pH，一边溶解5g蔗糖和1g聚乙二醇600(稳定剂)，调制50mL含有蔗糖和稳定剂的50mM的各种pH调节液(pH5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6)。将3mL调制的pH调节液投入秤取约9mg式(1)表示的化合物的5mL管中，一边用搅拌器搅拌一边在5℃下保存1小时。然后，将该溶液(包括混悬液)进行过滤器过滤(0.22μm过滤器)，废弃1mL初期流出液后，对得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)测定式(1)表示的化合物的浓度，作为式(1)表示的化合物的溶解度。另外，也同时测定该溶液的pH。其结果示于表7。
【表7】
Figure A200780030247D00211
制造例5(对管形瓶的顶部空间的氮置换的研究)
(实施例22～23)
变换管形瓶顶部空间的氮置换的有无，用以下方法制造本发明实施例22～23的冻干制剂。
在约140mL注射用蒸馏水中溶解2.1g柠檬酸一水合物，使用氢氧化钠溶液，将pH调节为5.6。一边将该溶液冷却至2～10℃，一边溶解20g蔗糖、4g聚乙二醇600、200mg式(1)表示的化合物。用氢氧化钠溶液将该溶液调节至pH6.1后，用注射用蒸馏水使总量为200mL。然后，将上述溶液进行过滤器过滤(0.22μm过滤器)，将该溶液每1mL分装至1管中，进行冻干。
冻干后的管分为对其顶部空间实施了氮置换处理的试样和实施了普通空气置换处理的试样2种，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽卷边密封，得到本冻干制剂分别作为实施例22及实施例23(表8)。需要说明的是，填充在1管中的制剂中的pH调节剂的量为10.5mg柠檬酸一水合物，蔗糖赋形剂的量为100mg，稳定剂聚乙二醇600的量为20mg。
另外，评价制造的制剂的物性值。评价项目为刚制造后的初期水分的含量及在40℃、相对湿度75％下保存2周后的杂质增加量。初期水分的含量使用日本药典IV中记载的卡尔-费希尔水分计(三菱化学株式会社)进行评价。
实施例22～23的冻干制剂配方及物性值示于表8。
【表8】
Figure A200780030247D00221
1)：使用氢氧化钠溶液调节pH。
制造例6(研究抗氧化剂的添加)
(实施例24～27)
本发明实施例24～27的冻干制剂是改变抗氧化剂的添加量用以下的方法制造的。
在含有1)1mg式(1)表示的化合物、2)10.5mg将制剂的pH调节为6.1的pH调节剂(使用50mM柠檬酸一水合物)、3)100mg选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂(使用蔗糖)、及4)20mg稳定剂(聚乙二醇600)的配方中添加抗氧化剂，对给式(1)表示的化合物的稳定性带来的影响进行研究。需要说明的是，作为抗氧化剂，使用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，制剂中的添加量为0mg(未添加)、0.01mg、0.05mg、0.10mg的4个等级。
即，在注射用蒸馏水中溶解0.525g柠檬酸一水合物，一边使用氢氧化钠溶液调节pH，一边进一步溶解5g蔗糖和1g聚乙二醇600及各个规定量(0g、0.005g、0.0025g、0.0005g)的L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，调制50mL含有蔗糖、聚乙二醇600、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物的50mM pH调节液(pH6.1)。然后，在6mL上述溶液中溶解(1mg/mL)6mg式(1)表示的化合物后，将过滤器过滤(0.22μm过滤器)后的溶液每1mL分装在1管中，进行冻干。氮置换冻干后的管的顶部空间，用橡胶塞进行加塞后，用铝帽卷边密封，得到本冻干制剂作为实施例25～28(表9)。
另外，评价制造的制剂的物性值。评价项目为在40℃、相对湿度75％下保存2周后的杂质增加量。需要说明的是，作为杂质增加量，用与刚制造后的初期的杂质总量的增加量(％)和式(1)表示的化合物氧化分解产生的氧化体的量相比增加的杂质总量和因式(1)表示的化合物氧化分解而增加的氧化体的量两者表示。
实施例24～27的冻干制剂配方及物性值示于表9。
Figure A200780030247D00241
制造例7(研究冻干制剂的水分量)
研究冻干制剂中的水分量给式(1)表示的化合物的稳定性带来的影响。首先，打开实施例20中进行氮置换制造的管(pH6.23)，在调节湿度下，边监控重量变化边使其吸湿后，用卡尔费希尔水分计测定各个水分值，作为各个制剂的制造初期水分量(％)(0.48％、0.66％、1.20％、1.64％、2.19％的5个等级)。对于这些管，再次用橡胶塞进行加塞，卷边密封后，作为具有各初期水分量的试样。对于上述试样，在40℃、相对湿度75％下保存2周，评价杂质增加量。
冻干制剂配方及物性值示于表10。
Figure A200780030247D00261
确认制造初期水分值超过1.5％时有分解加速的倾向。
发明的效果
根据本发明，能制造含有式(1)表示的化合物、经时稳定性优异且再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。
1.对含有pH调节剂及糖类、糖醇等赋形剂和式(1)表示的化合物的冻干制剂的稳定性及再溶解性的效果(制造例1、制造例2)
在表1给出的制造例1中，作为对照例的制剂为粉末填充制剂(对照例1)时，作为结晶的式(1)表示的化合物是稳定的，但是再溶解性非常差，不溶解。另外，对照例2的含有式(1)表示的化合物和将制剂的pH调节为6的pH调节剂的冻干制剂得到了足以制成注射剂的再溶解性，但确认作为主要分解物的杂质A及杂质的总量增加。
另一方面，本发明制造例1的实施例1～6的制剂是含有1)式(1)表示的化合物、2)将制剂的pH调节为6的pH调节剂及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂的冻干制剂，通过配合甘露糖醇以外的赋形剂，与对照例2相比，抑制作为主要分解物的杂质A及杂质总量增加，确认提高稳定性，再溶解性也良好。
关于其稳定化效果，除配合甘露糖醇的制剂(参考例1、实施例3)之外，作为无定形粉体存在的糖类(赋形剂)效果非常优异，特别是使用蔗糖作为赋形剂时效果最为优异(实施例4)。另外，作为pH调节剂，使用柠檬酸一水合物(10.5mg：实施例5、21.0mg：实施例6)时，有特别高的分解抑制效果，尤其显著抑制作为主要分解物的杂质A的生成。
另外，表2所示的本发明制造例2的实施例7～8的制剂是分别配合与蔗糖相同在冻干制剂中作为无定形粉体存在的糖类的海藻糖、麦芽糖得到的冻干制剂，但均与实施例4相同地抑制了作为主要分解物的杂质A及杂质的总量的增加，提高了稳定性。
显然柠檬酸一水合物等将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂、糖类、糖醇等赋形剂、尤其是作为无定形粉体存在的糖类提高含有式(1)表示的化合物的冻干制剂的稳定性及再溶解性。
2.进而，对添加了稳定剂的冻干制剂的稳定性及再溶解性的效果(制造例3)
本发明制造例3的实施例9～16的制剂是改变配合在含有1)式(1)表示的化合物、2)将制剂的pH调节为5～8的pH调节剂(使用柠檬酸一水合物)及3)选自糖类及糖醇的1种以上赋形剂(使用蔗糖)的冻干制剂中的稳定剂的种类及添加量得到的制剂。
如表3所示，添加羟丙基-β-环糊精(实施例9)、甘氨酸(实施例10)、聚乙二醇(实施例11)等作为稳定剂的试验中确认了稳定化效果。特别是通过添加聚乙二醇4000(分子量3350)(实施例11)，确认显著抑制作为主要分解物的杂质A的生成，再溶解性也良好。另外，关于稳定化效果最优异的聚乙二醇，对其种类(分子量400、600、4000)和稳定化效果的关系进行了研究(实施例12～14)。结果，添加任一种分子量的聚乙二醇均抑制了式(1)表示的化合物的分解(表4)。特别是聚乙二醇600具有优异的稳定化效果。
进而，关于聚乙二醇600，研究了其添加量和稳定化效果的关系，但如表5所示，聚乙二醇600(分子量600)添加量依赖性地抑制式(1)表示的化合物的分解，特别是确认了抑制作为主要分解物的杂质A的生成。
判明了通过添加本冻干制剂中的稳定剂，特别是通过添加聚乙二醇等，添加量依赖性地提高冻干制剂的稳定性，并且能确保良好的再溶解性。
3.添加pH调节剂得到的制剂的pH对式(1)表示的化合物的稳定性(制造例4)及溶解性的效果
如表6所示，本发明制造例4的实施例17～21的制剂是使用pH调节剂柠檬酸一水合物将含有式(1)表示的化合物的冻干制剂的pH分别调节为pH5.5、5.7、5.9、6.1、6.3得到的制剂。在pH5.5以上，pH越高，越能抑制式(1)表示的化合物的分解，确认了稳定化。
另外，研究了添加pH调节剂得到的制剂的pH对式(1)表示的化合物的溶解度的影响。结果，如表8所示，pH5.79～7.04时，在低pH区域内溶解度高，而在高pH区域内溶解度显著降低。式(1)表示的化合物的pKa为约7.9，到pH8附近的溶解度显著减少，能作为注射剂使用的pH区域从溶解度方面考虑也受到限制，所以需要确保充分的溶解度。
判明了由于用本冻干制剂中的pH调节剂得到的制剂的pH(5～8)影响式(1)表示的化合物的稳定性及溶解性，所以通过稳定性及溶解性的平衡来调节制剂的pH，能提高冻干制剂的稳定性，且能确保良好的再溶解性。
4.管形瓶的顶部空间是否进行了氮置换对式(1)表示的化合物的稳定性的效果(制造例5)
关于式(1)表示的化合物的冻干制剂，研究管形瓶的顶部空间是否进行氮置换对制剂中的式(1)表示的化合物的稳定性的影响。结果，如表8所示，即使制造初期的水分值基本相同，进行氮置换的情况(实施例22)与不进行氮置换的情况(实施例23)相比，显著抑制分解。
判明了通过氮置换填充有本冻干制剂的管形瓶的顶部空间，能提高冻干制剂的稳定性，且能确保良好的再溶解性。
5.添加抗氧化剂对式(1)表示的化合物的稳定性的效果(制造例6)
如表9所示，确认了在配合有稳定剂的式(1)表示的化合物的冻干制剂中，在刚制造后的时刻生成氧化体，并且其在稳定性试验中增加。特别是在含有聚乙二醇的体系中，确认了制造初期的氧化体量的增加和随之发生的杂质总量增加(实施例24)。另一方面，添加L-半胱氨酸盐酸盐一水合物作为抗氧化剂的体系中，通过添加微量抗氧化剂，抑制了氧化体量的增加和随之发生的杂质总量增加(实施例25～27)。
判明了本冻干制剂特别是配合稳定剂时通过添加微量抗氧化剂，能提高冻干制剂的稳定性。
6.冻干制剂中的水分量对式(1)表示的化合物的稳定性的影响
由表10所示的结果可判明，本冻干制剂因为冻干制剂中的水分量越多，式(1)表示的化合物的稳定性越低，所以特别需要将制剂中的水分量保持在至少2.0重量％以下，优选为1.5重量％以下，由此能提高冻干制剂的稳定性。
产业上的可利用性
根据本发明，提供含有(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、经时稳定性和再溶解时的溶解性优异的冻干制剂。

Claims (11)

1、一种冻干制剂，含有
1)下述式(1)表示的化合物或其药理学上能允许的盐；
2)将pH调节为5～8的pH调节剂；
3)选自糖类及糖醇中的1种以上赋形剂，
Figure A200780030247C00021
2、如权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述赋形剂在所述冻干制剂中作为无定形粉体存在。
3、如权利要求1或2所述的冻干制剂，其中，所述赋形剂是蔗糖。
4、如权利要求1～3中任一项所述的冻干制剂，其中，所述pH调节剂为柠檬酸或其盐。
5、如权利要求1～4中任一项所述的冻干制剂，其中，所述pH调节剂的配合量相对于1重量份式(1)表示的化合物为0.1～300重量份。
6、如权利要求1～5中任一项所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂还含有选自环糊精类、甘氨酸及聚乙二醇中的1种以上稳定剂。
7、如权利要求6所述的冻干制剂，其中，所述稳定剂的配合量相对于1重量份式(1)表示的化合物为0.2～500重量份。
8、如权利要求6或7所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
9、如权利要求1～8中任一项所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂的制剂中水分量为2.0重量％以下。
10、如权利要求1～9中任一项所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂为注射用制剂。
11、一种物品，所述物品包括容器和权利要求1～10中任一项所述的冻干制剂，其中，填充有所述冻干制剂的所述容器的顶部空间进行了氮置换。
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