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WO2006075690A1 - 安定な医薬組成物 - Google Patents

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Publication number
WO2006075690A1
WO2006075690A1 PCT/JP2006/300355 JP2006300355W WO2006075690A1 WO 2006075690 A1 WO2006075690 A1 WO 2006075690A1 JP 2006300355 W JP2006300355 W JP 2006300355W WO 2006075690 A1 WO2006075690 A1 WO 2006075690A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
butanoate
methoxymethyl
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/300355
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masao Sudoh
Akira Yagi
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2006552976A priority Critical patent/JPWO2006075690A1/ja
Publication of WO2006075690A1 publication Critical patent/WO2006075690A1/ja

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to (1) methyl 4- ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) -3 hydroxy 1 2- ⁇ (IE, 3S) -3 hydroxy 4- [3 (methoxymethyl) phenol] -L] buta-l ⁇ 5 oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate, its solvate, or their inclusion compound, and (2) a saccharide, and optionally (3
  • the present invention relates to a stable pharmaceutical composition containing a pH regulator, a method for producing the same, and a use thereof.
  • Methyl 4— ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3 Hydroxy 1 — ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy 4 — [3 (Methoxymethyl) phenol] buta 1 5 ⁇ -oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate is a compound known as a 5-thia ⁇ -substituted phenyloop rostaglandin ⁇ derivative with EP4 activity
  • Non-aqueous by dissolving, suspending or emulsifying in a sterile aqueous or non-aqueous solvent together with adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents and solubilizing agents.
  • a compound having a prostaglandin E (PGE) -like structure is unstable to heat or the like and produces a decomposition product having a prostaglandin A (PGA) -like structure. It has been. Therefore, various techniques are used in pharmaceutical preparations containing compounds having a PGE-like structure (for example, PGE) in order to prevent the formation of PGA-like degradation products.
  • PGE prostaglandin E
  • JP-A-49 66816 discloses that vitamin C or citrate is added to an aqueous solution of cyclodextrin inclusion compound of PGE or cyclodextrin inclusion compound of PGE analog and frozen.
  • JP-A-49-0666816 Force JP-A-54-103844 describes a method for freeze-drying by adding oligosaccharides to cyclodextrin of PG or a PG-like compound or an aqueous solution of taenoic acid.
  • JP-A-57-156460 discloses a stabilizing composition comprising PG or a PG-like compound, cyclodextrin, and oligosaccharide (see JP-A-57-156460).
  • JP-A-240835 describes a PGE1-containing injection composition (see JP-A-11-240835) in which PGE1 is dissolved in sodium citrate Z citrate buffer, sterile filtered and freeze-dried.
  • the present inventors have proposed methyl 4- ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) —3hydroxy—2 — ⁇ (IE, 3S) —3hydroxy—4— [3 (methoxymethyl) phenol- L] buta-l 1 ⁇ 5-oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ Butanoate was studied to produce an injectable preparation.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z03980 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z37877
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 49-0666816
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-103844
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-156460
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 11-240835
  • An object of the present invention is to provide methyl 4 ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) -3 hydroxy-2- ⁇ (1E, 3S) -3 hydroxy 4- [3 (methoxymethyl) phenol] buta — 1-Yel ⁇ 5--Oxocyclopentyl) ethyl] sulfanyl ⁇ butanoate is an active ingredient, and produces degradation products during storage, that is, the production of degradation products such as PGA-like structures and sulfoxides.
  • An object of the present invention is to provide a high-quality pharmaceutical composition, particularly an injectable preparation, which is stable in terms of reduction, purity and form.
  • composition according to [1] above comprising 00 parts by weight
  • composition according to [1] wherein the pH regulator is one or more selected from organic acids, metal hydroxides, and organic acid metal salts;
  • composition according to [8] The composition according to [7] above, wherein the pH regulator is (1) citrate and sodium hydroxide, or (2) citrate and sodium citrate;
  • composition according to the above [9] which is a freeze-dried product
  • Methyl 4 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R ) — 3 Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 —Hydroxy mono 4-— [3 (Methoxymethyl) phenol] butayl 1 5 ⁇ 5 oxosyl oral pentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate Stabilization method;
  • Methyl 4- ⁇ [2- ((lR, 2R, 3R) — 3 Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 —Hydroxy 1 4-— [3 (Methoxymethyl) phenol] butane 1 5 ⁇ Oxyl oral pentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate (hereinafter sometimes abbreviated as 5-thia PG compound) and saccharides, and optionally a stable pH regulator
  • the composition is not limited by the presence or absence of other additives, the presence or absence of a solvent, the shape of the composition (solid, liquid), etc., as long as it is a composition for medical use.
  • the composition of the present invention is stable. In particular, since it is stable and excellent in both purity and form as described later using “purity stability” and “morphological stability”! It is preferably used as an injectable preparation.
  • the form of the injectable preparation may be a liquid composition generally called a concentrated injection or a concentrated injection, or a solid composition such as a lyophilized product.
  • an injectable preparation means an injectable precursor capable of preparing an injectable preparation that can be administered to a patient by using a solution and Z or a diluting solution at the time of use.
  • composition of the present invention is a solid
  • an injection can be prepared using a diluent after preparing a high-concentration liquid using a solution.
  • a high-concentration liquid prepared using a solution is also a composition of the present invention.
  • the composition of the present invention is a liquid
  • an injection can be prepared by diluting it directly with a diluent.
  • the composition of the present invention is a liquid
  • it can be made into a solid composition (lyophilized product) of the present invention by subjecting the raw material to a treatment such as lyophilization.
  • the composition of the present invention is preferably a solid composition, particularly a lyophilized product.
  • the injection may be a liquid injection composition that can be administered parenterally directly to a patient.
  • the injection prepared using the composition of the present invention may be in the form of, for example, an aqueous injection, a non-aqueous injection, a suspension injection, an emulsion injection, an infusion preparation, and the like.
  • the prepared injection can be applied to tissues such as intramuscular, intradermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intraabdominal, and spinal cord.
  • methyl 4- ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) -3 hydroxy 1 2- ⁇ (1E, 3S) -3 hydroxy 4- [3 (methoxymethyl) phenol] buta — 1 ethyl ⁇ 5— oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate has the formula (I) [0015] [Chemical 1]
  • [0018] represents the ⁇ configuration
  • [0020] represents the j8—configuration.
  • solvates of 5 thia PG compounds include solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol). Solvates preferably have low toxicity and water solubility.
  • An inclusion complex of 5 thia PG compound or a solvate thereof is a compound obtained by inclusion of a 5 thia PG compound or a solvate thereof as a guest compound into a host compound.
  • Any host compound can be used without particular limitation as long as it is a compound capable of including a 5-thia PG compound or a solvate thereof.
  • monomolecular host compounds for example, cyclodextrins, crowny compounds, cyclophanes, azacyclophanes, caric suarenes, cyclotriperatrilenes, swelands, capitands, cyclic oligopeptides, etc.
  • multimolecular host compounds for example, ), Urea, thiourea, deoxycholic acid, perhydrotriphenylene, trio-thymotide, etc.
  • high molecular weight host compounds for example, cellulose, denpun, chitin, chitosan, polyvinyl alcohol, etc.
  • inorganic host compounds for example, intercalation compound, zeolite, Hoffman complex, etc.
  • a monomolecular host compound particularly a hydrophilic monomolecular host compound is preferred, and cyclodextrin is particularly preferred.
  • Cyclodextrins include hicyclodextrin, 13 —Cyclodextrin , ⁇ —Power of three types of cyclodextrin In addition to these, some of their hydroxyl groups may be replaced with other functional groups such as alkyl groups, aryl groups, alkoxy groups, amide groups, sulfonic acid groups, etc. You may use the cyclodextrin derivative etc. which were changed into.
  • a-cyclodextrin is suitable.
  • the 5 thia PG compound, its solvate, or the inclusion complex thereof is not limited to a substantially pure and single substance, and is acceptable as an active pharmaceutical ingredient. As long as it is within the range, it may contain impurities (for example, by-products derived from the production process, solvents, raw materials, etc., or decomposition products).
  • impurities for example, by-products derived from the production process, solvents, raw materials, etc., or decomposition products.
  • the content of impurities acceptable as an active pharmaceutical ingredient varies depending on the impurities contained.
  • the amount of each related substance is about 1
  • the total amount of related substances is about 4.0% or less
  • the water content is about 5.0% or less.
  • Thia PG compound or a solvate thereof may be obtained by a method known per se, for example, the method described in International Publication No. 00/03980, Comprehensive 'Organic' Transformation: A Guide ⁇ Thu ⁇ ⁇ ⁇ Functional ⁇ Group ⁇ Preparations Yon's, Second 'Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) [Comprehensive Organic Transformations: A Lruide to Functi onal Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock , John Wiley
  • the produced 5-thia mono PG compound or a solvate thereof is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography. It can be purified by mouth matography, column chromatography, washing, recrystallization or the like.
  • the inclusion complex of 5 thia PG compound or a solvate thereof and a host compound is a method known per se from a 5-thia PG compound or a solvate thereof and a host compound. For example, it can be produced by subjecting it to the method described in British Patent Application Publication No. 1351238 and British Patent Application Publication No. 1419221.
  • the saccharide is a saccharide generally used in the manufacture of an injectable preparation. If there is no particular limitation, it can be used. For example, glucose, galactose, mannose, lactose, manoleose, palatinose, trenorose, raffinose, enorelose, melethyose and the like are preferred. For example, lactose, maltose and the like are more preferred. For example, maltose is particularly preferred. These saccharides may be crystalline or non-crystalline, and may be hydrated or anhydrous.
  • these sugars listed in the Japanese Pharmacopoeia can be ⁇ L "'——Hydrogen (4—0— ⁇ -Galactopyranosyl- — D—glucopyranose monohydrate) or maltose.
  • maltose monohydrate 4-0- -D-Glucopyranosyl- ⁇ -D-glucopyranose monohydrate
  • Manolethose 'monohydrate is sometimes referred to as crystalline manoletose.
  • a maltose of 5 to 6.5 means a maltose in which a pH of a solution obtained by dissolving 1.0 g of maltose in 1 OmL of water is in the range of 4.5 to 6.5.
  • the listed maltose (maltose 'monohydrate) is included in maltose at pH 4.5 to 6.5.
  • the amount of saccharide added in the composition of the present invention is not particularly limited. For example, about 100 parts by weight to about 100000 parts by weight is preferable with respect to 1 part by weight of 5 thia PG compound. About 500 parts by weight to about 50000 parts by weight is more preferable, for example, about 1000 parts by weight to about 10,000 parts by weight is particularly preferable. In particular, it is preferable to cover about 5000 parts by weight of saccharide with respect to 1 part by weight of the 5-char PG compound. These saccharides may be used alone or in combination of two or more.
  • any pH regulator generally used in the production of injectable preparations can be used without particular limitation.
  • organic acids such as citrate, tartaric acid, oxalic acid, acetic acid, lactic acid (especially divalent or trivalent organic acids (for example, citrate, tartaric acid, oxalic acid, etc.)
  • hydrochloric acid especially divalent or trivalent organic acids (for example, citrate, tartaric acid, oxalic acid, etc.)
  • hydrochloric acid phosphoric acid
  • Inorganic acids such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, metal hydroxides such as lithium hydroxide (especially hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals), such as Organic acid metal salts such as sodium acid, potassium tartrate and sodium acetate (particularly alkali metal or alkaline earth metal salts of divalent or trivalent organic acids) and the like are preferable.
  • pH regulators may be used alone or in combination of two or more.
  • organic acid metal salts organic acids, metal hydroxides, or combinations thereof are more preferable.
  • a combination of an organic acid metal salt (such as sodium citrate) and an organic acid (such as citrate), a metal hydroxide (such as sodium hydroxide) and an organic acid (such as citrate) ) Is particularly preferred.
  • a combination of a metal hydroxide (for example, sodium hydroxide and the like) and an organic acid (for example, citrate) is preferable.
  • the amount of the pH regulator added in the composition of the present invention is not particularly limited, but in order to make the composition of the present invention a stable composition, for example, when the composition of the present invention is a liquid, It is preferable to add so that the pH is in the range of about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, particularly preferably about 4.
  • the concentration of 5-thia PG compound is about 1 ⁇ g ZmL to about 50 gZmL, more preferably about 3 ⁇ g ZmL to about gZmL, and particularly preferably about gZmL to When dissolved with water for injection to a pH of about gZmL (for example, 10 gZO. 6 mL), the pH is about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, particularly preferably about 4 It is preferable to add an amount that falls within the above range.
  • additives generally used in the manufacture of injectable preparations may be appropriately added to the composition of the present invention.
  • additives include 70 v / v% N-hydroxyethyl lactamide aqueous solution, D sorbitol, D-mannitol, DL-methionine, L-aspartic acid, L-alanin, L-arginine, L-glutamic acid, L Lysine, potassium L-glutamate, sodium L-glutamate, L-cystine, L-cystine, L-histidine, L-methionine, N, N dimethinorea cetamide, ascorbic acid, acetiltliptophan sodium, aminoethyl sulfonic acid, amino acetic acid, gum arabic, Gum arabic powder, alphathioglycerin, albumin, inositol, ethanol, ethylurea, ethylened
  • additives are generally blended in proportions usually used for injectable preparations. These additives may be used alone or in combination of two or more. It is easy for those skilled in the art to use these additives, as described in Yakuji Nippo Co., Ltd. 2000 “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association).
  • stabilizers, surfactants, buffers, solubilizers, antioxidants, antifoaming agents, tonicity agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, soothing agents Used as a solubilizer or solubilizer Is possible.
  • the addition amount of other additives in the composition of the present invention is not particularly limited, but in order to give preferable stability to the composition of the present invention, the same index as that of the pH adjuster is used. What is necessary is just to determine the addition amount.
  • the pH is in the range of about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, particularly preferably about 4. It is preferable to add.
  • the concentration of 5 thia-PG compound is about: gZmL to about 50 gZmL, more preferably about 3 ⁇ gZmL to about 20 ⁇ g / m, particularly preferably about 16 pH is about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, especially when dissolved in water for injection to a microgram ZmL to about 17 g ZmL (eg 10 gZO. 6 mL). It is preferable to add an amount so that it is preferably within the range of about 4.
  • the pH adjuster and other additives are optionally added to the composition of the present invention. If the 5-thia PG compound is stable only by adding a saccharide, the pH adjuster and other additives are added. It is not essential to add any additives.
  • the pros and cons of adding a pH regulator and other additives can be judged as follows. For example, when the composition of the present invention comprising a 5-thia PG compound and a saccharide is a liquid, the pH is about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, particularly preferably about 4. As long as it is within the range, it is not essential to add a pH regulator or other additives.
  • the concentration of the 5 thia-PG compound is about 1 ⁇ gZmL to about gZmL, more preferably about 3 ⁇ gZmL to
  • the pH is about 3 to about 6
  • it is within the range of 5, preferably from about 3.5 to about 5, particularly preferably about 4, it is not essential to add pH adjusting agents or other additives.
  • the pH is in the range of about 4 to about 5. It is not essential to add additives or other additives.
  • the composition of the present invention includes a solid (for example, freeze-dried product) and a liquid (for example, an aqueous solution for producing a freeze-dried product or an aqueous solution in which a freeze-dried product is redissolved).
  • a solid for example, freeze-dried product
  • a liquid for example, an aqueous solution for producing a freeze-dried product or an aqueous solution in which a freeze-dried product is redissolved.
  • the degree of stability differs between the two, and the production method and preferred use form thereof also differ.
  • an aqueous solution especially an aqueous solution for producing a freeze-dried product
  • a freeze-dried product will be specifically described by way of example.
  • the aqueous solution of the present invention is obtained by adding (1) 5 thia-PG compound, a solvate thereof, or an inclusion complex thereof, and (2) a saccharide to water as a solvent, and further desired. Prepared by adding (3) pH adjuster and (4) other additives.
  • addition and mixing operations are carried out according to ordinary pharmaceutical methods.
  • it contains (1) 5 thia PG compounds, solvates or inclusions thereof, (2) sugars, (3) pH regulators, and (4) other additives.
  • each may be weighed, mixed and dissolved in water, or after weighing, may be dissolved in water sequentially without mixing.
  • the order of addition is not particularly limited.
  • the aqueous solution of the present invention by preparing an aqueous solution in which each component is separately dissolved and then mixing the aqueous solutions.
  • an inclusion compound of 5-thia-PG compound or a solvate thereof as a solute, a compound previously prepared as an inclusion compound of 5-thia-PG compound or a solvate thereof must be used. Even if not used, the 5-thia PG compound or a solvate thereof and the host compound can be added separately to form an inclusion complex in an aqueous solution.
  • a 5-thia PG compound, a host compound, a saccharide, and optionally a pH adjuster separately added to water as a solvent are included in the aqueous solution of the present invention.
  • the lyophilized product prepared as described later using the aqueous solution of the present invention is included in the lyophilized product of the present invention.
  • the concentration of the solute in the aqueous solution of the present invention is not particularly limited.
  • the concentration of 5 thia PG compound in the aqueous solution is preferably about 1 ⁇ gZmL to about 50 gZmL, and about 3 ⁇ gZmL to about 3 ⁇ gZmL. More preferred is 20 ⁇ g ZmL force. In particular, about 16 gZmL to about 17 g / mL (for example, 10 gZO. 6 mL) is preferable.
  • the aqueous solution of the present invention is stable and stable not only in its form but also in terms of purity. In other words, it excels not only in form stability that there is no change in appearance over time, but also in purity stability. It is. Purity stability can be shown, for example, using an index called a residual rate.
  • the survival rate refers to the ratio of the amount of 5-thia PG compound after storage to the amount of 5-thia PG compound before storage.
  • the aqueous solution of the present invention has, for example, a residual ratio of 5 thia-PG compounds of about 80% or more even after storage for 24 hours under conditions of 25 ° C and 60% relative humidity (RH).
  • aqueous solutions with a high residual rate for example, the residual rate of 5-lead PG compounds after storage for 24 hours under conditions of 25 ° C and 60% relative humidity (RH) is about 99% or more (about 99% to about 100%).
  • RVH relative humidity
  • the aqueous solution of the present invention is stable, it is sterilized as it is, filled into an appropriate injection container, and if desired, a light-shielding package (for example, an injection container containing the lyophilized product of the present invention). It can also be used as a concentrated injection by applying a light-shielding package, etc., which will be described later). It is preferable to make it a product.
  • the aqueous solution of the present invention remains in the freeze-dried state since the 5-thia-PG compound, which is an active ingredient, does not decompose rapidly even if it remains in the aqueous solution until it is subjected to freeze-drying after preparation. It is possible to provide an aqueous solution with a high rate.
  • the freeze-dried product of the present invention can be produced by filling an injection container with the aqueous solution of the present invention and subjecting it to freeze-drying.
  • the filling amount of the aqueous solution of the present invention into the injection container is not particularly limited, but for example, about 0.5 mL to about 1.5 mL, more preferably about 0.5 mL to about 1. OmL, particularly preferably about 0. It is preferred to charge 6 mL or about 1. OmL, especially about 0.6 mL of aqueous solution.
  • 1 unit for injection e.g. 1 vial, 1 ampere
  • the content of the 5-thia PG compound per pull etc. is not particularly limited.
  • g to about 20 ⁇ g preferably about 1 ⁇ g to about 20 ⁇ g, more preferably about 1 ⁇ g.
  • examples include g to about 12 g, particularly preferably about 2 g, about 5 g, about 6 g, and about 10 g.
  • a sterilization operation similar to that for general injection ampoules, vials, syringes, and the like can be performed to provide an injection container having sterility.
  • a dust filter eg, 0.45 ⁇ m methylcellulose membrane, 0.45 ⁇ m nylon 66 membrane, 0.45 ⁇ m polyvinylidene fluoride membrane.
  • An operation such as filtration may be performed.
  • Specific sterilization methods used for the sterilization operation include, for example, gas sterilization method, hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, filtration sterilization method, irradiation sterilization method (for example, electron beam sterilization method, ultraviolet sterilization method, 0-line sterilization method), high-pressure steam sterilization (autoclave) method and the like.
  • the filtration sterilization method is, for example, after preparing the aqueous solution of the present invention by the above-mentioned method and before filling it into an appropriate container such as an ampoule, a vial, or a syringe, for example, a sterilization filter (e.g., 0.
  • the gas sterilization method is performed on injection containers such as ampoules, vials, and syringes before filling with the aqueous solution of the present invention.
  • Hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, irradiation sterilization method and high-pressure steam sterilization method are prepared by, for example, preparing the aqueous solution of the present invention by the above-mentioned method and placing it in an appropriate container such as an ampoule, vial or syringe. This is done after filling.
  • the autoclaving is preferably performed, for example, under conditions of 100 ° C. to 125 ° C.
  • a filtration sterilization method for 5 minutes to 30 minutes.
  • a high-pressure steam sterilization method, and the like are preferred, and a filtration sterilization method (a filtration sterilization method using a filter having a pore size of 0.22 ⁇ m) is particularly preferred.
  • the injection container may be in any form as long as it is sealable and can maintain the sterility of the contents, but is generally filled with an injection preparation or an injection. Vials and ampoules used in are preferred. It is also possible to fill a syringe with a lyophilized solution (eg, distilled water for injection or physiological saline) to obtain a prefilled syringe (double chamber type syringe).
  • a lyophilized solution eg, distilled water for injection or physiological saline
  • prefilled syringe double chamber type syringe
  • These injection containers may be made of any material. For example, glass or plastic is used for vials or ampoules. For example, in the case of a double chamber type syringe, a plastic material is preferable. Further, by combining these materials, for example, a glass container whose inner surface is coated with a plastic material or a plastic container whose inner surface is coated with a glass material can be used.
  • the glass material may be any glass material that can be used in a container for filling pharmaceutical products.
  • the inner surface of the container may be coated with silicon or treated with silicon dioxide.
  • Silicon coating is performed using a silicon coating agent (eg, dimethyl silicone oil, methylphenol silicone oil, methyl hydrogen silicone oil, etc.), etc. zm or less, preferably about 15 m to about 50 m or less, by subjecting to a known method such as heat vapor deposition, plasma enhanced chemical vapor deposition, plasma pulse chemical vapor deposition or the like. Is called.
  • the processing of nitric acid silicate is carried out by subjecting it to a known method, for example, a silicoat process, a wave plasma chemical vapor phase process or the like.
  • glass containers whose inner surfaces have been treated with silicon dioxide in advance for example, Siricoat ampules, Siricoat vials (made by Shioya Glass, Fuji Glass), Type I plus ampules, Type I plus vials, etc. (made by SCH OTT), etc.) May be used.
  • the plastic material may be any plastic material that can be used in a container for filling pharmaceutical products.
  • plastic material for example, polyethylene, polypropylene, polystyrene, polymethylpentene, polyester, polyamide, polycarbonate, or cyclic olefinic compound or crosslinked poly- mer.
  • a polymer hydrocarbon resin of a cyclic hydrocarbon compound can be used without particular limitation.
  • an ampoule When an ampoule is used as an injection container, a powerful ampoule is filled with the aqueous solution of the present invention, freeze-dried, and then sealed by sealing the opening.
  • the vial When a vial is used as a container for injection, the vial is filled with the aqueous solution of the present invention, and after freeze-drying, the opening is sealed with a rubber stopper, and optionally combined with an aluminum cap or the like.
  • a syringe double-chamber one-type syringe
  • a syringe is filled with the aqueous solution of the present invention in one chamber (for example, the front end side of the syringe) and is freeze-dried.
  • One chamber that remains after attaching for example, plunger rod side
  • Fill with a solution for freeze-dried products e.g., distilled water for injection or physiological saline
  • seal the tip of the syringe needle with a rubber or plastic part and fix the plunger rod part. Sealed by sealing with a rubber or plastic gasket or plunger rod.
  • a preferable injection container used for filling the aqueous solution of the present invention includes a vial.
  • a vial In particular, glass vials with an inner surface coated with silicon are preferred, especially glass vials.
  • Freeze-drying is performed by the steps of preliminary freeze-drying, vacuum primary drying and secondary drying.
  • Pre-lyophilization is performed at about ⁇ 50 ° C. to about ⁇ 40 ° C. for about 2 hours to about 5 hours, preferably at about ⁇ 50 ° C. to about ⁇ 45 ° C. for about 2.5 hours to about 4.5 hours. This is done by freezing.
  • Vacuum primary drying is a process performed subsequent to preliminary freeze-drying. The vacuum primary drying is performed by raising the shelf temperature to about 0 ° C to about 20 ° C under a vacuum degree of about 5 Pascals to about 20 Pascals, and at that temperature for about 5 hours to about 10 hours, preferably The temperature is raised to about 0 ° C.
  • Secondary drying is a process performed subsequent to vacuum primary drying. Secondary drying is performed by raising the temperature from about 0 ° C. to about 20 ° C. to about 25 ° C. to about 55 ° C., preferably from about 35 ° C. to about 50 ° C. Drying at about 5 ° C. to about 15 ° C., preferably about 10 ° C. to about 15 ° C., and drying for about 7 hours to about 10 hours, preferably about 7.5 hours to about 9.5. It takes place over time.
  • the injection container containing the freeze-dried product of the present invention thus produced is provided with a light-shielding package as desired.
  • a packaging can be used without particular limitation as long as it is a light-shielding packaging that is generally used. Specifically, bags made of materials that suppress the transmission of light of a specific wavelength, bags made of light-shielding materials such as plastic and aluminum, or shrink packaging using light-shielding plastic (for example, shrink labels) or blister packaging Etc. can be used. These light-shielding packagings can be further improved by using them in combination.
  • the injection container containing the lyophilized product of the present invention may be provided with a light-shielding package.
  • a light-shielding package for example, power that can be shielded from light by putting it in a box etc.
  • shrink wrapping for example, shrink label
  • the lyophilized product of the present invention preferably has a low water content, for example, about 2% or less, preferably about 1% or less, more preferably about 0.8% or less, particularly preferably about 0. A water content of 5% or less is preferred.
  • a low water content for example, about 2% or less, preferably about 1% or less, more preferably about 0.8% or less, particularly preferably about 0.
  • a water content of 5% or less is preferred.
  • the moisture content is substantially lower as the moisture content is lower, that is, a product having a detection limit or less.
  • the residual ratio of 5 thia PG compound can be increased by lowering the water content.
  • the freeze-dried product of the present invention is stable and excellent in purity stability.
  • the freeze-dried product of the present invention has a residual ratio of 5 thia-PG compounds of about 70% or more (about 70% to about 70% to about 100%), preferably about 75% or more (about 75% to about 100%), more preferably about 80% or more (about 80% to about 100%), particularly preferably about 85% or more (about 85% To about 100%).
  • the lyophilized product of the present invention does not rapidly decompose the 5-thia PG compound, which is an active ingredient, after manufacture, the lyophilized product has a high residual rate at clinical sites and is used as an injectable preparation. It is possible to provide.
  • a lyophilized product with a particularly high residual rate for example, a lyophilized product with a residual rate of 5 thia PG compounds of about 95% or more (about 95% to about 100%) after storage for 2 weeks at 60 ° C
  • the pH is about 4 to about 4.5, preferably about 4 to about 4.3, particularly preferably about The ability to produce a freeze-dried product using the aqueous solution of the present invention adjusted to 4 to about 4.1, or (2) a combination of crystalline maltose, citrate and sodium hydroxide as additives.
  • a lyophilized product is prepared using the aqueous solution of the present invention having a pH adjusted to about 4 to about 5, preferably about 4 to about 4.6.
  • the freeze-dried product of the present invention is also excellent in form stability.
  • the lyophilized product of the present invention for example, after producing the lyophilized product, does not substantially change its shape even when stored at about 60 ° C. for about 2 weeks, preferably about 4 weeks, and before storage (initial). It has the characteristic of being substantially the same (form stability).
  • Morphological change refers to appearance changes such as shrinkage, thawing, deliquescence, and Z or dissolution of a freeze-dried product over time, for example, spongy, cottony, and Z Or lyophilized cake that is white or extremely light, and has a pale yellow color, it may be crushed, transformed into a yellow color in the shape of cocoon and Z or semi-dissolved over time, etc. Can be mentioned.
  • the freeze-dried product of the present invention is prepared by injection of an appropriate amount of, for example, an OC-cyclodextrin inclusion complex of 5 thia PG compound and a saccharide (for example, crystalline maltose) according to a conventional pharmaceutical method.
  • PH is about 3 to about 6.5, preferably about 3.5 to about 5, particularly preferably by adding a pH adjuster (eg, citrate and sodium hydroxide). Adjust to about 4 and add an appropriate amount of distilled water for injection to adjust the volume, and then sterilize by filtration using a sterilization filter etc.
  • the unit form refers to a form serving as a unit at the time of dispensing, for example, 1 vial, 1 ampoule or the like.
  • the method for stabilizing 5 thia-PG compounds is a method for suppressing the degradation of 5-thia PG compounds in the freeze-dried product of the present invention, and is derived from 5-thia PG compounds. This is a method for suppressing the generation of decomposition products. Specifically, (1) the 5-thia PG compound used for the production of the freeze-dried product is added as an inclusion complex with ⁇ -cyclodextrin, and (2) the product is used for the production of the freeze-dried product.
  • the composition of the present invention has a methyl 4 ⁇ [2 — ((1R, 2 R, 3R) — 3 hydroxy 1 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 hydroxy 1 4 — [3- (Methoxymethyl) phenol] buter 1-ethyl ⁇ -5-year-old oxocyclopentyl) ethyl] sulfur
  • This is a product that suppresses the formation of tanoate degradation products (hereinafter sometimes simply referred to as degradation products).
  • the decomposition product for example, the formula (I—A)
  • the compounds represented by the formulas (I-A) and (I-B) are the main decomposition products.
  • the compounds represented by the formulas (I—A), (I—B), (I—C), (I—D), and (I—E) are methyl 4 ⁇ [2 — (( 1R, 2S)-2- ⁇ (lE, 3S) — 3Hydroxy-4 [3 (methoxymethyl) phenyl] but-1-enyl ⁇ 5-oxocyclopenta-3-en-1-yl) ethyl] sulfur ⁇ Butanoate (I—A), Methyl 4 ⁇ [2 — ((1R, 2R, 3R) —3 Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy— 4— [3— (Methoxymethyl) phenol ] Buta-1 ethyl ⁇ 5—oxocyclopentyl)
  • composition of the present invention can reduce the production of the degradation product as much as possible, and therefore, it is possible to provide an injectable preparation containing a 5-thia PG compound having a high residual rate in the clinical field. Is possible.
  • the residual ratio of the 5 thia PG compound in the aqueous solution of the present invention and the lyophilized product of the present invention is determined using a known analysis method (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). It can be calculated based on the measured results, but it is particularly preferable to measure using high-speed liquid chromatography.
  • the high performance liquid chromatographic method is performed by a known method. Specifically, it can be carried out by the method described in Examples described later. Using this method, it is possible to calculate the residual ratio of 5-thia-PG compound by measuring the peak area of 5-thia-PG compound before and after storage.
  • the generation of decomposition products can be suppressed also by reducing the water content.
  • the water content in the lyophilized product can be measured using a known analysis method (for example, Karl Fischer method). Specifically, it can be carried out by the method described in Examples described later.
  • composition of the present invention contains a 5-thia-PG compound having EP4 activity
  • mammals eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, hidges, udons.
  • Horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc. can be used as injections for the purpose of preventing, treating, and inhibiting Z or progression of EP4-mediated diseases.
  • the EP4 mediated disease may be any disease in which EP4 is involved in the process of formation, establishment, exacerbation, etc. of the disease, or in the healing process.
  • an immune disease for example, autoimmunity
  • Disease e.g.
  • amyotrophic lateral sclerosis ALS
  • multiple sclerosis Siedalen syndrome
  • rheumatoid arthritis systemic lupus erythematosus, etc.
  • rejection after organ transplantation etc.
  • asthma neuronal cell death
  • Lung injury liver injury, acute hepatitis, nephritis, renal failure, hypertension, myocardial ischemia, systemic inflammatory response syndrome, burn pain, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, ulcerative colitis, Crohn's disease, high-site force inemia during dialysis, multiple organ failure, shock, sleep abnormalities, platelet aggregation, bone diseases (e.g., bone dysplasia, Bone loss diseases, etc.).
  • bone diseases e.g., bone dysplasia, Bone loss diseases, etc.
  • Bone loss diseases refer to diseases in which a decrease in bone mass accompanied by symptoms such as a decrease in bone density and bone tissue occurs.
  • primary osteoporosis for example, primary osteoporosis associated with aging
  • secondary osteoporosis eg, darcocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroidism
  • Osteoporosis fixation-induced osteoporosis
  • heparin-induced osteoporosis immunosuppression-induced osteoporosis
  • osteoporosis due to renal failure inflammatory osteoporosis
  • osteoporosis associated with Cushing syndrome rheumatic osteoporosis, etc.
  • cancer bone metastasis Hypercalcemia, Beige's disease, bone defect (alveolar bone defect, mandible bone defect, childhood sudden bone defect) And the like, and bone diseases such as osteonecrosis.
  • composition of the present invention can be used for bone formation after bone surgery (for example, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, spinal fusion) It can be used as an injection for the purpose of 'promoting healing' and subsequent bone formation and other bone formation after bone reconstruction. It can also be used for bone graft replacement therapy.
  • the most preferable disease for the application of the composition of the present invention, particularly the freeze-dried product is vertebral fracture.
  • the composition of the present invention is in a form that can be administered to a patient using a lysing solution and z or a diluting solution for the purpose of prevention, treatment and Z or progression inhibition of the above-mentioned diseases. That is, it is administered in vivo after it is made into an injection.
  • the solution and the Z or diluent may be any aqueous solution that can be injected into a living body, preferably intravenously, such as distilled water for injection, physiological saline, sugar solution, and other general-purpose infusions. .
  • the daily dose of an injection prepared using the composition of the present invention varies depending on the degree of symptoms; age, sex, body weight of administration subject; Although not particularly limited, for example, when used as an injection for the purpose of prophylaxis, treatment and Z or progression inhibition of EP4-mediated diseases, the daily dose is about 4 ng to about 0.36 g per kg of patient body weight. It is preferred to administer 5 thia PG compound. In particular, when administered intravenously as a therapeutic agent for vertebral fractures, it is preferable to administer about 0.12 g of 5 thia PG compound per lkg of patient body weight as a daily dose.
  • intravenous infusion as a therapeutic agent for vertebral fracture
  • about 0.12 g of 5 thia-PG compound per 1 kg of patient's body weight is divided twice a day.
  • Injectables prepared using the composition of the present invention include other drugs such as phosphodiesterase 4 inhibitors, bisphosphonate preparations, vitamin D preparations, calcium preparations, estrogen preparations, calcitonin preparations, isoflavones.
  • Formulations, anabolic steroids, vitamin K preparations, cathebsin K inhibitors, HMG—CoA reductase inhibitors, parathyroid hormone, growth factors, caspase 1 inhibitors, PTHrP derivatives, meta-oral proteinase inhibitors, farnesoids X receptor agonist, estrogen agonist, progesterone agonist It may be used in combination with drugs.
  • the administration method of these drugs used in combination is not particularly limited, and it may be oral administration or parenteral administration.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, cilomilast, oral flumilast, arofylline, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CC- 10004, CC-1088, KW-4490, Iirimilast, ZK-117137, ⁇ -976, BY-61-9987, CC-7085, CDC-998, MEM-1414, ND-1251, Bayl9-8004, D-4396, PD-168787, Atizolam, Cipamfylline, Rolipram, NIK-616, SCH-351591, V-11294A and the like.
  • Bisphosphonate preparations include, for example, alendronate sodium hydrate, inbandronic acid, incadronate disodium, etidronate disodium ), Onoreno ⁇ Dolonate, Clodronate sodium hydrate, Zoledronic acid, Tiludronate disodium, Neridronate, Pamidronate Examples include sodium (Pamidronate disodium), pyridronate, minodronic acid hydrate, risedronate sodium hydrate, YM175, and the like.
  • Vitamin D preparations include, for example, alphacalcidol, falecalcitriol, strength lucitriol, 1 ⁇ , 25-dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol, ST-630, KDR, ST-630, ED- 71, Mouth Cartolol (Ro44-7190), Tacalcitol, Maxacalcitol and the like.
  • Examples of calcium preparations include calcium chloride, calcium gluconate, calcium glycerophosphate; calcium lactate, L-aspartate cane -aspartat e), d3 ⁇ 4asic calcium phosphate, and the like.
  • Estrogen preparations include, for example, Estradiol (Estradiol cypionate, Estradiol cypionate, KEstradiol dipropionate), KEstradiol enanthate), Estradiol hexahexahydrobenzoate (Estradiol hexah) ydrobenzoate), Estradiol phenylpropionate, Estradiol undecanoate, Estradiol valerate, Estrone, Ethynyl estradio 1 ), Mestranol and the like.
  • Calcitonin preparations include, for example, calcitonin, salmon calcitonin (STH-32, SMC20-51), -tricalcitonin (chicken calcitonin; MCI-536), secalciferol , Elcatonin, TJN-135 and the like.
  • Examples of the isoflavone preparation include ipriflavone and the like.
  • Anabolic steroids include, for example, oxymetholone, stanozolol, nandrolone decanoate, nandrolone phenylpropionate, cyclohexenorepropionate nand Ron (Nandrolone cyclohexylpropionate), acetic acid Meanoron (Metenolone acetate entrance female Tanoron (Mestanolone), e Chino Les Portugal no Honoré (Ethylestrenol), and the like Kanoresuteron (Calustero n e).
  • vitamin K preparations include menatetrenone, ph ytonadione, and the like.
  • Examples of the cathebucin K inhibitor include ONO-5334 and the like.
  • HMG—CoA reductase inhibitors include, for example, pravastatin (sodium) (prava statin (sodium)), simvastatin, flupastatin (sodium) (fluvastat in (sodium)), cerivastatin (sodium) ) (Cerivastatin (sodium)), itapastatin (itav astatin), atonorevastatin (calcores hydrate) (atorvastatin (calcium hydrate)), oral pastatin (lovastatin), pitapastatin (calcium) (pitavastatin (calcium)), ZD -45 22 etc.
  • Parathyroid hormones include, for example, dried thyroid, lepotyroxine sodium, di-aged P liothyronine sodium, ⁇ 7 ° ⁇ propylthiouracil, thiamazole (thiamazole) and the like.
  • growth factors examples include fibroblast growth factor (FGF) and vascular endothelial growth factor (VE). GF), hepatocyte growth factor (HGF), insulin-like growth factor and the like.
  • FGF fibroblast growth factor
  • VE vascular endothelial growth factor
  • GF fibroblast growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • insulin-like growth factor examples include insulin-like growth factor and the like.
  • caspase 1 inhibitor examples include nitroflubiprofen and prarnacasan.
  • Examples of the PTHrP derivative include hPTHrP, RS-66271, and the like.
  • meta-oral proteinase inhibitors examples include ONO-4817.
  • Examples of the agonist of the farnesoid X receptor include SR-45023A.
  • Examples of the estrogen agonist include TSE-424, WJ-713 / MPA, lasofoxifene tartrate, estradiol, teriparatide acetate, and osaterone acetate.
  • progesterone agonists examples include trimegestone.
  • the other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the drugs used in combination include not only those found so far, but also those found in the future based on the above-mentioned mechanism.
  • the composition of the present invention can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the composition of the present invention in particular the lyophilized product, can minimize the generation of a decomposed product whose toxicity has not been confirmed as a result of storage, thereby reducing the risk of exposure to the living body of 5-thia PG compounds. Can be reduced.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention in particular the freeze-dried product, is stable, the production of degradation products during the storage period is suppressed as much as possible.
  • As an injectable preparation it can be clinically provided in a safe state without degrading quality.
  • Methyl 4 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3-Hydroxyl 2— ⁇ (IE, 3S) — 3-Hydroxy— 4-— [3- (Methoxymethyl) phenol] buta 1 Preparation of aqueous solution containing ⁇ -cyclodextrin inclusion compound of —ethyl ⁇ -5-oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / zm membrane manufactured by Deyurapore) to produce the aqueous solution of the present invention.
  • the solubility of each aqueous solution was clear and colorless.
  • Three lots were manufactured with this formulation, and ⁇ after filtration of each aqueous solution was 4.12 (Lot C-1), 4.58 (Lot C 2), 5.06 (Pot C 3). there were.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore) to produce the aqueous solution of the present invention.
  • the solubility of each aqueous solution was clear and colorless.
  • 4 lots were manufactured with this prescription and each The pH after filtration of the aqueous solution was 4.11 (Lot D-1), 4.58 (Lot D2), 5.09 (Lot D-3), 5.72 (Lot D-4).
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore) to produce the aqueous solution of the present invention (Lot E).
  • the aqueous solution was clear and colorless, and the pH showed a value of about 4 to about 5.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore) to produce the aqueous solution of the present invention (Lot F).
  • the aqueous solution was clear and colorless, and the pH showed a value of about 4 to about 5.
  • the aqueous solution prepared in Example 1 was filled in 0.6 mL portions in silicon-coated glass vials and stored for 24 hours under conditions of 25 ° C. and 60% relative humidity (RH).
  • Buta—1 ⁇ 5 oxocyclo [Pentyl) ethyl] sulfanyl ⁇ butanoate was measured under the following conditions to evaluate the residual ratio.
  • the remaining rate evaluation method is described below.
  • the following notation shall conform to the general rules of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the description “accurately” means that the force is precisely applied up to that digit, and the description “about” means a range of ⁇ 10%.
  • methanol 3 (Methoxymethyl) phenol] buta-1 ⁇ 5 oxocyclopentyl) ethyl]
  • the sample solution was subjected to high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • UV spectrophotometer (measurement wavelength: 210 nm);
  • Methyl 4 1 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3 Hydroxy 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy 1 4— [3— ( Methoxymethyl) phenyl] butayl ⁇ -5 oxocyclopentyl) ethyl] sulfur ⁇ butanoate peak area ratio.
  • Methyl 4 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) — 3—Hydroxyl 2 — ⁇ (IE, 3S) — 3—Hydroxy—4— [3- (Methoxymethyl) phenol] buta 1 Preparation of freeze-dried product containing ⁇ -cyclodextrin inclusion compound of —ethyl ⁇ -5-oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate
  • the vial was cooled to below ⁇ 40 ° C. to freeze the solution, then gradually warmed at about 20 Pascal vacuum and dried at 10 ° C. for 7 hours. Thereafter, the lyophilized product (lot a-1) of the present invention was produced by final drying at 45 ° C. The appearance of the lyophilized product was a white mass or powder.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / zm membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL was filled in a silicon-coated glass vial.
  • the vial was cooled to below 40 ° C to freeze the solution, then gradually warmed at about 20 Pascal vacuum and dried at 10 ° C for 7 hours.
  • the lyophilized product (lot b-1) of the present invention was produced by final drying at 45 ° C.
  • the appearance of the freeze-dried product was a white lump or powder.
  • the volume was 120 mL. After forming a uniform solution, the solution was filtered with a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL each was filled into a silicon-coated glass vial. The vial was cooled to 40 ° C or lower to freeze the solution, and then gradually heated at a vacuum of about 20 Pascal and dried at 10 ° C for 7 hours. After that, the final product is dried at 45 ° C, and the freeze-dried product of the present invention (the lot is distinguished by ⁇ ⁇ ⁇ before filtration: lot c-1 ( ⁇ 4.07), lot c-2 (pH 4.53), lot c- 3 (pH 5.09)) was produced. The appearance of the freeze-dried product was a white lump or powder.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL each was filled into a silicon-coated glass vial.
  • the vial was cooled to below ⁇ 40 ° C. to freeze the solution, and then gradually heated at a vacuum of about 20 Pascal and dried at 10 ° C. for 7 hours.
  • freeze-dried product of the present invention by final drying at 45 ° C (Lot is distinguished by ⁇ before filtration: Lot d-1 ( ⁇ 4.07), Lot d-2 (pH 4.54), Lot d-3 (pH 5.04)) was produced.
  • the appearance of the lyophilized product was a white mass or powder.
  • the lyophilized product produced in Example 3 was (1) 1 week at 60 ° C, (2) 2 weeks at 60 ° C, and (3) 3 weeks at 60 ° C. (4) Stored for 1 month at 40 ° C and 75% relative humidity (RH). For each sample after storage and before storage (Initial: initial), (a) Appearance, (b) Appearance when redissolved, (c) pH when redissolved, (d) Water content, and (e) Residual Each item of rate was evaluated using the following evaluation methods.
  • the lyophilized product before and after storage was dissolved in 0.6 mL of water for injection and the appearance was observed.
  • the moisture content in the lyophilized product before storage was measured by the Karl-Fisher method (volume method) using the following test conditions.
  • the sample solution was prepared by adding an appropriate amount of water and the internal standard solution 2 described later, and methyl 4 ⁇ [2— ((1R, 2R, 3R) -3 hydroxy-1 2- ⁇ (IE, 3S) -3 Hydroxy 4- [3- (Methoxymethyl) phenol] Butter 1-Ear ⁇ 5-Year-Cyclocyclopentyl) Ethyl] Sulfa-l ⁇ Butanoate and Butyl 4-Hydroxybenzoate Were mixed in such a way as to be the same as the above standard solution, and 0.4 mL of each of these three samples was collected and mixed.
  • Tables 5 to 9 The results obtained are shown in Tables 5 to 9 below (Table 5 initial; Table 6: 60 ° C, 1 week; Table 7: 60 ° C, 2 weeks; Table 8: 60 ° C, 4 weeks; Table 9: 40 ° C, 75% RH, for 1 month).
  • Table 5 initial When a freeze-dried product is produced using an aqueous solution containing crystalline maltose alone as an additive (when no pH regulator is added to the aqueous solution: lot a-1), the condition is 2 weeks at 60 ° C.
  • the residual rate of 5 thia-PG compounds in the frozen product after storage was about 85% to about 100% (Table 7).
  • crystalline maltose and citrate were combined as additives to adjust the pH.
  • cl, lot d-1 and lot d-2) are stable even after long-term storage.
  • the survival rate is about 92% to about 100% even after storage for 4 weeks at 60 ° C. Shown (Table 8).
  • the lyophilized product showed good results in the residual rate after storage for 1 month under the conditions of 40 ° C and 75% RH.
  • crystalline maltose, citrate and citrate Freeze-dried products (lot c 1, lot c 2, lot c 3) manufactured using an aqueous solution adjusted to a pH of about 4 to about 5.5, combined with sodium, and crystalline maltose and citrate as additives.
  • Good results were obtained with the lyophilized product (Lot d-1) produced using an aqueous solution with pH adjusted to about 4 by combining sodium hydroxide and sodium hydroxide (Table 9).
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL was filled in a silicon glass vial.
  • the vial was cooled to below 40 ° C to freeze the solution, then gradually warmed at a vacuum of about 20 Pascals and dried at 10 ° C for 7 hours. After that, freeze-dried products were produced by final drying at 45 ° C. The appearance of the lyophilized product was white and cracked in the cake.
  • the pH of the aqueous solution before filtration showed a value around 7.
  • Example 5 The freeze-dried product produced in Example 5 is stored for (1) 60 ° C for 1 week, (2) 60 ° C for 2 weeks, and (3) 60 ° C for 3 weeks. did. (A) Appearance, (b) Appearance when redissolved, (c) pH when redissolved, (d) Moisture content, and (e) Residual rate for each sample after storage and sample before storage (Initial: initial) Each item was evaluated using the evaluation method described in Example 4.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / zm membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL was filled in a silicon-coated glass vial.
  • the vial was cooled to below ⁇ 40 ° C. to freeze the solution, then gradually warmed at a vacuum of about 20 pascals and dried at 10 ° C. for 7 hours. Thereafter, the lyophilized product of the present invention was produced by final drying at 45 ° C.
  • the appearance of the freeze-dried product was a white lump or powder, and the water content was 1%.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / zm membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL was filled in a silicon-coated glass vial.
  • the vial was cooled to below ⁇ 40 ° C. to freeze the solution, then gradually warmed at a vacuum of about 20 pascals and dried at 10 ° C. for 7 hours. Thereafter, the lyophilized product of the present invention was produced by final drying at 45 ° C.
  • the appearance of the freeze-dried product was a white lump or powder, and the water content was 1%.
  • an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide were added to adjust the pH to about 4.0, and 120 mL was prepared using water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 m membrane manufactured by Deyurapore), and 0.6 mL each was filled into a silicon-coated glass vial.
  • the vial was cooled to below ⁇ 40 ° C. to freeze the solution, then gradually heated to a vacuum of about 20 Pascals and dried at 10 ° C. for 7 hours.
  • the freeze-dried product of the present invention was produced by final drying at 45 ° C.
  • the appearance of the lyophilized product was a white mass or powder, and the water content was 0.7%.
  • composition of the present invention is useful for the prevention, treatment and Z or progression inhibition of bone loss diseases such as vertebral fractures, etc.
  • Methyl 4 ⁇ [2-((1R, 2R, 3R) — 3 Hydroxy— 2— ⁇ (IE, 3S) — 3 Hydroxy— 4 — [3 — (Methoxymethyl) phenol] butter 1 -ethyl 5--5-year-old oxocyclopentyl) ethyl] sulfar ⁇ butanoate Therefore, it can be provided to the clinic in a safe state without deteriorating the quality while maintaining a high residual ratio of active ingredients, and its applicability as a pharmaceutical is extremely high.

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Abstract

［課題］ＥＰ４作働薬を含有する安定な医薬組成物を提供する。 ［解決手段］ＥＰ４作働活性を有するメチル　４－｛［２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－｛（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（メトキシメチル）フェニル］ブタ－１－エニル｝－５－オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのシクロデキストリン包接化合物を含有する水溶液に、糖類と所望によってｐＨ調節剤とを混合し、ｐＨを約３乃至約６．５に調整した後、凍結乾燥を行なう。得られた凍結乾燥品は、保存期間中安定で、分解物を生成しないので、より高品質の注射用製剤として臨床現場で使用することができる。

Description

安定な医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、（1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S )— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキ ソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれら の包接化合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって (3) pH調節剤を含有し てなる安定な医薬組成物、その製造方法ならびにその用途に関する。
背景技術
[0002] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートは、 EP4作働活性を有する 5—チア ω 置 換フエ二ループロスタグランジン Ε誘導体として知られたィ匕合物であり、防腐剤、湿潤 剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤とともに、無菌の水性ま たは非水性の溶媒に溶解し、懸濁し、または乳化することによって、非経口投与用の 注射剤として、種々の疾患、例えば、骨量低下疾患等の予防および Ζまたは治療剤 として用いられることが記載されて 、る（国際公開第 ΟΟΖ03980号パンフレット、国 際公開第 01/37877号パンフレット参照)。また、これらの公報には、予めメチル 4 — { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアートを含む無菌の固体組成物を製造し、使用時に無菌化また は無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用してもよい旨が記載されてい る。
[0003] 一方、一般的にプロスタグランジン E (PGE)様の構造を有する化合物は熱等に不 安定であり、プロスタグランジン A (PGA)様の構造を有する分解物を生成することが 知られている。従って、 PGE様の構造を有する化合物（例えば、 PGE等）を含有す る医薬製剤では、 PGA様の分解物の生成を防ぐため、種々の技術が用いられてい る。例えば、特開昭 49 66816号公報には、 PGEのシクロデキストリン包接ィ匕合物 または PGE類似化合物のシクロデキストリン包接ィ匕合物の水溶液に、ビタミン Cまた はクェン酸を添加して凍結乾燥する方法 (特開昭 49— 066816号公報参照）力 特 開昭 54— 103844号公報には、 PGまたは PG類似化合物のシクロデキストリン、タエ ン酸水溶液に少糖類を添加して凍結乾燥する方法 (特開昭 54— 103844号公報参 照）が記載されている。また、例えば、特開昭 57— 156460号公報には、 PGまたは P G類似化合物、およびシクロデキストリン、および少糖類からなる安定化組成物 (特開 昭 57— 156460号公報参照）力 特開平 11— 240835号公報には PGE1をクェン 酸ナトリウム Zクェン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥した PGE1含有注射 剤組成物（特開平 11 - 240835号公報参照）が記載されて 、る。
[0004] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル)ェチル]スルファ-ル }ブタノアートは、部分的に PGE様の構造を有してはいるも のの、 PGA様構造を有する分解物の生成の有無を含めてその化学的安定性に関す る報告は一切無ぐその分解物についても全く知られていな力つた。
[0005] 本発明者らは、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S )— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキ ソシクロペンチル)ェチル]スルファ-ル }ブタノアートを有効成分とする注射用製剤を 製造するべく検討を行なった結果、メチル 4—{ [2—( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキ シー2— { (1E, 33)—3—ヒドロキシー4 [3—（メトキシメチル）フヱ-ル]ブター1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロ デキストリン包接化合物を含有する水溶液やそれを凍結乾燥に付して製造した凍結 乾燥品では、その保存期間中に、上記 PGEの場合と同様に、 PGA様構造を有する 分解物が生成することを見出し、さらにそれ以外にも、スルホキシド体等の新規な分 解物が生成することを見出した。
[0006] 一般に医薬品は、安全性や有効性の観点力 その保存安定性が重要視されるもの であり、保存期間中における主活性物質の分解、それに伴う分解物の生成は極力抑 えるべきものとされている。このことは、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロ キシー2 { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシー4 [3—(メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートを有効成 分とする注射用製剤についても同様であり、これを医薬品として使用するためには、 保存期間中における上記の分解物の生成を極力抑制する必要があった。
[0007] 特許文献 1：国際公開第 00Z03980号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01Z37877号パンフレット
特許文献 3 :特開昭 49— 066816号公報
特許文献 4：特開昭 54— 103844号公報
特許文献 5 :特開昭 57— 156460号公報
特許文献 6：特開平 11― 240835号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、メチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2— { (1E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5— ォキソシクロペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアートを有効成分とし、保存期間 中における分解物の生成、すなわち、 PGA様構造を有する分解物やスルホキシド体 等の分解物の生成を減じ、純度、形態、いずれの面においても安定で高品質な医薬 組成物、特に注射用製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、メチル 4 — { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3 （メトキシメチル）フエニル]ブター 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接ィ匕合物と糖類とを含有する水 溶液に、さらに所望によって ρΗ調節剤を添加して、 ρΗを約 3乃至約 6. 5の範囲に調 節し、その水溶液を凍結乾燥に付すことで、保存期間中における分解物の生成を抑 制した凍結乾燥品として提供できることを見出した。カロえて、凍結乾燥品中の水分含 量を低くすることで、より分解物の生成を抑制した安定な組成物を提供できることを見 出し、これらの知見をもとにさらに検討を加えることにより本発明を完成した。 すなわち、本発明は、
[I] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒ ドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロ ペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕 合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる安 定な医薬組成物；
[2]凍結乾燥品である前記 [ 1]記載の組成物；
[3]包接化合物が、 ocーシクロデキストリン包接ィ匕合物である前記 [1]記載の組成物
[4]糖類が、乳糖またはマルトースである前記 [1]記載の組成物；
[5]糖類が、 pH4. 5乃至 6. 5のマルトースである前記 [4]記載の組成物；
[6]メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒドロ キシ— 4— [ 3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロペン チル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し糖類を 500重量部乃至 500
00重量部含有してなる前記 [ 1 ]記載の組成物；
[7]pH調節剤が、有機酸、金属水酸化物および有機酸金属塩から選択される一種 または二種以上である前記 [1]記載の組成物；
[8]pH調節剤が、（1)クェン酸および水酸ィ匕ナトリウム、または（2)クェン酸およびク ェン酸ナトリウムである前記 [7]記載の組成物；
[9] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒ ドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの OCーシクロデキストリン包接化合物、 および（2) pH4. 5乃至 6. 5のマルトースを含有し、さらに（3)クェン酸および水酸化 ナトリウムを含有してなる安定な医薬組成物；
[10]凍結乾燥品である前記 [9]記載の組成物；
[I I]メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し PH4. 5乃至 6. 5のマルト ースを 1000重量部乃至 10000重量部含有してなる前記 [9]記載の組成物；
[12]メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒド 口キシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロべ ンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し PH4. 5乃至 6. 5のマルト ースを 5000重量部含有してなる前記 [11]記載の組成物；
[13]実質的に水分を含まないか、または水分含量が 1%以下である前記 [2]または [10]記載の組成物；
[14] 60°Cで 2週間の保存後に、メチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ
— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ
-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの残存率が 85
%以上である安定な前記 [2]または [10]記載の組成物；
[ 15]残存率が 95%以上である安定な前記 [14]記載の組成物；
[16] 60°Cで 2週間の保存後に、初期と実質的に同一の形態を有する安定な前記 [2
]または [10]記載の組成物；
[17]注射用製剤である前記 [1]、 [2]、 [9]または [10]記載の組成物；
[18]EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤である前記 [1]、 [2]
、 [9]または [10]記載の組成物；
[19]EP4介在性疾患が、骨疾患である前記 [18]記載の組成物；
[20]骨疾患が、椎体骨折である前記 [19]記載の組成物；
[21 ]前記 [2]または [10]記載の組成物を充填してなる注射用容器；
[22]バイアルである前記 [21]記載の容器；
[23] 1単位形態あたり、 1 g乃至 12 gのメチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)—3— ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブ ター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートを含 有してなる前記 [21]記載の容器；
[24] 1単位形態あたり、 2 g、 5 8、 6 gまたは 10 gのメチノレ 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチ ル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル } ブタノアートを含有してなる前記 [23]記載の容器；
[25] (1)メチル 4—{ [2—( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2— { (IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕 合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる p Hが 3乃至 6. 5の水溶液を凍結乾燥に付すことを特徴とする、安定な凍結乾燥品の 製造方法；
[26] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕 合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる p Hが 3乃至 6. 5の水溶液を凍結乾燥に付し凍結乾燥品を得ることを特徴とする凍結 乾燥品中のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 —ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシク 口ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの安定化方法；
[27]前記 [1]、 [2]、 [9]または [10]記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする、該哺乳動物における EP4介在性疾患の予防、治療および Zまた は進行抑制方法；
[28]EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤を製造するための前 記 [1]、 [2]、 [9]または [10]記載の組成物の使用；
[29] 1単位形態あたり、（1)メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2 { (IE, 3S) 3 ヒドロキシ 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1ーェ- ル} 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 1 μ g乃至 2 0 gを含むメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシ クロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化合 物、および（2)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し 1000重量部乃至 10000重量部の乳糖を含有する水分含量が 1%以下の安定な凍結乾燥品を充填し てなるバイアル；
[30] 1単位形態あたり、（1)メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2 { (IE, 3S) 3 ヒドロキシ 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1ーェ- ル} 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 10 μ gを含 むメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロ キシ— 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペン チル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化合物、およ び（2)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒ ドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し 5000重量部の乳糖を 含有する水分含量が 1%以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル；
[31] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕 合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) ρΗ調節剤を含有してなる ρ Ηが 3乃至 6. 5の水溶液；および
[32]メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒド 口キシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロべ ンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの濃度が、 3 μ gZmL乃至 20 μ g/mL である前記 [31 ]記載の水溶液；
等に関する。
本発明の、（1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S )— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキ ソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれら の包接化合物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって (3) pH調節剤を含有し てなる安定な医薬組成物（以下、本発明の組成物と略記する場合がある。）は、有効 成分であるメチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 —ヒドロキシ一 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソシク 口ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート（以下、 5—チア PG化合物と略記 する場合がある。）と、糖類とを含有し、所望によって pH調節剤を含有する安定な医 薬用途の組成物であればどのようなものであってもよぐその他の添加物の有無や溶 媒の有無、組成物の形状（固体、液体)等によって限定されるものではない。
[0012] 本発明の組成物は安定である。特に、「純度安定性」、「形態安定性」と!ヽぅ文言を 用いて後述する如ぐ純度、形態、いずれの面でも安定で優れたものであるため、医 薬用途の製剤として、特に注射用製剤として用いることが好ましい。注射用製剤の形 状は、一般に濃厚注射剤や濃縮注射剤と呼ばれるような液体の組成物であってもよ ぐ凍結乾燥品のような固体の組成物であってもよい。尚、本明細書中、注射用製剤 とは、用時に溶解液および Zまたは希釈液等を用いることで患者に投与可能な注射 剤を調製することが可能な注射剤前駆体を意味する。
[0013] 本発明の組成物が固体である場合は、溶解液を用いてー且高濃度の液体とした後 に希釈液を用いて注射剤を調製することができる。尚、当然のことながら、溶解液を 用いて調製した高濃度の液体も本発明の組成物である。一方、本発明の組成物が 液体である場合は、それを直接希釈液を用いて希釈することで注射剤を調製するこ とができる。さらに、本発明の組成物が液体である場合は、それを原料に凍結乾燥等 の処理を付すことによって、固体である本発明の組成物（凍結乾燥品）にすることもで きる。本発明の組成物は、固体の組成物、特に凍結乾燥品であることが好ましい。尚 、本明細書中、注射剤とは、患者に直接、非経口的に投与することが可能な液体の 注射用組成物であればよい。本発明の組成物を用いて調製した注射剤は、例えば、 水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、輸液製剤等の形態で あってもよい。また、調製された注射剤は、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、動脈内、腹 腔内、脊髄腔内等の組織に適用可能である。
[0014] 本発明において、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (1E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5— ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートは、式（I) [0015] [化 1]
Figure imgf000010_0001
[0016] (式中、
[0017] [化 2]
,、、、、
[0018] は α 配置を表し、
[0019] [化 3]
/
[0020] は j8—配置を表す。）
で示される化合物である。
[0021] 5 チア PG化合物の溶媒和物としては、例えば、水やアルコール系溶媒 (例え ば、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性で、かつ水溶性 であるものが好ましい。
[0022] 5 チア PG化合物またはその溶媒和物の包接ィ匕合物とは、 5 チア PG化合 物またはその溶媒和物がゲストィ匕合物となって、ホストイ匕合物と包接したものを意味 する。ホストイ匕合物としては、 5—チア PG化合物またはその溶媒和物を包接可能 な化合物であれば特に制限なく用いることができる。例えば、単分子系ホスト化合物（ 例えば、シクロデキストリン、クラウンィ匕合物、シクロフアン、ァザシクロフアン、カリック スアレン、シクロトリペラトリレン、スフエランド、キャピタンド、環状オリゴペプチド等）、 多分子系ホストイ匕合物（例えば、尿素、チォ尿素、デォキシコール酸、ペルヒドロトリフ ェ-レン、トリー o チモチド等）、高分子系ホストイ匕合物（例えば、セルロース、デンプ ン、キチン、キトサン、ポリビニルアルコール等）、無機系ホストイ匕合物（例えば、層間 化合物、ゼォライト、ホフマン型錯体等)等が挙げられる。これらのホストイ匕合物のうち 、単分子系ホスト化合物、特に親水性の単分子系ホスト化合物が好ましぐとりわけ、 シクロデキストリンが好ましい。シクロデキストリンとしては、 ひーシクロデキストリン、 13 —シクロデキストリン、 Ί—シクロデキストリンの 3種が挙げられる力 これら以外にも、 それらの水酸基の一部を他の官能基、例えば、アルキル基、ァリル基、アルコキシ基 、アミド基、スルホン酸基等に変えたシクロデキストリン誘導体等を用いてもよい。本発 明におけるホストイ匕合物としては、 a—シクロデキストリンが好適である。
[0023] 本発明において、 5 チア PG化合物、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕合 物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、医薬品原薬として許容 される範囲であれば不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等 、または分解物等)を含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含 有量は、その含有される不純物によって異なる力 例えば、 5—チア PG化合物の a—シクロデキストリン包接ィ匕合物では、個々の類縁物質量は約 1. 0%以下、類縁 物質の合計量は約 4. 0%以下、水分含量は約 5. 0%以下であることが好ましい。
[0024] 5 チア PG化合物またはその溶媒和物は、それ自体公知の方法、例えば、国際 公開第 00/03980号パンフレットに記載の方法、コンプリへンシヴ 'オーガニック'ト ランスフォーメーションズ：ァ ·ガイド ·トゥ^ ~ ·ファンクショナル ·グループ ·プレパレーシ ヨンズ、セカンド 'エディション（リチャード C.ラロック、ジョンワイリーアンドサンズ Inc. , 1999) [Comprehensive Organic Transformations： A Lruide to Functi onal Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley
& Sons Inc. , 1999) ]に記載された方法等を単独で、または組み合わせて改 良し用いることによって製造することができる。また、製造された 5—チア一 PG化合物 またはその溶媒和物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸 留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層ク 口マトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によ つて精製することができる。
[0025] 5 チア PG化合物またはその溶媒和物とホストイ匕合物との包接ィ匕合物は、 5— チア PG化合物またはその溶媒和物とホストイ匕合物とを、それ自体公知の方法、例 えば、英国特許出願公開第 1351238号明細書や英国特許出願公開第 1419221 号明細書に記載された方法等に付すことで製造することができる。
[0026] 本発明において、糖類としては、注射用製剤の製造に一般的に使用される糖類で あれば特に制限無く用いることができる。例えば、グルコース、ガラクトース、マンノー ス、乳糖、マノレトース、パラチノース、トレノヽロース、ラフイノース、ェノレロース、メレチト ース等が好ましぐ例えば、乳糖、マルトース等がより好ましぐ例えば、マルトース等 が特に好ましい。これらの糖類は、結晶でも非結晶でもよぐまた、含水物でも無水物 でもよい。特に、 日本薬局方に収載されているこれらの糖、例えば、乳糖であれば、 孚 L "'——水禾ロ物 (4—0— β -Galactopyranosyl- — D— glucopyranose monohydrate) 、 マルトースであれば、マルトース ·一水和物（4-0- -D-Glucopyranosyl- β - D- gluco pyranose monohydrate)が好ましい。尚、マノレトース '一水和物は、結晶マノレトースと 称される場合もある。 ρΗ4. 5乃至 6. 5のマルトースとは、そのマルトース 1. 0gを水 1 OmLに溶かした液の pHが 4. 5乃至 6. 5の範囲を示すマルトースを意味する。例え ば、 日本薬局方に収載のマルトース（マルトース '一水和物）は、 pH4. 5乃至 6. 5の マルトースに包含される。
[0027] 本発明の組成物における糖類の添加量は特に限定されないが、例えば、 1重量部 の 5 チア PG化合物に対して、例えば、約 100重量部乃至約 100000重量部等 が好ましぐ例えば、約 500重量部乃至約 50000重量部等がより好ましぐ例えば、 約 1000重量部乃至約 10000重量部等が特に好ましい。とりわけ、 1重量部の 5 チ ァ— PG化合物に対して、約 5000重量部の糖類をカ卩えることが好ましい。尚、これら の糖類は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもょ 、。
[0028] 本発明において、 pH調節剤としては、注射用製剤の製造に一般的に使用される p H調節剤であれば特に制限無く用いることができる。例えば、クェン酸、酒石酸、シュ ゥ酸、酢酸、乳酸等の有機酸 (特に、二価または三価の有機酸 (例えば、クェン酸、 酒石酸、シユウ酸等)等）、例えば、塩酸、リン酸等の無機酸、例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸ィ匕物（特に、アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属の水酸化物等）、例えば、クェン酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酢酸 ナトリウム等の有機酸金属塩 (特に、二価または三価の有機酸のアルカリ金属または アルカリ土類金属塩等)等が好ましい。これらの pH調節剤は単独で用いてもよぐま た二種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、例えば、有機酸金属 塩、有機酸、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせ等がより好ましぐ例えば、有 機酸金属塩 (例えば、クェン酸ナトリウム等）と有機酸 (例えば、クェン酸等）の組み合 わせ、金属水酸化物（例えば、水酸ィ匕ナトリウム等）と有機酸 (例えば、クェン酸等）の 組み合わせ等が特に好ましい。とりわけ、金属水酸化物（例えば、水酸ィ匕ナトリウム等 )と有機酸 (例えば、クェン酸等）の組み合わせが好適である。
[0029] 本発明の組成物における pH調節剤の添加量は特に限定されないが、本発明の組 成物を安定な組成物とするために、例えば、本発明の組成物が液体である場合、 pH が約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4の範囲内になるよ うに添加することが好ましい。また、例えば、本発明の組成物が固体である場合、 5 - チア PG化合物の濃度が約 1 μ gZmL乃至約 50 gZmL、より好ましくは約 3 μ g ZmL乃至約 gZmL、特に好ましくは約 gZmL乃至約 gZmL (例え ば、 10 gZO. 6mL)となるように注射用水を用いて溶解した際に、 pHが約 3乃至 約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4の範囲内になるような量を添 加することが好ましい。
[0030] 本発明の組成物には、前記の糖類や pH調節剤の他にも、注射用製剤の製造に一 般的に使用されるその他の添加剤を適宜配合してもよい。このような添加剤としては 、例えば、 70v/v%N—ヒドロキシェチルラクタマイド水溶液、 D ソルビトール、 D- マン-トール、 DL—メチォニン、 L ァスパラギン酸、 L ァラニン、 L アルギニン、 L グルタミン酸、 L リジン、 L グルタミン酸カリウム、 L グルタミン酸ナトリウム、 L シスチン、 L—システィン、 L—ヒスチジン、 L—メチォニン、 N, N ジメチノレアセタ ミド、ァスコルビン酸、ァセチルトリプトファンナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ァミノ 酢酸、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファチォグリセリン、アルブミン、イノシトー ル、エタノール、ェチル尿素、エチレンジァミン、ェデト酸カルシウムナトリウム、ェデト 酸ナトリウム、ォレイン酸、力プリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、キシリトール、 クェン酸ニナトリウム、グリセリン、ダルコン酸カルシウム、ダルコン酸ナトリウム、ダルコ ン酸マグネシウム、クレアチュン、クロロブタノール、ゲンチジン酸エタノールアミド、コ ハク酸、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジエタノールアミ ン、ジエチレントリアミン五酢酸、セスキォレイン酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチンカロ水 分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、チォグリコール酸、チォグリコール酸 ナトリウム、チォシアン酸カリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ツバキ 油、デキストラン 40、デキストラン 70、デスォキシコール酸ナトリウム、トリエタノールァ ミン、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、ニコチン酸アミド、パラォキシ安 息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキ シ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒマシ油、ピロ亜硫酸カリウム、ピ 口亜硫酸ナトリウム、フエノール、ブチルヒドロキシァ-ソール、プロピレングリコール、 へノ《リンナトリウム、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピ レン（30)グリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリソルべ ート 80、マクロゴール 400、マクロゴール 4000、メダルミン、メタンスルホ安息香酸ナ トリウム、モノエタノールァミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキ シエチレンソルビタン（20E.O.)、ラッカセィ油、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ ゥム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕ナ トリウム、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、 塩化亜鉛溶液、塩化第一すず、塩化第二鉄、塩酸アルギニン、塩酸システィン、塩 酸リジン、果糖、乾燥アルミニウムゲル、乾燥亜硫酸ナトリウム、希塩酸、高度精製卵 黄レシチン、酸ィ匕カルシウム、酸化亜鉛、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酢酸アン モ-ゥム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、水酸ィ匕アルミニウム、精製ゼラチン、精製大豆 レシチン、精製大豆油、精製白糖、精製卵黄レシチン、注射用水、糖酸カルシウム、 乳酸、乳酸ェチル、乳酸ナトリウム液、尿素、濃グリセリン、無水エタノール、無水ピロ リン酸ナトリウム、無水マレイン酸、無水塩化第一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫 酸アルミニウムカリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの添 加剤は、一般に注射用製剤に通常用いられる割合で配合される。また、これらの添 加剤は単独で用いてもよぐまた二種以上を組み合わせて用いてもよい。当業者にと つては容易なことであり、また、薬事日報社 2000年刊「医薬品添加物辞典」（日本医 薬品添加剤協会編集)等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応 じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張 化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分 けることが可能である。
[0031] 本発明の組成物におけるその他の添加剤の添加量は特に限定されないが、本発 明の組成物に好ましい安定性を付与するために、前記の pH調節剤と同様の指標を 用いて添加量を定めればよい。具体的には、例えば、本発明の組成物が液体である 場合、 pHが約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4の範囲 内になるように添加することが好ましい。また、例えば、本発明の組成物が固体である 場合、 5 チア— PG化合物の濃度が約: gZmL乃至約 50 gZmL、より好ましく は約 3 μ gZmL乃至約 20 μ g/m 特に好ましくは約 16 μ gZmL乃至約 17 g ZmL (例えば、 10 gZO. 6mL)となるように注射用水を用いて溶解した際に、 pH が約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4の範囲内になるよ うな量を添加することが好まし 、。
[0032] pH調節剤やその他の添加剤は、所望によって本発明の組成物に加えられるもの であり、糖類を添加するだけで 5—チア PG化合物が安定であるならば、 pH調節剤 やその他の添加剤の添カ卩は必須ではな 、。 pH調節剤やその他の添加剤の添カロの 是非は以下のように判断することができる。例えば、 5—チア PG化合物と糖類とを 含む本発明の組成物が液体である場合、 pHが約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃 至約 5、特に好ましくは約 4の範囲内であれば、 pH調節剤やその他の添加剤の添カロ は必須ではない。また、例えば、 5—チア— PG化合物と糖類とを含む本発明の組成 物が固体である場合、 5 チア PG化合物の濃度が約 1 μ gZmL乃至約 gZ mL、より好ましくは約 3 μ gZmL乃至約 20 μ g m 特に好ましくは約 16 μ g/m L乃至約 17 gZmL (例えば、 10 /z gZO. 6mL)となるように注射用水を用いて溶 解した際に、 pHが約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4 の範囲内であれば、 pH調節剤やその他の添加剤の添カ卩は必須ではない。具体的 には、後記の実施例にも記載するように、糖類として乳糖を用い、水溶液である本発 明の組成物を調製した場合、 pHは約 4乃至約 5の範囲を示すので pH調節剤やその 他の添加剤の添カ卩は必須では無 、。
[0033] 前記したように、本発明の組成物には固体のもの（例えば、凍結乾燥品等）と液体 のもの (例えば、凍結乾燥品製造用の水溶液や凍結乾燥品を再溶解した水溶液等） が含まれるが、その安定性の程度は両者によって異なり、その製造方法もその好まし い使用形態も異なる。以下、水溶液 (特に凍結乾燥品製造用の水溶液)の場合と凍 結乾燥品の場合とを例に具体的に説明するが、以下の説明ではそれぞれを「本発明 の水溶液」、「本発明の凍結乾燥品」と略記する場合がある。
[0034] 本発明の水溶液は、溶媒である水に、（1) 5 チア—PG化合物、その溶媒和物、 またはそれらの包接ィ匕合物、および (2)糖類とを加え、さらに所望によって（3) pH調 節剤や (4)その他の添加剤を加えることによって調製される。本発明の水溶液の調 製においては、添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行われる。例え ば、（1) 5 チア PG化合物、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕合物、（2)糖 類、（3)pH調節剤、および (4)その他の添加剤を含有する水溶液を調製する場合、 それぞれを秤量し、混合してカゝら水に溶解してもよいし、秤量後、混合せずに水に順 次溶解してもよい。加える順番は特に問わない。また、それぞれの成分を別個に溶解 した水溶液を調製してぉ 、て、その水溶液を混合することで本発明の水溶液を調製 することも可能である。また、溶質として 5—チア— PG化合物やその溶媒和物の包接 化合物を用いる場合は、予め 5—チア PG化合物やその溶媒和物の包接ィ匕合物と して製造されたものを用いずとも、 5—チア PG化合物もしくはその溶媒和物とホスト 化合物とを別々に添加して水溶液中で包接ィ匕合物とすることもできる。すなわち、例 えば、 5—チア PG化合物、ホスト化合物、糖類および所望によって pH調節剤をそ れぞれ別個に溶媒である水に加えたものであっても本発明の水溶液に含まれる。ま た、当然のことではある力 この本発明の水溶液を用いて後述の如く調製した凍結乾 燥品は、本発明の凍結乾燥品に含まれる。
[0035] 本発明の水溶液における溶質の濃度は特に限定されないが、該水溶液における 5 チア PG化合物の濃度としては、例えば、約 1 μ gZmL乃至約 50 gZmLが好 ましく、約 3 μ gZmL乃至約 20 μ gZmL力より好ましい。とりわけ、約 16 gZmL乃 至約 17 g/mL (例えば、 10 gZO. 6mL)等が好適である。糖類、 pH調節剤、 その他の添加剤の好まし ヽ添加量は、前記したとおりである。
[0036] 本発明の水溶液は安定で、その形態のみならず、純度の面でも安定である。換言 すれば、経時的な外観変化が無いという形態安定性のみならず、純度安定性にも優 れている。純度安定性は、例えば、残存率という指標を用いて示すことができる。残 存率とは、保存後の 5—チア PG化合物量の保存前の 5—チア PG化合物量に 対する割合をいう。本発明の水溶液は、例えば、水溶液を調製後、 25°C、 60%相対 湿度 (RH)の条件下で 24時間保存しても、 5 チア— PG化合物の残存率が約 80% 以上 (約 80%乃至約 100%)、好ましくは約 85%以上 (約 85%乃至約 100%)、より 好ましくは約 90%以上 (約 90%乃至約 100%)、特に好ましくは約 93%以上 (約 93 %以上乃至約 100%)であるという特徴 (純度安定性)を有する。とりわけ残存率の高 い水溶液、例えば、 25°C、 60%相対湿度 (RH)の条件下で 24時間保存後の 5 チ ァ PG化合物の残存率が約 99%以上 (約 99%乃至約 100%)の水溶液を供する ためには、（1)結晶マルトース、クェン酸およびクェン酸ナトリウムを添加剤として用い て pHを約 4乃至約 5. 5に調整するか、（2)結晶マルトースとクェン酸とを添加剤とし て用いて、 pHを約 3. 5乃至約 4. 5に調整するか、または（3)結晶マルトース、クェン 酸および水酸ィ匕ナトリウムを添加剤として用いて pHを約 4乃至約 5に調整すればよい 。また、乳糖を添加剤として用いれば、 pHは約 4乃至約 5の範囲になるので、 pH調 節剤を加えずとも同様の効果を得ることができる。
[0037] 本発明の水溶液は安定であるため、そのまま滅菌し、適当な注射用容器に充填し 、所望によって遮光性の包装 (例えば、本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用 容器に施される包装として後述する遮光性の包装等)を施して、濃厚注射剤として使 用することもできるが、さらに長期間安定な注射用製剤とするために、凍結乾燥に付 して凍結乾燥品とすることが好ましい。殊に本発明の水溶液は調製後、凍結乾燥に 付す迄の間、水溶液のままであつても有効成分である 5—チア— PG化合物が急速 に分解することが無 、ので、凍結乾燥に残存率の高 、水溶液を供することが可能で ある。
[0038] 本発明の凍結乾燥品は、前記本発明の水溶液を注射用容器に充填し、凍結乾燥 に付すことによって製造することができる。注射用容器への本発明の水溶液の充填 量は特に限定されないが、例えば、約 0. 5mL乃至約 1. 5mL、より好ましくは約 0. 5 mL乃至約 1. OmL、特に好ましくは約 0. 6mLまたは約 1. OmL、とりわけ約 0. 6mL の水溶液を充填することが好ましい。注射用容器 1単位 (例えば、 1バイアル、 1アン プル等)あたりの 5—チア PG化合物の含有量は特に限定されないが、例えば、約 0. 1 g乃至約 20 μ g、好ましくは約 1 μ g乃至約 20 μ g、より好ましくは約 1 μ g乃至 約 12 g、特に好ましくは約 2 g、約 5 g、約 6 g、約 10 gの含有量が挙げられ る。尚、これらの工程における任意の過程で、一般的な注射用のアンプルやバイアル 、シリンジ等と同様の滅菌操作に付すことで、無菌性を保持した注射用容器とするこ とができる。また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例え ば、 0. 45 μ mメチルセルロースメンブレン、 0. 45 μ mナイロン 66メンブレン、 0. 45 μ mポリフッ化ビ-リデンメンブレン等)で濾過等の操作を行ってもよい。滅菌操作に 用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、ガス滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱 水シャワー滅菌法、濾過滅菌法、照射滅菌法 (例えば、電子線滅菌法、紫外線滅菌 法、 0線滅菌法等)、高圧蒸気滅菌 (オートクレープ)法等が挙げられる。濾過滅菌 法は、例えば、本発明の水溶液を前記の方法によって調製した後、例えば、アンプ ル、バイアル、シリンジ等の適当な容器に充填する前に、例えば、除菌フィルター（例 えば、 0. 22 mメチルセルロースメンブレン、 0. 22 mナイロン 66メンブレン、 0. 2 2 mポリフッ化ビ-リデンメンブレン等)等を用いて行われる。ガス滅菌法は、本発 明の水溶液を充填する前に、アンプル、バイアル、シリンジ等の注射用容器に対して 行われる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、照射滅菌法や高圧蒸気滅菌法 は、例えば、本発明の水溶液を前記の方法によって調製し、例えば、アンプル、バイ アル、シリンジ等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、 100°C乃至 125°Cの条件で、 5分乃至 30分行うことが好ましい。本発明における滅 菌方法としては、例えば、濾過滅菌法や高圧蒸気滅菌法等が好ましぐ特に、濾過 滅菌法（孔径 0. 22 μ mのフィルターを用いた濾過滅菌法）が好まし 、。
本発明において、注射用容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことが できる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射用製剤や注射 剤の充填に用いられるバイアルやアンプルが好まし 、。凍結乾燥品用の溶解液 (例 えば、注射用蒸留水や生理食塩液等）と共にシリンジに充填してプレフィルドシリンジ (ダブルチャンバ一型シリンジ）とすることも可能である。これらの注射用容器は、どの ような材質であってもよいが、例えば、バイアルやアンプルであればガラス材質ゃプラ スチック材質のもの力 例えば、ダブルチャンバ一型シリンジであればプラスチック材 質のものが好ましい。また、これらの材質を組み合わせて、例えば、内表面をプラスチ ック材質で被覆したガラス容器や、内表面をガラス材質で被覆したプラスチック容器 ち用いることがでさる。
[0040] ガラス材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なガラス材質であればよい。また、 ガラス容器を用いる場合は、容器の内表面をシリコンでコーティングしたり、または二 酸化ケィ素で処理してもよい。シリコンのコーティングは、シリコン系コーティング剤（ 例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフエ-ルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシ リコンオイル等)等を用いて、力かる容器の内表面を、被膜の厚さが約 100 /z m以下 、好ましくは約 15 m乃至約 50 m以下となるように、公知の方法、例えば、加熱蒸 着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等の処理に付すこと〖こ よって行われる。ニ酸ィ匕ケィ素の処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状 プラズマ化学的気相法処理等に付すことによって行われる。また、予め二酸化ケイ素 で内表面を処理したガラス容器 (例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（ 塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプ Iプラスアンプル、タイプ Iプラスバイアル等（SCH OTT製)等）を用いてもよい。
[0041] プラスチック材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なプラスチック材質であれば よぐ例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエ ステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または環状ォレフィン系化合物もしくは架橋多 環式炭化水素化合物の重合体榭脂等を特に制限無く用いることができる。
[0042] 注射用容器としてアンプルを用いる場合、力かるアンプルは、本発明の水溶液を充 填し、凍結乾燥に付した後に開口部を溶封して密封される。
[0043] 注射用容器としてバイアルを用いる場合、かかるバイアルは、本発明の水溶液を充 填し、凍結乾燥に付した後に開口部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキヤッ プ等を組み合わせて密封される。
[0044] 注射用容器として、シリンジ (ダブルチャンバ一型シリンジ)を用いる場合、かかるシ リンジは、本発明の水溶液をチャンバ一の一室 (例えば、シリンジの先端側）に充填し 、凍結乾燥に付した後に、残るチャンバ一の一室 (例えば、プランジャーロッド部側） に凍結乾燥品用の溶解液 (例えば、注射用蒸留水や生理食塩液等)を充填し、注射 針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジ ヤーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密 栓することにより密封される。
[0045] 本発明の水溶液の充填に用いられる好ましい注射用容器としては、バイアルが挙 げられる。特に、ガラスバイアルが好ましぐとりわけ、シリコンで内表面をコーティング したガラスバイアルが好まし 、。
[0046] 凍結乾燥は、予備凍結乾燥、真空一次乾燥および二次乾燥の工程によって行わ れる。予備凍結乾燥は、約— 50°C乃至約— 40°Cで約 2時間乃至約 5時間、好ましく は約— 50°C乃至約— 45°Cで約 2. 5時間乃至約 4. 5時間凍結することにより行なわ れる。真空一次乾燥は、予備凍結乾燥に引き続いて行なわれる工程である。真空一 次乾燥は、真空度約 5パスカル乃至約 20パスカルの条件下、棚温を約 0°C乃至約 2 0°Cに昇温し、その温度で約 5時間乃至約 10時間、好ましくは約 0°C乃至約 15°Cに 昇温し、その温度で約 6時間乃至約 9時間、真空一次乾燥することにより行なわれる 。二次乾燥は、真空一次乾燥に引き続いて行なわれる工程である。二次乾燥は、約 0°C乃至約 20°Cから約 25°C乃至約 55°C、好ましくは約 35°C乃至約 50°Cに昇温し て乾燥し、所望によってその温度から約 5°C乃至約 15°C、好ましくは約 10°C乃至約 15°C低下させて乾燥する工程であり、約 7時間乃至約 10時間、好ましくは約 7. 5時 間乃至約 9. 5時間かけて行なわれる。
[0047] このように製造された本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用容器は、所望によ つて遮光性の包装が施される。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包 装であれば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定の波長の光の透過 性を抑えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性 のプラスチックを用いたシュリンク包装 (例えば、シュリンクラベル等)ゃブリスター包装 等を用いることができる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮 光性を高めることができる。
[0048] 本発明で用いられる 5 チア PG化合物は、光に対して不安定な物質であるため 、本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用容器には遮光性の包装を施すことが 好ましい。例えば、箱等に入れて遮光することもできる力 特に、遮光性のプラスチッ クを用いたシュリンク包装 (例えば、シュリンクラベル等）を施すことが好ま U、。
[0049] 本発明の凍結乾燥品において、水分含量は低いものが好ましぐ例えば、約 2%以 下、好ましくは約 1%以下、より好ましくは約 0. 8%以下、特に好ましくは約 0. 5%以 下の水分含量であるものが好ましい。勿論、本発明の凍結乾燥品においては、水分 含量は低い程好ましぐ実質的に含まない、すなわち検出限界以下のものがとりわけ 好ましい。本発明の凍結乾燥品においては、水分含量をより低くすることによって、 5 チア PG化合物の残存率をより高くすることができる。
[0050] 本発明の凍結乾燥品は安定であり、純度安定性に優れている。本発明の凍結乾燥 品は、例えば、凍結乾燥品を製造後、 60°Cの条件下で 2週間保存しても、 5 チア —PG化合物の残存率が約 70%以上 (約 70%乃至約 100%)、好ましくは約 75%以 上 (約 75%乃至約 100%)、より好ましくは約 80%以上 (約 80%乃至約 100%)、特 に好ましくは約 85%以上 (約 85%乃至約 100%)であるという特徴を有する。すなわ ち、本発明の凍結乾燥品は製造後、有効成分である 5—チア PG化合物が急速に 分解することが無 、ので、臨床現場に残存率の高 、凍結乾燥品を注射用製剤として 供することが可能である。とりわけ残存率の高い凍結乾燥品、例えば、 60°Cの条件 下で 2週間保存後の 5 チア PG化合物の残存率が約 95%以上 (約 95%乃至約 100%)の凍結乾燥品を供するためには、（1)結晶マルトース、クェン酸およびクェン 酸ナトリウムを添加剤として組み合わせてカ卩え、 pHを約 4乃至約 4. 5、好ましくは約 4 乃至約 4. 3、特に好ましくは約 4乃至約 4. 1に調整した本発明の水溶液を用いて凍 結乾燥品を製造する力、または（2)結晶マルトース、クェン酸および水酸ィ匕ナトリウム を添加剤として組み合わせてカ卩え、 pHを約 4乃至約 5、好ましくは約 4乃至約 4. 6に 調整した本発明の水溶液を用いて凍結乾燥品を製造すればょ 、。
[0051] また、本発明の凍結乾燥品は形態安定性にも優れている。本発明の凍結乾燥品は 、例えば、凍結乾燥品を製造後、約 60°Cで約 2週間、好ましくは約 4週間保存しても 実質的に形態変化をおこさず、保存前 (初期）と実質的に同一であるという特徴 (形 態安定性)を有する。形態変化とは、凍結乾燥品の経時的な収縮、融解、潮解およ び Zまたは溶解等の外観変化をいい、例えば、初期には海綿状、綿状、および Zま たはスポンジ状であり、白色または極めて薄!、淡黄色の色調を示した凍結乾燥ケー キが、時間を経るにつれて潰れ、飴状および Zまたは半溶解状の黄色い色調に変 化すること等が挙げられる。
[0052] 以下、本発明の凍結乾燥品のより具体的な製造法を示す。
[0053] 本発明の凍結乾燥品は、通常の製剤学的手法に従って、例えば、 5 チア PG 化合物の OC—シクロデキストリン包接ィ匕合物と糖類 (例えば、結晶マルトース等）とを 適量の注射用蒸留水に溶解し、 pH調節剤（例えば、クェン酸と水酸ィ匕ナトリウム等） をカ卩えて pHを約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましくは約 4に調 整し、さらに適量の注射用蒸留水を加えて液量を調整した後、除菌フィルタ一等を用 いて濾過滅菌し、前記の注射用容器 (好ましくは、シリコンで内表面をコーティングし たガラスバイアル等）に、 1単位形態あたり 5 チア— PG化合物を、例えば、約 0. 1 μ g乃至約 g、好ましくは約 1 μ g乃至約 g、より好ましくは約 1 μ g乃至約 12 μ g、特に好ましくは約 2 g、約 5 g、約 6 g、約 10 g含有するように充填し、前 記の凍結乾燥に付した後、密封することで製造することができる。尚、ここでいう単位 形態とは、例えば、 1バイアル、 1アンプル等といった調剤時の単位となる形態をいう。
[0054] 本発明において、 5 チア— PG化合物の安定ィ匕方法とは、本発明の凍結乾燥品 中において、 5—チア PG化合物の分解を抑制する方法であり、また 5—チア PG 化合物由来の分解物の生成を抑制する方法である。具体的には、（1)その凍結乾燥 品の製造に用いる 5—チア PG化合物を α—シクロデキストリンとの包接ィ匕合物とし て加えること、（2)その凍結乾燥品の製造に用いる水溶液の pHを、糖類と、所望によ つて pH調節剤とをカ卩え、約 3乃至約 6. 5、好ましくは約 3. 5乃至約 5、特に好ましく は約 4に調整すること、および Ζまたは（3)凍結乾燥品の水分含量をより低くすること によってなされる。これらの何れかを、好ましくは全てを満たすことによって、より効果 的に凍結乾燥品中での 5—チア PG化合物の分解を抑制せしめることが可能となる
[0055] 本発明の組成物は、 5 チア PG化合物の保存に伴うメチル 4 { [2—（（1R, 2 R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル )フエ-ル]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブ タノアート分解物（以下、単に分解物と略記する場合がある。）の生成を抑制したもの である。ここで、分解物としては、例えば、式 (I— A)
[化 4]
Figure imgf000023_0001
[0057] (式中 全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式 (I
[0058] [化 5]
Figure imgf000023_0002
[0059] (式中 全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式 (I
[0060] [化 6]
Figure imgf000023_0003
[0061] (式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式 (I
[0062] [化 7]
Figure imgf000023_0004
[0063] (式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式 (I
[0064] [化 8]
Figure imgf000023_0005
[0065] (式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物等が挙げられる。 特に、式 (I—A)、式 (I— B)で示される化合物等が主たる分解物である。尚、前記式 (I— A)、（I— B)、（I— C)、（I— D)および (I— E)で示される化合物は、それぞれ、メ チル 4 { [2—（（1R, 2S) - 2- { (lE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4 [3 （メトキシメ チル）フエニル]ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンタ 3 ェン 1—ィル）ェ チル]スルファ-ル }ブタノアート（I—A)、メチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)—3 ヒ ドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ - 1 ェ-ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルフィエル }ブタノアート（I— B) 、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルホ二ル}ブタノアート（I C)、メチル 4 { [2—（（1R, 2S)— 2— { ( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } - 5—ォキソシクロペンター 3 ェン一 1—ィル）ェチル]スルフィエル }ブタノアート（I— D)、メチル 4—{ [2—( (lR, 2S) - 2- { (lE, 3S)—3 ヒドロキシー4 [3 （メト キシメチノレ）フエ二ノレ]ブター 1 ェニノレ 5 ォキソシクロペンタ 3 ェン 1ーィ ル）ェチル]スルホ-ル }ブタノアート（I—E)と命名される。尚、これらの命名は、 IUP AC名を機械的に生成するコンピュータープログラム、 ACD/NAME™ (Advance d Chemistry Development社）を用いて行ったものである。
[0066] 本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、前記分解物の生成を極力減じることができ るので、臨床現場に残存率の高い 5—チア PG化合物含有注射用製剤を供するこ とが可能である。
[0067] 本発明の水溶液および本発明の凍結乾燥品における 5 チア PG化合物の残存 率は、公知の分析方法 (例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄 層クロマトグラフ法等)を用いた測定結果をもとに算出することができるが、特に、高 速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好まし 、。高速液体クロマトグラフ法 は、公知の方法によって行われる。具体的には、後述の実施例に記載の方法で行な うことができる。本法を用いて、保存前、保存後の 5—チア— PG化合物のピーク面積 を測定することによって、 5—チア一 PG化合物の残存率を算出することが可能である [0068] 前記したように、本発明の凍結乾燥品においては、水分含量を低くすることによつ ても、分解物の生成を抑制することができる。凍結乾燥品中の水分含量は、公知の 分析方法 (例えば、カールフィッシャー法等）を用いて測定することができる。具体的 には、後述の実施例に記載の方法で行うことができる。
[0069] [医薬品への適用]
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、 EP4作働活性を有する 5—チア—PG化合 物を含有しているので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒッジ、ゥ シ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）における、 EP4介在性疾患の予防、治 療および Zまたは進行抑制を目的に、注射剤として使用することができる。ここで、 E P4介在性疾患としては、その疾患の形成、成立、増悪等の過程に、あるいは治癒の 過程に EP4が関与している疾患であればよぐ例えば、免疫疾患 (例えば、自己免疫 疾患 (例:筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症、シエーダレン症候群、慢性 関節リューマチ、全身性エリトマト一デス等)、臓器移植後の拒絶反応等)、喘息、神 経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性 炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症 候群、スティル (Still)病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病 、透析時の高サイト力イン血症、多臓器不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、骨疾 患 (例えば、骨形成異常、骨量低下疾患等)等が挙げられる。なかでも、本発明の組 成物、特に凍結乾燥品の適応としては、潰瘍性大腸炎や骨疾患、とりわけ骨量低下 疾患が好適である。尚、骨量低下疾患とは、骨密度の低下、骨組織の劣化等の症状 を伴う骨量の低下が起こる疾患をいい、例えば、（1)原発性骨粗鬆症 (例えば、加齢 に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨 粗鬆症、椎体骨折等)、（2)二次性骨粗鬆症 (例えば、ダルココルチコイド誘発性骨 粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、へパリン誘発性骨粗 鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシ ング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等)、（3)癌骨転移、高カルシゥ ム血症、ベージ ット病、骨欠損 (歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損 等)、骨壊死等のような骨疾患等が挙げられる。さらにまた、本発明の組成物、特に 凍結乾燥品は、骨の手術後の骨形成 (例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形 成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成 等)の促進'治癒促進を目的に、注射剤として使用することができる。また骨移植代替 療法等にも用いることができる。
[0070] 上記の骨量低下疾患のうち、本発明の組成物、特に凍結乾燥品の適応として最も 好ましい疾患としては、椎体骨折が挙げられる。
[0071] 本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、前記の疾患の予防、治療および Zまたは進 行抑制等を目的として、溶解液および zまたは希釈液を用いて患者に投与可能な形 態、すなわち注射剤とした後に、生体内に投与される。ここで、溶解液および Zまた は希釈液としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩液、糖液、その他汎用の輸液 等、生体内、好ましくは静脈内に注射可能な水溶液であればよい。
[0072] 本発明の組成物、特に凍結乾燥品を用いて調製した注射剤の一日の投与量は、 症状の程度;投与対象の年齢、性別、体重;投与の時期、間隔などによって異なり、 特に限定されないが、例えば、 EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行抑 制を目的に注射剤として用いる場合、 1日用量として、患者の体重 lkgあたり、約 4ng 乃至約 0. 36 gの 5 チア PG化合物を投与することが好ましい。とりわけ、椎体 骨折の治療剤として静脈内に点滴投与する場合、 1日用量として、患者の体重 lkg あたり、約 0. 12 gの 5 チア PG化合物を投与することが好ましい。椎体骨折の 治療剤として静脈内に点滴投与する場合のより具体的な投与方法としては、例えば 、患者の体重 lkgあたり、約 0. 12 gの 5 チア—PG化合物を 1日二回にわけ、午 前と午後に二時間ずつ力 4ナて点滴投与する方法等が挙げられる。
[0073] 本発明の組成物、特に凍結乾燥品を用いて調製した注射剤は、他の薬剤、例えば 、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、ビスホスホネート製剤、ビタミン D製剤、カルシウム 製剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン製剤、タンパク同化ステロイ ド薬、ビタミン K製剤、カテブシン K阻害薬、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、副甲状 腺ホルモン、成長因子、カスパーゼー 1阻害薬、 PTHrP誘導体、メタ口プロティナ一 ゼ阻害薬、フアルネソイド X受容体作働薬、エストロゲン作働薬、プロゲステロン作働 薬等と併用して使用してもよい。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定され ず、経口投与であっても非経口投与であってもよ 、。
[0074] ホスホジエステラーゼ阻害薬（PDE4)としては、例えば、シロミラスト（Cilomilast)、口 フルミラスト（Roflumilast)、ァロフィリン（Arofylline)、 OPC- 6535、 ONO- 6126、 IC- 485 、 AWD- 12- 281、 CC- 10004、 CC- 1088、 KW- 4490、 Iirimilast、 ZK- 117137、 ΥΜ-976 、 BY- 61- 9987、 CC- 7085、 CDC- 998、 MEM- 1414、 ND- 1251、 Bayl9- 8004、 D- 4396 、 PD- 168787、ァチゾラム（Atizoram)、シパムフィリン（Cipamfylline)、ロリプラム（Rolip ram)、 NIK- 616、 SCH-351591、 V-11294A等が挙げられる。
[0075] ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロン酸ナトリウム水和物（Alendronat e sodium hydrate)、イノくンドロン酸 (Ibandronic acid)、インカドロン酸ニナトリウム (Inc adronate disodium)、ェチドロン酸ニナトリウム (Etidronate disodium)、オノレノ《ドロネ ート（Olpadronate)、クロドロン酸ナトリウム水和物（Clodronate sodium hydrate)、ゾレ ドロン酸（Zoledronic acid)、チルドロン酸ニナトリウム（Tiludronate disodium)、ネリドロ ネート（Neridronate)、パミドロン酸ニナトリウム（Pamidronate disodium)、ピリドロネ一 ト（Piridronate)、ミノドロン酸水和物（Minodronic acid hydrate)、リセドロン酸ナトリウム 水和物（Sodium risedronate hydrate)、 YM175等が挙げられる。
[0076] ビタミン D製剤としては、例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、力 ルシトリオール、 1 α , 25—ジヒドロキシコレカルシフエロール、ジヒドロタキステロール 、 ST-630、 KDR、 ST-630、 ED-71、口カルトロール（Ro44-7190)、タカルシトール、マ キサカルシトール等が挙げられる。
[0077] カルシウム製剤としては、例えば、塩化カルシウム（calcium chloride)、ダルコン酸カ ノレシゥム (calcium gluconate)、グリセ口リン酸カノレシゥム calcium glycerophosphate;、 乳酸カノレシゥム（calcium lactate)、 L—ァスパラギン酸カノレシゥム（calcium L- aspartat e)、リン酸水素カルシウム（d¾asic calcium phosphate)等が挙げられる。
[0078] エストロゲン製剤としては、例えば、エストラジオール (Estradiol安息香酸エストラ シォーノレ (Estradiol benzoate入エストフシォーノレシピオ不一ト (Estradiol cypionate)、 エストラジオールジプロピオナー KEstradiol dipropionate)、エストラジオ一ルエナンタ 一 KEstradiol enanthate)、ェストラジオ一ノレへキサヒドロべンゾアート (Estradiol hexah ydrobenzoate)、エストフン才ーノレフエ二ノレプロピ才ナート (Estradiol phenylpropionate) 、エストラジオールゥンデカノアート (Estradiol undecanoate)、吉草酸エストラジオール (Estradiol valerate),エストロン (Estrone)、ェチニノレエストラジオ一ノレ (Ethynyl estradio 1)、メストラノール (Mestranol)等が挙げられる。
[0079] カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン（calcitonin)、サケカルシトニン（sal mon calcitonin ; STH- 32、 SMC20- 51)、 -ヮトリカルシトニン（chicken calcitonin； MCI- 536)、セカルシフエロール（secalciferol)、エルカトニン（elcatonin)、 TJN- 135等が挙 げられる。
[0080] イソフラボン製剤としては、例えば、ィプリフラボン等が挙げられる。
[0081] タンパク同化ステロイド薬としては、例えば、ォキシメトロン (Oxymetholone)、スタノゾ ローノレ (Stanozolol)、デカン酸ナンドロロン (Nandrolone Decanoate)、フエ-ノレプロピオ ン酸ナンドロロン (Nandrolone phenylpropionate)、シクロへキシノレプロピオン酸ナンド 口ロン (Nandrolone cyclohexylpropionate)、酢酸メァノロン (Metenolone acetate入メス タノロン (Mestanolone)、ェチノレエストレノーノレ (Ethylestrenol)、カノレステロン (Calustero ne)等が挙げられる。
[0082] ビタミン K製剤としては、例えば、メナテトレノン（menatetrenone)、フイトナジオン（ph ytonadione)等が挙げられる。
[0083] カテブシン K阻害薬としては、例えば、 ONO- 5334等が挙げられる。
[0084] HMG— CoA還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン（ナトリウム）（prava statin (sodium) )、シンパスタチン（simvastatin)、フルパスタチン（ナトリウム）（fluvastat in (sodium) )、セリバスタチン（ナトリウム） (cerivastatin (sodium) )、イタパスタチン（itav astatin)、アトノレバスタチン（カノレシゥム水和物）（atorvastatin (calcium hydrate) )、口 パスタチン（lovastatin)、ピタパスタチン（カルシウム）（pitavastatin (calcium) )、 ZD- 45 22等が挙げられる。
[0085] 副甲状腺ホルモンとしては、例えば、乾燥甲状腺 (dried thyroid)、レポチロキシン ナ卜ジクム (levothyroxine sodium)、ジ才チ Pニンナ卜ジクム (liothyronine sodium)、 ~7°η ピルチオゥラシル (propylthiouracil)、チアマゾール (thiamazole)等が挙げられる。
[0086] 成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子 (FGF)、血管内皮成長因子 (VE GF)、肝細胞成長因子 (HGF)、インシュリン様成長因子等が挙げられる。
[0087] カスパーゼ 1阻害薬としては、例えば、ニトロフルビプロフェン、プラルナカサン等 が挙げられる。
[0088] PTHrP誘導体としては、例えば、 hPTHrP、 RS-66271等が挙げられる。
[0089] メタ口プロティナーゼ阻害薬としては、例えば、 ONO-4817等が挙げられる。
[0090] フアルネソイド X受容体作働薬としては、例えば、 SR-45023A等が挙げられる。
[0091] エストロゲン作働薬としては、例えば、 TSE-424, WJ- 713/MPA、酒石酸ラソフォキ シフェン、エストラジオール、酢酸テリパラチド、酢酸ォサテロン等が挙げられる。
[0092] プロゲステロン作働薬としては、例えば、トリメゲストン等が挙げられる。
[0093] 以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
[0094] 他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。また、併用する薬剤 には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今 後見出されるものも含まれる。
[0095] [毒性]
本発明にお 、て用いられる 5—チア PG化合物の毒性は十分に低 、ものである ため、本発明の組成物、特に凍結乾燥品は医薬品として安全に使用することができ る。また、本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、毒性の確認されていない分解物の 保存に伴う生成を極力抑えることができるため、 5—チア PG化合物の生体への曝 露の危険性を減らすことができる。
発明の効果
[0096] 本発明によって供される医薬組成物、特に凍結乾燥品は安定であるため、保存期 間中における分解物の生成を極力抑えた、純度、形態、いずれの面においても安定 で高品質な注射用製剤として、品質を劣化させることなく安全な状態で臨床に提供 することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0097] 以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。
[0098] また、本発明の範囲を逸脱しな!、範囲で変化させてもよ!、。 [0099] [実施例 1]
メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒドロキ シ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化合物を含有す る水溶液の製造
1— 1 :マルトース処方
[処方 1— 1— 1] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)
— 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)と結晶マルトース（10 g)を加え、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（ デユラポア製 0. 22 mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液 の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で 3ロットを製造し、各水溶液のろ過後の p Hは、 6. 00 (ロット A— 1)、 6. 00 (ロット A— 2)、 5. 58 (ロット A— 3)であった。
[0100] [処方 1— 1— 2] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)と結晶マルトース（10 g)を加え、各種濃度（0. 5N、 0. 05N、 0. 01N)のクェン酸水溶液を適量カ卩えて pH を調整し、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（ デユラポア製 0. 22 mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液 の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で 6ロットを製造し、各水溶液のろ過後の p Hは、 4. 40 (ロット B—l)、 5. 32 (ロット B—2)、 3. 75 (ロット B—3)、 3. 16 (ロット B —4)、 3. 72 (ロット B— 5)、 3. 69 (ロット B 6)であった。
[0101] [処方 1— 1— 3] 含量： 10 /z g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸、クェン 酸ナトリウム
注射用水に、メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)、結晶マルトース（10 g)および 0. 01Nクェン酸水溶液（10mL)をカ卩え、さらに 0. 05Nクェン酸ナトリウム 水溶液を適量カ卩えて pHを調整し、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とし た後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 /z mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶 液を製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で 3ロットを製造 し、各水溶液のろ過後の ρΗは、 4. 12 (ロット C— 1)、 4. 58 (ロット C 2)、 5. 06 (口 ット C 3)であった。
[0102] [処方 1 1 4] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸、水酸化 ナトリウム
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)、結晶マルトース（10 g)および 0. 01Nクェン酸水溶液（10mL)をカ卩え、さらに 0. 05N水酸化ナトリウム水 溶液を適量カ卩えて pHを調整し、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした 後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶液を 製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で 4ロットを製造し、各 水溶液のろ過後の pHは、 4. 11 (ロット D— 1)、 4. 58 (ロット D 2)、 5. 09 (ロット D — 3)、 5. 72 (ロット D— 4)であった。
1 2 :乳糖処方
[処方 1 2— 1] 含量： 10 gZバイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 4mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)と乳糖（10g)を加え、 注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア 製 0. 22 mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶液 (ロット E)を製造した。水溶液の 溶状は、無色澄明であり、 pHは約 4乃至約 5の値を示した。
[0103] [処方 1— 2— 2] 含量： 100 gZバイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（94mg :メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 20mg)と乳糖（10g)をカロえ 、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア 製 0. 22 mメンブレン)でろ過し、本発明の水溶液 (ロット F)を製造した。水溶液の 溶状は、無色澄明であり、 pHは約 4乃至約 5の値を示した。
[0104] [実施例 2]
実施例 1で製造した水溶液を、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアルに 充填し、 25°C、 60%相対湿度 (RH)条件下で 24時間保存した。保存後の各バイァ ル中のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒ ドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロ ペンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアートを以下の条件で測定し、残存率を評価 した。
[残存率の評価方法]
以下に残存率の評価方法を記載するが、以下の表記は日本薬局方の通則に準ず るものとする。例えば、「正確に」という記載はその桁までを正確には力ることを意味し 、「約」と 、う記載は ± 10%の範囲を意味するものとする。
(1)試料溶液および標準溶液の調製
<試料溶液の調製 >
検体 3本について、それぞれに後記の内標準溶液 2を加え、メチル 4— { [2— ( (1 R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメ チル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートと 4ーヒドロキシ安息香酸ブチルの濃度比が後記の標準溶液と同じにな るように混合した。この検体 3本について、それぞれから 0. 4mLずつ採取し混合して 試料溶液を調製した。
<標準溶液の調製 >
メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートを約 25mg秤量し、メタノールに溶解し正確に lOOmLとした。この液を正確に 4mLは力りとり、後記の内標準液 1を 4mL正確にカロ え、さらにメタノールをカ卩えて正確に lOOmLとした。この液を使用時に水で 2倍希釈 して用いた (メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [ 3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシ クロペンチル)ェチル]スルファ-ル }ブタノアート濃度： 5 gZmL、内標準物質濃度 ：約 S /z gZmD o
<内標準溶液 1の調製 >
4 ヒドロキシ安息香酸ブチルを 30mg秤量し、メタノールをカ卩えて 200mLとした（4 ヒドロキシ安息香酸ブチル濃度： 150 g/mL)。
<内標準溶液 2の調製 > 内標準溶液 1を 4mL正確には力りとり、メタノールを加えて正確に lOOmLとした（4 ヒドロキシ安息香酸ブチル濃度： 6 μ g/mL)。
(2)高速液体クロマトグラフ
試料溶液につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフを行った。
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210nm)；
カラム：内径 4. 6mm、長さ 15cmのステンレス管に 5 μ mの液体クロマトグラフ用オタ タデシルシリル化シリカゲルを充填（例えば、 YMC— Pack ODS A302等）； カラム温度： 50°C付近の一定温度；
移動相：水 Zァセトニトリル Zメタノール混合溶媒 (水：ァセトニトリル：メタノール = 58
: 25 : 17)；
流速： 1. OmL/^;
分析時間: 40分 (標準溶液は 20分）；
保持時間の目安：メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3 S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォ キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート：約 15分、内標準物質：約 18 分。
(3)残存率の算出
試料溶液および標準溶液における内標準物質のピーク面積に対するメチル 4一 { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— ( メトキシメチル）フエニル]ブタ 1 ェ-ル } - 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]ス ルファ-ル }ブタノアートのピーク面積の比より計算した。
[結果]
得られた結果を以下の表 1〜表 4に示す。尚、表中には、保存前（ろ過後）の pHと 保存後の pHとを併せて記載し、保存後の pHは、未測定のものには「-」と記載した。 添加剤として結晶マルトースを単独で用い、 pHが約 5. 5乃至約 6. 5の範囲内とした 場合は、 5 チア— PG化合物の 25°C、 60%相対湿度 (RH)の条件下で 24時間保 存後の残存率は約 94%乃至約 100%であった (表 1)。また、添加剤として結晶マル トースとクェン酸とを組み合わせて用い、 pHを約 3. 5乃至約 5. 5に調整した場合は 、 5—チア— PG化合物の 25°C、 60%相対湿度 (RH)の条件下で 24時間保存後の 残存率は約 97%乃至約 100%であった (表 2)。さらに、添加剤として結晶マルトース 、クェン酸およびクェン酸ナトリウムを組み合わせて用い、 pHを約 4乃至約 5. 5に調 整した場合は、 5—チア— PG化合物の 25°C、 60%相対湿度 (RH)の条件下で 24 時間保存後の残存率は約 99%乃至約 100%であった (表 3)。またさらに、添加剤と して結晶マルトース、クェン酸および水酸ィ匕ナトリウムを組み合わせて用い、 pHを約 4乃至約 6に調整した場合は、 5—チア—PG化合物の 25°C、 60%相対湿度 (RH) の条件下で 24時間保存後の残存率は約 98%乃至約 100%であった (表 4)。
[0107] [表 1]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0003
[0108] [表 2] 表
Figure imgf000035_0004
[0109] [表 3]
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0005
[0110] [表 4] ロット番号 D™1 D— 2 D™ 3 D~4
ろ過後の 4.11 4 i 5.09 ' /
保存後の pH 4.08 4.57 5.05 5.S6
残存率（％) 09.1 100.3 987 Θ8.5
[0111] [実施例 3]
メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)— 3—ヒドロキ シ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化合物を含有す る凍結乾燥品の製造
3— 1:マルトース処方
[処方 3— 1— 1] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース
注射用水に、メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S)
— 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)と結晶マルトース（10 g)を加え、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液 (pH5. 66)とした後、無菌 フィルター（デユラポア製 0. 22 mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーテ イングガラスバイアルに充填した。このバイアルを—40°C以下に冷却して溶液を凍結 させ、次いで約 20パスカルの真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その 後、 45°Cで最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品（ロット a— 1)を製造した。凍結 乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であった。
[0112] [処方 3 -1-2] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸
注射用水に、メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)、結晶マルトース（10 g)および 0. 01Nクェン酸水溶液（10mL)をカ卩えて pHを調整（pH3. 64)し、注射用 水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 /z mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填し た。このバイアルを 40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約 20パスカルの 真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 45°Cで最終乾燥すること で本発明の凍結乾燥品（ロット b— 1)を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊ま たは粉末であった。
[0113] [処方 3 - 1 - 3] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸、クェン 酸ナトリウム
注射用水に、メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)、結晶マルトース（10 g)および 0. 01Nクェン酸水溶液（10mL)をカ卩え、さらに 0. 05Nクェン酸ナトリウム 水溶液を適量カ卩えて ρΗを調整（pH4. 07、 pH4. 53、 pH5. 09)し、注射用水を用 いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 mメ ンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。こ のバイアルを 40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、次 、で約 20パスカルの真空 度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 45°Cで最終乾燥することで本 発明の凍結乾燥品（ろ過前の ρΗでロットを区別：ロット c— 1 (ρΗ4. 07)、ロット c— 2 ( pH4. 53)、ロット c— 3 (pH5. 09) )を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊ま たは粉末であった。
[0114] [処方 3— 1 4] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸、水酸化 ナトリウム 注射用水に、メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)、結晶マルトース（10 g)および 0. 01Nクェン酸水溶液（10mL)をカ卩え、さらに 0. 05N水酸化ナトリウム水 溶液を適量カ卩えて pHを調整（pH4. 07、 pH4. 54、 pH5. 04)し、注射用水を用い て 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 mメン ブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。この バイアルを—40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、次 、で約 20パスカルの真空度 で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 45°Cで最終乾燥することで本発 明の凍結乾燥品（ろ過前の ρΗでロットを区別：ロット d— 1 (ρΗ4. 07)、ロット d— 2 (p H4. 54)、ロット d—3 (pH5. 04) )を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊また は粉末であった。
[実施例 4]
実施例 3で製造した凍結乾燥品を、（1) 60°Cの条件下で 1週間、（2) 60°Cの条件 下で 2週間、（3) 60°Cの条件下で 3週間、（4) 40°C、 75%相対湿度 (RH)条件下で 1ヶ月間保存した。保存後の各サンプルおよび保存前のサンプル (Initial:初期）に ついて、（a)外観、（b)再溶解時外観、（c)再溶解時 pH、（d)水分含量、および (e) 残存率の各項目を、以下の評価方法を用いて評価した。
[評価方法]
(a)外観
保存前および保存後の凍結乾燥品の外観を観察した。
(b)再溶解時外観
保存前および保存後の凍結乾燥品を 0. 6mLの注射用水で溶解し、外観を観察した
(c)再溶解時 pH 保存前および保存後の凍結乾燥品を 0. 6mLの注射用水で溶解し、 pHを測定した
(d)水分含量
保存前の凍結乾燥品中における水分含量を以下の試験条件を用いてカールフイツ シャ一法 (容量法)で測定した。
<試験条件 >
装置：水分測定装置 (三菱化学) CA-06
方法:容量法 (KF)
試薬：脱水溶剤 (GEX)、カールフィッシャー試薬 (SS—X) 3mg (三菱化学）
(e)残存率
保存前および保存後の凍結乾燥品を検体とし、実施例 2に記載の測定法によってメ チル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファニル }ブタノアートの残存率を測定した。尚、試料溶液は、検体 3本 について、それぞれに適当量の水と後記の内標準溶液 2をカ卩え、メチル 4 { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)—3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキ シメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ -ル }ブタノアートと 4ーヒドロキシ安息香酸ブチルの濃度比が前記の標準溶液と同じ になるように混合し、この検体 3本について、それぞれ力 0. 4mLずつ採取し混合 すること〖こより調製した。
[結果]
得られた結果を以下の表 5〜表 9 (表 5 initial；表 6 : 60°C、 1週間；表 7 : 60°C、 2 週間；表 8 : 60°C、 4週間；表 9 :40°C、 75%RH、 1ヶ月間）に示した。添加剤として結 晶マルトースを単独で加えた水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合 (水溶液中 に pH調節剤を加えない場合:ロット a— 1)は、 60°Cの条件下で 2週間保存後の該凍 結乾燥品中の 5 チア— PG化合物の残存率は約 85%乃至約 100%であった (表 7 ) oまた、添加剤として結晶マルトースとクェン酸とを組み合わせ、 pHを約 3. 5乃至約 4に調整した水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合 (ロット b— 1)は、 60°Cの条 件下で 2週間保存後の該凍結乾燥品中の 5 チア PG化合物の残存率は約 90% 乃至約 100%であった (表 7)。さらに、添加剤として結晶マルトース、クェン酸および クェン酸ナトリウムを組み合わせ、 PHを約 4乃至約 5. 5に調整した水溶液を用いて 凍結乾燥品を製造した場合 (ロット c—l、ロット c 2、ロット c 3)は、 60°Cの条件下 で 2週間保存後の該凍結乾燥品中の 5 チア PG化合物の残存率は約 92%乃至 約 100%であった (表 7)。またさらに、添加剤として結晶マルトース、クェン酸および 水酸ィ匕ナトリウムを組み合わせ、 pHを約 4乃至約 5. 5に調整した水溶液を用いて凍 結乾燥品を製造した場合 (ロット d—l、ロット d— 2、ロット d— 3)は、 60°Cの条件下で 2週間保存後の該凍結乾燥品中の 5 チア PG化合物の残存率は約 93%乃至約 100%であった (表 7)。尚、外観および再溶解時外観については何れの検体でも保 存による変化は観察されな力つた。検討した凍結乾燥品中、 60°Cの条件下で 2週間 保存後の 5 チア—PG化合物の残存率が特に良好 (約 95%乃至約 100%の残存 率)であった凍結乾燥品（ロット c l、ロット d— 1、ロット d— 2)は、より長期間の保存 でも安定であり、例えば、 60°Cの条件下で 4週間保存後も約 92%乃至約 100%の残 存率を示した (表 8)。また、 40°C、 75%RHの条件下で 1ヶ月間保存後の残存率で は、いずれの凍結乾燥品も良好な結果を示した力 特に添加剤として結晶マルトー ス、クェン酸およびクェン酸ナトリウムを組み合わせ、 pHを約 4乃至約 5. 5に調整し た水溶液を用いて製造した凍結乾燥品（ロット c 1、ロット c 2、ロット c 3)や、添 加剤として結晶マルトース、クェン酸および水酸ィ匕ナトリウムを組み合わせ、 pHを約 4 に調整した水溶液を用いて製造した凍結乾燥品（ロット d— 1)で良好な結果が得られ た (表 9)。
[表 5]
Figure imgf000040_0001
[0117] [表 6]
Figure imgf000041_0001
[0119] [表 8]
Figure imgf000041_0002
[0120] [表 9] 40 ；、 75%RH 1ヶ月間保存
Figure imgf000042_0001
[0121] [実施例 5]
[処方 5— 1— 1] 含量： 500 /z g/バイアル、添加剤：マルトースもしくは乳糖 注射用水に、メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（480mg :メチル 4—{ [2—( (lR, 2R, 3R)—3 ヒドロキシー2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして lOOmg)と、結晶マルトース (10g)または乳糖（10g)を加え、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とし た後、無菌フィルター（デユラポア製 0. 22 mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシ リコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを 40°C以下に冷却して 溶液を凍結させ、次いで約 20パスカルの真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾 燥した。その後、 45°Cで最終乾燥することで凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の 外観は、白色でケーキにひび割れが見られた。尚、添加剤としてマルトースを単独で 用いた場合、ろ過前の水溶液の pHは 7付近の値を示した。
[0122] [実施例 6]
実施例 5で製造した凍結乾燥品を、（1) 60°Cの条件下で 1週間、（2) 60°Cの条件 下で 2週間、（3) 60°Cの条件下で 3週間保存した。保存後の各サンプルおよび保存 前のサンプル (Initial:初期）について、（a)外観、（b)再溶解時外観、（c)再溶解時 pH、（d)水分含量、および (e)残存率の各項目を、実施例 4に記載の評価方法を用 いて評価した。
[結果] 得られた結果を以下の表 10〜表 13(表 10:Initial;表 11:60°C、 1週間；表 12:60 。C、 2週間；表 13:60°C、 4週間）に示した。外観および再溶解時外観については何 れの検体でも保存による変化は観察されな力つた。残存率については、 pHが 6.5以 下 (再溶解時 pH)のもの、すなわち、乳糖を用いたもののほうが良好な結果を示した
[0123] [表 10] 1 U Initia
Figure imgf000043_0001
[0124] [表 11]
表 11 60¾, 1遛閒
ロット番号 1 外観 •ft;'仓 fl H守 pM 残存率
白色' fflfl 6.46 992 マルト ·一ス 1 白色'割れ 774 96,1
[0125] [表 12]
Figure imgf000043_0002
[0127] [実施例 7]
7— 1:乳糖処方
[処方 7— 1 1] 含量： 10 gZバイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル 4-{[2-((lR, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— {(IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9.4mg:メチル 4— {[2— ((1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)と乳糖（10g)を加え、 注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア 製 0. 22 /z mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアル に充填した。このバイアルを— 40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約 20パ スカルの真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 45°Cで最終乾 燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊また は粉末であり、水分含量は 1%であった。
[処方 7—1— 2] 含量： 100 gZバイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（94mg :メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 20mg)と乳糖（10g)をカロえ 、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア 製 0. 22 /z mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティングガラスバイアル に充填した。このバイアルを— 40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約 20パ スカルの真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 45°Cで最終乾 燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊また は粉末であり、水分含量は 1%であった。
7— 2 :マルトース処方
[処方 7— 2—1] 含量： 10 g/バイアル、添加剤：マルトース、クェン酸、水酸 化ナトリウム
注射用水に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S) — 3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化 合物（9. 7mg:メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S) — 3 ヒドロキシ一 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1 ェ-ル } 5 ォキソ シクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 2mg)および結晶マルトース (lOg)を加え、さらにクェン酸水溶液と水酸ィ匕ナトリウム水溶液とを適量カ卩えて pHを 約 4. 0に調整し、注射用水を用いて 120mLとした。均一な溶液とした後、無菌フィル ター（デユラポア製 0. 22 mメンブレン）でろ過し、 0. 6mLずつシリコンコーティング ガラスバイアルに充填した。このバイアルを—40°C以下に冷却して溶液を凍結させ、 次いで約 20パスカルの真空度で徐々に昇温して 10°Cで 7時間乾燥した。その後、 4 5°Cで最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、 白色の塊または粉末であり、水分含量は 0. 7%であった。
産業上の利用可能性
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、椎体骨折をはじめとする骨量低下疾患等の 予防、治療および Zまたは進行抑制に有用なメチル 4 { [2—（（1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル ]ブター 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート を、有効成分の高 ヽ残存率を維持したまま品質を劣化させることなく安全な状態で臨 床に提供することが可能であり、医薬品としての利用可能性は極めて高い。

Claims

請求の範囲
[I] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕合 物、および (2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる安定 な医薬組成物。
[2] 凍結乾燥品である請求の範囲 1記載の組成物。
[3] 包接化合物が、 exーシクロデキストリン包接ィ匕合物である請求の範囲 1記載の組成 物。
[4] 糖類が、乳糖またはマルトースである請求の範囲 1記載の組成物。
[5] 糖類が、 pH4. 5乃至 6. 5のマルトースである請求の範囲 4記載の組成物。
[6] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒドロキ シ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し糖類を 500重量部乃至 50000 重量部含有してなる請求の範囲 1記載の組成物。
[7] pH調節剤が、有機酸、金属水酸化物および有機酸金属塩から選択される一種ま たは二種以上である請求の範囲 1記載の組成物。
[8] pH調節剤が、（1)クェン酸および水酸ィ匕ナトリウム、または（2)クェン酸およびタエ ン酸ナトリウムである請求の範囲 7記載の組成物。
[9] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接化合物、お よび（2) ρΗ4. 5乃至 6. 5のマルトースを含有し、さらに（3)クェン酸および水酸化ナ トリウムを含有してなる安定な医薬組成物。
[10] 凍結乾燥品である請求の範囲 9記載の組成物。
[II] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒドロキ シ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し ΡΗ4. 5乃至 6. 5のマルトース を 1000重量部乃至 10000重量部含有してなる請求の範囲 9記載の組成物。
[12] メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキ シ— 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチ ル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し PH4. 5乃至 6. 5のマルトース を 5000重量部含有してなる請求の範囲 11記載の組成物。
[13] 実質的に水分を含まないか、または水分含量が 1%以下である請求の範囲 2または
10記載の組成物。
[14] 60°Cで 2週間の保存後に、メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2
{ (IE, 3S) 3 ヒドロキシ 4 [3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1ーェ- ル } 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの残存率が 85% 以上である安定な請求の範囲 2または 10記載の組成物。
[15] 残存率が 95%以上である安定な請求の範囲 14記載の組成物。
[16] 60°Cで 2週間の保存後に、初期と実質的に同一の形態を有する安定な請求の範 囲 2または 10記載の組成物。
[17] 注射用製剤である請求の範囲 1、 2、 9または 10記載の組成物。
[18] EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤である請求の範囲 1、 2、
9または 10記載の組成物。
[19] EP4介在性疾患が、骨疾患である請求の範囲 18記載の組成物。
[20] 骨疾患が、椎体骨折である請求の範囲 19記載の組成物。
[21] 請求の範囲 2または 10記載の組成物を充填してなる注射用容器。
[22] ノ ィアルである請求の範囲 21記載の容器。
[23] 1単位形態あたり、 1 g乃至 12 gのメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒド 口キシ一 2— { (1E, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ 1 ェ-ル }ー5—才キソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートを含有し てなる請求の範囲 21記載の容器。
[24] 1単位形態あたり、 2 /z g、 5 /z g、 6 8または10 8のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R , 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル） フエ-ル]ブタ一 1 ェニル } 5 ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタ ノアートを含有してなる請求の範囲 23記載の容器。
[25] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕合 物、および（2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる pH 力 S3乃至 6. 5の水溶液を凍結乾燥に付すことを特徴とする、安定な凍結乾燥品の製 造方法。
[26] (1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒド 口キシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロべ ンチル)ェチル]スルファニル }ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接ィ匕合 物、および（2)糖類を含有し、さらに所望によって（3) pH調節剤を含有してなる pH 力^乃至 6. 5の水溶液を凍結乾燥に付し凍結乾燥品を得ることを特徴とする凍結乾 燥品中のメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3— ヒドロキシ一 4— [ 3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの安定化方法。
[27] 請求の範囲 1、 2、 9または 10記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする、該哺乳動物における EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行 抑制方法。
[28] EP4介在性疾患の予防、治療および Zまたは進行抑制剤を製造するための請求 の範囲 1、 2、 9または 10記載の組成物の使用。
[29] 1単位形態あたり、（1)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { ( IE, 3S)— 3—ヒドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル } - 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 1 μ g乃至 20 μ g を含むメチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3—ヒ ドロキシ— 4— [3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1—ェ-ル }— 5—ォキソシクロ ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートの OCーシクロデキストリン包接化合物、 および（2)メチル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 —ヒドロキシ一 4— [ 3— (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ一 1—ェ-ル }— 5—ォキソシク 口ペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアート 1重量部に対し 1000重量部乃至 100 00重量部の乳糖を含有する水分含量が 1%以下の安定な凍結乾燥品を充填してな るバイアル。
1単位形態あたり、（1)メチル 4- { [2- ( (lR, 2R, 31¾—3—ヒドロキシー2—{ ( IE, 3S)— 3 ヒドロキシ 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } - 5—ォキソシクロペンチル）ェチル]スルファ-ル }ブタノアートとして 10 μ gを含むメチ ル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシー 4
[3 （メトキシメチル）フエ-ル]ブター 1 ェ-ル } 5—才キソシクロペンチル）ェ チル]スルファ-ル }ブタノアートの α—シクロデキストリン包接ィ匕合物、および（2)メ チル 4— { [2— ( (1R, 2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2— { (IE, 3S)— 3 ヒドロキシ — 4— [3 (メトキシメチル）フエ-ル]ブタ— 1 ェ-ル } 5 ォキソシクロペンチル )ェチル]スルファニル }ブタノアート 1重量部に対し 5000重量部の乳糖を含有する 水分含量が 1%以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008020584A1 (fr) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Préparation lyophilisée stable
US7893068B2 (en) 2002-05-29 2011-02-22 Mercian Corporation Physiologically active substances
CN110121348A (zh) * 2016-12-28 2019-08-13 中外制药株式会社 包含ed－71的固体分散体及油分散体的药物组合物

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4966816A (ja) * 1972-10-27 1974-06-28
JPS54103844A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs
JPS57156460A (en) * 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPH04264020A (ja) * 1991-02-18 1992-09-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定な凍結乾燥製剤
JPH09504529A (ja) * 1993-10-27 1997-05-06 ジ・アップジョン・カンパニー 安定化したプロスタグランジンｅ▲下１▼
JPH11240835A (ja) * 1996-10-31 1999-09-07 Shin Poong Pharmaceut Co Ltd 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物
WO2000003980A1 (fr) * 1998-07-15 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
WO2001024800A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le dysfonctionnement de l'erection
WO2001037877A1 (fr) * 1999-11-24 2001-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour des affections liees a la perte de masse osseuse

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4966816A (ja) * 1972-10-27 1974-06-28
JPS54103844A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs
JPS57156460A (en) * 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPH04264020A (ja) * 1991-02-18 1992-09-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定な凍結乾燥製剤
JPH09504529A (ja) * 1993-10-27 1997-05-06 ジ・アップジョン・カンパニー 安定化したプロスタグランジンｅ▲下１▼
JPH11240835A (ja) * 1996-10-31 1999-09-07 Shin Poong Pharmaceut Co Ltd 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物
WO2000003980A1 (fr) * 1998-07-15 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
WO2001024800A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le dysfonctionnement de l'erection
WO2001037877A1 (fr) * 1999-11-24 2001-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour des affections liees a la perte de masse osseuse

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIDA Y.: "Shinki Prostaglandin Yudotai no Kagakuteki Anteisei ni Oyobosu Kakushu Cyclodextrin no Eikyo", THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN NENKAI KOEN YOSHISHU, vol. 121ST, no. 3, 5 March 2001 (2001-03-05), pages 107, XP002998087 *
MARUYAMA T.: "Wagakuni ni Okeru Kotsu Ryoiki no Soyaku no Rekishi Kaihatsuchu no Hinmoku 5.ONO-4819.CD", THE BONE, vol. 19, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 81 - 84, XP002998088 *
UEKAMA K.: "Stabilizing and Solubilizing Effects of Sulfobutyl Ether beta-Cyclodextrin on Prostaglandin E1 Analogue", PHARM. RES., vol. 18, no. 11, November 2001 (2001-11-01), pages 1578 - 1585, XP002308050 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893068B2 (en) 2002-05-29 2011-02-22 Mercian Corporation Physiologically active substances
WO2008020584A1 (fr) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Préparation lyophilisée stable
CN110121348A (zh) * 2016-12-28 2019-08-13 中外制药株式会社 包含ed－71的固体分散体及油分散体的药物组合物

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