RU2695226C2 - Стабилизированные водные композиции нейромышечных блокаторов - Google Patents
Стабилизированные водные композиции нейромышечных блокаторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695226C2 RU2695226C2 RU2015115430A RU2015115430A RU2695226C2 RU 2695226 C2 RU2695226 C2 RU 2695226C2 RU 2015115430 A RU2015115430 A RU 2015115430A RU 2015115430 A RU2015115430 A RU 2015115430A RU 2695226 C2 RU2695226 C2 RU 2695226C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aqueous composition
- range
- rocuronium
- excipient
- gluconic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 title description 39
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 57
- -1 rocuronium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 claims abstract description 35
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 claims description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 6
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 15
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxepan-2-one Chemical compound O[C@@H]1COC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004803 Di-2ethylhexylphthalate Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N N-acetyl-D-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OWWLUIWOFHMHOQ-XGHATYIMSA-N Pipecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)N2CC[N+](C)(C)CC2)CC[N+](C)(C)CC1 OWWLUIWOFHMHOQ-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001304 aldoheptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001330 aldotetroses Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001260 pipecuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M rapacuronium Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)CC)[N+]2(CC=C)CCCCC2)CCCCC1 LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M 0.000 description 1
- 229960004804 rapacuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 1
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к водной композиции, предназначенной для релаксации скелетных мышц, содержащей 1-100 мг/мл галогенида рокурония и эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси; при этом pH композиции находится в пределах 2,0-7,0; и осмоляльность композиции находится в пределах 270-340 мОсм/кг. Также изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, предназначенной для релаксации скелетных мышц; к способу получения указанной водной композиции; к применению эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси для ингибирования гидролитической деградации галогенида рокурония в составе водной композиции; и к набору, предназначенному для релаксации скелетных мышц. Группа изобретений обеспечивает стабильность водных растворов галогенида рокурония, ингибируя гидролитическую деградацию. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к водной композиции, содержащей блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, и эксципиент на основе полиоксикислоты, а также к способу получения указанной композиции. Кроме того, изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей указанную водную композицию. Композиции настоящего изобретения также могут содержаться в контейнере, изготовленном из стекла или органического полимера. Дополнительно изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему композиции настоящего изобретения.
Уровень техники
Анестезия обычно определяется как выключение некоторых функций организма пациента, чтобы можно было переносить диагностические или хирургические процедуры. Традиционно, анестезия включает компоненты обезболивания (анальгезия), потери сознания (гипноз), потери вегетативных функций и мышечной релаксации (обездвиживание). Эти эффекты может вызывать одно лекарственное средство, которое самостоятельно обеспечивает нужную комбинацию эффектов или комбинации лекарственных средств (таких как снотворные средства, седативные средства, релаксанты и анальгетики), обеспечивающие особые комбинации результатов.
Как правило, для релаксации скелетных мышц используются нейромышечные блокаторы. Их быстрое и непродолжительное действие являются ключевыми особенностями, обеспечивающими успех этих лекарственных средств. Например, в дополнение к общей релаксации скелетных мышц, с целью исключения неконтролируемых движений пациента в течение хирургической операции, нейромышечные блокаторы могут использоваться для парализации голосовых связок, что позволяет проводить интубацию трахеи или предотвращать спонтанную вентиляцию.
Обзорная статья относительно структуры, конформации и действия современных нейромышечных блокаторов доступна из C. Lee, Br. J. Anaesth. 2001, 87 (5), 755-769.
Большинство доступных в настоящее время нейромышечных блокаторов имеет структуру четвертичного аммония. Такая структура позволяет связываться с постсинаптическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, что вызывает ингибирование или нарушение связывания ацетилхолина с рецептором и в результате приводит к миорелаксации.
Как правило, нейромышечные блокаторы вводят путем внутривенной инъекции. Это требует растворения, как правило, лиофилизированных порошков, содержащих действующее вещество и эксципиенты в растворителе, содержащем воду для инъекций и необязательные сорастворители. Недавно были разработаны новые лекарственные формы, которые обеспечивают готовые к применению продукты, которые уже растворены. Однако такие предварительно растворенные продукты, содержащие фармацевтические соединения, очень нестабильны и требуют перевозки и хранения в охлажденном состоянии. Это является очень неудобным и дорогостоящим.
Стабильность нейромышечных блокаторов в растворе рассматривали ранее. Например, в EP-B-0707853 описана фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество нейромышечного блокатора и от 0,01 до 30% по меньшей мере одного цвиттерионного вещества в качестве стабилизатора. Примеры таких подходящих цвиттерионных веществ включают аминокислоты с изоионной точкой не выше 7, в частности глицин, серин, метионин, аланин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, пролин, гидроксипролин, триптофан, тирозин, валин и цистеин.
В EP-A-1874319 описаны композиции миорелаксанта, которые содержат один или более нейромышечных блокаторов, представляющих собой производные четвертичного аммония, имеющие пониженную склонность к гидролитической деградации и, как следствие, более продолжительный срок годности, при объединении с одним или более органическими анионами, содержащими по меньшей мере шесть атомов углерода и имеющими pKa меньше 4,0. Органические анионы могут быть выбраны из группы, состоящей из гентизиновой кислоты, сахарина, гликохолевой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой кислоты, N-ацетилтриптофана и димиристоилфосфатидилглицерина.
В WO2008/065142 описана фармацевтическая композиция в форме водного раствора для парентерального введения, содержащая рокуроний и сульфоалкилэфирное производное бета-циклодекстрина или их фармацевтически приемлемую соль, которую можно хранить при окружающей температуре и/или при более высоком pH с сохранением достаточно длительного срока годности.
В CN 1864667 B раскрыты лиофилизированные фармацевтические композиции, содержащие рокурония бромид и маннит. Однако водные формы, полученные на их основе, все же не обладают достаточно длительной стабильностью при повышенных температурах.
Тем не менее, существует постоянная потребность в лекарственных формах, включающих нейромышечные блокаторы, которые являются устойчивыми при комнатной температуре и обеспечивают приемлемый срок годности (приблизительно 18-24 месяца), требуемый для перевозки и хранения, что приводит к повышенной устойчивости в окружающей среде, облегченной транспортировке, а также к снижению розничных цен и затрат на маркетинг.
Описание фигур
На фиг.1 представлена диаграмма, на которой показана концентрация гидролизованного рокурония, образующегося с течением времени в растворах, содержащих различные эксципиенты.
На фиг.2 представлена диаграмма, на которой показана концентрация гидролизованного рокурония, образующегося с течением времени в растворах, содержащих в качестве эксципиента маннитол или D-глюконо-дельта-лактон.
Подробное описание
Если не отмечено иное, концентрации в мг/мл основаны на общем объеме водной композиции, и концентрации в % соответствуют % масс., в расчете на общую массу соответствующей композиции.
По всему тексту в формулах в настоящем описании "Me" обозначает метил.
Нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония
Водная композиция настоящего изобретения содержит нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония.
Предпочтительно, нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, выбран из класса стероидных нейромышечных блокаторов.
Стероидные нейромышечные блокаторы получают из жесткой массивной стероидной структуры (см. формулу ниже), которая имеет заместители, имитирующие структуру ацетилхолина, то есть стероидная структура обычно замещена одной или более группами четвертичного аммония и одним или более карбоксилатами.
Основная структура стероидных соединений:
Ацетилхолин: 
В одном из вариантов осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, получают из следующей стероидной структуры:
В предпочтительном варианте осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является соединением следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из третичных аминов и групп четвертичного аммония, предпочтительно, R1 и R3 независимо выбраны из циклических третичных аминов и циклических четвертичных аммониевых групп, где цикл необязательно дополнительно содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы (то есть одна или более CH2 групп в цикле заменены необязательно замещенными гетероатомами), более предпочтительно, R1 и R3 представляют собой заместителями следующих формул:
где m равен целому числу от 1 до 5, X означает CH2, NR7, N+R7R8, O или S (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил, предпочтительно H или Me), и R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил; предпочтительно m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил, предпочтительно H или Me) и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из:
и R3 выбран из:
R2 и R4 независимо выбраны из 
, где R6 представляет собой C1-C10алкил, предпочтительно C1-C4алкил, более предпочтительно метил или этил, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R4 представляет собой 
.
Примерами современных нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, являются панкуроний, векуроний, рокуроний, рапакуроний и пипекуроний (схема 1).
Схема 1. Выбранные нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония
В наиболее предпочтительном варианте осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является солью рокурония.
Как очевидно из структуры, нейромышечные блокаторы, описанные выше, могут существовать в виде солей аммония. Фармацевтически приемлемые противоанионы включают галогениды, такие как хлориды, бромиды и йодиды, сульфаты, нитраты, тозилаты, глюконаты, ацетаты, формиаты, тартраты и т.д. Наиболее предпочтительными являются галогениды.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является рокурония бромидом.
В зависимости от pH водной композиции нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония, могут быть протонированы или депротонированы. Например, при pH до приблизительно 6 рокуроний главным образом присутствует в протонированной форме, и при pH выше 12 рокуроний может быть депротонирован:
Таким образом, по всему тексту настоящего описания, при ссылке на нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония, включена любая протонированная или депротонированная форма.
Концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 15 мг/мл.
Срок годности водных растворов нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, при комнатной температуре (25°C) значительно сокращается вследствие образования продуктов гидролиза. В частности, карбоксилатные группы легко гидролизуются до соответствующих карбоновых кислот и спиртов (см. пример гидролиза рокурония, ниже). В кислотных условиях гидролиз является обратимым. Впрочем, при избытке воды (например, в водном растворе) равновесие практически полностью сдвинуто в сторону образования продуктов гидролиза. В основных условиях гидролиз почти необратим (омыление). Для предотвращения гидролиза нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, растворы обычно охлаждают. Однако такое охлаждение невыгодно с экологической и экономичной точки зрения.
Пример гидролиза рокурония:
Полиоксикислота и соответствующие лактоны
Неожиданно было обнаружено, что добавление эксципиента, выбранного из полиоксикислоты, ее соответствующего лактона или их комбинации, значительно стабилизирует водные растворы нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, вызывая ингибирование гидролитической деградации.
Стабилизация растворов не только делает ненужным охлаждение лекарственных форм, но и позволяет применять процесс термической стерилизации (например, в автоклаве). Благодаря термической стабильности растворов из-за присутствия эксципиентов такой процесс термической стерилизации не оказывает отрицательного влияния на профиль стабильности продукта.
Таким образом, водная композиция согласно настоящему изобретению содержит эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 1 до 8, ее внутримолекулярного лактона или их смеси.
Предпочтительно n равен целому числу от 2 до 6, более предпочтительно n равен целому числу от 3 до 5, наиболее предпочтительно n равно 4.
Полиоксикислота согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой альдоновую кислоту, то есть полиоксикислоту, полученную в результате окисления альдозы (где альдегидная группа альдозы окислена до карбоксильной). Альдоновая кислота может присутствовать в соответствующей D- или L-форме. С экономичной точки зрения предпочтительна природная D-форма.
Предпочтительно, полиоксикислота настоящего изобретения представляет собой соответствующую альдоновую кислоту альдотетрозы (n=2), такой как эритроза, треоза; альдопентозы (n=3), такой как арабиноза, ликсоза, рибоза, ксилоза; альдогексозы (n=4), такой как аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза; или альдогептозы (n=5). Более предпочтительно полиоксикислота настоящего изобретения является соответствующей альдоновой кислотой альдогексозы, наиболее предпочтительно полиоксикислота представляет собой D-глюконовую кислоту.
В зависимости от значения pH водной композиции, полиоксикислота может присутствовать в соответствующей анионной форме (карбоксилата и/или алкоксида). Таким образом, по всему тексту настоящего описания при ссылке на полиоксикислоты включена любая протонированная или депротонированная форма. Предпочтительными противокатионами являются натрий, кальций и калий. Например, в воде при значении pH приблизительно 4 D-глюконовая кислота присутствует в виде смеси D-глюконовой кислоты и D-глюконата в соотношении приблизительно 2:3.
Соотношение полиоксикислоты и соответствующего карбоксилата предпочтительно находится в пределах приблизительно от 100:1 до приблизительно 1:100, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 50:1 до приблизительно 1:50, еще более предпочтительно, в пределах приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:20, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:5.
Альтернативно, водная композиция настоящего изобретения содержит лактон описанных выше полиоксикислот. Лактон представляет собой циклический сложный эфир, который можно наблюдать как продукт конденсации спиртовой -OH группы и карбоксильной -COOH группы в одной молекуле. Наиболее стабильной структурой лактонов являются 5-членные гамма-лактоны и 6-членные дельта-лактоны, поскольку, как и во всех органических циклах, 5 и 6-членные кольца минимизируют напряжение углов связей.
Предпочтительно, водная композиция настоящего изобретения содержит дельта-лактон альдоновой кислоты альдогексозы (n=4), предпочтительно D-глюконо-дельта-лактон.
В водном растворе лактоны могут гидролизоваться до соответствующих оксикислот с образованием смеси при постоянном равновесии. На этот процесс может оказывать влияние концентрация, а также температура раствора. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения водная композиция содержит как полиоксикислоту, так и ее внутримолекулярный лактон. Предпочтительно, водная композиция настоящего изобретения содержит смесь D-глюконовой кислоты и D-глюконо-дельта-лактона.
Отношение полиоксикислоты к соответствующему лактону предпочтительно находится в пределах приблизительно от 100:1 до приблизительно 1:100, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 50:1 до приблизительно 1:50, еще более предпочтительно, в пределах приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:20, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:5.
Концентрация эксципиента предпочтительно находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/мл.
Наиболее предпочтительные варианты осуществления
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R4 представляет собой 
; и
(ii) эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) соль рокурония; и
(ii) эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) соль рокурония; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси.
Растворитель
Основным растворителем водной композиции настоящего изобретения является вода. В дополнение к воде могут присутствовать другие со-растворители.
Подходящими со-растворителями для парентерального введения являются бензилбензоат, этанол, глицерин, гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (в особенности ПЭГ 300 и ПЭГ 3350).
В предпочтительном варианте осуществления количество воды в растворителе составляет по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс., в особенности по меньшей мере 95% масс., в расчете на общее количество растворителя. Наиболее предпочтительно, вода является единственным растворителем, присутствующим в водной композиции настоящего изобретения.
Буферное вещество
Помимо прочего, водная композиция настоящего изобретения содержит дополнительное буферное вещество. Буферное вещество обычно включает слабую кислоту и ее сопряженное основание или слабое основание и ее сопряженную кислоту. Предпочтительно, буферное вещество настоящего изобретения представляет собой буфер на основе цитрата, ацетата, фосфата или их комбинаций. Более предпочтительно, буферное вещество настоящего изобретения является буфером на основе цитрата и ацетата.
Было обнаружено, что водную композицию настоящего изобретения можно еще больше стабилизировать, если довести показатель pH от нейтрального до кислого, предпочтительно ниже pH 7 или 6. Предпочтительно, значение pH водной композиции настоящего изобретения находится в пределах приблизительно от 2,0 или выше до приблизительно 7,0 или ниже, более предпочтительно, приблизительно от 3,0 или выше до приблизительно 5,0 или ниже, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3,8 или выше до приблизительно 4,0 или ниже.
Как известно специалисту в данной области, значение pH композиции можно регулировать путем добавления подходящих кислот и оснований, таких как, например, уксусная кислота и гидроксид натрия.
Дополнительные эксципиенты
В композиции настоящего изобретения могут быть включены дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые являются обычными в данной области, включая масло, консерванты, солюбилизирующие, суспендирующие, эмульгирующие или загущающие вещества, хелатирующие вещества, антиоксиданты и восстанивители, противомикробные консерванты, наполнители, предохраняющие вещества, регуляторы тоничности и специальные эксципиенты, и т.д. Предпочтительно, указанные эксципиенты подходят для парентерального введения.
Подходящими маслами являются, например, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло и кунжутное масло.
Подходящими солюбилизирующими, суспендирующими, эмульгирующими или загущающими веществами являются, например, гуммиарабик (аравийская камедь), стеарат алюминия, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), дезоксихолат натрия, лецитин, гидролизованный коллаген, полиоксиэтилированные жирные кислоты, полиоксиэтилированное касторовое масло, полисорбат 80 и 20, додецилсульфат натрия (ДСН) и сорбит.
Подходящими хелатирующими веществами являются, например, различные соли EDTA.
Подходящими антиоксидантами и восстановителями являются, например, аскорбат, сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиоглицерин, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT) и цистеин.
Подходящими консервантами являются, например, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензиловый спирт, хлорбутанол, парабены, фенол, 2-феноксиэтенол и тиомерсал (тимеросал).
Подходящими наполнителями, предохраняющими веществами или регуляторами тоничности являются, например, такие соли, как хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, хлорид магния, сульфат магния и хлорид кальция, аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, глицин и гистидин, а также альбумин, гидролизованный коллаген, глюкоза, сахароза, маннит, инозит, сорбит, лактоза, лимонная кислота, имидазол, ПЭГ 3350, ПВП и полисорбат 80.
Специальными эксципиентами являются, например, гамма-циклодекстрины, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, полилактид (ПЛА), полилактид-гликолид (ПЛГ), диоксид кремния, цинк, протамин и сахарин натрия.
Предпочтительно, количество дополнительных эксципиентов обычно составляет менее чем 10% масс. в расчете на общую массу композиции, более предпочтительно, менее чем 5% масс., в особенности, менее чем 1% масс..
Получение
Композиция настоящего изобретения может быть легко получена.
Способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония, где нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, необязательно может быть лиофилизирован;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 1 до 8, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси, где указанный эксципиент необязательно лиофилизирован;
смешивание нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония и эксципиента в воде (предпочтительно воде для инъекций) с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора).
Предпочтительные варианты осуществления применительно к нейромышечному блокатору, представляющему собой производное четвертичного аммония, и эксципиенту более подробно описаны выше.
Лиофилизация особенно полезна для сохранения очень чувствительных (в частности, термочувствительных) нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, и эксципиентов. Нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, предпочтительно добавляют в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 15 мг/мл. Эксципиент предпочтительно добавляют в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, более предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 15 до приблизительно 30 мг/мл.
Массовое отношение нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, к эксципиенту предпочтительно находится в пределах приблизительно от 0,5:1 до приблизительно 1:5, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:4, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 1:2 до приблизительно 1:3.
Необязательно может быть добавлено буферное вещество, такое как смесь цитрата натрия и ацетата натрия. Концентрация буфера предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, приблизительно от 1 до приблизительно 25 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 10 мг/мл. Композицию предпочтительно доводят до значения pH в пределах приблизительно от 2,0 или выше до приблизительно 7,0 или ниже, более предпочтительно, приблизительно от 3,0 или выше до приблизительно 5,0 или ниже, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3,8 или выше до приблизительно 4,0 или ниже. Значение pH композиции может быть доведено путем добавления подходящих кислот и оснований, таких как уксусная кислота и гидроксид натрия.
Кроме того, необязательно может быть отрегулирована осмоляльность композиции. Например, регулирование может быть выполнено путем регулирования концентрации эксципиента и/или посредством добавления дополнительных регуляторов тоничности, таких как NaCl. Осмоляльность водной композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 270 до приблизительно 340 мОсм/кг, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 285 до приблизительно 315 мОсм/кг.
Температура в процессе получения композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50°C, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 15 до приблизительно 50°C, и более предпочтительно, в пределах приблизительно от 18 до приблизительно 30°C.
Наиболее предпочтительные варианты осуществления
В наиболее предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси;
смешивание нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий состав водной композиции.
В другом варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны или из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
;
обеспечение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси;
смешивание нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
В другом варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение соли рокурония;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси;
смешивание соли рокурония и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация соли рокурония находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
В предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение соли рокурония;
обеспечение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси;
смешивание соли рокурония и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация соли рокурония находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
Фармацевтическая композиция
Водная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения в качестве фармацевтической композиции. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из водной композиции настоящего изобретения. В случае фармацевтических применений, водная композиция настоящего изобретения предпочтительно представляет собой раствор и инъекционную форму, и в особенности фармацевтическую композицию можно вводить парентерально. Кроме того, осмоляльность водной композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 270 до приблизительно 340 мОсм/кг, более предпочтительно осмоляльность водной композиции находится в пределах приблизительно от 285 до приблизительно 315 мОсм/кг.
Фармацевтические композиции могут применяться в анестезии, в особенности для релаксации скелетных мышц, которая, например, требуется в процессе хирургической операции или механической вентиляции, или для облегчения эндотрахеальной интубации. Однако, поскольку пациенты все еще могут чувствовать боль после полной релаксации мышц, пациенту необходимо ввести общий анестетик и/или анальгетик, чтобы предотвратить интранаркозное восстановление сознания.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей:
5-20 мг/мл рокуроний бромида, 15-35 мг/мл смеси, включающей D-глюконовую кислоту и ее соответствующие лактоны, и 1-10 мг/мл буферного вещества, включающего ацетат и цитрат, в расчете на общий объем жидкой фармацевтической композиции, в воде, где pH композиции находится в пределах 3,8-4,0, и осмоляльность находится в диапазоне 285-315 мОсм/кг.
Фармацевтическую композицию можно вводить, например, посредством инъекции или инфузии.
Кроме того, водная композиция настоящего изобретения может быть частью медицинского набора, который готов к клиническому применению. Такие наборы, как правило, включают два или более отделений, содержащих расходуемые материалы и, необязательно, оборудование для прямого клинического применения. Наборы согласно настоящему изобретению могут, например, включать дополнительное соответствующее лекарственное средство, например, дополнительные релаксанты, анестетики общего действия, местные анестетики, седативные, снотворные средства и/или анальгетики.
Контейнер
Водная композиция настоящего изобретения может содержаться в контейнере, изготовленном из стекла или органических полимеров, таких как полиэтилен и/или полипропилен, которые могут быть проницаемы для кислорода. Контейнеры, такие как флаконы или ампулы, изготовленные из органических полимеров, обладают преимуществом, так как они не ломаются и просты в обращении. Предпочтительно органический полимер полупроницаем для кислорода.
Предпочтительно, контейнер не включает ПВХ (поливинилхлорид), DEHP (бис-(2-этилгексил)фталат) и латекс (природный каучук). Подходящие контейнеры, например, доступны под торговой маркой Mini-Plasco® (BBraun Melsungen, Germany).
Примеры
Материалы:
Следующие материалы были получены от коммерческих поставщиков и использованы в исходном виде без какой-либо дополнительной обработки:
Рокурония бромид: Farmahispania S.A., Spain, для инъекций,
Ацетат натрия.3H2O: Verdugt B.V., Germany,
NaOH: 1 моль/л (1н) SV, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Уксусная кислота (ледяная): (Reag. Ph. Eur.) PA-ACS-ISO, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Хлорид натрия: Esco France S.A.S., France,
D-Глюкозы моногидрат: Cargill S.L.U., Spain,
D-Маннит: Roquette, S.A., France,
D-(+)-Глюконо-дельта-лактон: Sigma-Aldrich Quimica SA, Spain,
Глицерофосфат натрия.5H2O: Dr. Paul Lohmann GmbH KG, Germany,
L-Серин: 99% PS, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Глицин: (RFE, USP, BP, Ph. Eur.) PRS-CODEX, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Гидроксиэтилкрахмал (HES): BBraun Crissier (Switzerland), степень молярного замещения 0,55, средняя молекулярная масса (Mn) 70000, отношение C2/C6 2-7.
Solutol® HS15 и Kollidon® 12PF были получены от BASF (Germany).
Солюбилизатор Solutol® HS 15 (полиэтиленгликоль 660 - 12-гидроксистеарат) представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, полученное из 12-гидроксистеариновой кислоты и этиленоксида. Kollidon® 12PF включает растворимый поливинилпирролидон.
Вода для инъекций (WFI) была получена от BBraun Rubi (Spain).
Пример 1
Гидролиз рокурония (48 дней, 40°C/55°C)
В бесцветных стеклянных флаконах объемом 20 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. таблицу 1) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. В случае HES, Solutol® и Kollidon® 0,33% NaCl добавляли к раствору в качестве регулятора тоничности. pH раствора доводили до 4,0, добавляя уксусную кислоту (50% об/об) или гидроксид натрия (1,0M). Затем составы автоклавировали при использовании цикла избыточной стерилизации (121°C, 15 мин). Затем образцы помещали на хранение при 40±2°C и 55±3°C в климатическую камеру и анализировали составы через 6, 17, 33 и 48 дней. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетил-рокурония), определяемого ВЭЖХ (метод, адаптированный для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008).
Относительные результаты стабильности 48-дневного исследования представлены в таблице 1.
|
Таблица 1.
48-дневное исследование стабильности |
|||||
| Образец | Эксципиент (мг/мл) | Доведение pH до pH=4 | Теоретическая осмоляльность (мОсм/кг) | Стабильность через 48 дня | |
| 1 | NaCl | 3,3 | Уксусная кислота 50% об/об |
242 | 0 |
| 2 | D-глюкоза | 20,0 | 240 | 0 | |
| 3 | D-маннит | 20,0 | 239 | 0 | |
| 4 | D-глюконо-δ-лактон | 25,0 | NaOH 1,0M | 270 | + |
| 5 | глицерофосфат | 15,0 | Уксусная кислота 50% об/об |
- | − |
| 6 | L-серин | 15,0 | - | 0 | |
| 7 | глицин | 10,0 | - | 0 | |
| 8 | HES | 10,0 | - | 0 | |
| 9 | Solutol® | 5,0 | - | 0 | |
| 10 | Kollidon® | 5,0 | - | 0 | |
| 0=нормальна; −=низкая стабильность; +=высокая стабильность | |||||
Оценка срока годности (25°C)
Длительность срока годности (10%-ая потеря активности) образцов при 25°C оценивали с помощью построения модели Аррениуса на основе данных, полученных из 48-дневного исследования гидролиза бромида рокурония (см. таблицу 2).
Приближенную оценку срока годности получали при использовании характеристических графиков кинетики. Экспериментально измеряли, как концентрация рокурония изменяется при протекании реакции гидролиза. Данный метод является приближенным, таким образом, экспериментальные данные подвержены влиянию случайной ошибки, и при первом скрининге составов исследование не проводят при нескольких температурах.
Константу скорости определяли при каждой температуре, используя диаграмму рассеяния временной зависимости концентрации рокурония согласно кинетике реакции нулевого порядка и натурального логарифма концентрации рокурония согласно кинетике реакции первого порядка и их интегрированное уравнение скорости реакции.
| Порядок реакции | Интегрированное уравнение реакции | Кинетический график | Угол наклона | Уравнение Аррениуса | График Аррениуса |
| Нулевой | [ROC]=[ROC]0-Kt | [ROC] от t | -K | lnK=lnA-(E/RT) | lnK от 1/T |
| Первый | [ROC]=[ROC]0e-Kt | ln[ROC] от t | -K | ||
| [ROC]=концентрация рокурония, [ROC]0=начальная концентрация рокурония, K=постоянная скорости, t=время, T=Температура, A=предэкспоненциальный фактор, E=энергия активации | |||||
Из графика Аррениуса можно определить значения A и E. С этими параметрами можно использовать уравнение Аррениуса для проекции константы скорости при любой температуре.
После получения константы скорости при требуемой температуре (например, 25°C), срок годности оценивают через соответствующий порядок кинетической реакции.
|
Таблица 2.
Оценка срока годности |
|||
|
Оценка срока годности (месяцы)
уровень достоверности 90%, 25°C |
|||
| No. | Состав |
Нулевой порядок
(K деградации) |
1-ый порядок
(K деградации) |
| 1 | 0,33% NaCl | 18,7 | 19,9 |
| 2 | 2,0% D-глюкоза | 32,2 | 34,7 |
| 3 | 2,0% D-маннит | 36,4 | 39,6 |
| 4 | 2,5% D-глюконо-δ-лактон | 119,4 | 130,8 |
| 5 | 1,5% глицерофосфат | 15,0 | 16,4 |
| 6 | 1,5% L-серин | 63,2 | 70,2 |
| 7 | 1,0% глицин | 35,6 | 40,2 |
| 8 | 1,0% HES | 20,5 | 22,3 |
| 9 | 0,5% Solutol® | 36,9 | 41,1 |
| 10 | 0,5% Kollidon® | 8,9 | 9,6 |
Пример 2
Гидролиз рокурония (9 недель, 55°C)
В ампулах Mini-Plasco® объемом 5 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. Таблицу 3) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. Значение pH растворов доводили путем добавления уксусной кислоты (50% об/об) или гидроксида натрия (1,0M). Затем составы автоклавировали с использованием циклов, оптимизированных для их форматов, и помещали в климатические камеры при температуре 55±3°C. Составы анализировали через 7, 18, 20, 32, 33, 46, 47 и 61 день. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетилрокурония), определенного ВЭЖХ (метод адаптирован для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008).
|
Таблица 3.
Составы примера 2 |
||||
| Образец | Эксципиент (мг/мл) | Регулирование pH (pH) | ||
| 1 | NaCl | 3,3 | Уксусная кислота 50% об/об |
3,3 |
| 2 | NaCl | 3,3 | 4,0 | |
| 3 | D-глюкоза | 20 | 4,0 | |
| 4 | D-маннит | 20 | 4,0 | |
| 5 | Глицин | 10 | 4,0 | |
| 6 | D-глюконо-δ-лактон | 25 | 1,0M NaOH | 3,3 |
| 7 | D-глюконо-δ-лактон | 25 | 4,0 | |
Концентрация гидролизованного рокурония (дез-17-ацетил-рокурония) в отдельных образцах, согласно данным ВЭЖХ, показана на фиг.1. Как видно из фиг.1, растворы рокурония, содержащие D-глюконо-6-лактон, значительно более устойчивы к гидролизу, чем растворы, содержащие другие эксципиенты.
Пример 3
Маннит, стандартный эксципиент, сравнивали с D-глюконо-6-лактоном при одном и том же уровне концентрации:
В ампулах Mini-Plasco® объемом 10 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. таблицу 4) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. Затем составы автоклавировали с использованием циклов, оптимизированных для их форматов, и помещали в климатические камеры при температуре 25±2°C/60±5% относительной влажности, 40±2°C/75±5% относительной влажности и 55±3°C. Составы анализировали через 0, 7, 19 и 33 дня. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетилрокурония), определенного ВЭЖХ (метод адаптирован для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008.
|
Таблица 4.
Составы примера 3 |
|||
| Составы | |||
| Исходный материал | FA | FB | |
| Действующее вещество | Бромид рокурония (г) | 1,00 | 1,00 |
| Буферное вещество | Ацетат натрия.H2O (мг) | 200,0 | 500,0 |
| Цитрат нитрия.H2O (мг) | -- | 500,0 | |
| Регулирование pH | Уксусная кислота 50% q.s.p. | pH 3,8-4,2 | Без коррекции |
| Регулятор тоничности | Глюконолактон (г) | -- | 2,5 |
| Маннит (г) | 2,5 | -- | |
| Растворитель | Вода для инъекций (мл) | 100,0 | 100,0 |
| Осмоляльность (мОсм/кг) | 321 | 298 | |
| pH раствора | 3,8-4,2 | 3,8-4,2 | |
Концентрация гидролизованного рокурония (дез-17-ацетил-рокуроний) в отдельных образцах, определенная ВЭЖХ, показана на фиг.2. Как видно из фиг.2, растворы рокурония, содержащие D-глюконо-6-лактон, значительно более устойчивы к гидролизу, чем раствор, содержащий маннит.
Claims (32)
1. Водная композиция, предназначенная для релаксации скелетных мышц, содержащая:
(i) галогенид рокурония, концентрация которого находится в пределах 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси;
при этом pH водной композиции находится в пределах 2,0-7,0; и осмоляльность водной композиции находится в пределах 270-340 мОсм/кг.
2. Водная композиция по п.1, где внутримолекулярный лактон D-глюконовой кислоты представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
3. Водная композиция по п.1, дополнительно содержащая буферное вещество, где буферное вещество выбрано из буфера на основе цитрата, ацетата, фосфата или их комбинации.
4. Водная композиция по п.3, где буферное вещество представляет собой буфер на основе цитрата и ацетата.
5. Жидкая фармацевтическая композиция, предназначенная для релаксации скелетных мышц, содержащая или состоящая из водной композиции по п.1.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.5, предназначенная для применения в анестезии или для применения в качестве миорелаксанта.
7. Способ получения водной композиции по любому из пп.1-3, включающий стадии:
a) обеспечения галогенида рокурония в концентрации 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции;
b) обеспечения эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси;
c) смешивания галенида рокурония со стадии a) и эксципиента со стадии b) в воде с получением водной композиции;
d) регулирование значения pH водной композиции в пределах 2,0-7,0; и
e) регулирование осмоляльности водной композиции в пределах 270-340 мОсм/кг.
8. Способ по п.7, где галогенид рокурония и указанный эксципиент лиофилизированы.
9. Способ по п.7, где концентрация эксципиента находится в пределах 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
10. Способ по п.7, где концентрация галогенида рокурония находится в пределах 5-50 мг/мл и концентрация эксципиента находится в пределах 5-50 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
11. Способ по п.7, где концентрация галогенида рокурония находится в пределах 5-15 мг/мл и концентрация эксципиента находится в пределах 5-30 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
12. Способ по п.7, дополнительно включающий:
добавление буфера на основе цитрата и ацетата.
13. Способ по п.12, включающий:
регулирование значения pH водной композиции в пределах 3,0-5,0.
14. Способ по п.12, включающий:
регулирование значения pH водной композиции в пределах 3,8-4,0.
15. Способ по п.7, где эксципиент представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
16. Применение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси, для ингибирования гидролитической деградации галогенида рокурония в составе водной композиции по п.1.
17. Применение по п.16, где внутримолекулярный лактон D-глюконовой кислоты представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
18. Водная композиция по п.1, где композиция содержится в контейнере, изготовленном из органического полимера или стекла.
19. Водная композиция по п.18, где контейнер изготовлен из полупроницаемого полиолефинового пластика.
20. Водная композиция по п.18, где контейнер изготовлен из полиэтилена, полипропилена или их смеси.
21. Набор, предназначенный для релаксации скелетных мышц, включающий композицию по любому из пп.1-3 или 5-6 и дополнительное лекарственное средство, представляющее собой релаксант, анестетик общего действия, местный анестетик, седативное средство, снотворное средство и/или анальгетик.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12186393.0 | 2012-09-27 | ||
| EP12186393.0A EP2712611A1 (en) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents |
| PCT/EP2013/069507 WO2014048836A1 (en) | 2012-09-27 | 2013-09-19 | Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115430A RU2015115430A (ru) | 2016-11-20 |
| RU2695226C2 true RU2695226C2 (ru) | 2019-07-22 |
Family
ID=47046351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115430A RU2695226C2 (ru) | 2012-09-27 | 2013-09-19 | Стабилизированные водные композиции нейромышечных блокаторов |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150216979A1 (ru) |
| EP (2) | EP2712611A1 (ru) |
| JP (1) | JP6347784B2 (ru) |
| KR (1) | KR102138392B1 (ru) |
| CN (1) | CN104519872B (ru) |
| AU (1) | AU2013322897B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015000688B1 (ru) |
| CA (1) | CA2878714C (ru) |
| CY (1) | CY1119086T1 (ru) |
| ES (1) | ES2628076T3 (ru) |
| HK (1) | HK1205694A1 (ru) |
| IL (1) | IL236042A (ru) |
| MX (1) | MX356212B (ru) |
| PL (1) | PL2900216T3 (ru) |
| PT (1) | PT2900216T (ru) |
| RS (1) | RS56060B1 (ru) |
| RU (1) | RU2695226C2 (ru) |
| TW (1) | TWI595876B (ru) |
| WO (1) | WO2014048836A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201408945B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112016026042B1 (pt) * | 2014-06-26 | 2022-11-16 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd | Preparação de rocurônio em forma líquida e método para aumentar ou melhorar a estabilidade da mesma |
| JP2016121073A (ja) * | 2014-12-24 | 2016-07-07 | ニプロ株式会社 | 注射剤用医薬組成物の製造方法 |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
| US20230014293A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-19 | Fresenius Kabi Austria Gmbh | Aqueous, room-temperature stable rocuronium composition |
| EP4371553A1 (en) * | 2022-11-16 | 2024-05-22 | B. Braun Melsungen AG | Composition comprising rocuronium |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005025551A2 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical products comprising bisphosphonates |
| US20060148841A1 (en) * | 2004-02-26 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Pharmaceutical composition comprising combination of non-alkaloid and alkaloid-based component for treating skeletal muscle spasm |
| US20060229258A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-12 | Daniela Serikaku | Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same |
| US20060234989A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Anderson David M | Formulations of quaternary ammonium neuromuscular blocking agents |
| US20060275331A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-12-07 | Borek Zaludek | Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof |
| WO2008089709A2 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Pliva-Lachema A.S. | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| RU2010130427A (ru) * | 2007-12-31 | 2012-02-10 | Самъянг Корпорейшн (Kr) | Мицеллярная композиция амфифильного блоксополимера, содержащая таксан, и способ ее получения |
| EP2462913A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-13 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Insert and vial for the infusion of liquids |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681863B1 (fr) | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| IT1271031B (it) | 1994-10-21 | 1997-05-26 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche miorilassanti |
| AU4428900A (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Shshikant Prabhudas Kurani | Novel injectable muscle relaxant formulations |
| DE10337710A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-10 | Supramol Parenteral Colloids | Amiodaron enthaltende Infusions- und Injektionslösungen |
| CN1864667B (zh) * | 2006-06-02 | 2010-10-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法 |
| KR101403105B1 (ko) | 2006-10-31 | 2014-06-09 | 엘지전자 주식회사 | 귀환 데이터 전송 방법, 귀환 데이터 생성 방법 및 데이터스케줄링 방법 |
| WO2008065142A1 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | N.V. Organon | Stabilized solution of rocuronium comprising a sulfoalkyl-ether-beta-cyclodextrin derivative |
| CZ300664B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| US20100082749A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Yahoo! Inc | Retrospective spam filtering |
| CN101653412B (zh) * | 2009-09-15 | 2014-06-25 | 尹双保 | 一种稳定的罗库溴铵注射液 |
| CA2798172C (en) | 2010-01-07 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
-
2012
- 2012-09-27 EP EP12186393.0A patent/EP2712611A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-09-19 AU AU2013322897A patent/AU2013322897B2/en active Active
- 2013-09-19 EP EP13766501.4A patent/EP2900216B1/en active Active
- 2013-09-19 JP JP2015533539A patent/JP6347784B2/ja active Active
- 2013-09-19 RU RU2015115430A patent/RU2695226C2/ru active
- 2013-09-19 BR BR112015000688-4A patent/BR112015000688B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-19 KR KR1020157007764A patent/KR102138392B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-19 RS RS20170581A patent/RS56060B1/sr unknown
- 2013-09-19 WO PCT/EP2013/069507 patent/WO2014048836A1/en active Application Filing
- 2013-09-19 ES ES13766501.4T patent/ES2628076T3/es active Active
- 2013-09-19 PT PT137665014T patent/PT2900216T/pt unknown
- 2013-09-19 PL PL13766501T patent/PL2900216T3/pl unknown
- 2013-09-19 US US14/420,684 patent/US20150216979A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 MX MX2015004056A patent/MX356212B/es active IP Right Grant
- 2013-09-19 CA CA2878714A patent/CA2878714C/en active Active
- 2013-09-19 CN CN201380042469.5A patent/CN104519872B/zh active Active
- 2013-09-25 TW TW102134492A patent/TWI595876B/zh active
-
2014
- 2014-12-03 IL IL236042A patent/IL236042A/en active IP Right Grant
- 2014-12-05 ZA ZA2014/08945A patent/ZA201408945B/en unknown
-
2015
- 2015-07-03 HK HK15106344.3A patent/HK1205694A1/xx unknown
-
2017
- 2017-06-02 CY CY20171100585T patent/CY1119086T1/el unknown
-
2019
- 2019-07-18 US US16/515,653 patent/US11998605B2/en active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060229258A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-12 | Daniela Serikaku | Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same |
| WO2005025551A2 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical products comprising bisphosphonates |
| US20060148841A1 (en) * | 2004-02-26 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Pharmaceutical composition comprising combination of non-alkaloid and alkaloid-based component for treating skeletal muscle spasm |
| US20060275331A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-12-07 | Borek Zaludek | Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof |
| US20060234989A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Anderson David M | Formulations of quaternary ammonium neuromuscular blocking agents |
| WO2008089709A2 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Pliva-Lachema A.S. | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| US20100093849A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-04-15 | Borek Zaludek | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| RU2010130427A (ru) * | 2007-12-31 | 2012-02-10 | Самъянг Корпорейшн (Kr) | Мицеллярная композиция амфифильного блоксополимера, содержащая таксан, и способ ее получения |
| EP2462913A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-13 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Insert and vial for the infusion of liquids |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| NAKOV N. et al. Determination of rocuronium bromide by hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) // Macedonian pharmaceutical bulletin. - 2011. - Vol.57, No.1, 2. - P.17-24. * |
| ФЕДОТОВ В.Д. Большой словарь медицинских терминов. - М.: ЗАО Центрполиграф, 2007. * |
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 9-е издание. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. STRANZ M. et al. A review of pH and osmolarity // International Journal of Pharmaceutical Compounding. - 2002. - Vol.6, No.3. - P.216-220. * |
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 9-е издание. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. STRANZ M. et al. A review of pH and osmolarity // International Journal of Pharmaceutical Compounding. - 2002. - Vol.6, No.3. - P.216-220. ФЕДОТОВ В.Д. Большой словарь медицинских терминов. - М.: ЗАО Центрполиграф, 2007. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL236042A0 (en) | 2015-01-29 |
| MX356212B (es) | 2018-05-18 |
| PT2900216T (pt) | 2017-06-23 |
| CY1119086T1 (el) | 2018-01-10 |
| CA2878714A1 (en) | 2014-04-03 |
| TWI595876B (zh) | 2017-08-21 |
| AU2013322897A1 (en) | 2015-01-29 |
| RU2015115430A (ru) | 2016-11-20 |
| RS56060B1 (sr) | 2017-10-31 |
| JP2015531359A (ja) | 2015-11-02 |
| AU2013322897B2 (en) | 2017-07-27 |
| EP2712611A1 (en) | 2014-04-02 |
| US11998605B2 (en) | 2024-06-04 |
| US20200000925A1 (en) | 2020-01-02 |
| CN104519872B (zh) | 2017-12-01 |
| MX2015004056A (es) | 2015-07-06 |
| IL236042A (en) | 2017-06-29 |
| BR112015000688B1 (pt) | 2022-02-15 |
| US20150216979A1 (en) | 2015-08-06 |
| KR102138392B1 (ko) | 2020-07-28 |
| CN104519872A (zh) | 2015-04-15 |
| EP2900216B1 (en) | 2017-04-26 |
| EP2900216A1 (en) | 2015-08-05 |
| TW201412317A (zh) | 2014-04-01 |
| BR112015000688A2 (pt) | 2017-06-27 |
| CA2878714C (en) | 2021-04-27 |
| JP6347784B2 (ja) | 2018-06-27 |
| PL2900216T3 (pl) | 2017-10-31 |
| ES2628076T3 (es) | 2017-08-01 |
| KR20150058259A (ko) | 2015-05-28 |
| WO2014048836A1 (en) | 2014-04-03 |
| ZA201408945B (en) | 2015-11-25 |
| HK1205694A1 (en) | 2015-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11998605B2 (en) | Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents | |
| WO1999002158A1 (fr) | Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane | |
| JP6313317B2 (ja) | 注射液製剤及びその製造方法 | |
| US20100016362A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition containing donepezil, process of producing same and method for stabilization | |
| WO2015038431A1 (en) | Stable compositions of peptide epoxy ketones | |
| CN101500571A (zh) | 稳定的冻干制剂 | |
| JP6501399B2 (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 | |
| US20160235717A1 (en) | Bendamustine pharmaceutical compositions | |
| WO2008023807A1 (fr) | Composition pharmaceutique stabilisée | |
| JPWO2016068336A1 (ja) | 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤 | |
| JPWO2004098614A1 (ja) | メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
| US20080076798A1 (en) | Alcohol free formulation of argatroban | |
| KR20140130881A (ko) | 보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물 | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| WO2006001251A1 (ja) | アトルバスタチン外用剤組成物 | |
| US20090062295A1 (en) | Pharmaceutical Products | |
| KR20120030530A (ko) | 이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액 | |
| JP6854710B2 (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 | |
| US20230301986A1 (en) | Ready-to-administer hydromorphone formulations | |
| JP2017105857A (ja) | 注射液製剤及びその製造方法 | |
| KR101461271B1 (ko) | 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 | |
| JP6033931B2 (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
| US20090239894A1 (en) | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |