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CN101489984A - 氨基茚满衍生物或其盐 - Google Patents

氨基茚满衍生物或其盐 Download PDF

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CN101489984A CNA2007800270422A CN200780027042A CN101489984A CN 101489984 A CN101489984 A CN 101489984A CN A2007800270422 A CNA2007800270422 A CN A2007800270422A CN 200780027042 A CN200780027042 A CN 200780027042A CN 101489984 A CN101489984 A CN 101489984A
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白石宜之
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星井博昭
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供对治疗和预防阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛等有效的化合物，其为一种安全范围广的NMDA拮抗剂。本发明提供新型化合物或其盐、以及以该新型化合物或其盐作为有效成分的NMDA拮抗剂，该新型化合物或其盐的特征在于，在茚满、环戊二烯并[b]噻吩、环戊二烯并[b]呋喃、环戊二烯并[b]吡啶、或环戊二烯并[c]吡啶环、或者2，3－二氢－1－苯并呋喃、2，3－二氢－1－苯并噻吩、二氢吲哚环等的碳原子上连有氨基及R1(低级烷基、环烷基、－低级亚烷基－芳基、可具有取代基的芳基等)，并且在相邻的碳原子上连有R2及R3(相同或不同，表示低级烷基或芳基)。

Description

氨基茚满衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为药物特别是NMDA受体拮抗剂的有用的氨基茚满衍生物或其盐、以及以所述氨基茚满衍生物或其盐作为有效成份的NMDA受体拮抗剂。本发明的氨基茚满衍生物或其盐、以及以所述氨基茚满衍生物或其盐作为有效成份的NMDA受体拮抗剂对阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛等具有治疗或预防作用。
背景技术
谷氨酸作为哺乳动物中枢神经系统中的神经递质而发挥作用，其通过存在于突触中的谷氨酸受体来调节神经细胞的活性或者调节神经递质的释放。目前，许多的药理学及生理学研究表明，谷氨酸受体可分为含有离子通道型和代谢调节型(Hollmann M.and HeinemannS.，Annu.Rev.Neurosci.，17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体是对作为激动剂的NMDA具有特异感受性的一些含有离子通道型谷氨酸受体(Moriyoshi K.et al.，Nature，354(1991)31-37；Meguro H.et al.，Nature，357(1992)70-74)，其对Ca2+具有高的通透性(Iino M.et al.，J.Physio1.，424(1990)151-165)。此外，人们发现NMDA受体在中枢神经系统内具有特征性的模式(Ozawa S.et al.，Prog.Neurobiol.，54(1998)581-618)。
根据许多的药理学和生物学研究，认为NMDA受体与记忆、学习等高等神经功能有关(Morris RG.et al.，Nature，319(1986)774-776；Tsien JZ et al.，Cell，87(1996)1327-1338)。另外，据认为，NMDA受体活性的急性或慢性亢进或者抑制与缺血性脑中风、出血性脑障碍、创伤性脑障碍、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、肌肉萎缩性轴突硬化症等)、青光眼、艾滋病性脑病、成瘾症、精神分裂症、抑郁症、狂躁症、应激障碍、癫痫、疼痛等各种神经疾病有关(Beal MF.，FASEB J.，6(1992)3338-3344；Heresco-LevyU.and Javitt DC.，Eur.Neuropsychopharmacol.，8(1998)141-152；Hewitt DJ.，Clin.J.Pain，16(2000)S73-79)。因此，据认为，能够控制NMDA受体活性的药物在临床上非常有用。
作为控制NMDA受体活性的药物，虽然报道了很多的非竞争性NMDA受体拮抗剂，但这些拮抗剂大多是基于NMDA受体拮抗作用，由于发现其具有幻觉、错乱等精神失常和眩晕等副作用，所以尚未在临床上应用。已有人尝试着将一些现有的NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮、右美沙芬)在临床上应用于治疗疼痛等(Fisher K.et al.，J.Pain Symptom Manage.，20(2000)358-373)。但是，这些药物的治疗安全范围窄，临床上使用受到限制(Eide PK et al.，Pain，58(1994)347-354)。另外，作为副作用比较少的非竞争性NMDA受体拮抗剂，已知有美金胺(Parsons CG.et al.，Neuropharmacol.，38(1999)735-767)，最近有报道，其对阿尔茨海默病有效(Reisberg B.et al.，N.Engl.J.Med.，348(2003)1333-1341)。但是，美金胺作为治疗药，也不能说其具有足够的安全范围，人们期待着安全范围更广的NMDA受体拮抗剂(Ditzler K.，Arzneimittelforschung，41(1991)773-780；Maier C et al.，Pain，103(2003)277-283；Riederer P et al.，Lancet，338(1991)1022-1023)。同时期待这种安全范围优良的NMDA受体拮抗剂的研制能够导致NMDA受体拮抗剂在临床上的新用途。
在专利文献1中，记载了由下述通式所表示的金刚烷衍生物、或其可药用的酸加成盐得到的预防及治疗脑缺血用的药物组合物。
Figure A200780027042D00061
(式中，R1及R2为相同或不同的基团，为氢、碳原子数为1～6的直链或者支链烷基等；R3及R4为相同或不同的基团，为氢、碳原子数为1～6的烷基等；此外，R5为氢、或者碳原子数为1～6的直链或者支链烷基。式中符号的详细内容参照该专利公报。)
在专利文献1中，记载了作为试验化合物No.1的上述美金胺(美金胺为在上述通式中R1、R2及R3为氢原子、R4及R5为甲基时所表示的化合物)。
此外，在专利文献2中，作为NMDA受体拮抗剂，记载了如下述通式所示的1-氨基-烷基环己烷。
Figure A200780027042D00071
(式中，R*为-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9，n+m＝0、1或2，R1～R9各自独立地表示选自氢原子及C1-6的低级烷基中的基团，至少R1、R4及R5为低级烷基。式中符号的详细内容参照该专利公报。)
同时，本申请人在专利文献3中报道了作为NMDA受体拮抗剂的如下述通式所示的环胺衍生物。
Figure A200780027042D00072
(式中，A表示环内可以具有双键、也可以具有桥联、也可以具有R7～R11取代基的5～8元环胺、-NH2、-NH(低级烷基)、或-N(低级烷基)2，B环为苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元环烷烃、或5～7元环烯烃，X1为键、低级亚烷基、或-L3-D-L4-，Y1为-OH、-O-低级烷基、-NH2、或者-N3。式中其它符号的详细内容参照该专利公报。)
在专利文献4中，记载了作为帕金森病等的治疗药的如下述通式所示的1-氨基茚满。
Figure A200780027042D00081
(式中，R1及R2各自独立地表示氢、羟基、烷基、烷氧基等，R3表示氢、烷基、羟基、烷氧基等，R4及R5各自独立地表示氢、烷基、芳基等，n表示0、1、2。)
专利文献1：日本专利第2821233号公报
专利文献2：国际公开第99/01416号小册子
专利文献3：国际公开第2006/033318号小册子
专利文献4：国际公开第95/18617号小册子
发明内容
本发明要解决的课题
随着老年人口的增加，阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、缺血性脑中风等亦在增加。近来，对这些疾病以及帕金森氏病、疼痛等疾病的治疗或预防有效的、且具有更广泛的安全范围的NMDA受体拮抗剂的研发在医疗领域内受到迫切期待。本发明的目的是提供一种具有良好的NMDA受体拮抗作用、且安全范围广的新型氨基茚满衍生物及其盐，另外还提供含有这些物质的药物。
解决课题所采用的手段
本发明人等发现，以下述通式(I)或(Ia)所示的新型氨基茚满衍生物或其盐，具有良好的NMDA受体拮抗作用，并且安全范围广泛，由此完成本发明，其中，所述通式(I)或(Ia)所示的新型氨基茚满衍生物或其盐的特征在于，在茚满、环戊二烯并[b]噻吩、环戊二烯并[b]呋喃、环戊二烯并[b]吡啶、或环戊二烯并[c]吡啶、或者2，3-二氢-1-苯并呋喃、2，3-二氢-1-苯并噻吩、二氢吲哚环等的碳原子上连有氨基及R1(低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可以有取代基的芳基等)，并且其相邻的碳原子上连有R2及R3(可以相同或不同，表示低级烷基或芳基)。即，本发明涉及下述通式(I)或(Ia)所示的氨基茚满衍生物或其盐(以下称为“本发明化合物(I)”或“本发明化合物(Ia)”)。进一步，本发明还涉及以本发明化合物(I)或(Ia)、或者它们的盐作为有效成分的NMDA受体拮抗药剂，特别是治疗或预防阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、缺血性脑中风、疼痛等疾病的药剂。此外，在本发明中，对于术语“氨基茚满衍生物”没有限定性的说明，它广泛地包括了具有除了茚满环以外的、如上所述的诸如环戊二烯并[b]噻吩、环戊二烯并[b]呋喃、环戊二烯并[b]吡啶、或环戊二烯并[c]吡啶环之类的环的“氨基茚满类似物”。
本发明化合物(I)或(Ia)通过具有以下方面的特征从而可以与专利文献3或4中所记载的化合物明确地区分开，即，在本发明化合物(I)或(Ia)中，在茚满环等上除了具有氨基之外、还具有除氢原子以外的R1(低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可以具有取代基的芳基等)，并且在其α位上具有除氢原子以外的R2及R3(可以相同或不同，表示低级烷基或芳基)。
[1]下述通式(I)所表示的化合物或其盐。
Figure A200780027042D00091
(上式(I)中的符号分别具有以下的含义：
A环：5元或6元杂环、或苯环，
X：C(R4)(R5)、O、S或N(R12)，
R1：低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、或者卤代低级烷基，
R2及R3：相同或不同，表示低级烷基或芳基，
R4及R5：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-低级亚烷基-OH、或-低级亚烷基-O-低级烷基，
R6～R9：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、OH、CN、低级链烯基或含氮杂环基，
R10及R11：相同或不同，表示氢原子或低级烷基，
R12：氢原子或低级烷基，
但是，R2及R3也可以与相邻碳原子一起形成环烷基。)
[2]下述通式(Ia)所表示的化合物或其盐。
Figure A200780027042D00101
(上式(Ia)中的符号分别具有以下的含义：
R1：低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、或者卤代低级烷基，
R2及R3：相同或不同，表示低级烷基或芳基，
R4及R5：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-低级亚烷基-OH、或-低级亚烷基-O-低级烷基，
R6～R9：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、OH、CN、低级链烯基、或含氮杂环基，
R10及R11：相同或不同，表示氢原子或低级烷基，
但是，R2及R3也可以与相邻碳原子一起形成环烷基。)
[3]如[2]所述的化合物或其盐，其中，上述通式(Ia)中的R4、R5、R10及R11分别为氢原子。
[4]如[3]所述的化合物或其盐，其中，上述通式(Ia)中的R2及R3相同或不同，表示低级烷基、或者与相邻碳原子一起形成环烷基。
[5]如[1]所述的化合物或其盐，其选自2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺、1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1，2，2，5-四甲基茚满-1-胺、1，2，2，6-四甲基茚满-1-胺、4-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、7-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-异丙氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1-乙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-异丙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1’-甲基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-胺、2，4，5，5-四甲基-5，5-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺。
[6]含有[1]或者[2]所述的化合物或其盐的药物组合物。
[7]如[6]所述的药物组合物，其用作NMDA受体拮抗剂。
[8]如[6]所述的药物组合物，其用作痴呆症的治疗药物。
[9]如[1]或者[2]中所述的化合物或其盐在制备NMDA受体拮抗剂或痴呆症治疗药物中的应用。
[10]一种痴呆症的治疗方法，其包括给患者施用治疗有效量的[1]或者[2]所述的化合物或其盐。
发明效果
本发明化合物具有NMDA受体拮抗作用，可用于治疗或预防阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛等。
本发明的优选实施方式
以下对本发明进行详细地说明。
本说明书的通式定义中的术语“低级”，若无特别说明则表示碳数为1～6的直链或支链碳链。因此，作为“低级烷基”，优选可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等直链或支链的C1-6烷基。其中优选碳数为1～4的直链或支链烷基，特别优选甲基、乙基。
作为“低级亚烷基”，除了可以为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等以外，还可以为具有支链的低级亚烷基。优选碳数为1～3的低级亚烷基，更优选亚甲基及亚乙基，特别优选亚甲基。
作为“卤素原子”，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中优选氟原子、氯原子及溴原子。
作为“卤代低级烷基”，可以表示为上述“低级烷基”中的任意氢原子被“卤素原子”取代后的烷基，特别优选CF3。
作为“环烷基”，是指碳数为3～8的环烷基，
作为“R2及R3与相邻碳原子一起形成环烷基”，具体地说，可以列举形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。优选环丙基。
作为“低级链烯基”，可以列举乙烯基、1-或2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。优选乙烯基。
作为“低级炔基”，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
作为“芳基”，是指碳原子数为6～14个的1～3环的芳香烃环基，优选苯基、萘基、蒽基、菲基等，特别优选苯基。
作为“杂芳基”，是指含有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子的5元或6元杂芳环基。优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基等，特别优选噻吩基。
作为“-低级亚烷基-芳基”，特别优选苯甲基及苯乙基。
作为“可具有取代基的芳基”或“可具有取代基的杂芳基”中的“取代基”，可以列举低级烷基、-O-低级烷基、卤素原子、OH、CN、CF3、-NH2、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2，但并不局限于这些。
作为“含氮杂环基”，是指含有1～3个氮原子的3～7元单环含氮杂环基。优选4～6元单环饱和杂环基，更优选吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基。
作为“5元或6元杂环”，是指噻吩、呋喃、吡啶环等。因此，在本发明中与相邻的环戊烷环一起形成了5，6-二氢-5H-环戊二烯并[b]噻吩、5，6-二氢-5H-环戊二烯并[b]呋喃、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6，7-二氢-5H-环戊烯[c]吡啶环等。
另外，“X”除了表示为O、S杂原子、或者NR12之外，也表示C(R4)(R5)。这里，C(R4)(R5)意味着具有R4及R5取代基的碳原子。
同时，本发明化合物包括互变异构体、光学异构体等各种异构体的混合物或分离的单体。
本发明化合物有时候形成酸加成盐。另外，根据取代基的种类，有时候也与碱形成盐。作为所述盐，具体而言可以举例：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的酸加成盐，与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱形成的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐；与赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；或铵盐等。
进一步，本发明化合物也包括水合物、可药用的各种溶剂化物或结晶多型物质等。
理所当然的是，本发明化合物并不局限于下述实施例所记载的化合物，其包括上述通式(I)或者(Ia)所示的化合物及其可药用的盐。
此外，本发明化合物还包括在生物体内代谢后形成的上述通式(I)或(Ia)所示的化合物或其转换成盐后的化合物、即所谓的前药。作为用于形成本发明化合物的前药的基团，可以列举Prog.Med.5：2157-2161(1985)中所记载的基团、或广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计第163～198页中所记载的基团。
[制造方法]
本发明化合物是根据其基本骨架或取代基种类的特征，适当采用各种公知的合成法而制得的。此时，根据官能团的种类，有时候在原料或中间体阶段将该官能团用适当的保护基(即，容易转换成该官能团的基团)进行保护可取得制造技术方面的效果。然后，根据需要除去保护基，可得到目标化合物。作为这样的官能团，例如可以列举羟基或羧基等，作为那些保护基，例如可以列举Greene及Wuts等编著的《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(第2版)中所记载的保护基，可根据反应条件适当使用这些保护基。
以下对本发明化合物(I)的代表性制造方法进行说明，本发明化合物(Ia)可以按照相同方法来制造，不做赘述。
(制造方法)
本发明化合物(Ib)可以通过如式1所示的方法制造。即，将茚满酮(1)和格氏试剂或有机锂试剂(2)，在四氢呋喃(以下称为THF)、乙醚、二氯甲烷等惰性溶剂中，在冷却至室温条件下、根据需要在加热条件下进行反应，可以得到醇类化合物(3)。接着，将(3)在氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯等溶剂中，在三氟乙酸、硫酸、甲磺酸等酸的存在下，与叠氮化钠、叠氮化三甲基硅烷等叠氮化试剂，在冷却至室温条件下、根据需要在加热条件下进行反应，可以得到叠氮类化合物(4)。进一步，在常压至加压条件的氢气氛围中，将(4)在乙醇、醋酸乙酯、THF、乙酸等溶剂中，使用钯碳、雷尼镍、氧化铂等催化剂，在室温至加热条件下，通过催化氢化还原；或者在THF、乙醚等惰性溶剂中，在冷却至加热条件下，使用氢化铝锂等还原剂进行氢化还原；进一步，将(4)在THF、甲醇、甲苯、水或这些的混合溶剂中，使用三苯基膦、三丁基膦等膦试剂，在室温至加热条件下进行反应，由此可以制得本发明化合物(I)中的R10、R11均为氢原子的化合物(Ib)。此外，将(Ib)在钯碳或铑碳催化剂等的存在下，在醛类和乙醇、THF等溶剂中，在氢气氛围中，在室温至加热条件下进行反应，可以制得本发明化合物(I)中R10、R11中的至少一个为低级烷基的化合物(Ic)。本发明化合物(I)由下式(Ib)或(Ic)中的任意一者来表示。
Figure A200780027042D00141
(式1)
(式中，A、X、R1～R3、R5～R9所表示的含义与上文相同。另外，式中，R12表示氢或低级烷基，R13表示-CH2-R12或氢原子，M表示锂、镁等碱土金属。)
对本发明化合物(I)进一步通过施加本领域技术人员公知的基团修饰反应，可以得到具有所期望的取代基的化合物。以下对代表性反应进行说明。
本发明化合物(I)中，R6～R9中任意一个为氰基的化合物可以这样制得：利用Zn(CN)2，使所对应的R6～R9为溴基的化合物在Pd(PPh3)4等催化剂存在下，在DMF、N-甲基哌啶酮等溶剂中，进行加热反应。
本发明化合物(I)中X为(R4)(R5)时，R3～R6中的任意一个为可具有取代基的芳基、或者为低级烯基、低级炔基的化合物，可由铃木反应制得：使所对应的R3～R6中的任意一个为溴基或碘基的化合物与芳基硼酸或烯基硼酸、炔基硼酸或这些硼酸的酯，在Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3等催化剂的存在下，与K2CO2、Na2CO2、KOH、CsF、NaOEt等碱，在DMF、N-甲基哌啶酮、DME、甲苯等溶剂、或它们与水形成的混合溶剂中，进行加热反应。
此外，可在适当碱的存在下，于适当的溶剂中进行脱保护。作为所述碱的具体例子，可以列举NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt等。所述溶剂的具体例子，可以列举THF、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚类，MeOH、EtOH、i-PrOH等醇类，MeCN及水，或它们的混合溶剂，可根据反应底物的种类、反应条件来适当地选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常在冷却～回流条件下，优选为约0℃～约100℃。
此外，该脱保护反应可在Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等金属催化剂的存在下，于适当的溶剂中，在氢气氛围下进行；或者于适当的路易斯酸的存在下，在适当的溶剂中进行。作为路易斯酸的具体例子，可以列举BCl3、BBr3、AlCl3等。作为溶剂的具体例子，可以列举THF、二噁烷等醚类，醋酸乙酯等酯类，MeOH、EtOH等醇类，MeCN，或它们的混合溶剂，可根据反应底物的种类、反应条件来适当地选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常为冷却～回流条件下，优选为约-80℃～约30℃。
通过这种方法制造的本发明化合物(I)，可以以游离的形式分离得到、或者以其可药用盐的形式分离得到。本发明化合物(I)的盐可由作为游离碱的本发明化合物(I)按照一般的成盐反应而制得。
此外，本发明化合物(I)或其可药用盐，可以以其水合物、其溶剂化物、或结晶多型物质而分离纯化得到。分离纯化可适当采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常用的化学操作。
可以通过选择适当的原料化合物，或利用异构体间的物理或化学性质的差别来对各种异构体进行分离。例如，对于光学异构体，可以通过选择适当的原料，或消旋化合物的消旋拆分法(例如，与常用的光学活性的酸形成非对应异构体盐，进行光学拆分的方法等)得到立体化学上的纯的异构体。
本发明化合物的2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺、1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-1-胺、1-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1，2，2，5-四甲基茚满-1-胺、1，2，2，6-四甲基茚满-1-胺、4-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、7-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-异丙氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1-乙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-异丙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1’-甲基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-胺、2，4，5，5-四甲基-5，5-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺或其盐，也可以按照上述方法将其分别光学拆分为(R)构型和(S)构型。
本发明化合物的NMDA受体拮抗作用可由以下所示的试验方法进行确认。
1.MK-801结合试验
1)大鼠脑膜标本的制备
在将出生后10周的30只SD大鼠(得自日本SLC株式会社)的全脑取出后，去除小脑。向含有大脑的部分中加入0.32M蔗糖溶液，用搅拌器切碎，再以特氟隆(注册商标)匀浆机磨碎。在2800rpm、4℃的条件下离心分离15分钟，将上清液再在15000g、4℃的条件下离心分离20分钟。将所得团块混悬于含有0.08％Triton X-100的50mM Tris-HCl(pH7.5)中，在冰上静置30分钟后，再在15000g、4℃的条件下离心分离20分钟。向所得团块中加入50mM Tris-HCl(pH7.5)，使之混悬，再在15000g、4℃的条件下离心分离20分钟。向所得团块中再加入50mMTris-HCl(pH7.5)后，同样地进行离心分离。向所得团块中加入20ml的50mM Tris-HCl(pH7.5)，使其混悬，用特氟隆(注册商标)匀浆机磨碎。将膜标本每次少量地逐次注入到管中，于深度冷冻机(-80℃)中保存。在使用时用膜标本的5倍体积的5mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤2次。用5mMTris-HCl(pH7.5)将浓度调节为1mg蛋白/ml并用于测试。
2)[3H]MK-801结合分析
向溶解于1μL的DMSO中而形成的化合物溶液中加入50μL的大鼠膜标本(1mg蛋白/ml)，再加入50μL的配体溶液(600nM谷氨酸盐、600nM甘氨酸、8nM[3H]MK-801(得自PerkinElmer公司))后充分搅拌，于室温下反应45分钟。使用预先涂覆有0.2％聚乙烯亚胺的Uni FilterPlate GF/B 96(得自PerkinElmer公司)回收膜标本，将过滤器用5mMTris-HCl(pH7.5)充分洗涤。向过滤器中加入30μL的MicroScint 20(得自PerkinElmer公司)，通过微板闪烁计数器(TopCountTM；得自Beckman公司)测定过滤器上捕集的放射活性。以对仅添加DMSO时的MK-801(最终浓度为1μM)的抑制率作为100％，计算出各化合物显示出50％抑制率时的浓度，作为IC50。采用Scatchard分析，经计算[3H]MK-801对大鼠膜标本的结合亲和性为Kd＝1.6nM。化合物的Ki值由计算式Ki＝IC50/(1+测定时的放射配体浓度(4nM)/Kd值(1.6nM))而算出。
结果表明，本发明化合物显示良好的NMDA受体亲和性。本发明的代表性化合物的NMDA受体亲和性的Ki值如下述表1所示。
[表1]
 
本发明化合物 Ki(μM) 本发明化合物 Ki(μM)
实施例2 0.4 实施例38 0.3
实施例10 0.4 实施例41 0.8
实施例17 0.8 实施例42 0.3
实施例18 0.3 实施例43 0.3
实施例21 0.1 实施例44 0.6
实施例23 0.9 实施例48 0.6
实施例36 0.4 实施例59 0.9
实施例37 0.1 实施例61 0.5
2.采用FLIPR(荧光成像板阅读仪)测定细胞内钙浓度的试验
1)大鼠原代神经细胞的制备
在乙醚麻醉下将怀孕19天的Wistar大鼠(得自日本SLC株式会社)切开胸部，使其失血至死。切开腹部，摘出子宫，取出胎儿。在取出全脑后，于神经基质培养基(Neurobasal medium，不含谷氨酸、天冬氨酸)(得自Gibco公司)中分离出大脑半球，并除去髓膜。大脑半球经离心分离回收后混悬于细胞分散溶液(0.36mg/ml木瓜蛋白酶，150U/ml脱氧核糖核酸酶I，0.02％L-半胱氨酸单盐酸盐一水合物，0.02％牛血清白蛋白，0.5％葡萄糖，不含Ca2+和Mg2+的PBS)中，于37℃下处理15分钟。在400g下离心分离5分钟，吸除上清液。将所得沉淀混悬于神经细胞培养液(得自住友Bakelite公司)中，使用过滤器除去细胞块。计数活细胞数，在96孔板(Biocoat PDL96W Black/clear(得自日本Becton Dickinson公司)上以每孔10万个细胞进行培养(在37℃，5％CO2条件下)。
2)使用FLIPR(荧光成像板阅读仪)测定细胞内的钙浓度
将大鼠原代神经细胞(DIV7-9)的培养液抽吸除去，将细胞用100μL的测定缓冲液(Hank′s平衡盐溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mMHepes-NaOH(pH7.4)，1mM CaCl2)洗涤一次。加入100μL含有Fluo3(得自同仁化学株式会社)的测定缓冲液，培养1小时(在37℃，5％CO2条件下)。细胞用100μL测定缓冲液洗涤3次后，加入100μL测定缓冲液(其含有溶解于1μL DMSO中的化合物溶液以及最终浓度为2.5μM的河豚毒素)后，培养30分钟(在37℃，5％CO2条件下)。每间隔2秒测定一次荧光强度，测定开始10秒钟后，加入50μL含有溶解于0.5μLDMSO中而得到的化合物溶液的配体溶液(Hank’s平衡盐溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mM Hepes-NaOH(pH7.4)，1mM CaCl2，9μM NMDA，30uM甘氨酸)，从测定开始起至120秒期间内测定其荧光强度。算出120秒(共计测试60次)内的测定值的平均值。将对于仅添加DMSO时的10μM MK-801的抑制率作为100％，算出各化合物显示出50％的抑制率时的浓度，作为IC50。
结果表明，本发明化合物显示良好的NMDA受体拮抗作用。
对于含有1种或2种以上的本发明化合物或其可药用盐作为有效成分的医药组合物，可使用通常在制剂上所使用的载体或赋形剂、其它的添加剂，将其制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，经口服或非口服方式给药。
本发明化合物对人类的临床给药量可依据所应用的患者的症状、体重、年龄或性别等来适当确定，一般来说，成人每日的口服给药量为0.1～500mg、非口服给药量为0.01～100mg，此给药量可1次或分为数次给予。给药量因种种条件的变化而变化，故有时候比上述给药量范围小的量亦可。
作为本发明化合物的经口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，1种或1种以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅铝酸镁混合。根据常规的方法，该组合物也可以含有惰性稀释剂以外的其他添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂或纤维素羟基乙酸钙之类的崩解剂、乳糖之类的稳定剂、谷氨酸、天冬氨酸之类的增溶剂或溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
作为经口服给药的液体组合物，包括药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水、乙醇等。该组合物中除了惰性稀释剂以外还可含有辅助剂(如增溶剂、助溶剂、湿润剂、混悬剂等)，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。作为非口服的注射剂，包括无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳剂。作为水性溶液剂、混悬剂的稀释剂，例如包括注射剂用蒸馏水及生理盐水。作为非水性溶液剂、混悬剂的稀释剂，例如可以列举丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油之类的植物油、诸如乙醇之类的醇类、Polysorbate80(商品名)等。
这样的组合物也可以进一步含有诸如等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂、助溶剂之类的添加剂。这些组合物(例如)经细菌截留过滤器过滤、添加杀菌剂或经照射而将其灭菌，也可以先制成无菌的固体组合物，于使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中再使用。
实施例
以下基于实施例对本发明化合物进行说明。并且，由于本发明化合物的原料化合物中也包含新型化合物，因此将它们的制备例作为参考例记载如下。
参考例1
在冰冷却条件下，向3-羟甲基茚满-1-酮(1.23g)和碘甲烷的THF(20ml)溶液中加入55％油性氢化钠(1.33g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应液中加入氯化铵饱和水溶液，以醋酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷：醋酸乙酯＝10：1)精制，得到油状物的参考例1化合物。
参考例2
在-20℃下，向t-BuOK(3.0g)的THF(7ml)溶液中加入3-氧代茚满-1-羧酸甲酯(1.0g)的THF(2ml)溶液，在同一温度下搅拌30分钟。再向其中加入碘甲烷(4.5g)，升至室温同时搅拌30分钟。将反应溶液用冰冷却，并加入1N盐酸和醋酸乙酯进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到油状物的参考例2化合物(1.2g)。
参考例3
向参考例2的化合物(3.2g)的DMSO(20ml)溶液中加入LiCl(1.2g)，在200℃下加热搅拌2小时，反应冷却后，用1N盐酸和醋酸乙酯进行分液，有机层以水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷：醋酸乙酯＝4：1)精制，得到油状物的参考例3化合物(1.9g)。
参考例4
在冰冷却条件下，向参考例2的化合物(2.6g)的甲醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(2.1g)后，加热回流30分钟。反应溶液冷却，加入氯化铵饱和水溶液，并用醋酸乙酯萃取。然后以碳酸氢钠饱和水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到油状物的参考例4化合物(2.0g)。
参考例5
采用与参考例1相同的方法，由参考例4的化合物制得参考例5的化合物。
参考例6
向参考例5的化合物(0.99g)的甲醇(8ml)溶液中加入10M氢氧化钠水溶液(8ml)，在60℃下搅拌12小时。减压除去甲醇后，在冰冷却条件下加入浓盐酸中和，再在室温下搅拌1小时。过滤出析出物，减压干燥，得到无色无定形的参考例6化合物(0.94g)。
参考例7
在参考例6的化合物(0.94g)和氯化铵(0.64g)、1-羟基苯并三唑(0.54g)的DMF(10ml)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)，室温下搅拌3天。向其中加入饱和氨水溶液，再搅拌1天后，过滤出析出物，减压干燥，得到无色结晶的参考例7化合物(0.62g)。
参考例8
采用与参考例2相同的方法，由4-甲基茚满-1-酮进行制备。
参考例9
采用与参考例2相同的方法，由4-三氟甲基茚满-1-酮进行制备。
参考例10
采用与参考例2相同的方法，由5-三氟甲基茚满-1-酮进行制备。
参考例11
在室温下，向3-(3-三氟甲基苯基)丙酸中加入三氟代甲磺酸，在60℃下搅拌3小时。将反应溶液倒入冷水中，以醋酸乙酯和THF的混合溶剂萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷：醋酸乙酯＝9:1～5:1)精制，得到均为无色固体的5-三氟甲基茚满(2.2g)及参考例11化合物(0.70g)。
参考例12
采用与参考例2相同的方法，由参考例11化合物进行制备。
参考例13
在7-溴-4-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮(3.7g)的甲苯(30ml)溶液中，加入三丁基(乙烯基)锡(7.0g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.40g)、0.49M三叔丁基膦-正己烷溶液(2.7ml)，在70℃下加热搅拌12小时。反应溶液冷却后加入饱和氟化钾水溶液，室温下搅拌30分钟，将不溶物用硅藻土过滤除去。滤液用醋酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的参考例13化合物(1.7g)。
参考例14
将2-溴-5-氟苯甲醛(1.5g)、丙二酸(1.5g)及哌啶(0.07ml)在吡啶(10ml)中形成的溶液加热回流1天。反应溶液减压浓缩后，加入1N盐酸中和，过滤出析出的结晶。将该结晶溶解于甲醇(10ml)中，加入5％铑碳催化剂(150mg)，在氢气氛围中(1大气压)，在室温下搅拌12小时。将不溶物用硅藻土过滤除去，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制，得到无色固体的参考例14化合物(0.50g)。
参考例15
采用与参考例11相同的方法，由参考例14的化合物进行制备。
参考例16
采用与参考例1相同的方法，由参考例15的化合物进行制备。
参考例17
采用与参考例11相同的方法，由3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸进行制备。
参考例18
采用与参考例2相同的方法，由参考例17的化合物进行制备。
参考例19～参考例25
采用与参考例28相同的方法，分别由相对应的茚满酮结构的化合物和格氏试剂进行制备。
参考例26
采用与参考例29相同的方法，由与1-溴-2-氟苯相对应的茚满酮结构的化合物进行制备。
参考例27
采用与参考例28相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物和格氏试剂进行制备。
参考例28
在室温下，向2，2-二甲基茚满-1-酮(0.63g)的THF溶液中加入1M(4-氟苯基)溴化镁-THF溶液(7.8ml)，在同一温度下搅拌2小时，向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液，以醋酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1)精制，得到油状物的参考例28化合物(0.99g)。
参考例29
在-78℃下，向2-溴苯甲醚(1.4g)的二乙醚(10ml)溶液中加入1.6M正丁基锂-正己烷溶液(4.6ml)，同温下搅拌1小时。向其中加入2，2-二甲基茚满-1-酮(0.60g)，同温下再搅拌1小时。加入氯化铵饱和水溶液，以醋酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1)精制，得到油状物的参考例29化合物(0.62g)。
参考例30
采用与参考例28相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物和格氏试剂进行制备。
参考例31、参考例32
采用与参考例29相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物进行制备。
参考例33～参考例41
采用与参考例42相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物进行制备。
参考例42
在冰冷却的条件下，向2，2，6-三甲基茚满-1-酮(1.8g)的THF(35ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化镁的THF/甲苯(25:75)溶液(15ml)，升温至室温并搅拌2小时。反应结束后，在冰冷却条件下加入氯化铵饱和水溶液搅拌，以醋酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的参考例42化合物(1.9g)。
参考例43
在冰冷却的条件下，向6-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-酮(2.2g)的THF(40ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化镁的THF/甲苯(25:75)溶液(17ml)，升温至室温并搅拌2小时。反应结束后，在冰冷却的条件下加入氯化铵饱和水溶液搅拌，以醋酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的参考例43化合物(2.3g)。
参考例44
在冰冷却的条件下，向6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮(0.47g)的THF(9ml)溶液中，加入0.96M甲基溴化镁的THF溶液(5.5ml)，升温至室温并搅拌2小时。反应结束后，在冰冷却的条件下加入氯化铵饱和水溶液搅拌，以醋酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的参考例44化合物(0.45g)。
参考例45
在冰冷却的条件下，向6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮(3.8g)的THF(60ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化镁的THF/甲苯(25:75)溶液(17ml)，升温至室温并搅拌2小时。反应结束后，在冰冷却的条件下加入饱和氯化铵水溶液搅拌，以醋酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝5:1)精制，得到油状物的参考例45化合物(3.8g)。
参考例46
在冰冷却的条件下，向2，2-二甲基-6-三氟甲基茚满-1-酮(1.7g)的THF(15ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化镁的THF/甲苯(25:75)溶液(10ml)，升温至室温并搅拌1小时。反应结束后，在冰冷却的条件下加入氯化铵饱和水溶液搅拌，以醋酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝6:1)精制，得到油状物的参考例46化合物(1.7g)。
参考例47～参考例54
采用与参考例42相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物制备。
参考例55
在冰冷却的条件下，向2，2-二甲基茚满-1-酮(2.0g)和三甲基(三氟甲基)硅烷(2.7g)的THF(20ml)溶液中，加入1M三丁基氟化铵-THF溶液(12ml)，边缓慢升至室温边搅拌5小时。加入1N盐酸，用二乙醚萃取，以氯化钠饱和水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的参考例55化合物(2.9g)。
参考例56
在-78℃下，向2，2-二甲基茚满-1-酮(2.0g)的THF(20ml)溶液中，加入0.5M乙基锂-苯/环己烷(9:1)溶液(37ml)，同温下搅拌2小时。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液，以醋酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝3:1)精制，得到油状物的参考例56化合物(2.1g)。
参考例57
采用与参考例56相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物制备。
参考例58～61
采用与参考例42相同的方法，由相应的茚满酮结构的化合物和格氏试剂进行制备。
实施例1：2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺·单富马酸盐
在冰冷却的条件下，向2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-醇(736mg)的氯仿(10ml)溶液中，加入叠氮化钠(412mg)、三氟乙酸(1.4ml)，同温下搅拌2小时。加入10％的氨水调成碱性后，以醋酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物(798mg)。然后，将该叠氮结构的化合物溶解于甲醇(10ml)中，加入10％钯碳(85mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3天。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1～5:1)精制，得到胺类化合物(437mg)。将其中一部分(119mg)和富马酸(59mg)溶解于甲醇后，减压除去溶剂，残渣通过用丙酮进行重结晶而得到无色结晶的实施例1化合物(168mg)。
实施例2
按照与实施例1相同的方法制备。
实施例3：顺-3-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例4：反-3-羟甲基-2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例20的化合物(1.8g)的二氯甲烷溶液中加入叠氮化钠(1.3g)、三氟乙酸(2.5ml)，同温下搅拌30分钟。加入10％氨水调成碱性后，以醋酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂得到叠氮结构的化合物(798mg)。然后，将该叠氮结构的化合物溶解于甲醇(30ml)中，加入10％钯碳(0.5g)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌4小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝20:1)精制，得到胺类化合物(1.2g)。然后将其中一部分(1.1g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却条件下加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.5ml)，搅拌2小时。向反应溶液中加入氧化铝和甲醇，室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝4:1)精制，分别得到实施例3及实施例4的化合物的游离体。分别向各醋酸乙酯溶液中加入4N的HCl-醋酸乙酯溶液后，减压除去溶剂，残渣通过用正己烷进行结晶，分别得到无色结晶的实施例3的化合物(350mg)及实施例4的化合物(97mg)。
实施例5：反式-2-甲基-1，2-二苯基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例6：顺式-2-甲基-1，2-二苯基茚满-1-胺·盐酸盐
采用与实施例17相同的方法，由1，2-二苯基茚满-1-醇得到非对映异构体混合物的盐酸盐，通过用乙醇进行重结晶得到无色结晶的实施例5的化合物；进一步将滤液减压浓缩后，以氧化铝/硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)精制，将残渣采用通常方法以盐酸盐的形式用正己烷进行结晶，得到无色结晶的实施例6的化合物。
实施例7、实施例8
采用与实施例1相同的方法制备。
实施例9
采用与实施例21相同的方法制备。
实施例10：N，2，2-三甲基-1-苯基茚满-1-胺·盐酸盐
向脱盐后的实施例1的化合物(125mg)在乙醇(5ml)中形成的溶液中，加入37％甲醛水溶液(0.2ml)和10％钯碳，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌1天。反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后，用碳酸氢钠饱和水溶液和醋酸乙酯进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝20:1～5:1)精制后，溶解于4N的HCl醋酸乙酯溶液中，减压除去溶剂，残渣用异丙醚和1，4-二噁烷的混合溶液洗涤，得到无色结晶的实施例10的化合物(115mg)。
实施例11
采用与实施例10相同的方法，通过长时间反应进行制备。
实施例12～实施例16
采用与实施例17相同的方法制备。
实施例17：1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺·单富马酸盐
在冰冷却条件下，向参考例28的化合物(984mg)的氯仿(12ml)溶液中加入叠氮化钠(500mg)和三氟乙酸(1.7ml)，在室温下搅拌3小时。加入10％的氨水调成碱性，以氯仿萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝40:1)精制，得到叠氮结构的化合物(1.08g)。然后，将其溶解于甲醇(13ml)中，加入10％钯碳(102mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1～5:1)精制，得到胺类化合物(562mg)。将其中一部分(100mg)与富马酸(51mg)溶解于甲醇(10ml)中后，减压除去溶剂，残渣用异丙醚和1，4-二噁烷的混合溶液洗涤，得到无色结晶的实施例17的化合物(127mg)。
实施例18：1-(2-甲氧基苯基)2，2-二甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例29的化合物(620mg)的氯仿(9ml)溶液中加入叠氮化钠(304mg)和三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌3小时。加入10％的氨水调成碱性，以氯仿萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1)精制，得到叠氮结构的化合物(635mg)。然后，将该叠氮结构的化合物溶解于甲醇(8ml)中，加入10％钯碳(62mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝30:1)精制，得到胺类化合物(357mg)。再将其溶解于醋酸乙酯，加入4N的HCl醋酸乙酯溶液，减压除去溶剂。残渣用正己烷洗涤，得到无色结晶的实施例18的化合物(231mg)。
实施例19、实施例20
采用与实施例18相同的方法制备。
实施例21：1-(3-羟基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺
在冰冷却条件下，向实施例19的化合物(150mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.67ml)，搅拌2小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，以氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝1:1～0:1)精制，得到无色无定型的实施例21的化合物(51mg)。
实施例22
采用与实施例18相同的方法制备。
实施例23：1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向1，2，2-三甲基茚满-1-醇(406mg)的氯仿(6ml)溶液中加入叠氮化钠(300mg)和三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(6ml)中，加入10％钯碳(40mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1～5:1)精制，得到油状物的胺类化合物(140mg)。再将其溶解于醋酸乙酯中，加入4N HCl醋酸乙酯溶液，减压除去溶剂。残渣用异丙醚结晶，得到无色结晶的实施例23的化合物(153mg)。
实施例24：顺式-1，2，2，3-四甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例25：反式-1，2，2，3-四甲基茚满-1-胺·盐酸盐
按照与实施例23相同的方法，将由参考例33的化合物制得的非对映异构体用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿:甲醇:饱和氨水＝50:1:0.1～20:1:0.1)分离精制后，采用通常方法分别形成盐酸盐，得到无色结晶的实施例24的化合物及实施例25的化合物。
实施例26
采用与实施例23相同的方法制得。
实施例27：顺式-3-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向3N氢氧化钠水溶液(10ml)中加入溴(0.18ml)及参考例7的化合物(0.62g)，室温下搅拌3天。加入Na2SO3水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取，以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣先用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝4:1)，再用中性硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿:甲醇:饱和食盐水＝50:1:0.1)精制，得到油状物的胺类化合物(179mg)。将其形成盐酸盐后，用正己烷进行结晶，得到无色结晶的实施例27的化合物(89mg)。
实施例28：1，2，2，4-四甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例29：4-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例30：4-三氟甲基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例31：1，2，2，5-四甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例32：5-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例33：5-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例34：5-氯-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例35：5-三氟甲基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
以上实施例28～实施例35的化合物，由对应的醇类化合物按照与实施例23相同的方法进行制备。
实施例36：1，2，2，6-四甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例42的化合物(1.9g)的氯仿(38ml)溶液中加入叠氮化钠(1.3g)和三氟乙酸(4.6ml)，同温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性，以氯仿萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(38ml)中，加入10％钯碳(200mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌12小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制，得到油状物的胺类化合物(720mg)。再将其溶解于醋酸乙酯中，加入4N HCl醋酸乙酯溶液，减压除去溶剂。残渣用正己烷/乙醚进行结晶，得到无色结晶的实施例36的化合物(227mg)。
实施例37：6-羟基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向实施例38的化合物的游离体(96mg)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5ml)，室温下搅拌3小时。在冰冷却条件下向反应溶液中缓慢加入水并搅拌后，以醋酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣用异丙醚进行重结晶，得到无色结晶的胺类化合物(48mg)。进一步采用通常方法将其形成盐酸盐后，用乙醚、正己烷的混合溶剂进行结晶，得到无色结晶的实施例37的化合物(47mg)。
实施例38：6-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例43的化合物(2.3g)的氯仿(40ml)溶液中加入叠氮化钠(1.4g)和三氟乙酸(4.8ml)，同温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(25ml)中，加入10％钯碳(330mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌12小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制，得到油状物的胺类化合物(1.1g)。再将其中一部分(270mg)采用通常方法制成盐酸盐，用乙醚、醋酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到无色结晶的实施例38的化合物(107mg)。
实施例39
采用与实施例40相同的方法制备。
实施例40：6-异丙氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
向实施例37的化合物的游离体(179mg)的THF(3ml)溶液中，加入2-丙醇(5ml)、偶氮二甲酸二乙酯(0.55ml)、三苯基膦(300mg)，在室温下搅拌1天。反应溶液减压浓缩后，用醋酸乙酯和1N盐酸进行分液。水层用1N氢氧化钠水溶液中和后，以醋酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝10:1)精制，得到油状物的含异丙氧基的化合物(171mg)。将该化合物用常用方法制成盐酸盐后，用乙醚进行结晶，得到无色结晶的实施例40的化合物(128mg)。
实施例41：6-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例44的化合物(444mg)的氯仿(8ml)溶液中加入叠氮化钠(300mg)和三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(6ml)中，加入10％钯碳(80mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝1:1)精制，得到油状物的胺类化合物(327mg)。再将其溶解于醋酸乙酯中，加入4N HCl醋酸乙酯溶液，减压除去溶剂，残渣用乙醚进行结晶，得到无色结晶的实施例41的化合物(310mg)。
实施例42：6-溴-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例45的化合物(3.8g)的氯仿(60ml)溶液中加入叠氮化钠(1.9g)和三氟乙酸(3.4ml)，同温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(50ml)中，加入三苯基膦(7.8g)，加热回流1天。因反应未结束，再加入三丁基膦(3.0g)，室温下搅拌3小时后，将反应溶液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制，得到油状物的胺类化合物(1.2g)。再将其中一部分(204mg)采用通常方法制成盐酸盐，用醋酸乙酯进行重结晶，得到无色结晶的实施例42的化合物(222mg)。
实施例43：6-三氟甲基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例46的化合物(1.6mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入叠氮化钠(0.85g)和三氟乙酸(2.5ml)，同温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(100ml)中，加入10％钯碳(0.5g)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌15小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用1N盐酸和醋酸乙酯进行分液，水层用碳酸氢钠调成碱性后，用醋酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到油状物的胺类化合物(1.1g)。进一步采用通常方法使之成盐酸盐后，用正己烷和乙醚的混合溶剂进行结晶，得到无色结晶的实施例43的化合物(1.1g)。
实施例44：6-氰基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
向实施例42的化合物的游离体(112mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液中，加入氰化锌(63mg)、氢氧化钙(40mg)、四(三苯基膦)合钯(150mg)，于110℃下加热搅拌1天。反应溶液冷却后，加入醋酸乙酯和水并搅拌，将不溶物用硅藻土过滤除去。将滤液分液，有机层以饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制，得到油状物的胺类化合物(78mg)。进一步采用通常方法将其制成盐酸盐，用醋酸乙酯进行结晶，得到无色结晶的实施例44的化合物(79mg)。
实施例45：1，2，2-三甲基-6-乙烯基茚满-1-胺·盐酸盐
向实施例42的化合物的游离体(0.67g)的甲苯(7ml)溶液中，加入三丁基(乙烯基)锡(1.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g)、三叔丁基膦(0.32g)，70℃下加热搅拌2小时。加入氟化钙水溶液搅拌1小时，将不溶物用硅藻土过滤除去。滤液用醋酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝8:1)精制，得到油状物的胺类化合物(349mg)。进一步将其一部分(157mg)采用通常方法制成盐酸盐，用正己烷进行结晶，得到无色结晶的实施例45的化合物(38mg)。
实施例46：1，2，2-三甲基-6-(哌啶-1-基)茚满-1-胺·盐酸盐
向实施例42的化合物的游离体(144mg)的甲苯(3ml)溶液中，加入哌啶(0.07ml)、醋酸钯(7mg)、叔丁醇钠(81mg)、三(2-甲基苯基)膦(18mg)，80℃下加热搅拌1天。反应溶液冷却后，用醋酸乙酯和水进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到油状物的胺类化合物(75mg)。进一步采用通常方法将其制成二盐酸盐，用醋酸乙酯进行结晶，得到无色结晶的实施例46的化合物(61mg)。
实施例47
采用与实施例41相同的方法，由参考例47的化合物进行制备。
实施例48：7-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例51的化合物(774mg)的氯仿(15ml)溶液中加入叠氮化钠(370mg)和三氟乙酸(1.3ml)，同温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物(700mg)。然后，将其中一部分(480mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入10％钯碳(50mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌1天。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到油状物。采用通常方法使其成盐酸盐后，用醋酸乙酯进行结晶，得到无色结晶的实施例48的化合物(55mg)。
实施例49
采用与实施例41相同的方法制备。
实施例50
采用与实施例42相同的方法制备。
实施例51：7-乙基-4-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺·盐酸盐
向实施例52的化合物的游离体(79mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌12小时。不溶物用硅藻土过滤除去后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿：甲醇＝10:1)精制后，采用通常方法使其成盐酸盐，得到浅黄色无定形的实施例51的化合物(53mg)。
实施例52、实施例53
采用与实施例42相同的方法制备。
实施例54
采用与实施例41相同的方法制备。
实施例55
采用与实施例42相同的方法制备。
实施例56
采用与实施例41相同的方法制备。
实施例57：2，2-二甲基-1-三氟甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例55的化合物(2.3g)的氯仿(30ml)溶液中加入叠氮化钠(1.3g)、浓硫酸(1.6ml)，室温下搅拌2小时。将反应溶液再次用冰冷却，加入10％的氨水并搅拌后，以氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残渣溶解于甲醇(20ml)中，加入10％钯碳(200mg)，在氢气氛围中(常压)，于室温下搅拌12小时。不溶物用硅藻土过滤除去，减压除去溶剂。将残渣溶解于醋酸乙酯中，用1M盐酸萃取。水层用1M氢氧化钠调成碱性，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到胺类化合物(1.17g)。采用通常方法使其成盐酸盐后，用乙醚和醋酸乙酯的混合溶剂进行结晶，得到无色结晶的实施例57的化合物(234mg)。
实施例58：1-乙基-2，2-二甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向参考例56的化合物(606mg)的氯仿(9ml)溶液中加入叠氮化钠(414mg)和三氟乙酸(1.4ml)，室温下搅拌1小时。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到叠氮结构的化合物。然后，将其溶解于甲醇(9ml)中，加入10％钯碳(700mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。残渣用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝5:1)精制，得到油状物的胺类化合物(339mg)。进一步采用通常方法使其成盐酸盐后，用异丙醚进行结晶，得到无色结晶的实施例58的化合物(190mg)。
实施例59
采用与实施例58相同的方法制备。
实施例60：1-异丙基-2，2-二甲基茚满-1-胺·盐酸盐
在冰冷却条件下，向1-异丙基-2，2-二甲基茚满-1-醇(175mg)的氯仿(3ml)溶液中加入叠氮化钠(114mg)和三氟乙酸(0.4ml)，室温下搅拌3天。加入10％的氨水调成碱性后，以氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝30:1)精制，得到油状物的胺类化合物(106mg)。然后，将其溶解于甲醇(3ml)中，加入10％钯碳(15mg)，在氢气氛围中(常压)，在室温下搅拌1天。反应混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到油状物的胺类化合物(71mg)。再将其中一部分(20mg)采用通常方法成盐酸盐后，用异丙醚进行结晶，得到无色结晶的实施例60的化合物(16mg)。
实施例61～实施例63
采用与实施例60相同的方法制备。
实施例64：反式-2-乙基-1，2-二甲基茚满-1-胺·盐酸盐
实施例65：顺式-2-乙基-1，2-二甲基茚满-1-胺·盐酸盐
采用与实施例相同的方法，将由参考例60的化合物得到的非对映异构体混合物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷：醋酸乙酯＝20:1～10:1)分离精制，采用通常方法分别将所得到的胺类化合物成盐酸盐，得到均为无色无定形的实施例64的化合物及实施例65的化合物。
实施例66：1’-甲基-1’，3’-二氢螺[环己烷-1，2’-茚]-1’-胺·盐酸盐
实施例67：1’-甲基-1’，3’-二氢螺[环己烷-1，2’-茚]-1’-胺·盐酸盐
采用与实施例58相同的方法制备。
实施例68、69
采用与实施例58相同的方法制备。
上述参考例化合物及实施例化合物的结构式与物理化学性状如下述表2～14所示。此外，表15中所记载的化合物，可采用与上述实施例或制造方法中所记载的方法同样地制得，或者本领域技术人员对这些方法进行了公知的适当变化而容易地制得。并且，表中的符号具有以下的含义。
Rf.：参考例，Ex.：实施例，STRUCTURE：结构式，DATA：数据，SALT：盐，Ph：苯基，Me：甲基，Et：乙基，OMe：甲氧基，thienyl：噻吩基，iPr：异丙基、vinyl：乙烯基、1-Pip：1-哌啶基，n-Bu：正丁基，c-Hex：环己基，c-Pr：环丙基，c-Pn：环戊基，Bn：苄基，NMR：核磁共振光谱(TMS内标)，MS：质谱分析值，fumarate：富马酸盐，HCl salt：盐酸盐，2HCl salt：2盐酸盐，free base：游离体
[表2]
Figure A200780027042D00361
[表3]
[表4]
Figure A200780027042D00381
 
Rf.(参考例)  R1 R2，R3 R4，R5 R6/R7/R8/R9 DATA(数据)
19 Ph Et，Et H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；266[M+]
20 Ph Me，Me CH2OMe，H H/H/H/H FAB-MS(m/z)；281[(M-1)+]
21 Ph Me，Me H，H H/H/Me/H EI-MS(m/z)；252[M+]
22 Ph Me，Me H，H H/H/OMe/H FAB-MS(m/z)；267[(M-1)+]
23 2-Me-Ph Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；252[M+]
24 3-Me-Ph Me，Me H，H H/H/H/H NMR(CDCl3):0.65(3H，s)，1.20(3H，s)，2.35(3H，s)ppm.        
25 4-Me-Ph Me，Me H，H H/H/H/H ESI-MS(m/z)；235[(M-17)+]
26 2-F-Ph Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；256[M+]
27 3-F-Ph Me，Me H，H H/H/H/H FAB-MS(m/z)；239[(M-17)+]
28 4-F-Ph Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；256[M+]
29 2-OMe-Ph Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；268[M+]
30 3-OMe-Ph Me，Me H，H H/H/H/H NMR(CDCl3)：0.67(3H，s)，1.20(3H，s)，，3.79(3H，s)ppm.      
31 4-OMe-Ph Me，Me H，H H/H/H/H FAB-MS(m/z)；251[(M-17)+]
32 2-thienyl(噻吩基) Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；227[(M-17)+]
33 Me Me，Me Me，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；190[M+]
34 Me Me，Me Me，Me H/H/H/H EI-MS(m/z)；204[M+]
35 Me Me，Me H，H Me/H/H/H EI-MS(m/z)；190[M+]
36 Me Me，Me H，H F/H/H/H EI-MS(m/z)；194[M+]
37 Me Me，Me H，H CF3/H/H/H EI-MS(m/z)；244[M+]
[表5]
 
Rf.(参考例) R1 R2，R3 R4，R5 R6/R7/R8/R9 DATA(数据)
38 Me Me，Me H，H H/Me/H/H EI-MS(m/z)；190[M+]
39 Me Me，Me H，H H/F/H/H EI-MS(m/z)；194IM+]
40 Me Me，Me H，H H/CI/H/H ESI-MS(m/z)；193[M+-17]
41 Me Me，Me H，H H/CF3/H/H EI-MS(m/z)；244[M+]
42 Me Me，Me H，H H/H/Me/H EI-MS(m/z)；290[M+]
43 Me Me，Me H，H H/H/OMe/H EI-MS(m/z)；206IM+]
44 Me Me，Me H，H H/H/F/H EI-MS(m/z)；194IM+]
45 Me Me，Me H，H H/H/Br/H EI-MS(m/z)；254，256[M+]
46 Me Me，Me H，H H/H/CF3/H EI-MS(m/z)；244[M+]
47 Me Me，Me H，H H/H/H/Me EI-MS(m/z)；190[M+]
48 Me Me，Me H，H H/H/H/CF3 EI-MS(m/z)；244[M+]
49 Me Me，Me H，H F/H/H/Br NMR(CDCl3)：1.18(3H，s)，1.43(3H，s)ppm.
50 Me Me，Me H，H F/H/H/vinyl(乙烯基) EI-MS(m/z)；220IM+]
51 Me Me，Me H，H Br/H/H/F EI-MS(m/z)；272，274[M+]
52 Me Me，Me H，H H/OMe/OMe/H ESI-MS(m/z)；259[M++23]
53 Me Me，Me H，H H/OMe/H/Br EI-MS(m/z)；284，286[M+]
54 Me Me，Me H，H H/H/F/OMe ESI-MS(m/z)；247[M++23]
55 CF3 Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；230[M+]
56 Et Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；173[M+-17]
57 Et Me，Me H，H Me/H/H/H NMR(DMDO-d6)：0.80(3H，t)，0.87(3H，s)，1.06(3H，s)ppm.
58 c-Hex Me，Me H，H H/H/H/H FAB-MS(m/z)；245[M++1]
59 Bn Me，Me H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；235[M+-17]
60 Me Me，Et H，H H/H/Me/H EI-MS(m/z)；204[M+]
61 Me c-Pn H，H H/H/H/H EI-MS(m/z)；202IM+]
[表6]
Figure A200780027042D00401
 
Ex.(实施例)  R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
1 Ph MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；238[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：0.60(3H，s)，1.10(3H，s)，2.66(1H，d，J＝15.7Hz)，2.81(1H，d，J＝15.7Hz)，6.53(2H，s)，7.12(2H，d，J＝7.33Hz)，7.22-7.35(7H，m).                                          
2 Ph EtEt HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；266[(M+1)+]
3 Ph MeMe CH2OMeH     H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；282[(M+1)+]
4 Ph MeMe HCH2OH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；268[(M+1)+]
5 Ph MePh HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；300[(M+1)+]
6 Ph PhMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；300[(M+1)+]
7 Ph MeMe HH H/HMe/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]
8 Ph MeMe HH H/HOMe/H HH [free base(游离体)]FAB-MS(m/z)；251[(M-16)+]
[表7]
 
Ex.(实施例)  R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
9 Ph MeMe HH H/HOH/H HH [free base(游离体)]FAB-MS(m/z)；254[(M+1)+]
10 Ph MeMe HH H/HH/H MeH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：0.42(3H，s)，1.35(3H，s)，2.28(3H，t，J＝5.07Hz)，2.80(1H，d，J＝16.6Hz)，3.55(1H，d，J＝16.6Hz)，7.35-7.55(9H，m)，9.31-9.61(2H，br).                             
11 Ph MeMe HH H/HH/H MeMe [HCl盐]FAB-MS(m/z)；266[(M+1)+]
12 2-Me-Ph MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]
13 3-Me-Ph MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]
14 4-Me-Ph MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]
15 2-F-Ph MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；256[(M+1)+]
16 3-F-Ph MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；256[(M+1)+]
17 4-F-Ph MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；256[(M+1)+]1H NMR(CD3OD)：0.76(3H，s)，1.27(3H，s)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.99(1H，d，J＝16.6Hz)，6.68(2H，s)，7.12-7.21(4H，m)，7.30-7.50(4H，m).
[表8]
 
Ex.(实施例) R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
18 2-OMe-Ph MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；268[(M+1)+]1H NMR(CD3OD)：0.92(3H，s)，1.34(3H，s)，2.82(1H，d，J＝15.9Hz)，2.87(1H，d，J＝15.9Hz)，4.00(3H，s)，6.34(1H，d，J＝8.05Hz)，6.83(1H，t，J＝7.63Hz)，7.19(1H，d，J＝7.93z)，7.31-7.50(5H，m).
19 3-OMe-Ph MeMe HH H/HH/H HH [free base(游离体)]FAB-MS(m/z)；268[(M+1)+]
20 4-OMe-Ph MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；268[(M+1)+]
21 3-OH-Ph MeMe HH H/HH/H HH [free base(游离体)]FAB-MS(m/z)；254[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：0.58(3H，s)，1.01(3H，s)，2.62(1H，d，J＝15.1Hz)，2.70(1H，d，J＝15.1Hz)，6.49-6.65(3H，m)，7.01(1H，t，J＝7.88)，7.15-7.27(4H，m)，9.08(1H，s).
22 2-thienyl(噻吩基) MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；243[M+]
23 Me MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；176[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.04(3H，s)，1.09(3H，s)，1.45(3H，s)，2.74(1H，d，J＝15.9Hz)，2.97(1H，d，J＝15.9Hz)，7.23-7.35(3H，m)，7.48-7.55(1H,m)，8.27-8.46(3H，br).
24 Me MeMe MeH H/HH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]
25 Me MeMe HMe H/HH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]
26 Me MeMe MeMe H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；204[(M+1)+]
[表9]
 
Ex.(实施例) R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
27 Me MeMe OMeH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；206[(M+1)+]
28 Me MeMe HH Me/HH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]
29 Me MeMe HH F/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；194[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.07(3H，s)，1.11(3H，s)，1.46(3H，s)，2.78(1H，d，J＝16.0Hz)，2.99(1H，d，J＝16.0Hz)，7.13-7.19(1H，m)，7.33-7.43(2H，m)，8.56(3H，brs).
30 Me MeMe HH CF3/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；244[(M+1)+]
31 Me MeMe HH H/MeH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.02(3H，s)，1.09(3H，s)，1.43(3H，s)，2.30(3H，s)，2.67(1H，d，J＝15.9Hz)，2.95(1H，d，J＝15.9Hz)，7.05-7.10(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(3H，brs).
32 Me MeMe HH H/OMeH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；206[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.00(3H，s)，1.09(3H，s)，1.41(3H，s)，2.66(1H，d，J＝15.9Hz)，2.98(1H，d，J＝15.9Hz)，3.75(3H，s)，6.80-6.86(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，8.20(3H，br).
33 Me MeMe HH H/FH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；194[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.02(3H，s)，1.08(3H，s)，1.43(3H，s)，2.73(1H，d，J＝16.2Hz)，2.99(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.2，5.4Hz)，8.33(3H，br).
34 Me MeMe HH H/ClH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；193[(M-16)+]
[表10]
 
Ex.(实施例) R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
35 Me MeMe HH H/CF3H/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；244[(M+1)+]
36 Me MeMe HH H/HMe/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.03(3H，s)，1.08(3H，s)，1.43(3H，s)，2.31(3H，s)，2.67(1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(1H，d，J＝15.6Hz)，7.11(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝7.7Hz)，7.34(1H，brs)，8.41(3H，brs).
37 Me MeMe HH H/HOH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.02(3H，s)，1.08(3H，s)，1.39(3H，s)，2.60(1H，d，J＝15.3Hz)，2.83(1H，d，J＝15.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(3H，brs)，9.47(1H，s).
38 Me MeMe HH H/HOMe/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；206[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.04(3H，s)，1.07(3H，s)，1.43(3H，s)，2.66(1H，d，J＝15.6Hz)，2.86(1H，d，J＝15.6Hz)，3.76(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.14-7.18(2H，m)，8.37(3H，brs).
39 Me MeMe HH H/HOEt/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；219[M+]
40 Me MeMe HH H/HOiPr/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；233[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.04(3H，s)，1.07(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.42(3H，s)，2.65(1H，d，J＝15.5Hz)，2.84(1H，d，J＝15.5Hz)，4.59(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，7.10(1H，d，J＝2.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.37(3H，brs).
41 Me MeMe HH H/HF/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；194[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.06(3H，s)，1.07(3H，s)，1.45(3H，s)，2.72(1H，d，J＝15.6Hz)，2.97(1H，d，J＝15.6Hz)，7.09-7.16(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.3，5.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.62(3H，brs).
[表11]
 
Ex.(实施例)  R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
42 Me MeMe HH H/HBr/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；253，255[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.05(3H，s)，1.06(3H，s)，1.44(3H，s)，2.72(1H，d，J＝16.1Hz)，2.91(1H，d，J＝16.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(3H，brs).                                            
43 Me MeMe HH H/HCF3/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；244[(M+1)+]1H NMR(DMSO-d6)：1.06(3H，s)，1.08(3H，s)，1.46(3H，s)，2.84(1H，d，J＝16.3Hz)，3.02(16.3Hz)，3.19-3.50(1H，br)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.94(1H，brs)，8.20-8.56(2H，br).                             
44 Me MeMe HH H/HCN/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；200[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.04(3H，s)，1.08(3H，s)，1.49(3H，s)，2.85(1H，d，J＝16.7Hz)，3.07(1H，d，J＝16.7Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.00(1H，brs)，8.62(3H，br).     
45 Me MeMe HH H/Hvinyl(乙烯基)/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；201[M+]
46 Me MeMe HH H/H1-Pip/H HH [2HCl盐]FAB-MS(m/z)；259[(M+1)+]
47 Me MeMe HH H/HH/Me HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；189[M+]
48 Me MeMe HH H/HH/F HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；193[M+]1H NMR(DMSO-d6)：1.06(3H，s)，1.10(3H，s)，1.51(3H，s)，2.79(1H，d，J＝16.2Hz)，3.03(1H，d，J＝16.2Hz)，7.05-7.15(2H，m)，，7.38(1H，dt，J＝5.1，7.8Hz)，8.42(3H，br).                     
49 Me MeMe HH H/HH/CF3 HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；244[(M+1)+]
[表12]
 
Ex.(实施例) R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
50 Me MeMe HH F/HH/Br HH [HCl盐]ESI-MS(m/z)；273[(M+1)+]
51 Me MeMe HH F/HH/Et HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；221[M+]
52 Me MeMe HH F/HH/vinyl(乙烯基) HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；219[M+]
53 Me MeMe HH Br/HH/F HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；271，273[M+]
54 Me MeMe HH H/OMeOMe/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；219[(M-16)+]
55 Me MeMe HH H/OMeH/Br HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；267，269[(M-16)+]
56 Me MeMe HH H/HF/OMe HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；224[(M+1)+]
57 CF3 MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；230[(M+1)+]
58 Et MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；173[(M-16)+]1H NMR(CD3OD)：1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.84-1.97(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.89(2H，t，16.7Hz)，7.25-7.41(4H，m).
59 Et MeMe HH Me/HH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；203[M+]
[表13]
 
Ex.(实施例) R1 R2R3 R4R5 R6/R7R8/R9 R10R11 DATA(数据)
60 i-Pr MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；204[(M+1)+]1H NMR(CD3OD)：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，s)，1.39(1H，s)，2.29-2.40(1H，m)，2.71(1H，d，J＝16.1Hz)，3.05(1H，d，J＝16.1Hz)，7.23-7.40(4H，m).
61 n-Bu MeMe HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；218[(M+1)+]
62 c-Hex MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；244[(M+1)+]
63 Bn MeMe HH H/HH/H HH [fumarate(富马酸盐)]FAB-MS(m/z)；252[(M+1)+]
64 Me MeEt HH H/HMe/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；203[M+]
65 Me EtMe HH H/HMe/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；203[M+]
66 Me c-Pr HH H/HH/H HH [HCl盐]FAB-MS(m/z)；157[(M-16)+]1H NMR(DMSO-d6)：0.56-0.63(1H，m)，0.69-0.76(1H，m)，0.87-0.95(1H，m)，1.09-1.16(1H，m)，1.39(3H，s)，2.77(1H，d，J＝16.5Hz)，3.31(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.56-7.61(1H，m)，8.37(3H，brs).
67 Me c-Pn HH H/HH/H HH [HCl盐]EI-MS(m/z)；201[M+]
[表14]
[表15]
Figure A200780027042D00491

Claims (10)

1.下述通式(I)所示的化合物或其盐，
Figure A200780027042C00021
上式(I)中的符号分别具有以下的含义：
A环：5元或6元杂环、或苯环，
X：C(R4)(R5)、O、S、或N(R12)，
R1：低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、或者卤代低级烷基，
R2及R3：相同或不同，表示低级烷基或芳基，
R4及R5：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-低级亚烷基-OH、或-低级亚烷基-O-低级烷基，
R6～R9：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、OH、CN、低级烯基、或含氮杂环基，
R10及R11：相同或不同，表示氢原子或低级烷基，
R12：氢原子或低级烷基，
但是，R2及R3也可以与相邻碳原子一起形成环烷基。
2.下述通式(Ia)所示的化合物或其盐，
Figure A200780027042C00022
上式(Ia)中的符号分别具有以下的含义：
R1：低级烷基、环烷基、-低级亚烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、或者卤代低级烷基，
R2及R3：相同或不同，表示低级烷基或芳基，
R4及R5：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-低级亚烷基-OH、或-低级亚烷基-O-低级烷基，
R6～R9：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、OH、CN、低级烯基、或含N杂环基，
R10及R11：相同或不同，表示氢原子或低级烷基，
但是，R2及R3也可以与相邻碳原子一起形成环烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，上述通式(Ia)中的R4、R5、R10及R11分别为氢原子。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，上述通式(Ia)中的R2及R3相同或不同，表示低级烷基、或者与相邻碳原子一起形成环烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其选自2，2-二甲基-1-苯基茚满-1-胺、1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-胺、1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1，2，2，5-四甲基茚满-1-胺、1，2，2，6-四甲基茚满-1-胺、4-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、7-氟-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、5-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-甲氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、6-异丙氧基-1，2，2-三甲基茚满-1-胺、1-乙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1-异丙基-2，2-二甲基茚满-1-胺、1’-甲基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-胺、2，4，5，5-四甲基-5，5-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-胺。
6.含有权利要求1或2所述的化合物或其盐的药物组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物，其用作NMDA受体拮抗剂。
8.权利要求6所述的药物组合物，其用作痴呆症的治疗药物。
9.权利要求1或2所述的化合物或其盐在制备NMDA受体拮抗剂或痴呆症治疗药物中的应用。
10.痴呆症的治疗方法，其包括给患者施用治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364258A (zh) * 2012-05-31 2015-02-18 阿瑞斯贸易股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的螺四氢-苯并噻吩衍生物
CN108586294A (zh) * 2018-05-29 2018-09-28 王若锴 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010105179A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
CN102812005B (zh) 2010-02-24 2014-12-10 生命医药公司 β-分泌酶抑制剂
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
WO2013149940A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Basf Se Acrylamide compounds for combating invertebrate pests
BR112014027133A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Basf Se compostos, composição agrícola ou veterinária, método para o controle das pragas de invertebrados, material de propagação dos vegetais e método para o tratamento ou proteção de um animal.
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
NZ710444A (en) 2013-02-11 2020-08-28 Univ California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases and cardiomyopathy
EP3641545A4 (en) 2017-06-21 2021-02-24 Mitokinin, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE
WO2020131511A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Indiana University Research And Technology Corporation Treatment of gastrointestinal disorders and symptoms thereof
US20220162215A1 (en) * 2019-04-03 2022-05-26 Mitokinin, Inc. Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE58905637D1 (de) 1989-04-14 1993-10-21 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Prävention und Behandlung der cerebralen Ischämie.
US5914349A (en) 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
CA2180841C (en) 1994-01-10 2007-03-27 Sasson Cohen 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
UA61962C2 (uk) 1997-06-30 2003-12-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування
US6071966A (en) 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
JP2004504393A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規化合物及びそのグリシントランスポート阻害剤としての使用方法
JP4357802B2 (ja) * 2001-07-05 2009-11-04 武田薬品工業株式会社 ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
US7208495B2 (en) 2001-07-05 2007-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
TW200621677A (en) 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364258A (zh) * 2012-05-31 2015-02-18 阿瑞斯贸易股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的螺四氢-苯并噻吩衍生物
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