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KR20090031945A - 아미노인단 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

아미노인단 유도체 또는 그의 염 Download PDF

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KR20090031945A
KR20090031945A KR1020097003271A KR20097003271A KR20090031945A KR 20090031945 A KR20090031945 A KR 20090031945A KR 1020097003271 A KR1020097003271 A KR 1020097003271A KR 20097003271 A KR20097003271 A KR 20097003271A KR 20090031945 A KR20090031945 A KR 20090031945A
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사또시 하야시베
신고 야마사끼
가즈시 와따나베
노부유끼 시라이시
다이스께 스즈끼
히로아끼 호시이
준야 오모리
다까또시 가나야마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 안전역이 넓은 NMDA 길항약으로서, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통의 치료제, 또는 이들 예방제로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 인단, 시클로펜타[b]티오펜, 시클로펜타[b]푸란, 시클로펜타[b]피리딘, 또는 시클로펜타[c]피리딘환, 또는 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 2,3-디히드로-1-벤조티오펜, 인돌린환 등의 탄소 원자 상에 아미노기 및 R1(저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 등)을 갖고, 그 이웃의 탄소 원자 상에 R2 및 R3(동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬, 또는 아릴)을 갖는 것을 특징으로 하는 신규 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 NMDA 길항약에 관한 것이다.
NMDA 수용체 길항약, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중

Description

아미노인단 유도체 또는 그의 염{AMINOINDAN DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 NMDA 수용체 길항약으로서 유용한 아미노인단 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약에 관한 것이다. 본 발명의 아미노인단 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약은 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
글루탐산은 포유 동물의 중추 신경계에서 신경 전달 물질로서 기능하고 있고, 시냅스에 존재하는 글루탐산 수용체를 통해 신경 세포의 활성 또는 신경 전달 물질의 방출을 조절하고 있다. 현재, 글루탐산 수용체는, 많은 약리학적 및 생리학적 연구로부터, 「이온 채널 내장형」과 「대사 조절형」으로 분류되어 있다(Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). NMDA(N-메틸-D-아스파라긴산) 수용체는, 아고니스트인 NMDA에 특이적으로 감수성이 있는 이온 채널 내장형의 글루탐산 수용체이고(Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74), Ca2 +에 대하여 높은 투과성을 갖는다(Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). NMDA 수용 체는, 중추 신경계 내에서 특징적인 패턴을 가지고 발현되고 있다(Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).
많은 약리학적 및 생물학적 연구로부터, NMDA 수용체는 기억·학습 등의 고차 신경 기능에 관여한다고 생각되고 있다(Morris RG. et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338). 한편, NMDA 수용체 활성의 급성 또는 만성적인 항진 또는 억제는 여러가지 신경 질환, 예를 들면, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌장해, 외상성 뇌장해, 신경 변성 질환(알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 근위축성축삭경화증 등), 녹내장, AIDS 뇌증, 의존증, 통합 실조증, 우울병, 조병, 스트레스성 질환, 간질, 동통 등에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(Beal MF., FASEB J., 6(1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC., Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). 따라서, NMDA 수용체의 활성을 제어할 수 있는 약제는 임상적으로 매우 유용하다고 생각되고 있다.
NMDA 수용체의 활성을 제어하는 약제로서, 다수의 비경합적 NMDA 수용체 길항약이 보고되어 있는데, 이들의 대부분은 NMDA 수용체 길항 작용에 기인하는 환각, 착란 등의 정신 이상이나 현기증 등의 부작용 발현 때문에, 임상에서 사용되기에 이르고 있지 않다. 기존 NMDA 수용체 길항약의 몇 가지가, 예를 들면, 케타민, 덱스트로메토르판에 관해서는 임상에 있어서 동통 등에의 응용이 시도되어 왔다(Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373). 그러나, 이들의 치료에 있어서의 안전역은 좁고, 임상 상의 사용은 한정적이다(Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354). 또한, 부작용이 비교적 적은 비경합적 NMDA 수용체 길항약으로서 메만틴이 알려져 있고(Parsons CG. et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767), 최근 들어, 알츠하이머병에 유효한 것이 보고되어 있다(Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). 그러나, 메만틴의 치료약으로서의 안전역도 또한 충분하다고는 할 수 없어, 더욱 안전역이 넓은 NMDA 수용체 길항약이 요망되고 있다(Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). 또한, 그와 같은 안전역이 우수한 NMDA 수용체 길항약의 창제는, NMDA 수용체 길항약의 새로운 임상적 유용성을 유도할 것으로 기대되고 있다.
특허 문헌 1에는, 하기 화학식으로 표시되는 아다만탄 유도체, 또는 그 의약적으로 허용할 수 있는 산부가염을 포함하는, 뇌핍혈의 예방 및 치료용의 의약 조성물이 기재되어 있다.
Figure 112009009831655-PCT00001
(식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 서로 다른 것으로서, 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄, 또는 분지쇄 알킬기 등, R3 및 R4는 동일하거나 또는 서로 다른 것으로서, 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기 등, 또한 R5는 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 식 중의 기호의 상세는 공보 참 조)
특허 문헌 1에는 시험 화합물 No.1로서, 상술한 메만틴이 기재되어 있다(메만틴은 상기 화학식에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소, R4 및 R5가 메틸로 표시되는 화합물임).
또한, 특허 문헌 2에는, NMDA 수용체 길항약으로서, 하기 화학식으로 표시되는 1-아미노-알킬시클로헥산이 기재되어 있다.
Figure 112009009831655-PCT00002
(식 중, R*는 -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9이고, n+m=0, 1, 또는 2이고, R1 내지 R9는 각각 독립적으로, 수소 원자, 및 C1 -6의 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, 적어도 R1, R4, 및 R5는 저급 알킬이고, 식 중의 기호의 상세는 공보 참조)
또한, 본 출원인은 특허 문헌 3에 있어서, NMDA 수용체 길항약으로서 하기 화학식으로 표시되는 환상 아민 유도체를 보고하고 있다.
Figure 112009009831655-PCT00003
(식 중, A는 고리 내에 이중 결합을 가질 수도 있고 가교를 가질 수도 있으 며 R7 내지 R11의 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 8원 환상 아민, -NH2, -NH(저급 알킬), 또는 -N(저급 알킬)2를, B환은 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 5 내지 7원 시클로알칸, 또는 5 내지 7원 시클로알켄을, X1은 결합, 저급 알킬렌, 또는 -L3-D-L4-을, Y1은 -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3을 나타내고, 그 외에 식 중의 기호의 상세는 공보 참조)
또한, 특허 문헌 4에는, 파킨슨병 등의 치료제로서, 하기 화학식으로 표시되는 1-아미노인단이 기재되어 있다.
Figure 112009009831655-PCT00004
(식 중, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시 등을, R3은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 등을, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 등을 나타내고, n은 0, 1, 2를 나타냄)
특허 문헌 1: 일본 특허 제2821233호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제99/01416호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제2006/033318호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제95/18617호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
노인 인구의 증가와 동시에, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 허혈성 뇌졸중 등이 증가하고 있는 현재에, 이들의 질환, 및 파킨슨병, 동통 등의 치료, 또는 예방에 유효한, 보다 넓은 안전역을 갖는 NMDA 수용체 길항약의 창제가 의료 현장에서 갈망되고 있다. 본 발명의 목적은 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 안전역이 넓은 신규의 아미노인단 유도체, 또는 이들의 염을 제공하는 것, 나아가서는 이들을 함유하는 의약을 제공하는 데에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자 등은 인단, 시클로펜타[b]티오펜, 시클로펜타[b]푸란, 시클로펜타[b]피리딘, 또는 시클로펜타[c]피리딘환, 또는 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 2,3-디히드로-1-벤조티오펜, 인돌린환 등의 탄소 원자 상에 아미노기 및 R1(저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 등)을 갖고, 그 이웃의 탄소 원자 상에 R2 및 R3(동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬, 또는 아릴)을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 신규인 아미노인단 유도체, 또는 이들의 염이 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 안전역이 넓은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 아미노인단 유도체, 또는 이들의 염에 관한 것이다(이하, 「본 발명 화합물 (I)」 또는 「본 발명 화합물 (Ia)」라고 기재하는 경우가 있음). 또한 본 발명은 본 발명 화합물 (I) 혹은 (Ia) 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약, 특히 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 있어서「아미노인단 유도체」의 용어는 상술한 바와 같이, 시클로펜타[b]티오펜, 시클로펜타[b]푸란, 시클로펜타[b]피리딘 또는 시클로펜타[c]피리딘환과 같은, 인단환 이외의 환을 갖는 「아미노인단 유연체(類緣體)」를 넓게 포함하고, 한정하여 해석되는 것이 아니다.
본 발명 화합물 (I) 또는 (Ia)는 특허 문헌 3이나 4에 기재된 화합물과는, 인단환 등에, 아미노기에 추가로, 수소 원자 이외의 R1(저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 등)을 갖고, 또한 그 α 위치에, 수소 원자 이외의 R2 및 R3(동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬, 또는 아릴)을 갖고 있는 점 등으로부터, 명확히 구별되는 것이다.
〔1〕하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure 112009009831655-PCT00005
상기 화학식 (I) 중,
A환은 5 또는 6원 헤테로환, 또는 벤젠환이고,
X는 C(R4)(R5), O, S 또는 N(R12)이고,
R1은 저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴, 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬 또는 아릴이고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -저급 알킬렌-OH 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,
R6 내지 R9는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 원자, 할로겐 치환 저급 알킬, OH, CN, 저급 알케닐, 또는 질소 함유 헤테로환기이고,
R10 및 R11은 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
R12는 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
단, R2 및 R3은 인접하는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로알킬을 형성할 수도 있다.
〔2〕하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure 112009009831655-PCT00006
상기 화학식 (Ia) 중,
R1은 저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬 또는 아릴이고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -저급 알킬렌-OH 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,
R6 내지 R9는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 원자, 할로겐 치환 저급 알킬, OH, CN, 저급 알케닐, 또는 질소 함유 헤테로환기이고,
R10 및 R11은 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
단, R2 및 R3은 인접하는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로알킬을 형성할 수도 있다.
〔3〕상기 화학식 (Ia) 중의 R4, R5, R10 및 R11이 각각 수소 원자인, 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그의 염.
〔4〕상기 화학식 (Ia) 중의 R2 및 R3이 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬, 또는 인접하는 탄소 원자와 일체가 된 시클로알킬인, 〔3〕에 기재된 화합물 또는 그의 염.
〔5〕2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민, 1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1,2,2,5-테트라메틸인단-1-아민, 1,2,2,6-테트라메틸인단-1-아민, 4-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 7-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-이소프로폭시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1-에틸-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-이소프로필-2,2-디메틸인단-1-아민, 1'-메틸-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'-아민, 2,4,5,5-테트라메틸-5,5-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-4-아민 중에서 선택되는, 〔1〕에 기재된 화합물 또는 그의 염.
〔6〕〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
〔7〕 NMDA 수용체 길항약인, 〔6〕에 기재된 의약 조성물.
〔8〕 인지증의 치료약인, 〔6〕에 기재된 의약 조성물.
〔9〕 NMDA 수용체 길항약 또는 인지증의 치료제의 제조를 위한, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
〔10〕 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인지증의 치료 방법.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은 NMDA 수용체 길항 작용을 가지고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명에 관해서 구체적으로 설명한다.
본 명세서 중의 화학식의 정의에 있어서「저급」이라는 용어는, 특별한 언급이 없는 한, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다. 따라서「저급 알킬」로서는, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄 또는 분지상의 C1 -6 알킬을 들 수 있다. 이 중에서는 탄소수 1 내지 4의 것이 바람직하고, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
「저급 알킬렌」으로서는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등의 외에, 분지를 갖는 저급 알킬렌일 수도 있다. 탄소수가 1 내지 3인 저급 알킬렌이 바람직하고, 메틸렌 및 에틸렌이 더욱 바람직하고, 메틸렌이 특히 바람직하다.
「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있는데, 그 중에서도 불소 원자, 염소 원자, 및 브롬 원자가 바람직하다.
「할로겐 치환 저급 알킬」로서는, 상술한 「저급 알킬」의 임의의 수소 원자가 「할로겐 원자」로 치환된 것을 나타내고, 특히 CF3이 바람직하다.
「시클로알킬」로서는, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 의미하며,
「R2 및 R3은 인접하는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로알킬을 형성」이란, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 형성하는 것을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로필이다.
「저급 알케닐」로서는, 비닐, 1-또는 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐이다.
「저급 알키닐」로서는, 바람직하게는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 탄소수가 6 내지 14개인 1 내지 3환계 방향족 탄화수소환기를 의미한다. 바람직하게는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있으며, 특히 페닐이 바람직하다.
「헤테로아릴」이란, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는, 5 또는 6원환계 헤테로 방향환기를 의미한다. 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 등을 들 수 있으며, 특히 티에닐이 바람직하다.
「-저급 알킬렌-아릴」로서는 특히 벤질 및 페네틸이 바람직하다.
「치환기를 가질 수도 있는 아릴」 또는 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴」의 「치환기」로서는, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 원자, OH, CN, CF3 , -NH2, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2를 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
「질소 함유 헤테로환기」란, 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 7원 단환계 질소 함유 헤테로환기를 의미한다. 바람직하게는 4 내지 6원 단환 포화 헤테로환기이고, 더욱 바람직하게는, 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜이 바람직하다.
「5 또는 6원 헤테로환」이란, 티오펜, 푸란, 피리딘환 등을 의미한다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 인접하는 시클로펜탄환과 일체가 되어, 5,6-디히드로-5H-시클로펜타[b]티오펜, 5,6-디히드로-5H-시클로펜타[b]푸란, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘환 등을 형성하게 된다.
또한, 「X」는 O, S의 헤테로 원자, 또는 NR12을 나타내는 경우가 있는 외에, C(R4)(R5)를 의미한다. 여기서, C(R4)(R5)는, R4 및 R5의 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다.
또한, 본 발명 화합물에는 호변 이성체, 광학 이성체 등의 각종 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.
본 발명 화합물은 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는, 구체적으 로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물에는, 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형의 물질 등도 포함된다.
또한, 당연한 일이지만, 본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니고, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명 화합물에는, 생체 내에서 대사되어 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)에 표시되는 화합물, 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 포함하는 것이다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로서는, Prog. Med.5: 2157-2161(1985)에 기재되어 있는 기나, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 내지 198 페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
[제조법]
본 발명 화합물은 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉, 용이하게 해당 관능기로 전환가능한 기로 치환해 두는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 그러한 후에, 필요에 따라서 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 수산기나 카르복실기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는, 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 제2판에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 이용하면 된다.
이하에 본 발명 화합물 (I)의 대표적인 제조법을 설명하지만, 본 발명 화합물 (Ia)에 관해서도 마찬가지로 제조할 수 있는 것은 물론이다.
(제조법)
본 발명 화합물 (Ib)는 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 인다논 (1)과 그리나드 시약, 또는 유기 리튬 시약 (2)를 테트라히드로푸란(이하 「THF」라 함), 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중, 냉각 하 내지 실온 하, 필요에 따라서 가온 하에서 반응시킴으로써, 알코올체 (3)을 얻을 수 있다. 이어서 (3)을 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 등의 용매 중, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산 등의 산 존재 하에, 아지드화나트륨, 아지드화트리메틸실란 등의 아지드화제와 냉각 하 내지 실온 하, 또한 필요에 따라서 가온 하에서 반응시킴으로써 아지드체 (4)를 얻을 수 있다. 또한 (4)를 상압 내지 가압 조건의 수소 분위기 하에, 에탄올, 아세트산에틸, THF, 아세트산 등의 용매 중, 팔라듐탄소, 라니-니켈, 산화백금 등의 촉매를 이용하여 실온 내지 가온 조건 하에서 접촉 수소 환원함으로써, 또는 THF, 디에틸에테르 등의 불활성 용매 중, 냉각 하 내지 가온 하에서, 수소화리튬알루미늄 등의 환원화제를 이용하여 히드리드 환원함으로써, 또한 (4)를 THF, 메탄올, 톨루엔, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀 시약을 이용하여 실온 하 내지 가온 하 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (I)에 있어서 R10, R11이 모두 수소 원자인 화합물 (Ib)를 제조할 수 있다. 또한, (Ib)를 팔라듐탄소, 또는 로듐탄소 촉매 등의 존재하에 알데히드와 에탄올, THF 등의 용매 중, 수소 분위기 하에 실온 내지 가온 하 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)에 있어서 R10, R11의 적어도 한쪽이 저급 알킬기인 화합물 (Ic)을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 (I)은, 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic) 중의 어느 하나에 의해 표시된다.
Figure 112009009831655-PCT00007
식 중, A, X, R1 내지 R3, R6 내지 R9는 상술한 것과 동일 의미를 나타내고, 또한 식 중, R12는 수소 또는 저급 알킬기를, R13은 -CH2-R12 또는 수소 원자를, M은 리튬, 할로마그네슘 등의 알칼리 금속을 나타낸다.
본 발명 화합물 (I)은 또한 당업자에게 공지된 기의 수식 반응에 처하게 함으로써 원하는 치환기를 갖는 화합물로서 얻을 수 있다. 이하에 그 대표적인 반응을 설명한다.
본 발명 화합물 (I)에 있어서 R6 내지 R9 중의 어느 하나가 시아노기인 화합물은, 대응하는 R6 내지 R9가 브로모기인 화합물을, Zn(CN)2를 이용하여 Pd(PPh3)4 등의 촉매 존재 하에 DMF, N-메틸피페리돈 등의 용매 중, 가온 하 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 (I)에 있어서 X가 C(R4)(R5)인 경우, R3 내지 R6 중의 어느 하나가 치환기를 가질 수도 있는 아릴기, 또는 저급 알케닐, 저급 알키닐기인 화합물은, 대응하는 R3 내지 R6 중의 어느 하나가 브로모기 또는 요오드기인 화합물을, 아릴보론산 또는 알케닐보론산, 알키닐보론산, 또는 이들의 보론산에스테르를 이용하고, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd2(dba)3 등의 촉매 존재 하에서, K2CO2, Na2CO2, KOH, CsF, NaOEt 등의 염기와, DMF, N-메틸피페리돈, DME, 톨루엔 등의 용매, 또는 이들과 물과의 혼합 용매 중, 가온 하 반응시킴으로써 제조할 수 있다(스즈키 반응).
또한, 탈보호는 적당한 염기의 존재 하에서, 적당한 용매 속에서 행해진다. 염기의 구체예로서는 NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt 등을 들 수 있다. 용매의 구체예로서는 THF, 디옥산, 디글라임 등의 에테르류, MeOH, EtOH, i-PrOH 등의 알코올류, MeCN 및 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 반응 기질의 종류, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류, 반응 조건 등에 따라 다르지만, 통상 냉각 내지 환류 하, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
또한, 이 탈보호는 Pd-C, Pd(OH)2, PtO2 등의 금속 촉매의 존재 하에서 적당한 용매 중 수소 분위기 하에서 행하거나, 또는 적당한 루이스산 존재 하의 적당한 용매 속에서 행할 수도 있다. 루이스산의 구체예로서는 BCl3, BBr3, AlCl3 등을 들 수 있고, 용매의 구체예로서는 THF, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, MeCN, 또는 이들의 혼매를 들 수 있고, 반응 기질의 종류, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응 온도는, 원료 화합물의 종류, 반응 조건 등에 따라 다르지만, 통상 냉각 내지 환류 하, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 30℃이다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물 (I)은, 유리된 채로, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염으로서 단리된다. 본 발명 화합물 (I)의 염은 유리의 염기인 본 발명 화합물 (I)에 통상의 조염 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
또한 본 발명 화합물 (I) 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 수화물, 그 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리 정제된다. 단리 정제는, 추출, 농 축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체 간의 물리적 또는 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 적당한 원료를 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성인 산과의 디아스테레오머염에 유도하고, 광학 분할하는 방법 등)에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체에 유도할 수 있다.
본 발명 화합물의 2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민, 1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1,2,2,5-테트라메틸인단-1-아민, 1,2,2,6-테트라메틸인단-1-아민, 4-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 7-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-이소프로폭시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1-에틸-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-이소프로필-2,2-디메틸인단-1-아민, 1'-메틸-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'-아민, 2,4,5,5-테트라메틸-5,5-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-4-아민 또는 그의 염에 관해서도, 상기 방법에 의해 그 (R)체와 (S)체로 각각 광학 분할할 수 있다.
본 발명 화합물의 NMDA 수용체 길항 작용은, 이하에 나타내는 시험 방법에 의해 확인되었다.
1. MK-801 결합 시험
1) 래트 뇌막 표본 조정
생후 10주령의 SD 래트 30 마리(닛본 SLC)로부터 전뇌를 적출한 후, 소뇌를 제거하였다. 대뇌를 포함하는 부분에 0.32 M Sucrose 용액을 첨가하고, 믹서로 세단하고, 추가로 테플론(등록상표) 균질기에 의해 마쇄(磨碎)하였다. 2800 rpm, 4℃에서 15분 원심 분리하고, 그 상청을 다시 15000 g, 4℃에서 20분간 원심 분리하였다. 펠릿을 0.08％ Triton X-100을 포함하는 50 mM Tris-HCl(pH7.5)에 현탁하고, 얼음 상에서 30분간 정치한 후, 15000 g, 4℃에서 20분간 원심 분리하였다. 펠릿에 50 mM Tris-HCl(pH7.5)을 첨가하여 현탁하고, 15000 g, 4℃에서 20분간 원심 분리하였다. 펠릿에 다시 50 mM Tris-HCl(pH7.5)을 첨가하고 마찬가지로 원심 분리하였다. 펠릿에 20 ml의 50 mM Tris-HCl(pH7.5)을 첨가하여 현탁하고, 테플론(등록상표) 균질기로 마쇄하였다. 막 표본을 튜브에 소량씩 분주하고, 초저온 냉동고(-80℃)에서 보존하였다. 사용 시에는 막 표본의 5배 용량의 5 mM Tris-HCl(pH7.5)을 이용하여 2회 세정하였다. 5 mM Tris-HCl(pH7.5)로 1 mg protein/ml로 농도를 조제한 것을 어세이에 이용하였다.
2) [3H]MK-801 결합 어세이
1 ㎕의 DMSO에 용해한 화합물 용액에 50 ㎕의 래트 막 표본(1 mg protein/ml)을 첨가하였다. 추가로 50 ㎕의 리간드 용액(600 nM 글루타메이트, 600 nM 글리신, 8 nM[3H]MK-801 (PerkinElmer사))를 첨가하여 잘 교반하고, 실온에 서 45분간 반응시켰다. 미리, 0.2％ 폴리에틸렌이민으로 코팅한 Uni Filter Plate GF/B 96(PerkinElmer사)를 이용하여 막 표본을 회수하고, 필터를 5 mM Tris-HCl(pH7.5)로 잘 세정하였다. 필터에 마이크로신티 20(PerkinElmer사)를 30 ㎕ 첨가하고, 필터 상에 트랩된 방사 활성을 마이크로플레이트 섬광 계수기(TopCountTM; Beckman사)로 측정하였다. DMSO만을 첨가한 경우에 대한 MK-801(Final 1 μM)의 저해 비율을 100％로 하고, 화합물이 50％의 저해율을 나타내는 농도를 IC50으로 하여 산출하였다. 래트 막 표본에 대한 [3H]MK-801의 결합 친화성을 Scatchard 해석에 의해 Kd=1.6 nM으로 구하였다. 화합물의 Ki치는 Ki=IC50/(1+어세이 시의 방사 리간드 농도(4nM)/Kd치(1.6 nM)) 의 계산식으로부터 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 양호한 NMDA 수용체 친화성을 나타내었다. 본 발명의 대표적 화합물의 NMDA 수용체 친화성의 Ki치는 하기 표 1과 같았다.
Figure 112009009831655-PCT00008
2. FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)에 의한 세포내 칼슘 농도 측정 시험
1) 래트 초대 신경 세포의 조정
임신 19일의 Wistar 래트(닛본 SLC)을 에테르 마취 하에서 흉부 절개에 의해 실혈사시켰다. 복부를 절개하고 자궁을 적출하여, 태아를 취출하였다. 전뇌를 적출한 후, Neurobasal medium(Glu, Asp-불포함)(Gibco사) 속에서 대뇌 반구를 단리하고 수막을 제거하였다. 대뇌 반구를 원심 분리에 의해 회수하고 세포 분산 용액(0.36 mg/ml 파파인, 150 U/ml DNase I, 0.02％ L-시스테인 모노히드로클로라이드 일수화물, 0.02％ 소 혈청 알부민, 0.5％ 글루코스, Ca2 +Mg2 +-불포함 PBS)에 현탁하여 37℃, 15분간 처리하였다. 400 g에서 5분간 원심 분리하고, 상청을 흡인 제거하였다. 신경 세포 배양액(스미또모 베이크라이트사)에 현탁하고, 필터를 이용하여 세포 덩어리를 제거하였다. 생세포수를 계수하고, 1웰당 10만개의 세포를 96 웰 플레이트(바이오 코팅 PDL96W 블랙/클리어(닛본 벡톤-디킨슨사)) 상에서 배양(37℃, 5％ CO2)하였다.
2) FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)에 의한 세포내 칼슘 농도 측정
래트 초대 신경 세포(DIV7-9)의 배양액을 흡인 제거하고, 세포를 100 ㎕의 어세이 완충액(Hank's Balanced Salt Solution(Ca2 +, Mg2 +-불포함), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2)으로 1회 세정하였다. Fluo3(도진 가가꾸)을 포함하는 100 ㎕의 어세이 완충액을 첨가하고, 1시간 배양(37℃, 5％ CO2)하였다. 세포를 100 ㎕의 어세이 완충액으로 3회 세정한 후, 1 ㎕의 DMSO에 용해한 화합물 용액 및 최종 농도 2.5 μM의 테트로도톡신을 포함하는 100 ㎕의 어세이 완충액을 첨가하고 30분간 배양(37℃, 5％ CO2)하였다. 형광 강도의 측정은 2초마다 실시하고, 측정 개시 10초 후에 0.5 ㎕의 DMSO에 용해한 화합물 용액을 포함하는 50 ㎕의 리간드 용액(Hank's Balanced Salt Solution(Ca2 +, Mg2 +-불포함), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM 글리신)을 첨가하고, 측정 개시로부터 계 120초간에 걸쳐 형광 강도를 측정하였다. 120초간(계 60회)의 측정치의 평균치를 산출하였다. DMSO만을 첨가한 경우에 대한 10 μM MK-801의 저해 비율을 100％로 하고, 화합물이 50％의 저해율을 나타내는 농도를 IC50로 하여 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 나타내었다.
본 발명 화합물이나, 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상 이용되고 있는 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여, 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 접착제 등으로 제조되어, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명 화합물의 인간에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되는데, 통상 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500 mg, 비경구로 0.01 내지 100 mg이고, 이것을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 다양한 조건으로 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명 화합물의 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산, 아스파라긴산과 같은 가용화제, 또는 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에틸 알코올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다. 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸알코올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 가용화제, 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
이하, 본 발명 화합물을 실시예에 기초하여 설명한다. 또한, 본 발명 화합물의 원료 화합물에는 신규 화합물도 포함되어 있기 때문에, 이들 제조예를 참고예로서 기재한다.
참고예 1
3-히드록시메틸인단-1-온(1.23 g)과 요오드화메틸(4.31 g)의 THF(20 ml) 용액에, 빙냉 하, 55％ 유성 수소화나트륨(1.33 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 참고예 1의 화합물을 유상물로서 얻었다.
참고예 2
t-BuOK(3.0 g)의 THF(7 ml) 용액에 -20℃에서, 3-옥소인단-1-카르복실산메틸 에스테르(1.0 g)의 THF(2 ml) 용액을 첨가하고 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 이것에 요오드화메틸(4.5 g)을 첨가하고 실온까지 승온시키면서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 1N 염산과 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거함으로써 참고예 2의 화합물(1.2 g)을 유상물(油狀物)로서 얻었다.
참고예 3
참고예 2의 화합물(3.2 g)의 DMSO(20 ml) 용액에 LiCl(1.2 g)를 첨가하고 200℃에서 2시간 가열교반하였다. 반응을 냉각한 후, 1N 염산과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써 참고예 3의 화합물(1.9 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 4
참고예 2의 화합물(2.6 g)의 메탄올(30 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화붕소나트륨(2.1 g)을 첨가한 후, 30분간 가열환류하였다. 반응 용액을 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 또한 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류 제거하여 참고예 4의 화합물(2.0 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 5
참고예 4의 화합물로부터 참고예 1과 동일하게 하여 참고예 5의 화합물을 제 조하였다.
참고예 6
참고예 5의 화합물(0.99 g)의 메탄올(8 ml) 용액에 10 M 수산화나트륨 수용액(8 ml)을 첨가하고 60℃에서 12시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류 제거한 후, 빙냉 하, 농염산을 첨가하여 중화하고, 다시 실온하 1시간 교반하였다. 석출물을 여과취득하고 감압 건조함으로써 참고예 6의 화합물(0.94 g)을 무색 비정질로서 얻었다.
참고예 7
참고예 6의 화합물(0.94 g)과 염화암모늄(0.64 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.54 g)의 DMF(10 ml) 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염(1.2 g)을 첨가하고, 실온하 3일간 교반하였다. 이것에 포화 암모니아수 용액을 첨가하고 다시 1일 교반한 후, 석출물을 여과취득하고 감압 건조함으로써 참고예 7의 화합물(0.62 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
참고예 8
4-메틸인단-1-온으로부터 참고예 2와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 9
4-트리플루오로메틸인단-1-온으로부터 참고예 2와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 10
5-트리플루오로메틸인단-1-온으로부터 참고예 2와 동일하게 하여 제조하였 다.
참고예 11
3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로피온산에 실온 하에서, 트리플루오로메탄술폰산을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 냉수에 붓고, 아세트산에틸, THF의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 5:1)로 정제하고, 5-트리플루오로메틸인단(2.2 g), 및 참고예 11의 화합물(0.70 g)을 각각 무색 고체로서 얻었다.
참고예 12
참고예 11의 화합물로부터 참고예 2와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 13
7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온(3.7 g)의 톨루엔(30 ml) 용액에 트리부틸(비닐)주석(7.0 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.40 g), 0.49 M 트리(t-부틸)포스핀·n-헥산 용액(2.7 ml)을 첨가하고 70℃에서 12시간 가열교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 포화 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 실온하 30분간 교반하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 참고예 13의 화합물(1.7 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 14
2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드(1.5 g), 말론산(1.5 g), 및 피페리딘(0.07 ml)의 피리딘(10 ml) 용액을 1일 가열환류하였다. 반응 용액을 감압농축한 후, 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 석출한 결정을 여과취득하였다. 이것을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 5％ 로듐탄소 촉매(150 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하(1기압), 실온에서 12시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제함으로써 참고예 14의 화합물(0.50 g)을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 15
참고예 14의 화합물로부터 참고예 11과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 16
참고예 15의 화합물로부터 참고예 1과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 17
3-(3-브로모-5-메톡시페닐)프로피온산으로부터 참고예 11과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 18
참고예 17의 화합물로부터 참고예 2와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 19 내지 참고예 25
각각 대응하는 인다논체와 그리나드 시약으로부터 참고예 28과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 26
1-브로모-2-플루오로벤젠과 대응하는 인다논체로부터 참고예 29와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 27
대응하는 인다논체와 그리나드 시약으로부터 참고예 28과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 28
2,2-디메틸인단-1-온(0.63 g)의 THF 용액에, 실온 하에서, 1M 브롬화(4-플루오로페닐)마그네슘·THF 용액(7.8 ml)을 첨가하고 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제함으로써 참고예 28의 화합물(0.99 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 29
2-브로모아니솔(1.4 g)의 디에틸에테르(10 ml) 용액에 -78℃에서 1.6 Mn-부틸리튬·n-헥산 용액(4.6 ml)을 첨가하고 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 이것에 2,2-디메틸인단-1-온(0.60 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 다시 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제함으로써 참고예 29의 화합물(0.62 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 30
대응하는 인다논체와 그리나드 시약으로부터 참고예 28과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 31, 참고예 32
대응하는 인다논체로부터 참고예 29와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 33 내지 참고예 41
대응하는 인다논체로부터 참고예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 42
2,2,6-트리메틸인단-1-온(1.8 g)의 THF(35 ml) 용액에, 빙냉 하, 1.4 M 브롬화메틸마그네슘의 THF/톨루엔(25:75) 용액(15 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉중, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 42의 화합물(1.9 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 43
6-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온(2.2 g)의 THF(40 ml) 용액에, 빙냉 하, 1.4 M 브롬화메틸마그네슘의 THF/톨루엔(25:75) 용액(17 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉중, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하 여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 43의 화합물(2.3 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 44
6-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온(0.47 g)의 THF(9 ml) 용액에, 빙냉 하, 0.96 M 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액(5.5 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉중, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 44의 화합물(0.45 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 45
6-브로모-2,2-디메틸인단-1-온(3.8 g)의 THF(60 ml) 용액에, 빙냉 하, 1.4 M 브롬화메틸마그네슘의 THF/톨루엔(25:75) 용액(17 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉중, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써 참고예 45의 화합물(3.8 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 46
2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸인단-1-온(1.7 g)의 THF(15 ml) 용액에, 빙냉 하, 1.4 M 브롬화메틸마그네슘의 THF/톨루엔(25:75) 용액(10 ml)을 첨가하고, 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉중, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제함으로써 참고예 46의 화합물(1.7 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 47 내지 참고예 54
대응하는 인다논체로부터 참고예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 55
2,2-디메틸인단-1-온(2.0 g)과 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(2.7 g)을 THF(20 ml) 용액에, 빙냉 하, 1M 불화트리부틸암모늄·THF 용액(12 ml)을 첨가하고, 서서히 실온으로 승온하면서 5시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 55의 화합물(2.9 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 56
2,2-디메틸인단-1-온(2.0 g)의 THF(20 ml) 용액에, -78℃에서 0.5 M 에틸리 튬·벤젠/시클로헥산(9:1) 용액(37 ml)을 첨가하고 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써 참고예 56의 화합물(2.1 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 57
대응하는 인다논체로부터 참고예 56과 동일하게 하여 제조하였다.
참고예 58 내지 61
대응하는 인다논체와 그리나드 시약으로부터 참고예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 1: 2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민·모노푸마르산염
2,2-디메틸-1-페닐인단-1-올(736 mg)의 클로로포름(10 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(412 mg), 트리플루오로아세트산(1.4 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 용매를 감압증류 제거하여 아지드체(798 mg)를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(85 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 5:1)로 정제하여 아민체(437 mg)를 얻었다. 이 일부(119 mg)와 푸마르산(59 mg)을 메탄올에 용 해한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 아세톤으로부터 재결정함으로써 실시예 1의 화합물(168 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 3: 시스-3-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민·염산염
실시예 4: 트랜스-3-히드록시메틸-2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민·염산염
참고예 20의 화합물(1.8 g)의 염화메틸렌(30 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.3 g), 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 용매를 감압증류 제거하여 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(30 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(0.5 g)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 아민체(1.2 g)를 얻었다. 또한 이 일부(1.1 g)를 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 빙냉 하, 1M 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액(4.5 ml)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 용액에 알루미나와 메탄올을 첨가하고, 실온하 1시간 교반한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 실시예 3, 및 실시예 4의 화합물의 프리체를 각각 얻었다. 각각의 아세트산에틸 용액에 4N HCl 아세트산에틸 용액을 첨가한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 n-헥산으로부 터 결정화함으로써 실시예 3의 화합물(350 mg), 및 실시예 4의 화합물(97 mg)을 각각 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 5: 트랜스-2-메틸-1,2-디페닐인단-1-아민·염산염
실시예 6: 시스-2-메틸-1,2-디페닐인단-1-아민·염산염
1,2-디페닐인단-1-올로부터 실시예 17과 동일하게 하여 얻어진 디아스테레오머 혼합물의 염산염을 에탄올로부터 재결정함으로써 실시예 5의 화합물을, 추가로 여과액을 감압농축한 후, 알루미나/실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)으로 정제하고, 잔사를 통상법에 의해 염산염으로 하여 n-헥산으로부터 결정화함으로써 실시예 6의 화합물을 각각 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 7, 실시예 8
실시예 1과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 9
실시예 21과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 10: N,2,2-트리메틸-1-페닐인단-1-아민·염산염
실시예 1의 화합물의 탈염체(125 mg)의 에탄올(5 ml) 용액에 37％ 포름알데히드 수용액(0.2 ml)과 10％ 팔라듐탄소를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1 내지 5:1)로 정제한 후, 4N HCl 아세트산에틸 용액에 용해하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르와 1,4-디옥산의 혼합 용매로 세정함으로써 실시예 10의 화합물(115 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 11
실시예 10과 동일하게 하고 보다 장시간 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 12 내지 실시예 16
실시예 17과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 17: 1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민·모노푸마르산염
참고예 28의 화합물 (984 mg)의 클로로포름(12 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(500 mg)과 트리플루오로아세트산(1.7 ml)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=40:1)로 정제하여 아지드체(1.08 g)를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(13 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(102 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 5:1)로 정제하여 아민체(562 mg)를 얻었다. 이 일부(100 mg)와 푸마르산(51 mg)을 메탄올에 용해한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 1,4-디옥산의 혼합 용매로 세정함으로써 실시예 17의 화합물(127 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 18: 1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민·염산염
참고예 29의 화합물(620 mg)의 클로로포름(9 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(304 mg)과 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제하여 아지드체(635 mg)를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(8 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(62 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 아민체(357 mg)를 얻었다. 추가로 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 4N HCl 아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 n-헥산으로 세정함으로써 실시예 18의 화합물(231 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 19, 실시예 20
실시예 18과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 21: 1-(3-히드록시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민
실시예 19의 화합물(150 mg)의 염화메틸렌(2 ml) 용액에, 빙냉 하, 1M 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액(0.67 ml)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 0:1)로 정제하여 실시예 21의 화합물 (51 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
실시예 22
실시예 18과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 23: 1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
1,2,2-트리메틸인단-1-올(406 mg)의 클로로포름(6 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(300 mg)과 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(6 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(40 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 5:1)로 정제하여 아민체(140 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 4N HCl 아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로부터 결정화함으로써 실시예 23의 화합물(153 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 24: 시스-1, 2,2,3-테트라메틸인단-1-아민·염산염,
실시예 25: 트랜스-1, 2,2,3-테트라메틸인단-1-아민·염산염
참고예 33의 화합물로부터 실시예 23과 동일하게 행하고, 생성한 디아스테레오머를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=50:1:0.1 내지 20:1:0.1)로 분리 정제한 후, 각각을 통상법에 의해 염산염으로 하여, 실시예 24의 화합물, 및 실시예 25의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 26
실시예 23과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 27: 시스-3-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
3N 수산화나트륨 수용액(10 ml)에, 빙냉 하, 브롬(0.18 ml) 및 참고예 7의 화합물(0.62 g)을 첨가하고, 실온하 3일간 교반하였다. Na2SO3 수용액을 첨가하여 교반한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1), 이어서 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 식염수=50:1:0.1)로 정제하여 아민체(179 mg)를 유상물로서 얻었다. 이것을 염산염으로 한 후, n-헥산으로부터 결정화함으로써 실시예 27의 화합물 (89 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 28: 1,2,2,4-테트라메틸인단-1-아민·염산염
실시예 29: 4-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 30: 4-트리플루오로메틸-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 31: 1,2,2,5-테트라메틸인단-1-아민·염산염
실시예 32: 5-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 33: 5-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 34: 5-클로로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 35: 5-트리플루오로메틸-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
이상 실시예 28 내지 실시예 35의 화합물은 대응하는 알코올체로부터 실시예 23과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 36: 1,2,2,6-테트라메틸인단-1-아민·염산염
참고예 42의 화합물(1.9 g)의 클로로포름(38 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.3 g)과 트리플루오로아세트산(4.6 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(38 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(200 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 아민체(720 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 4N HCl 아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 n-헥산/디에틸에테르로부터 결정화함으로써 실시예 36의 화합물(227 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 37: 6-히드록시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 38의 화합물의 프리체(96 mg)의 1,2-디클로로에탄(2 ml) 용액에, 빙냉 하, 1M 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액(0.5 ml)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반하였다. 반응 용액에, 빙냉 하, 물을 천천히 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 재결정함으로써 아민체(48 mg)를 무색 결정으로서 얻었다. 추가로 이것을 통상법으로 염산염으로 한 후, 디에틸에테르, n-헥산의 혼합 용매로부터 결정화함으로써 실시예 37의 화합물 (47 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 38: 6-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
참고예 43의 화합물(2.3 g)의 클로로포름(40 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.4 g)과 트리플루오로아세트산(4.8 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(25 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(330 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 아민체(1.1 g)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이 일부(270 mg)를 통상법에 의해 염산염으로 하여, 디에틸에테르, 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 실시예 38의 화합물(107 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 39
실시예 40과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 40: 6-이소프로폭시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 37의 화합물의 프리체(179 mg)의 THF(3 ml) 용액에 2-프로판올(5 ml), 디에틸아조디카르복실레이트(0.55 ml), 트리페닐포스핀(300 mg)을 첨가하고, 실온하 1일 교반하였다. 반응 용액을 감압농축한 후, 아세트산에틸과 1N 염산으로 분액하였다. 수층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 이소프로폭시체(171 mg)를 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 실시예 40의 화합물(128 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 41: 6-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
참고예 44의 화합물 (444 mg)의 클로로포름(8 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(300 mg)과 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(6 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(80 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사 를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 아민체(327 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 4N HCl 아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 실시예 41의 화합물(310 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 42: 6-브로모-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
참고예 45의 화합물(3.8 g)의 클로로포름(60 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.9 g)과 트리플루오로아세트산(3.4 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(50 ml)에 용해하고, 트리페닐포스핀(7.8 g)을 첨가하고, 1일 가열환류하였다. 반응이 완결하지 않았기 때문에, 추가로 트리부틸포스핀(3.0 g)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반후, 반응 용액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 아민체(1.2 g)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이 일부(204 mg)를 통상법에 의해 염산염으로 하여, 아세트산에틸로부터 재결정함으로써 실시예 42의 화합물(222 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 43: 6-트리플루오로메틸-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
참고예 46의 화합물(1.6 mg)의 염화메틸렌(20 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(0.85 g)과 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시 간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(100 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(0.5 g)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 1N 염산과 아세트산에틸로 분액하고, 수층을 탄산수소나트륨으로 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거함으로써 아민체(1.1 g)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 통상법으로 염산염으로 한 후, n-헥산과 디에틸에테르의 혼합 용매로부터 결정화함으로써 실시예 43의 화합물(1.1 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 44: 6-시아노-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 42의 화합물의 프리체(112 mg)의 N-메틸피롤리돈 용액에 시안화아연(63 mg), 수산화칼슘(40 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(150 mg)을 첨가하고 110℃에서 1일 가열교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제함으로써 시아노체(78 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여, 아세트산에틸로부터 결정화함으로써 실시예 44의 화 합물(79 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 45: 1,2,2-트리메틸-6-비닐인단-1-아민·염산염
실시예 42의 화합물의 프리체(0.67 g)의 톨루엔(7 ml) 용액에 트리부틸(비닐)주석(1.3 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.15 g), 트리(t-부틸)포스핀(0.32 g)을 첨가하고 70℃에서 2시간 가열교반하였다. 불화칼륨 수용액을 첨가하여 1시간 교반하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 아민체(349 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이 일부(157 mg)를 통상법에 의해 염산염으로 하여 n-헥산으로부터 결정화함으로써 실시예 45의 화합물(38 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 46: 1,2,2-트리메틸-6-(피페리딘-1-일)인단-1-아민·염산염
실시예 42의 화합물의 프리체(144 mg)의 톨루엔(3 ml) 용액에 피페리딘(0.07 ml), 팔라듐디아세테이트(7 mg), t-부톡시나트륨(81 mg), 트리(2-메틸페닐)포스핀(18 mg)을 첨가하고 80℃에서 1일 가열교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 아세트산에틸과 물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 아민체(75 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 통상법에 의해 이염산염으로 하여 아세트산에틸로부터 결정화함으로써 실시예 46의 화합물(61 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 47
참고예 47의 화합물로부터 실시예 41과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 48: 7-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
참고예 51의 화합물(774 mg)의 클로로포름(15 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(370 mg)과 트리플루오로아세트산(1.3 ml)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체(700 mg)를 얻었다. 이어서 이것의 일부(480 mg)를 메탄올(10 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(50 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 통상법으로 염산염으로 한 후, 아세트산에틸로부터 결정화함으로써 실시예 48의 화합물 (55 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 49
실시예 41과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 50
실시예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 51: 7-에틸-4-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민·염산염
실시예 52의 화합물의 프리체(79 mg)의 메탄올(20 ml) 용액에 10％ 팔라듐탄소(50 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하(상압), 실온에서 12시간 교반하였다. 불용 물을 셀라이트 여과하여 제거한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제한 후, 통상법에 의해 염산염으로 함으로써 실시예 51의 화합물 (53 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
실시예 52, 실시예 53
실시예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 54
실시예 41과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 55
실시예 42와 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 56
실시예 41과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 57: 2,2-디메틸-1-트리플루오로메틸인단-1-아민·염산염
참고예 55의 화합물(2.3 g)의 클로로포름(30 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.3 g), 농황산(1.6 ml)을 첨가하고, 실온하 2시간 교반하였다. 반응 용액을 다시 빙냉하고, 10％ 암모니아수를 첨가하여 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(200 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하(상압) 실온에서 12시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 1M 염산으로 추출하였다. 수층을 1M의 수산화나트륨으로 염기성으로 하 고 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거함으로써 아민체(1.17 g)를 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 디에틸에테르와 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 결정화함으로써 실시예 57의 화합물(234 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 58: 1-에틸-2,2-디메틸인단-1-아민·염산염
참고예 56의 화합물(606 mg)의 클로로포름(9 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(414 mg)과 트리플루오로아세트산(1.4 ml)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거함으로써 아지드체를 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(9 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(700 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 아민체(339 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이것을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 디이소프로필에테르로부터 결정화함으로써 실시예 58의 화합물(190 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 59
실시예 58과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 60: 1-이소프로필-2,2-디메틸인단-1-아민·염산염1-이소프로필-2,2-디메틸인단-1-올(175 mg)의 클로로포름(3 ml) 용액에, 빙냉 하, 아지드화나트 륨(114 mg)과 트리플루오로아세트산(0.4 ml)을 첨가하고, 실온하 3일간 교반하였다. 10％ 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제하여 아지드체(106 mg)를 유상물로서 얻었다. 이어서 이것을 메탄올(3 ml)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(15 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하(상압), 실온에서 하루 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 용매를 감압증류 제거함으로써 아민체(71 mg)를 유상물로서 얻었다. 추가로 이 일부(20 mg)를 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 디이소프로필에테르로부터 결정화함으로써 실시예 60의 화합물(16 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 61 내지 실시예 63
실시예 60과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 64: 트랜스-2-에틸-1,2-디메틸인단-1-아민·염산염
실시예 65: 시스-2-에틸-1,2-디메틸인단-1-아민·염산염
참고예 60의 화합물로부터 실시예와 동일하게 하여 행하고, 얻어진 디아스테레오머 혼합물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1 내지 10:1)로 분리 정제하고, 얻어진 아민체를 각각 통상법에 의해 염산염으로 함으로써 실시예 64의 화합물, 및 실시예 65의 화합물을 모두 무색 비정질로서 얻었다.
실시예 66: 1'-메틸-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'-아민 ·염산염
실시예 67: 1'-메틸-1',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-인덴]-1'-아민·염산염
실시예 58과 동일하게 하여 제조하였다.
실시예 68, 69
실시예 58과 동일하게 하여 제조하였다.
상기 참고예 화합물, 및 실시예 화합물의 구조식과 물리 화학적 성상을 하기의 표 2 내지 14에 나타내었다. 또한, 표 15에 기재한 화합물은, 상기 실시예 또는 제조 방법에 기재된 방법과 동일하게 하고, 또는 이들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 갖는다.
Rf.: 참고예, Ex.: 실시예, STRUCTURE: 구조식, DATA: 데이터, SALT: 염, Ph: 페닐, Me: 메틸, Et: 에틸, OMe: 메톡시, thienyl: 티에닐, iPr: 이소프로필, vinyl: 비닐, 1-Pip: 1-피페리디닐, n-Bu: 노르말부틸, c-Hex: 시클로헥실, c-Pr: 시클로프로필, c-Pn: 시클로펜틸, Bn: 벤질, NMR: 핵자기 공명 스펙트럼(TMS 내부표준), MS: 질량 분석치, fumarate: 푸마르산염, HCl salt: 염산염, 2HCl salt: 2염산염, free base: 프리체
Figure 112009009831655-PCT00009
Figure 112009009831655-PCT00010
Figure 112009009831655-PCT00011
Figure 112009009831655-PCT00012
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Figure 112009009831655-PCT00016
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Figure 112009009831655-PCT00018
Figure 112009009831655-PCT00019
Figure 112009009831655-PCT00020
Figure 112009009831655-PCT00021
Figure 112009009831655-PCT00022

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112009009831655-PCT00023
    상기 화학식 (I) 중,
    A환은 5 또는 6원 헤테로환, 또는 벤젠환이고,
    X는 C(R4)(R5), O, S 또는 N(R12)이고,
    R1은 저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴, 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -저급 알킬렌-OH 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,
    R6 내지 R9는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 원자, 할로겐 치환 저급 알킬, OH, CN, 저급 알케닐, 또는 질소 함유 헤테로환기이고,
    R10 및 R11은 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
    R12는 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
    단, R2 및 R3은 인접하는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로알킬을 형성할 수도 있다.
  2. 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112009009831655-PCT00024
    상기 화학식 (Ia) 중,
    R1은 저급 알킬, 시클로알킬, -저급 알킬렌-아릴, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴, 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -저급 알킬렌-OH 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,
    R6 내지 R9는 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 원자, 할로겐 치환 저급 알킬, OH, CN, 저급 알케닐, 또는 질소 함유 헤테로환기이고,
    R10 및 R11은 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
    단, R2 및 R3은 인접하는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로알킬을 형성할 수도 있다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 중의 R4, R5, R10 및 R11이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 중의 R2 및 R3이 동일하거나 또는 서로 다르고, 저급 알킬, 또는 인접하는 탄소 원자와 일체가 된 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-1-페닐인단-1-아민, 1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸인단-1-아민, 1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1,2,2,5-테트라메틸인단-1-아민, 1,2,2,6-테트라메틸인단-1-아민, 4-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 7-플루오로-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 5-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-메톡시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 6-이소프 로폭시-1,2,2-트리메틸인단-1-아민, 1-에틸-2,2-디메틸인단-1-아민, 1-이소프로필-2,2-디메틸인단-1-아민, 1'-메틸-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-1'-아민 및 2,4,5,5-테트라메틸-5,5-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-4-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, NMDA 수용체 길항약인 의약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 인지증의 치료약인 의약 조성물.
  9. NMDA 수용체 길항약 또는 인지증의 치료제의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  10. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인지증의 치료 방법.
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