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CN103857668B - 作为mglur5变构调节剂的乙炔基衍生物 - Google Patents

作为mglur5变构调节剂的乙炔基衍生物 Download PDF

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CN103857668B CN201280049430.1A CN201280049430A CN103857668B CN 103857668 B CN103857668 B CN 103857668B CN 201280049430 A CN201280049430 A CN 201280049430A CN 103857668 B CN103857668 B CN 103857668B
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Abstract

本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中U是N或CH，R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；Y是-N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；V是-N(R6)-或-C（R7R7’)，其中，R6是氢或低级烷基，且R7／R7’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；m是0或1；在m是1的情况下，R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；n是0或1；在n是1的情况下，R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；或者如果m是1且n是0，则R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；或者如果m是1且n是1，则R2和R3或R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。发现了通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体亚类型5（mGluR5)的变构调节剂。

Description

作为MGLUR5变构调节剂的乙炔基衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
其中
U是N或CH，
R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y是-N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或低级烷基，且R5/R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
V是—N(R6)-或-C(R7R7’)，
其中，R6是氢或低级烷基，且R7／R7’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
m是0或1；在m是1的情况下，
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
n是0或1；在n是1的情况下，
R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者如果m是1且n是0，R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；或者如果m是1且n是1，R2和R3或R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和／或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathicparkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents（2002），12，（12））。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008／151184，WO2006／048771，WO2006／129199和WO2005／044797中，和MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol313，No.1，199-206，2005；
近年来，在理解脑发育的一些病症的病理生理学方面有了显著进展，建议了在突触处的蛋白质合成是通过I组的代谢型谷氨酸受体的活化触发的。这些病症包括脆性X综合征、孤独症、特发性(idiopatic)孤独症、结节性硬化复征、1型神经纤维瘤或雷特(Rett)综合征(Annu.Rev.Med.，2011，62，31.1-31.19和Neuroscience156，2008，203-215)。
在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。
因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。
对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，在这应用于对映体或非对映体的混合物或它们的对映或非对映纯形式的情况下，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、认知、脆性X综合征或孤独症中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“乙炔基”表示基团-C≡C-。
术语环烷基表示含3至6个碳环原子的饱和的碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语“杂芳基”表示含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元芳族环，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖具有无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是下式的化合物，
其中
U是N或CH；
R8是氢；
Y是CH2、O、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；
V是CH2、-NH-或-N(CH3)-；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被卤素取代；
m是0或1；在m是1的情况下，
R3／R3’彼此独立地是氢或低级烷基，
n是1；
R2／R2’彼此独立地是氢或低级烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体，例如以下化合物
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1，3]嗪烷-2-酮(oxazinan-2—one)
3，4，4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
5，5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
3-乙基-4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
1，5，5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，或
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U是N或CH，
R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y是-N(R4)-、O或-C(R5R5)-’；
其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式IA的化合物的实例如下：
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮，或
3-乙基-4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U是N或CH，
R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y是-N(R4)-、O或-C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
IB的化合物的具体实例如下：
6，6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1，3]嗪烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U是N或CH，
R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y是-N(R4)-、O或-C(R5R5)-’；
其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式IC的化合物的实例如下：
5，5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U是N或CH，
R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y是-N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R6是氢或低级烷基
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式I—D的化合物的实例是
1，5，5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，或
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1和2中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型制备，所述方法包括：
a)使下式的化合物
与合适的下式的芳基-乙炔
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
b)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，并且
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1和2和实施例1—16中进一步详述。
方案1
式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以如下获得，例如，通过适当的5-溴-2-碘-吡啶或嘧啶1与适当取代的芳基乙炔2的Sonogashira偶联，以产生相应的5-溴-2-乙炔基吡啶或嘧啶衍生物3。在碱如碳酸钾的存在下，且在溶剂如二烷中使用碘化铜(I)和N，N′-二甲基乙二胺，用合适的内酰胺、环状氨基甲酸酯、环状脲或吡唑烷-3-酮衍生物4对3的取代产生想要的式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。方案2
式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以如下获得，例如，通过在碱如碳酸铯的存在下，且在溶剂如甲苯中使用xantphos和Pd2(dba)3，用合适的内酰胺、环状氨基甲酸酯、环状脲或吡唑烷-3-酮衍生物4对2-溴-5-碘-吡啶或嘧啶5的取代，产生想要的2-溴-吡啶或嘧啶衍生物6。6与适当取代的芳基乙炔2的Sonogashira偶联产生式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。
--------------
实施例的列表：
实验部分
实施例1
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
步骤1：5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(62mg，0.088mmol，0.05当量)溶解在5mlTHF中。在室温加入(500mg，1.76mmo1)5-溴-2-碘吡啶和苯基乙炔(216mg，2.11mmol，1.2当量)。加入三乙胺(0.74ml，5.28mmol，3当量)和碘化铜(I)(10mg，0.053mmol，0.03当量)，并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥并直接装载到硅胶柱。在用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至90∶10洗脱的硅胶柱上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为淡黄色固体的想要的5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(354mg，78％收率)，MS：m／e=258.0／259.9(M+H+)。
步骤2：44-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
向5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶（实施例1，步骤1）(40mg，0.155mmol)、4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(21mg，0.186mmol，1.2当量)、碳酸钾(64mg，0.465mmol，3当量)和N，N′-二甲基乙二胺(1.4mg，0.015mmol，0.1当量)在1ml的二烷中的悬浮液中，在氩气氛下加入碘化铜(I)(3mg，0.015mmol，0.1当量)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，且用饱和的NaHCO3溶液萃取，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水萃取，合并，用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。在用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至30∶70洗脱的硅胶柱上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为白色固体的想要的4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮(30mg，67％收率)，MS：m／e=291.1(M+H+)。
实施例2
6，6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1，3]嗪烷-2-酮
步骤1：（3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯
将(10g，42.1mmol)3-(苄基氧基羰基氨基)丙酸甲酯(CAS54755—77-0）溶解在THF(150ml)中，并冷却至0-5℃。滴加在THF中的3N甲基溴化镁(56.2ml，120mmol，4当量)，并将混合物在0-5℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液萃取，并用EtOAc萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。获得作为无色油状物的想要的(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯(11.6g，定量(quant.))，MS：m／e=238.1(M+H+)且不经进一步纯化用在下一步骤中。
步骤2：6，6-二甲基-[1，3] 嗪烷-2-酮
将(11.6g，48.9mmol)(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯（实施例72，步骤1)溶解在THF(250ml)中，并且分份加入氢化钠(60％，5.2g，108mmol，2.2当量)。将混合物在室温搅拌3小时。小心地加入5ml饱和NaHCO3溶液，并将混合物用isolute蒸发至干燥。通过将残余物直接装载到硅胶柱上并用乙酸乙酯∶甲醇梯度100∶0至90∶10洗脱，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为黄色固体的想要的6，6-二甲基-[1，3]嗪烷-2-酮(3.2g，51％收率)，MS：m／e=130.1(M+H+)。
步骤3：6，6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1，3] 嗪烷-2-酮
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，起始自5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(实施例1，步骤1）和6，6-二甲基-[1，3]嗪烷-2-酮（实施例2，步骤2），获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=307.2(M+H+)。
实施例3
3，4，4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
步骤1：1-(6-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮
向2-溴-5-碘吡啶(1.0g，3.52mmol)、4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮(CAS24572-33-6）(400mg，3.52mmol，1.0当量)、碳酸铯(1.72g，5.28mmol，1.5当量)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos)(82mg，0.141mmol，0.04当量)在10ml的甲苯中的悬浮液中，在氩气氛下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(Pd2(dba)3*CHCl3)(73mg，0.07mmol，0.02当量)。将混合物在100℃搅拌1小时。将混合物直接装在到50g二氧化硅凝胶柱，并且用庚烷(heptan)∶乙酸乙酯梯度100∶0至0∶100和乙酸乙酯∶甲醇梯度100∶0至80∶20洗脱。获得作为淡黄色固体的想要的1-(6-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮(810mg，85％收率)，MS：m／e=207.1／272.1(M+H+)。
步骤2：1-(6-溴-吡啶-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
将(810mg，3.0mmol)1-(6-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮（实施例3，步骤1）溶解在DMF(8ml)中，并冷却至0-5℃。加入碘甲烷(640mg，280μl，4.5mmol，1.5当量)和NaH(60％)(156mg，3.9mmol，1.3当量)，并将混合物在0-5℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。在用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至0∶100洗脱的硅胶柱上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为黄色固体的想要的1-(6-溴-吡啶-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮(800mg，94％收率)，MS：m／e=284.1／286.0(M+H+)。
步骤3：3，4，4-三甲基-1-（6-苯基乙炔基-吡啶-3-基）-咪唑啉-2-酮
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(6mg，8.5μmol，0.03当量)溶解在1mlDMF中。在室温加入(80mg，282μmol)1-(6-溴-吡啶-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮（实施例3，步骤2）和苯基乙炔(58mg，563μmol，2当量)。加入三乙胺(118μl，0.845mmol，3当量)、三苯基膦(4.4mg，16.9μmol，0.06当量)和碘化铜(I)(1.6mg，8.45μmol，0.03当量)，并将混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物用蒸发至干燥，并通过直接将固体装在到硅胶柱，并且用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为黄色固体的想要的3，4，4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮(52mg，61％收率)，MS：m／e=306.2(M+H+)。
实施例4
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由1-(6-溴-吡啶-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮（实施例3，步骤2）和4-氟苯基乙炔，获得作为黄色固体的标题化合物，MS：m／e=324.2(M+H+)。
实施例5
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由1-(6-溴-吡啶-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮（实施例3，步骤2）和3-氟苯基乙炔，获得作为黄色固体的标题化合物，MS：m／e=324.2(M+H+)。
实施例6
3，4，4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
步骤1：5-溴-2-吡啶-3-基乙炔基-吡啶
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由5-溴-2-碘吡啶和3-乙炔基吡啶，获得作为黄色固体的标题化合物，MS：m／e=259.0／260.9(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-（6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-溴-2-吡啶-3-基乙炔基-吡啶（实施例6，步骤1）和4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮（CAS24572-33-6），获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=293.1(M+H+)。
步骤3：3，4，4-三甲基-1-（6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤2中所描述的化学，由4，4-二甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮（实施例6，步骤2）和碘甲烷，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=307.2(M+H+)。
实施例7
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
使用类似于实施例1，步骤1和步骤2中所描述的化学，由5-溴-2-碘吡啶、3-氟苯基乙炔和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=309.1(M+H+)。
实施例8
5，5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶（实施例1，步骤1）和5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS42953-82-2），获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=292.1(M+H+)。
实施例9
4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
步骤1：1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
使用类似于实施例3，步骤1中所描述的化学，由2-溴-5-碘嘧啶和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮，获得作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e=270.1／272.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
使用类似于实施例1，步骤3中所描述的化学，由1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮（实施例9，步骤1）和苯基乙炔，获得作为浅棕色固体的标题化合物，MS：m／e=292.3(M+H+)。
实施例10
3，4，4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
步骤1：1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤1中所描述的化学，由2-溴-5-碘嘧啶和4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮(CAS24572-33—6)，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=271.2／273.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4，4-二甲基-咪唑啉-2-酮(实施例10，步骤1)和苯基乙炔，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=293.0(M+H+)。
步骤2：3，4，4-三甲基-1-（2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤2中所描述的化学，由4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮（实施例10，步骤2）和碘甲烷，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e=307.2(M+H+)。
实施例11
3-乙基-4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
使用类似于实施例3，步骤2中所描述的化学，由4，4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮（实施例10，步骤2）和碘乙烷，获得作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e=321.4(M+H+)。
实施例12
1，5，5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
步骤1：2-（6-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3，步骤1中所描述的化学，由2-溴-5-碘吡啶和5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS42953-82-2），通过使用二烷代替甲苯作为溶剂，获得作为黄色油状物的标题化合物，MS：m／e=270.3／272.3(M+H+)。
步骤2：2-（6-溴-吡啶-3-基)—1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
将2-(6-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例12，步骤1)(800mg，2.96mmol)和甲酸(0.57ml，14.8mmol，5当量)在水(8ml)中的悬浮液加热至100℃。在此温度滴加甲醛(36％，在水中)(1.13ml，14.8mmol，5当量)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，并小心地用2NNaOH碱化，并用小量的二氯甲烷萃取两次。将有机层直接装载在硅胶柱上，并用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至0∶100洗脱，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为无色油状物的想要的2-(6-溴-吡啶-3-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮(380mg，45％收率)，MS：m／e=284.3／286.3(M+H+)。
步骤3：1，5，5-三甲基-2-（6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由2-(6-溴-吡啶-3-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮（实施例12，步骤2）和苯基乙炔，获得作为黄色油状物的标题化合物，MS：m／e=306.5(M+H+)。
实施例13
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由2-(6-溴-吡啶-3-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮（实施例12，步骤2）和3-氟苯基乙炔，获得作为黄色油状物的标题化合物，MS：m／e=324.4(M+H+)。
实施例14
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由2-(6-溴-吡啶-3-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮（实施例12，步骤2）和2，5-二氟苯基乙炔，获得作为黄色固体的标题化合物，MS：m／e=342.4(M+H+)。
实施例15
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3步骤3中所描述的化学，由2-(6-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮（实施例12，步骤1）和3-氟苯基乙炔，获得作为棕色油状物的标题化合物，MS：m／e=310.4(M+H+)。
实施例16
2-[6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
使用类似于实施例3，步骤3中所描述的化学，由2-(6-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮（实施例12，步骤1）和2，5-二氟苯基乙炔，获得作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e=328.4(M+H+)。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，从而能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco’s改良伊格尔培养基(Dulbecco’sModifiedEagleMedium)中培养，在Dulbecco’s改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol／v0l)热灭活的小牛血清，青霉素／链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞／孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色／透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mMHEPES)中的2.5μMFluo-4AM在37℃负载1小时，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(FunctionalDrugScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30min，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线（即，不添加L-谷氨酸的荧光)，用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归-化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用LevenburgMarquardt算法对将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y=A+((B-A)／(1+((x／C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(HillCoefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应中的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间（即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在以上实施例的列表中，显示了全部具有EC50<250nM的化合物的相应结果。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和／或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01—20mg／kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1—10mg／kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7—1400mg／天，优选7至700mg／天。
包含本发明的化合物的药物组合物：
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：

Claims (15)

1.式I的乙炔基衍生物
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是–N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
V是–N(R6)-或–C(R7R7’)，
其中，R6是氢或C1-4-烷基，且R7/R7’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
m是0或1；在m是1的情况下，
R3/R3’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
n是1；
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
其中杂芳基表示含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元芳族环；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
2.式I的乙炔基衍生物
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是–N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
V是–N(R6)-或–C(R7R7’)，
其中，R6是氢或C1-4-烷基，且R7/R7’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
m是1；
R3/R3’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
n是0或1；在n是1的情况下，
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
其中杂芳基表示含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元芳族环；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
3.根据权利要求1的乙炔基衍生物，具有式I-1
其中
U是N或CH；
R8是氢；
Y是CH2、O、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；
V是CH2、-NH-或-N(CH3)-；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被卤素取代；
m是0或1；在m是1的情况下，
R3/R3’彼此独立地是氢或C1-4-烷基，
n是1；
R2/R2’彼此独立地是氢或C1-4-烷基；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项的乙炔基衍生物，所述化合物是
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]嗪烷-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啉-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯烷-2-酮
5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮
1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮，或
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
5.根据权利要求1的乙炔基衍生物，具有式IA
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是-N(R4)-、O或-C(R5R5)-’；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
6.根据权利要求1或5的乙炔基衍生物，所述化合物是：
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啉-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮，或
3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮。
7.根据权利要求1或2的乙炔基衍生物，具有下式
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是–N(R4)-、O或–C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
8.根据权利要求1或2的乙炔基衍生物，所述化合物是6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]嗪烷-2-酮。
9.根据权利要求1的乙炔基衍生物，具有式IC
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是–N(R4)-、O或–C(R5R5)-’；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
10.根据权利要求1和9的乙炔基衍生物，所述化合物是5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮。
11.根据权利要求1的乙炔基衍生物，具有式ID
其中
U是N或CH，
R8是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
Y是–N(R4)-、-O-或–C(R5R5’)-；
其中，R4是氢或C1-4-烷基，且R5/R5’独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6是氢或C1-4-烷基
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地是氢、C1-4-烷基或CH2-C1-4-烷氧基；
或它们的药用酸加成盐或外消旋混合物。
12.根据权利要求1和11的乙炔基衍生物，其中，所述化合物是
1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮，或
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
13.一种制备如在权利要求1或2中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下变型：
a)使下式的化合物
与合适的下式的芳基-乙炔
反应成下式的化合物
其中，所述取代基在权利要求1或2中描述，或者
b)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，所述取代基在权利要求1或2中描述，且
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及它的药用盐中的至少一种。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物以及它的药用盐用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
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