CN101479281A - 丙内酰胺羧酸的改良结晶析出方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(2R)－2－{(3S，4S)－3－[(1R)－1－(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]－2－氧代氮杂环丁烷－4－基}丙酸的结晶析出方法，该方法包括将溶解有该化合物的溶液与取代芳香烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂混合进行结晶析出。通过本发明的方法，可以以高纯度且高收率得到该化合物的结晶，同时降低2S异构体的含量。

Description

丙内酰胺羧酸的改良结晶析出方法

技术领域

本发明涉及丙内酰胺羧酸的改良结晶析出方法，丙内酰胺羧酸作为具有抗菌作用的1β-甲基碳青霉素烯衍生物的合成中间体是很有用的。

背景技术

1β-甲基碳青霉素烯衍生物对包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌在内的广范围病原菌具有良好的抗菌作用，尤其是对头孢菌素耐药菌也显示出强抗菌力，而且其在生物体内的稳定性良好，因此作为抗菌剂备受关注。

该1β-甲基碳青霉素烯衍生物可以用各种方法合成，作为其有用的合成中间体，已知的有下述式(1)所示的丙内酰胺羧酸，其合成方法公开的有很多。

关于上述式(1)所示化合物(以下，有时记为“化合物(1)”)的合成方法，作为其结晶获得方法已知的有以下方法：

A)通过用盐酸水溶液将化合物(1)的碱水溶液酸化，使化合物(1)从水中结晶析出，从而获得结晶的方法(专利文献1、专利文献2)、

B)用盐酸水溶液将化合物(1)的碱水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，在减压下对过滤得到的化合物(1)的乙酸乙酯溶液进行蒸馏，得到结晶性固体物质，用己烷洗涤，得到结晶的方法(专利文献3)、

C)用盐酸水溶液将化合物(1)的碱水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，在减压下对过滤得到的化合物(1)的乙酸乙酯溶液进行浓缩，用乙酸乙酯和己烷溶剂对残留物进行结晶析出，获得结晶的方法(专利文献4)、

D)将合成反应所得化合物(1)用乙酸乙酯萃取后，使经干燥、浓缩所得的残留物再次溶解于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物，浓缩滤液得到结晶性固体，使其从乙酸乙酯和苯的混合溶剂中进行重结晶，得到结晶的方法(专利文献5)。

但是，关于这些结晶获得方法中化合物(1)的结晶获得收率、结晶纯度，存在下述问题：

A)～C)的方法纯度低；

D)方法收率低，

上述任意一种方法均存在问题，作为化合物(1)的制备方法不能满足要求。

此外，经本发明者的讨论，结果发现在上述A)～C)的方法中，前面步骤中副产物产生的下述式(2)所示化合物(以下，有时记为“2S异构体”)的除去效果很差。在合成关于制备化合物(1)所必需的前体的方面，关于降低作为2S异构体的前体化合物的副产物生成量的方法，研究开发正在广泛进行中，该方法可由上述专利文献2、专利文献4得知。抑制化合物(1)结晶中2S异构体的含量是极为重要的问题，2S异构体除去效果差的上述A)～C)的方法作为医药中间体化合物(1)的制备方法是不充分的。

而且，考虑到工业规模生产，上述B)～D)的方法中多含有下述繁杂、不经济的操作，对萃取了化合物(1)的乙酸乙酯萃取溶液进行使用硫酸镁等的干燥操作、相伴的过滤操作，将反复浓缩、溶解所得的结晶性固体重结晶等，作为化合物(1)的制备方法不能满足要求。

专利文献1：特开平7-25848号公报

专利文献2：特开2000-44538号公报

专利文献3：特开平5-105660号公报

专利文献4：WO2002/012230

专利文献5：特开平4-368365号公报

发明内容

发明要解决的问题

这样，在以往的结晶获得方法中，在结晶获得收率或结晶纯度方面存在上述问题，此外，上述式(2)所示2S异构体的除去效果差，而且考虑到工业规模生产时，多包含繁杂、不经济的操作，作为化合物(1)的制备方法不能满足要求。

本发明要解决的问题为提供获得高收率、高纯度化合物(1)结晶的改良结晶析出方法。

解决问题的方法

本发明者们对化合物(1)的结晶析出方法进行了潜心研究，结果发现通过使溶解有化合物(1)的溶液与取代芳香族烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂混合，进行结晶析出，可有效除去上述式(2)所示化合物，而且可以以高收率、高纯度得到化合物(1)的结晶，完成了本发明。

也就是说，本发明涉及下述式(1)所示化合物的制备方法，该方法包括在使用溶解有下述式(1)所示(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的溶液进行结晶析出时，将溶解有该式(1)所示化合物的溶液与取代芳香烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂混合，进行结晶析出。

此外，本发明还涉及上述式(1)所示(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸，其中下述式(2)所示(2S)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的含量为1％以下。

进一步，本发明涉及上述式(1)所示(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的结晶，该结晶粉末X射线衍射图谱在衍射角7.48°、11.30°、14.50°、15.04°、15.54°、16.54°、16.94°、18.58°、22.68°、24.24°、28.50°、31.62°处显示有衍射强度峰。

发明效果

本发明提供作为1β-甲基碳青霉素烯衍生物合成中间体有用的化合物(1)的改良结晶析出方法、高纯度的合成中间体、以及合成中间体的结晶。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

本发明包括：在使用溶解有下述式(1)所示(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的溶液进行结晶析出时，将溶解有所述式(1)所示化合物的溶液与取代芳香烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂混合，进行结晶析出。

首先，就溶解有化合物(1)的溶液进行说明。

溶解有化合物(1)的溶液是指部分或全部化合物(1)溶解在后述良溶剂中形成的溶液(以下，有时简称为“化合物(1)的良溶剂溶液”)。良溶剂是指化合物(1)的溶解度高的溶剂，以下列举具体例进行说明。

作为化合物(1)的良溶剂，可以列举，醚类、腈类、酯类、酮类、醇类、酰胺类以及这些的混合溶剂。作为醚类，可以列举，四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甲基叔丁基醚；作为腈类，可以列举，乙腈、丙腈；作为酯类，可以列举，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等脂肪酸酯类；作为酮类，可以列举，丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；作为醇类，可以列举，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇；作为酰胺类，可以列举，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等。

上述溶剂中优选的是醚类、酯类、酮类、醇类，更优选醚类、酮类。作为酯类，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等乙酸酯类或这些的混合溶剂，特别优选乙酸乙酯。作为酮类，优选丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮等碳原子数1～5的酮类或这些的混合溶剂，特别优选丙酮、2-丁酮。

化合物(1)的良溶剂溶液可以是以公知方法合成化合物(1)时含有良溶剂的粗反应液，也可以是将一经分离的化合物(1)溶解在良溶剂中形成的溶液。此外，也可以是必要时将化合物(1)的粗反应液进行下述后处理所制备的溶液，所述后处理为如通过用水(任选含有酸、碱、盐等)洗涤、浓缩进行浓度调整、不溶物过滤处理、用活性炭吸着处理等。进一步还可以是将合成化合物(1)的粗反应液、溶解有化合物(1)的良溶剂溶液浓缩得到的均匀或不均匀溶液，还可以将其浓缩析出部分化合物(1)，使之呈浆料状。当然，只要在无不良影响范围内还可存在良溶剂以外的其它溶剂。例如，若使化合物(1)的良溶剂溶液中混有水，制成含水溶液，则化合物(1)在良溶剂溶液中的溶解度增大，可以提高溶液中化合物(1)的浓度，从可以减小良溶剂溶液体积的角度考虑，以工业规模制造时效果良好，因此特别优选。

化合物(1)的良溶剂溶液的浓度没有特别限制，考虑到生产性等，通常优选1wt％以上，更优选3wt％以上，进一步优选5wt％以上。此外，良溶剂溶液浓度的上限优选为，化合物(1)在使用的良溶剂中的饱和溶解度以下，但也可以是过饱和溶液，也可以是部分化合物(1)析出形成浆状。

随后，就本发明使用的取代芳香族烃类溶剂以及卤代烃类溶剂进行说明。

本发明使用取代芳香族烃类和/或卤代烃类作为不良溶剂(以下，有时将取代芳香族烃类以及卤代烃类总称为“不良溶剂”)。不良溶剂是指化合物(1)的溶解度低的溶剂。由于取代芳香族烃类、卤代烃类具有能良好地溶解有机化合物的性质，通常有机化合物结晶析出时不作为不良溶剂使用。例如，即使可以使用取代芳香族烃类、卤代烃类作为不良溶剂，与经常作为不良溶剂使用的己烷等脂肪族烃类相比，有机化合物易于溶解，易产生结晶析出回收率低等不良效果，通常不将取代芳香族烃类、卤代烃类作为不良溶剂使用。在本发明化合物(1)的结晶析出中，发现通过将取代芳香族烃类和/或卤代烃类作为不良溶剂使用，可以以高收率且高纯度得到化合物(1)，这是非常令人惊讶的。

作为上述取代芳香族烃类，只要是化合物(1)的不良溶剂即可，没有特别限制，可以列举，被碳原子数1～4的烷基、卤素、硝基进行1个或2个以上取代的芳香族烃类及这些的混合溶剂。当然，具有2个以上取代基时，可以是邻位、间位、对位任意位置的异构体。作为所述碳原子1～4的烷基，可以举例，甲基、乙基、正丙基、异丙基等。此外，作为卤素，可以举例，氟、氯、溴、碘。其中，优选被甲基、氯进行1个或2个以上取代的芳香族烃类及这些的混合溶剂，更优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯，特别优选甲苯。

作为上述卤代烃类，只要是化合物(1)的不良溶剂即可，没有特别限制，可以列举，二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等链状卤代烃类。其中，优选二氯甲烷。

上述取代芳香族烃类和卤代烃类可以分别单独使用，也可以组合使用。

下面，就本发明化合物(1)的结晶析出方法进行说明。

本发明通过将化合物(1)的良溶剂溶液和不良溶剂溶液混合的方法进行结晶析出。

进行结晶析出时，可以向化合物(1)的良溶剂溶液中添加不良溶剂，也可以向不良溶剂中添加化合物(1)的良溶剂溶液。向化合物(1)的良溶剂溶液中添加不良溶剂时，可以用一次性添加、逐次添加的任意方法进行。将化合物(1)的良溶剂溶液添加到不良溶剂中时，也可以用一次性添加、逐次添加的任意方法进行。逐次添加时可通过连续添加溶剂来进行，也可以将溶剂分成若干份再将其依次添加。此外，将化合物(1)的良溶剂溶液和不良溶剂混合时，所述溶液和溶剂可以同时添加来进行混合。

在将化合物(1)的良溶剂溶液和不良溶剂混合前，可预先将化合物(1)的良溶剂溶液进行浓缩结晶析出或冷却结晶析出，使化合物(1)的一部分结晶析出后，按照上述方法与不良溶剂混合。通过将结晶析出而成为浆状的化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合，可进一步促进结晶析出。

此外，还可将使化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出方法进一步与浓缩结晶析出、冷却结晶析出适当组合实施。

在不良溶剂的沸点较化合物(1)的良溶剂溶液中使用的良溶剂的沸点高时，或良溶剂和不良溶剂共沸时等情况下，通过将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合时和/或混合后进行浓缩，可以高效地降低结晶析出溶液中良溶剂的比例，可提高结晶析出回收率，因此优选。作为进行后述固液分离操作前的溶剂组成，不良溶剂比例越多，越能够以高结晶析出回收率得到结晶。

特别优选将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出方法与浓缩结晶析出组合实施，进一步组合冷却结晶析出的方法，因该方法可以进一步提高结晶析出回收率。当然，进行浓缩结晶析出和冷却结晶析出操作时，可先进行两种操作中的任意操作，此外，可以反复进行任意次数的两种操作中的任意操作。

这样，上述任意的结晶析出方法均可得到高纯度结晶。

在上述结晶析出操作中，必要时可添加晶种。晶种的用量没有特别限制，下限优选为，相对于良溶剂溶液中化合物(1)的量为0.001w/w倍量以上，更优选为0.003w/w倍量以上，特别优选为0.005w/w倍量以上。上限为，相对于良溶剂溶液中化合物(1)的量优选为0.2w/w倍量以下，更优选为0.1w/w倍量以下，特别优选为0.05w/w倍量以下。

上述通过使化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出、和/或浓缩结晶析出中，对于温度没有特别限制，由于有时化合物(1)的热稳定性差，温度优选为50℃以下，更优选为40℃以下，特别优选为30℃以下。

为了得到所希望的结晶析出回收率，优选根据结晶析出方法等设定不良溶剂的用量。没有特别限制，作为母液中所含溶剂的组成，不良溶剂的重量比例通常为1/2以上，优选2/3以上，更优选3/4以上。此外，结晶析出母液是指经将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出方法、必要时实施的浓缩结晶析出和/或冷却结晶析出等操作，在即将进行后述固液分离操作之前的液相部，母液中所含的不良溶剂重量比例的计算式定义为([不良溶剂重量])/([良溶剂重量]+[不良溶剂重量])。

在将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出方法中，可使用不良溶剂的重量比例满足上述比例的不良溶剂。此外，将使化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的结晶析出方法和浓缩结晶析出组合实施时，为了使母液中含有不良溶剂的重量比例为上述比例，可实施将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的操作以及浓缩操作。

本发明在结晶析出的最后可进行陈化操作。陈化温度没有特别限制，从可以提高结晶析出回收率的角度考虑，优选尽可能低的温度，通常为20℃以下，优选10℃以下，更优选0℃以下。陈化时间没有特别限制，下限通常为10分钟以上，优选为30分钟以上，更优选为1小时以上。考虑到生产性，上限通常为30小时以内，优选20小时以内，更优选10小时以内。

上述将化合物(1)的良溶剂溶液与不良溶剂混合而进行的结晶析出、浓缩结晶析出、冷却结晶析出、陈化通常边搅拌边进行。此时的搅拌强度没有特别限制，作为单位体积搅拌所需动力，优选为10W/m³以上，更优选50W/m³以上，进一步优选100W/m³以上，特别优选300W/m³以上。

以本发明结晶析出方法所得化合物(1)的结晶可通过通常的固液分离操作进行分离。

按照本发明的结晶析出方法，不用实施现有结晶获得方法所公开的将含有化合物(1)的溶液干燥、重结晶等繁琐操作，使用对粗反应液进行萃取操作等后处理等得到的化合物(1)的良溶剂溶液，通过混合、浓缩等工业上简便的操作进行结晶析出，可以以高结晶析出回收率得到高纯度的化合物(1)。即使以工业规模生产化合物(1)时，本发明的结晶析出方法操作也很简便，而且因提高了生产性，其经济性良好，特别有用。

在上述专利文献记载的方法中，合成化合物(1)的前体时，副产物大量生成作为化合物(1)的异构体的下述式(2)所示化合物(以下，有时记为“2S异构体”)的前体，由化合物(1)的前体合成化合物(1)时，所得化合物(1)的良溶剂溶液中含有2S异构体。但在本发明的结晶析出方法中，不仅可以以高收率、高纯度得到化合物(1)，而且该2S异构体的除去效果也很好。

使用本发明的结晶析出方法，杂质2S异构体可以以50％以上的除去率除去，优选60％以上，进一步优选65％以上，从可大幅降低化合物(1)结晶中所含2S异构体含量的观点考虑，本发明的结晶析出方法是非常有用的。此外，除去率的计算式定义如下：([良溶剂溶液中2S异构体相对于化合物(1)的含量]-[结晶中2S异构体的含量])/[良溶剂溶液中2S异构体相对于化合物(1)的含量]×100(％)。

这样，所得化合物(1)为杂质2S异构体含量1％以下，优选0.5％以下，更优选0.3％以下的高纯度化合物。通过进一步降低结晶中残留2S异构体的含量，使由化合物(1)合成的医药品1β-甲基碳青霉素烯抗菌剂中含有异构体的含量降低，由此2S异构体含量很低的该化合物是很有用的。

经本发明所得的化合物(1)作为用于高纯度地制备1β-甲基碳青霉素烯衍生物的合成中间体是非常有用的。

通过以上操作所得化合物(1)的结晶在用例如铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)照射所得粉末X线衍射中，在衍射角2θ＝7.48°、11.30°、14.50°、15.04°、15.54°、16.54°、16.94°、18.58°、22.68°、24.24°、28.50°以及31.62°处有主峰。此处所说的主峰是指以衍射角2θ＝15.04°所示峰强度为100时，相对强度为10以上的峰。在本说明书中，用衍射角2θ规定结晶时，衍射角2θ的值不仅限于有上述峰时所显示的值以及以此为基础的范围，作为本发明结晶的衍射角2θ值，还可以包括可产生误差的范围。关于该误差产生范围，本领域技术人员可由测定条件等容易的进行预测，例如，该误差范围为±0.05°。这些所得结晶处理起来很容易，是很有用的。

实施例

以下通过实施例、比较例以及参考例对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于此。

(参考例1)(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的良溶剂溶液的制备

将(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(1S)-1-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁烷-2-酮10.6g、乙酸17.1g、乙酸乙酯105mL、水73mL混合，搅拌，使反应液温度保持在6～15℃，同时用1.5小时添加高锰酸钾30.0g后，在7℃搅拌3小时。随后，使反应液温度保持在6～13℃，同时添加27％亚硫酸氢钠水溶液157mL，在7℃搅拌30分钟后，进一步加入6当量的盐酸，将反应液的pH调节为1.4，在7℃搅拌30分钟。将其分液，所得有机层用55mL水洗涤2次，添加28mL乙酸乙酯，得到含有(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸10.2g的乙酸乙酯溶液112.5g。此外，该溶液中相对于化合物(1)含有2S异构体2.0％。

(实施例1)

将参考例1所得化合物(1)的乙酸乙酯溶液40.0g保持在内温24～30℃的条件下，同时将其浓缩至10.0g，浓缩途中有结晶析出。边搅拌所得浆料边添加甲苯17.8g，使其保持在内温21～30℃的条件下，同时再次将其浓缩至8.2g。向所得浆料中添加甲苯41.9g，然后冷却至-20℃，搅拌1.5小时。作为此时溶剂的组成，确定甲苯的重量比例为1/2以上。过滤结晶，然后用4.2g甲苯洗涤，所得湿结晶在室温下减压干燥24小时，得到化合物(1)的干燥结晶3.4g。

结晶纯度：99.0％

2S异构体含量：0.7％

2S异构体除去率：67％

结晶析出回收率：92.1％

(比较例1)

将参考例1所得化合物(1)的乙酸乙酯溶液40.0g保持在内温24～30℃的条件下，同时将其浓缩至7.8g，浓缩途中有结晶析出。边搅拌所得浆料边添加乙酸乙酯22.8g，使其保持在内温27～30℃的条件下，同时再次将其浓缩至7.8g。向所得浆料中添加乙酸乙酯10.6g，然后冷却至-50℃，搅拌1.5小时。过滤结晶，然后用3.6g乙酸乙酯洗涤，所得湿结晶在室温下减压干燥27小时，得到化合物(1)的干燥结晶3.2g。

结晶纯度：98.4％

2S异构体含量：1.2％

2S异构体除去率：36％

结晶析出回收率：88.5％

(参考例2)

(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的碱水溶液的制备

向60mL无水四氢呋喃中加入经稀盐酸表面处理的锌金属6.8g以及3-(2-溴丙酰基)-螺[3-氮杂色满-2，1’-环己烷]-4-酮1.8g，在25℃搅拌1.7小时。在同温度下用30分钟向该液中添加下述溶液，搅拌15小时，所述溶液是将3-(2-溴丙酰基)-螺[3-氮杂色满-2，1’-环己烷]-4-酮16.5g和(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]-2-丙内酰胺10.0g溶解在50mL无水四氢呋喃中形成的。然后，将其保持在内温约20℃的条件下，同时将其浓缩至液量为50mL，滤除未反应的锌成分。用70mL甲苯稀释滤液后，在冰冷条件下添加水30mL，进而添加1当量的盐酸水溶液，调节pH为4.0。进行分液，所得有机层用15mL水洗涤2次后，将其保持在内温20～30℃的条件下，同时馏去溶剂，得到含有3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基]丙酰基}-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮15.5g的甲苯溶液30.0g。

向所得甲苯溶液中加入甲醇150mL，使之溶解，将该溶液冷却至0℃。依次向该溶液中添加30％过氧化氢水溶液11.8mL、15％氢氧化钠水溶液15.3g，在同温度下搅拌1小时40分钟。随后，在同温度下用1小时20分钟滴加10％亚硫酸钠水溶液145g，搅拌30分钟后，加入1当量盐酸水溶液，调节pH为9.6后，减压馏去甲醇。过滤析出的结晶成分，用50mL水洗涤该结晶成分2次。混合所得滤液和洗涤液，得到含有(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸8.9g的碱水溶液。此外，该溶液中相对于化合物(1)含有2S异构体2.7％。

(参考例3)

(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的良溶剂溶液的制备

向参考例2所得含有(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))4.5g的碱水溶液中加入乙酸乙酯75mL，在冰冷下，加入6当量盐酸调节pH为2.9。搅拌10分钟后，将分离水层后所得有机层用15mL水洗涤2次，得到含有(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸4.4g的乙酸乙酯溶液。此外，该溶液中相对于化合物(1)含有2S异构体2.7％。

(实施例2)

向参考例3所得化合物(1)的乙酸乙酯溶液中用10分钟添加甲苯150mL，析出结晶。将所得浆料保持在内温20～30℃的条件下，同时将其浓缩至29.3g。将所得浆料冷却至-20℃，在同温度下搅拌2.5小时。作为此时溶剂的组成，确定甲苯的重量比例为1/2以上。过滤结晶，然后用8mL甲苯洗涤2次，所得湿结晶在室温下减压干燥24小时，得到化合物(1)的干燥结晶4.3g。

结晶纯度：98.7％

2S异构体含量：0.8％

2S异构体除去率：70％

结晶析出回收率：97.5％

(比较例2)

在冰冷下，向参考例2所得含有4.4g化合物(1)的碱水溶液中添加浓盐酸，使pH为3.0，结晶析出。将所得浆料进一步在冰冷下搅拌30分钟。过滤结晶，然后用25mL水洗涤，所得湿结晶在室温下减压干燥17小时，得到化合物(1)的结晶性固体4.7g(纯组分4.3g)。

结晶纯度：90.6％

2S异构体含量：2.2％

2S异构体除去率：18％

结晶析出回收率：96.7％

(参考例4)

(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的良溶剂溶液的制备

将(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(1S)-1-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁烷-2-酮10.0g、乙酸：16.1g、乙酸乙酯100mL、水70mL混合，搅拌，使反应液温度保持在6～15℃，同时用1.5小时添加高锰酸钾28.3g后，在7℃搅拌3小时。随后，使反应液温度保持在6～13℃，同时添加27％亚硫酸氢钠水溶液150mL，在7℃搅拌30分钟后，进一步加入6当量的盐酸，将反应液的pH调节为1.5，在7℃搅拌30分钟。将其分液，所得有机层用50mL水洗涤2次，得到含有(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸9.6g的乙酸乙酯溶液。此外，该溶液中相对于化合物(1)含有2S异构体1.3％。

(实施例3)

向参考例4所得的含有4.8g化合物(1)的乙酸乙酯溶液中用10分钟添加甲苯150mL，析出结晶。将所得浆料保持在内温20～30℃的条件下，同时将其浓缩至32.0g。将所得浆料冷却至-20℃，在同温度下搅拌2.5小时。作为此时溶剂的组成，确定甲苯的重量比例为3/4以上。过滤结晶，然后用8mL甲苯洗涤2次，所得湿结晶在室温下减压干燥24小时，得到化合物(1)的干燥结晶4.7g。

结晶纯度：99.0％

2S异构体含量：0.3％

2S异构体除去率：73％

结晶析出回收率：97.5％

(实施例4)

关于以实施例2的方法所得的结晶的粉末X线衍射测定，用下述装置和测定条件进行粉末X线衍射测定。

装置：旋转对阴极型(rotating twine cathode，对

型)X线衍射装置Geiger flex RAD-rA[理学电机株式会社制]

测定条件：使用，X线Cu·Kα线，X线强度：40kV、100mA，角度范围：2θ＝3～80°，扫描速度：2°/分种，采样间隔(sampling intervals)：0.02秒，发散狭缝(divergence slit)：1.0°，接收狭缝(receiving slit)：0.6°，防散射狭缝(scattering slit)：1.0°，结果如表1所示。

 

衍射角(°)	相对强度
		7.48	66
11.30	58
		14.50	38
15.04	100
		15.54	14
16.54	10
		16.94	16
18.58	28
		22.68	38
24.24	14
		28.50	12
31.62	16

Claims (12)

1.下述式(1)所示化合物的制备方法，

式(1)所示化合物为(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸，

该方法包括：在使用溶解有式(1)所示化合物的溶液进行结晶析出时，将溶解有上述式(1)所示化合物的溶液与取代芳香烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂混合，进行结晶析出。

2.权利要求1所述的制备方法，该方法包括：将溶解有上述式(1)所示化合物的溶液与取代芳香烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂进行混合时和/或混合后，进行浓缩。

3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在结晶析出母液中所含的溶剂中，取代芳香烃类溶剂和卤代烃类溶剂的总重量比例为1/2以上。

4.权利要求1～3任一项所述的制备方法，其中，在进行结晶析出时，上述混合液的液温为50℃以下。

5.权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，在进行结晶析出时，将上述混合液在10W/m³以上的搅拌强度下进行搅拌。

6.权利要求1～5任一项所述的制备方法，其中，溶解有上述式(1)所示化合物的溶液含有酯类、酮类。

7.权利要求1～6任一项所述的制备方法，其中，溶解有上述式(1)所示化合物的溶液为含有水的溶液。

8.权利要求1～7任一项所述的制备方法，其中，在溶解有上述式(1)所示化合物的溶液中，上述式(1)所示化合物的浓度为1wt％以上。

9.权利要求1～8任一项所述的制备方法，其中，卤代烃类溶剂为链状卤代烃类。

10.上述通式(1)所示的(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸，其中，下述式(2)所示的(2S)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的含量为1％以下

11.上述通式(1)所示的(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的结晶，该结晶粉末X射线衍射图谱在衍射角7.48°、11.30°、14.50°、15.04°、15.54°、16.54°、16.94°、18.58°、22.68°、24.24°、28.50°、31.62°处显示有衍射强度峰。

12.权利要求11所述的上述通式(1)所示的(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的结晶，其中上述通式(2)所示的(2S)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酸的含量为1％以下。