JPH0725848A - ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】アゼチジノン誘導体とエステルあるいはチオー
ルエステル化合物とを下記式〔Ｖ〕 Ｍ（Ｈａｌ）_n （Ｒ⁴ ）_m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
⁴ は低級アルキル基など、ｎ及びｍは０〜５で、ｎ＋ｍ
はＭの原子価を示す。） で表わされる化合物及び塩基の存在下で反応させること
を特徴とする下記式〔II〕 で表される４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法。 【効果】 上記の製造方法は安価でしかも取扱いやすい
化合物を使用する工業的に優れた製造方法であり、容易
に加水分解されカルバペネム系化合物の重要中間体に誘
導できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法に関する。

【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て一般式〔Ｉ′〕

【化４】 （式中、Ｒ¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
は水素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカル
ボン酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案され
ている。その中で特開昭６２−２５２７８６号に一般式
〔II′〕

【化５】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ意味を、Ｒは水素原
子又は容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒは置換基
を有していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒にな
って形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原子、硫黄原子、
ＳＯ、ＳＯ₂ 又はＮｒ¹ （ｒ¹ は水素原子、アルキル基
又はフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸素原子、硫黄原
子又はＮｒ² （ｒ² は水素原子、アルキル基又はフェニ
ル基を示す。）を示す。〕で表わされる４−置換アゼチ
ジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｉ′〕で表わさ
れるカルボン酸誘導体になることが記載されている。ま
た、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２７
５６８７〜５６９０ (１９８６）に一般式〔II″〕

【化６】 （式中、Ｘ′は前記と同じ意味を示し、ｒ³ 及びｒ⁴ は
それぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる
化合物が示されている。しかしながら、これらの一般式
〔II′〕及び〔II″〕で表わされる４−置換アゼチジノ
ン誘導体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリ
フレートを使用して製造しており工業的に適していな
い。

【課題を解決するための手段】本発明は一般式

【化７】 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、Ｒ¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式

【化８】 〔式中、Ｒ² は水素原子又はアルキル基を；Ｒ³ は置換
基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいフ
ェニル基を；Ｘは酸素原子あるいは硫黄原子を；Ａは置
換基を有してもよいアルキレン基、置換基を有してもよ
いｏ−フェニレン基、置換基を有してもよいトルエン−
α，２−ジイル基、置換基を有してもよいｏ−キシレン
−α，α′−ジイル基を；ＢはＳＯ₂ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ
を示す。〕で表わされるエステルあるいはチオールエス
テル化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）_n （Ｒ⁴ ）_m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
⁴ は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物及
び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式

【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ａ及びＢは前記と
同じ意味を示す。）で表わされる４−置換アゼチジノン
誘導体の製造方法である。Ｒ¹ の水酸基の保護基とはｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、トリエチルシリル、ジメチルクミルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル
等のオルガノシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル等のオキシカルボニル基、アセチル
基、トリフェニルメチル基、ベンゾイル基、テトラヒド
ロピラニル基などが例示される。Ｎの保護基としては上
記で記載したシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンゾイルメチル基、ベンズヒドリル
基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基などが例示される。Ｚの脱離基としては、直鎖、
分枝または環状のアルカノイルオキシ、単環または双環
のヘテロ原子を有していてもよいアロイルオキシ、アリ
ールアルカノイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、
アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、アル
コキシカルボキシ、アラルコキシカルボキシ、アルコキ
シアルカノイルオキシなどのアシルオキシ基、アルカノ
イルチオ、アロイルチオなどのアシルチオ基、アルキル
チオ、アリールチオなどのスルフェニル基、アルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニルなどのスルフィニル
基、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどのス
ルホニル基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子等
が例示できる。塩基としては第２、３級アミン類及びピ
リジン類が挙げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアル
キルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン
等の複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１
−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−
ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素
環状のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α，βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、
２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キ
ノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジ
ン類が例示できる。Ｍ（Ｈａｌ）_n （Ｒ⁴ ）_m で表わさ
れる化合物としてはＴｉＣｌ₄ 、ＴｉＣｌ₃ （ＯＣ
Ｈ₃ ）、ＴｉＣｌ₃ （ＯＣ₂ Ｈ₅ ）、ＴｉＣｌ₃ （ＯＣ
₃ Ｈ₇ ⁿ ）、ＴｉＣｌ₃ （ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁱ ）、ＴｉＣｌ₃
（ＯＢｕⁿ ）、ＴｉＣｌ₃ （ＯＢｕⁱ ）、ＴｉＣｌ
₃ （ＯＢｕ^s ）、ＴｉＣｌ₃ （ＯＢｕ^t ）、ＴｉＣｌ₂
（ＯＣＨ₃ ）₂ 、ＴｉＣｌ₂ （ＯＣ₂ Ｈ₅ ）₂ 、ＴｉＣ
ｌ₂ （ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁿ ）₂ 、ＴｉＣｌ₂（ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁱ ）
₂ 、ＴｉＣｌ₂ （ＯＢｕⁿ ）₂ 、ＺｒＣｌ₄ 、ＺｒＣｌ
₃ （ＯＣＨ₃ ）、ＺｒＣｌ₃ （ＯＣ₂ Ｈ₅ ）、ＺｒＣｌ
₃ （ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁿ ）、ＺｒＣｌ₃ （ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁱ ）、Ｚ
ｒＣｌ₃ （ＯＣ₄ Ｈ₉ ⁱ ）、ＺｒＣｌ₃ （ＯＣ
₄ Ｈ₉ ^s）、ＺｒＣｌ₃ （ＯＣ₄ Ｈ₉ ^t ）、ＳｎＣ
ｌ₄ 、ＡｌＣｌ₃ 、Ａｌ（ＯＣＨ₃ ）₃ 、Ａｌ（ＯＣ₂
Ｈ₅ ）₃ 、Ａｌ（ＯＣ₃ Ｈ₇ ⁱ ）₃ 、ＡｌＣｌ₂ Ｃ₂ Ｈ
₅ 、ＡｌＣｌ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₂ 、Ａｌ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₃ 、Ａ
ｌＣｌ₂ ＣＨ₃ 、ＡｌＣｌ（ＣＨ₃ ）₂ 、Ａｌ（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ 等が例示できる。一般式

【化１０】 で表わされる置換基（以下、補助基という。）としては
以下のものが例示できる。

【化１１】

【化１２】 反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ク
ロロベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル等の極性溶媒等の
有機溶媒中、一般式〔IV〕で表わされるエステルあるい
はチオールエステル化合物と一般式〔Ｖ〕で表わされる
化合物及びアミン、アニリン又はピリジン類とでエノレ
ートを生成させこのエノレートと一般式〔III 〕で表わ
されるアゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度は
エノレートの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導体
との反応とも−５０°〜１００℃、好ましくは−２０°
〜５０℃で行なう。反応のモル比は一般式〔III 〕で表
わされるアゼチジノン誘導体１モルに対し、一般式〔I
V〕で表わされるエステルあるいはチオールエステル化
合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物１〜
８モル、塩基２〜８モルである。また、Ｒ² がメチル基
等のアルキル基の場合、一般式〔IV〕で表わされるエス
テルあるいはチオールエステル化合物と一般式〔Ｖ〕で
表わされる化合物あるいはアミンのモル比あるいは補助
基の種類により生成するα−体とβ−体の割合が異る。
ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の極性溶媒を添加す
ることにより目的のβ−体の生成比を高くすることもで
きる。反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、
目的物を単離することができる。また、単離せずにその
まま加水分解させ一般式〔Ｉ〕

【化１３】 （式中、Ｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ意味を示す。）
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能であ
る。

【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例１ ２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸 ２−メチル−２−（Ｐ
−トルエンスルホンアミド）プロピルエステルの製法

【化１４】 プロピオン酸 ２−メチルエ−２−（ｐ−トルエンスル
ホンアミド）プロピルエステル（３．０ｇ，１０ミリモ
ル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し四
塩化チタン（１．９ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（２．５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３０分撹拌後、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ，２０
ミリモル）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を０℃で
加え、同温度で１時間熟成させることによってチタンエ
ノラート溶液を調整した。これとは別に（３Ｒ，４Ｒ）
−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（１．４４ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化チタン（０．９５
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を
加えた。−１５℃で３０分撹拌後得られた混合液に前に
調整したチタンエノラート溶液を加え、０℃で２時間熟
成した後、２０℃に昇温し、さらに８時間熟成した。得
られた混合液を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物
を濾過によって取り除いた後、濾液より分離した塩化メ
チレン層を水洗した。それをさらに硫酸マグネシウムで
乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油状物質を得た。そ
れをシリカゲルクロマトグラフィで精製しβ−メチルお
よびα−メチル誘導体の混合物を１．５ｇ得た。得られ
たβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物の ¹Ｈ
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．７８
（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，
１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．９０〜４．３０
（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，
１Ｈ），２．４４〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１
（ｂｓ，３Ｈ），１．１０〜１．３０（ｍ，１２Ｈ），
０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｄ，６Ｈ） 実施例２ ２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸 ２−メチル−２−（Ｐ
−トルエンスルホンアミド）プロピルエステルの製法

【化１５】 プロピオン酸 １−フェニル−２−（ｐ−トルエンスル
ホンアミド）プロピルエステル（３．６ｇ，１０ミリモ
ル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し四
塩化チタン（１．９ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（２．５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３０分撹拌後、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ，２０
ミリモル）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を０℃で
加え、同温度で１時間熟成させることによってチタンエ
ノラート溶液を調整した。これとは別に（３Ｒ，４Ｒ）
−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（１．４４ｇ，４．１６ミリモル）の塩化メチレン（２
０ｍｌ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化チタン（０．
９５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶
液を加えた。−１５℃で３０分撹拌後得られた混合液に
前に調整したチタンエノラート溶液を加え、０℃で２時
間熟成した後、２０℃に昇温し、さらに８時間熟成し
た。得られた混合液を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。
不溶物を濾過によって取り除いた後、濾液より分離した
塩化メチレン層を水洗した。それをさらに硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油状物質を得
た。それをシリカゲルクロマトグラフィで精製しβ−メ
チルおよびα−メチル誘導体の混合物を１．６ｇ得た。
得られたβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物の
¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．７
１（ｄ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，７Ｈ），
（６．９１（ｓ），６．７１（ｓ），１Ｈ），（５．７
５（ｄ），５．７１（ｄ），１Ｈ），（５．４４
（ｄ），５．３９（ｄ），１Ｈ），４．１０〜４．３
（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，２Ｈ），２．
７５〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．７５
（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．
４０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８０〜
１．００（ｍ，３Ｈ），０．０６（ｄ，６Ｈ） 実施例３ ２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸 １−フェニル−２−
（Ｐ−トルエンスルホンアミド）プロピルエステルの製
法

【化１６】 プロピオン酸 １−フェニル−２−（ｐ−トルエンスル
ホンアミド）プロピルエステル（３．０ｇ，８．３１ミ
リモル）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を０℃に冷
却し四塩化チタン（１．５８ｇ，８．３１ミリモル）の
塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３０
分撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．
１５ｇ，１６．６ミリモル）の塩化メチレン（２．５ｍ
ｌ）溶液を加え同温度で１時間熟成させた。得られた混
合物中に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン（１．１９ｇ，４．１６ミ
リモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を−１５℃で加
え、０℃で２時間熟成後２０℃に昇温し、さらに８時間
熟成した。得られた混合液を０℃に冷却し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を撹拌しながら添加
した。不溶物を濾過によって取り除いた後、濾液より分
離した塩化メチレン層を水洗した。それをさらに硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油状物
質を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し
β−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物を１．３８
ｇ得た。得られたβ−メチルおよびα−メチル誘導体の
混合物の ¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：７．７１（ｄ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，
７Ｈ），（６．９１（ｓ），６．７１（ｓ），１Ｈ），
（５．７５（ｄ），５．７１（ｄ），１Ｈ），（５．４
４（ｄ），５．３９（ｄ），１Ｈ），４．１０〜４．３
（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，２Ｈ），２．
７５〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．７５
（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．
４０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８０〜
１．００（ｍ，３Ｈ），０．０６（ｄ，６Ｈ） 参考例１ ２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸の製造：

【化１７】 実施例１で得た２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸２−メチ
ル−２−（Ｐ−トルエンスルホンアミド）プロピルエス
テルのβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物
（０．７９ｇ，１．５ミリモル）のメタノール−ＴＨＦ
混合溶液（１：１，１２ｍｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ
（０．１３ｇ，３．０ミリモル）を室温で添加した。室
温で８時間撹拌後溶媒を減圧で留去した。残渣に水１０
ｍｌを加えて得た水溶液を塩化メチレン（２０ｍｌ）で
洗浄した後、その水溶液中に３５％塩酸を室温で添加し
ｐＨを３．０に調整した。析出した結晶を濾取、乾燥し
２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸のβ−メチル体およびα
−メチル体の混合物を０．３０ｇ（β−メチル体：α−
メチル体＝２２：７８）得た。 参考例２ ２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸の製造：

【化１８】 実施例３で得た２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸１−フェ
ニル−２−（Ｐ−トルエンスルホンアミド）プロピルエ
ステルのβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物
（０．８８ｇ，１．５ミリモル）のメタノール−ＴＨＦ
混合溶液（１：１，１８ｍｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ
（０．１２６ｇ，３．０ミリモル）を室温で添加した。
室温で８時間撹拌後溶媒を減圧で留去した。残渣に水１
５ｍｌを加えて得た水溶液を塩化メチレン（３０ｍｌ）
で洗浄した後、その水溶液中に３５％塩酸を室温で添加
しｐＨを３．０に調整した。析出した結晶を濾取、乾燥
し２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼ
チジン−４−イル〕プロピオン酸のβ−メチル体および
α−メチル体の混合物を０．３２ｇ（β−メチル体：α
−メチル体＝２６：７４）得た。 参考例３ ２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル〕プロピオン酸の製造：

【化１９】 実施例５で得た２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸１−フェ
ニル−２−（Ｐ−トルエンスルホンアミド）プロピルエ
ステルのβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物
（０．６０ｇ，１．０ミリモル）のメタノール−ＴＨＦ
混合溶液（１：１，１２ｍｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ
（０．０８４ｇ，２．０ミリモル）を室温で添加した。
室温で８時間撹拌後溶媒を減圧で留去した。残渣に水１
０ｍｌを加えて得た水溶液を塩化メチレン（２０ｍｌ）
で洗浄した後、その水溶液中に３５％塩酸を室温で添加
しｐＨを３．０に調整した。析出した結晶を濾取、乾燥
し２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼ
チジン−４−イル〕プロピオン酸のβ−メチル体および
α−メチル体の混合物を０．２０ｇ（β−メチル体：α
−メチル体＝２５：７５）得た。

【発明の効果】本発明の製造方法は安価でしかも取扱い
やすい一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物を使用した工業
的に優れた製造方法である。また、本発明により製造さ
れる４−置換アゼチジノン誘導体は容易に加水分解され
カルバペネム系化合物の重要中間体であるカルボン酸に
誘導できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
   基、Ｒ¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
   ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
   基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 【化２】 〔式中、Ｒ² は水素原子又はアルキル基を；Ｒ³ は置換
   基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいフ
   ェニル基を；Ｘは酸素原子あるいは硫黄原子を；Ａは置
   換基を有してもよいアルキレン基、置換基を有してもよ
   いｏ−フェニレン基、置換基を有してもよいトルエン−
   α，２−ジイル基、置換基を有してもよいｏ−キシレン
   −α，α′−ジイル基を；ＢはＳＯ₂ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ
   を示す。〕で表わされるエステルあるいはチオールエス
   テル化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）_n （Ｒ⁴ ）_m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
   ⁴ は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
   基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
   を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
   つ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物
   及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ａ及びＢは前記と
   同じ意味を示す。）で表わされる４−置換アゼチジノン
   誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 ＭがＴｉ、Ｚｒ、又はＳｎであり、ｍ＋
   ｎが４である請求項１の製造方法。
3. 【請求項３】 ＭがＡｌであり、ｍ＋ｎが３である請求
   項１の製造方法。