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DE69405922T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Azetidinon-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Azetidinon-Derivaten

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Publication number
DE69405922T2
DE69405922T2 DE69405922T DE69405922T DE69405922T2 DE 69405922 T2 DE69405922 T2 DE 69405922T2 DE 69405922 T DE69405922 T DE 69405922T DE 69405922 T DE69405922 T DE 69405922T DE 69405922 T2 DE69405922 T2 DE 69405922T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
mmol
methyl derivative
solution
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
DE69405922T
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English (en)
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DE69405922D1 (de
Inventor
Tamio Hara
Nobuo Matsui
Yuuki Nakagawa
Shigemi Suga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nippon Soda Co Ltd, Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Nippon Soda Co Ltd
Publication of DE69405922D1 publication Critical patent/DE69405922D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69405922T2 publication Critical patent/DE69405922T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten Azetidinon-Derivates, das als Zwischenprodukt bei der Synthese von carbapenem-Verbindungen wichtig ist.
  • Ein Carbonsäure-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel [I']:
  • worin R¹ eine Alkyl-Gruppe bedeutet, die durch eine wahlweise geschützte Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann; und R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe ist; ist ein zwichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von Carbapenem-Verbindungen, und mehrere Verfahren zu dessen Herstellung wurden vorgeschlagen.
  • Z.B. offenbart das Japanische offengelegte Patent 252786/1987, daß ein 4-substituiertes Azetidinon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel [II']:
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind; R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N ist, die leicht eliminiert werden kann; r eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe bedeutet, die zusammen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen gebildet ist; X' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, SO, SO&sub2; oder Nr&sup4; ist, worin r&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl- Gruppe ist; und Y' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Nr&sup5; ist, worin r&sup5; ein Wasserstoffatom, Alkyl-Gruppe oder Phenyl- Gruppe ist; leicht zu einem Carbonsäure-Derivat hydrolysiert wird, das durch die allgemeine Formel [I'] dargestellt ist.
  • Weiterhin wird eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel [II"]:
  • worin X wie oben definiert ist; und r&sup6; und r&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe sind; in Tetrahedron Lett., Band 27, 5687-5690 (1986) beschrieben.
  • Jedoch werden diese 4-substituierten Azetidinon-Derivate, dargestellt durch die allgemeinen Formeln [II'] und [II"] unter Verwendung von sehr teuren Materialien, d.h. Bortriflat oder Zinntriflat hergestellt, so daß diese für industrielle Zwecke ungeeignet sind.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten Azetidinon-Derivates, umfassend die Reaktion eines Azetidinon-Derivates, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N bedeutet, die leicht eliminiert werden kann; R¹ eine Alkyl- Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine wahlweise geschützte Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann; und Z eine Abspaltgruppe ist; mit einer Imid-Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
  • worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist; R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl-Gruppe, Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Naphthyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkenyl-Gruppe mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein Ring sind, der durch R³ zusammen mit R&sup4; gebildet ist, wobei der Ring aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
  • worin eine Bindungsstelle bedeutet und r&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-Gruppe, Niedrigalkylthio-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthio-Gruppe, Halogenatom, Oxo-Gruppe, Thioxo-Gruppe, Nitro-Gruppe, Cyano- Gruppe, Dimethylamino-Gruppe, Diethylamino-Gruppe oder N- Methylanilino-Gruppe ist; X und Y jeweils ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder N-r¹ bedeuten, worin r¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; A, B, D und E jeweils eine Stickstoffatom oder C-r² sind, worin r² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, vorausgesetzt, daß zumindest zwei von A, B, D und E C-r² sind, und worin ein 5-gliedriger Ring, einschließlich G, J und K zwei Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen darin beinhaltet und eines von G, J und K ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder N-r¹ bedeutet, während die verbleibenden zwei C-r² bedeuten, worin r¹ und r² wie oben definiert sind; in der Gegenwart einer Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
  • M(Hal)n(R&sup5;)m (V)
  • worin M ein Metallatom ist; Hal ein Halogenatom ist; R&sup5; eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy- Gruppe, substituierte Phenoxy-Gruppe oder Cyclopentadienyl- Gruppe darstellt; und n und m jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind, vorausgesetzt, daß n + m für die Valenz von M stehen; und einer Base, unter Erhalt eines 4-substituierten Azetidinon-Derivates, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
  • worin R, R¹, R², R³, R&sup4;, X, Y, A, B, D, E, G, J und K wie oben definiert sind.
  • Beispiele der Schutzgruppe für die Hydroxyl-Gruppe von R¹ umfassen Organosilyl-Gruppen wie tert-Butyldimethylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylcumylsilyl-, Trusopropylsilyl- und Dimethylhexylsilyl-Gruppen, Oxycarbonyl-Gruppen wie p- Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxyoxybenyloxycarbonyl- und Allyloxycarbonyl-Gruppen, Acetyl-Gruppe, Triphenylmethyl- Gruppe, Benzoyl-Gruppe und Tetrahydropyranyl-Gruppe. Beispiele der Schutzgruppe für N umfassen die Silyl-Gruppen, wie oben erwähnt, Benzyl-Gruppe, p-Nitrobenzyl-Gruppe, p- Nitrobenzoylmethyl-Gruppe, Benzydryl-Gruppe, p-Methoxybenzyl- Gruppe und 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe. Beispiele der Abspaltgruppe von Z umfassen Acyloxy-Gruppen, z.B. lineare, verzweigte oder cyclische Alkanoyloxy-Gruppen wie Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- und Cyclohexylcarbonyloxy-Gruppen, monocyclische oder bicyclische Aroyloxy-Gruppen, die wahlweise ein Heteroatom enthalten, wie Benz oyloxy-, 1-Naphthoyloxy-, 2-Naphthoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Isonicotinoyloxy-, Furoyloxy- und Thenoyloxy- Gruppen, Arylakanoyl-Gruppen wie Phenylacetoxy-Gruppe, Alkylsulfonyloxy-Gruppen wie Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy- und Trifluormethansul fonyloxy-Gruppen, Arylsulfonyloxy-Gruppen wie Benzolsulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxy-Gruppen, Alkoxycarbonyloxy-Gruppen wie Methoxycarbonyloxy- und Ethoxycarbonyloxy-Gruppen, Aralkoxycarbonyloxy-Gruppen wie Benzyloxycarbonyloxy-Gruppe, Alkoxyalkanoyloxy-Gruppen wie Methoxyacetoxy- und Ethoxyacetoxy-Gruppen, und Carbamoyloxy- Gruppen wie N-Methylcarbamoyloxy-, N-Ethylcarbamoyloxy- und N-Phenylcarbamoyloxy-Gruppen; Acylthio-Gruppen, z.B.
  • Alkanoylthio-Gruppen wie Acetylthio- und Propionylthio- Gruppen und Aroylthio-Gruppen wie Benzoylthio-Gruppe; Sulfenyl-Gruppen, z.B. Alkylthio-Gruppen wie Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio- und tert-Butylthio-Gruppen und Arylthio-Gruppen wie Phenylthio-Gruppe; Sulfinyl-Gruppen, z.B. Alkylsulfinyl- Gruppen wie Methansulfinyl-, Ethansulfinyl-, Propansulfinylund Butansulfinyl-Gruppen und Arylsulfinyl-Gruppen wie Benzolsulfinyl- und Toluolsulfinyl-Gruppen; Sulfonyl-Gruppen, z.B. Alkylsulfonyl-Gruppen wie Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl- und Butansulfonyl-Gruppen und Arylsulfonyl-Gruppen wie Benzolsulfonyl-Gruppe; und Halogenatome wie Fluor-, Chlor- und Bromatome.
  • Als oben erwähnte Base können sekundäre und tertiäre Amine und Pyridine genannt werden. Beispiele davon umfassen sekundäre Amine, z.B. Alkylamine wie Dimethylamin, Diethylamin, Dusopropylamin und Dicyclohexylamin, Alkylaniline wie N-Methylanilin und heterocyclische Amine wie Piperidin, Pyrrolidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Morpholin und Piperazin, tertiäre Amine, z.B. Alkylamine wie Dusopropylethylamin, Dusopropylmethylamin und Triethylamin, Dialkylaniline wie N,N-Dimethylanilin, heterocyclische Amine wie 1-Ethylpiperidin, 1-Methylmorpholin, 1-Ethylpyrrolidin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan und 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en und Diamine wie N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin und Pyridine, z.B. Alkylpyridine wie α-, β- oder y-Picolin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Lutidin und 2,4,6-Collidin und 2,4,6-Collidin, Dialkylaminopyridine wie Dimethylaminopyridin und kondensierte heterocyclische Pyridine wie Chinolin.
  • Beispiele der Verbindung, dargestellt durch die Formel M(Hal)n(R&sup5;)m umfassen TiCl&sub4;, TiCl&sub3; (OCH&sub3;), Tiol&sub3; (OC&sub2;H&sub5;), Tiol&sub3; (OC&sub3;H&sub7;n), TiCl&sub3; (OC&sub3;H&sub7;¹), Tiol&sub3; (Obun), TiCl&sub3; (Obu¹), TiCl&sub3;(Obu&sup5;), TiCl&sub3;(Obut), Tiol&sub2;(OCH&sub3;)&sub2;, TiCl&sub2;(OC&sub2;H&sub5;)&sub2;, TºCl&sub2;(OC&sub3;H&sub7;n)&sub2;, TiCl&sub2; (OC&sub3;H&sub7;¹)&sub2;, TiCl&sub2; (Obun)&sub2;, ZrCl&sub4;, ZrCl&sub3;(OCH&sub3;), ZrCl&sub3;(OC&sub2;H&sub5;), ZrCl&sub3;(OC&sub3;H&sub7;n), ZrCl&sub3;(OC&sub3;H&sub7;¹), ZrCl&sub3;(OC&sub4;H&sub9;¹), ZrCl&sub3;(OC&sub4;H&sub9;&sup5;), ZrCl&sub3;(OC&sub4;H&sub9;t), SnCl&sub4;, AlCl&sub3;, Al(OCH&sub3;)&sub3;, Al(OC&sub2;H&sub5;)&sub3;, Al(OC&sub3;H&sub7;¹)&sub3;, AlCl&sub2;C&sub2;H&sub5;, AlCl(C&sub2;H&sub5;)&sub2;, Al(C&sub2;H&sub5;)&sub3;, AlCl&sub2;CH&sub3;, AlCl(CH&sub3;)&sub2; und Al(CH&sub3;)&sub3;.
  • Beispiele des Substituenten, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (nachfolgend als Hilfsgruppe bezeichnet) sind wie folgt:
  • worin r&sup8; ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-Gruppe, ein Halogenatom oder ein Niedrigalkoxy-Gruppe ist; und k 0, 1, 2 oder 3 ist.
  • Beispiele von R³ und R&sup4; in den obigen Formeln umfassen Alkyl- Gruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, s-Pentyl-, Weopentyl-, Octyl- und Decyl- Gruppen, Alkenyl-Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl- und 3-Butenyl-Gruppen, Alkinyl- Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Ethinyl- und 2- Propinyl-Gruppen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl-Gruppen, Aralkyl-Gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Benzyl- und Phenylethyl-Gruppen, Aralkenyl-Gruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen wie Styryl- Gruppe und aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen wie Phenyl-, α-Naphthyl- und β-Naphthyl-Gruppen.
  • Beispiele des Rings, der durch R³ zusammen mit R&sup4; gebildet wird, sind wie folgt.
  • worin eine Bindungsstelle bedeutet.
  • Beispiele des Substituenten r&sup9; umfassen ein Wasserstoffatom, Alkyl-Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy- Gruppe wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, i-Butoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-Gruppen, Phenoxy-Gruppe, Niedrigalkylthio-Gruppen wie Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- und Isopropylthio-Gruppen, Phenylthio-Gruppe, Halogenatome wie Chlor- Brom- und Fluoratome, Oxo-Gruppe, Thioxo-Gruppe, Nitro-Gruppe, Cyano-Gruppe und substituierte Amino-Gruppen wie Dimethylamino-, Diethylamino- und N- Methylanilino-Gruppen.
  • Die Reaktion wird durch Bildung eines Enolates von einer Imid-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [IV], einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [VI, einem Amin, Anilin oder Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Lösungsmittel wie Chlorbenzol oder Toluol, einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder Acetonitril oder einer Mischung davon und anschließende Reaktion des somit erhaltenen Enolates mit einem Azetidinon- Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel [III], durchgeführt. Die Bildung des Enolates und die Reaktion zwischen dem Enolat und dem Azetidinon-Derivat werden bei einer Reaktionstemperatur von -50 bis 100ºC, bevorzugt von -20 bis 50ºC durchgeführt.
  • Bei dieser Reaktion werden 1 bis 8 mol der Imid-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [IV], 1 bis 8 mol der Verbindung, dargestellt durch die Formel [V], und 1 bis 8 mol der Base jeweils pro Mol des Azetidinon-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel [III], verwendet.
  • Wenn R² eine Alkyl-Gruppe wie eine Methyl-Gruppe ist, variiert das Verhältnis der α-Verbindung und der β- Verbindung, die somit gebildet werden, von dem molaren Verhältnis der Imid-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [IV], zu der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [V], oder dem Amin und der Art der Hilfsgruppe. Die Ausbeute der β-Verbindung kann durch Zugabe eines polaren Lösungsmittels wie DMF, THF oder Acetonitril zu dem Reaktionssystem erhöht werden. Nach Vollendung der Reaktion kann die Zielverbindung durch übliche Aufarbeitung isoliert werden.
  • Die durch das Verfahren dieser Erfindung erhaltene Verbindung [II] kann wahlweise isoliert und dann hydrolysiert werden, unter Erhalt eines Carbonsäure-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel [I]:
  • worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind.
  • Eine Verbindung, dargestellt durch die allgemein Formel [IV-1] oder [IV-2] kann z.B. durch Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:
  • worin R³, R&sup4;, X, Y, A, B, D, E, G, J und K wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:
  • R²CH&sub2;COHal
  • worin R² wie oben definiert ist; und Hal ein Halogenatom bedeutet; in einem angemessenen Lösungsmittel (z.B. Toluol, Ethylacetat oder Methylenchlorid) in der Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin oder Pyridin) bei einer Temperatur von -80ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von -20 bis 80ºC hergestellt werden. Als nächstes wird ein Beispiel des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [IV-1] oder [IV-2], angegeben. [Produktionsbeispiel 1]
  • Zu einer Mischung aus 246,8 g 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on und 900 ml Toluol wurden 142,7 g Propionylchlorid gegeben. Weiterhin wurden 155,9 g Triethylamin tropfenweise zu der Mischung bei 60ºC gegeben. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und aufeinanderfolgend mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung von kaustischem Soda und Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 320 g des Produktes erhalten. Siedepunkt: 116ºC12 mmhg. [Produktionsbeispiel 2]
  • Zu einer Mischung aus 434,5 g 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3-benzoxazin-4-on und 4000 ml Toluol wurden 249,8 g Propionyl. chlorid gegeben. Weiterhin wurden 283,3 g Triethylamin tropfenweise in die Mischung bei 70ºC gegeben.
  • Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel und Kristallisieren von Isopar G (ein Paraffin-Lösungsmittel) wurden 520 g der Zielverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 60-60,5ºC.
    • [Beispiele]
  • Um diese Erfindung detaillierter zu erläutern, werden die folgenden Beispiele angegeben.
    • [Beispiel 1] Herstellung des des α-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3- [(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on (4,5 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (125 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,7 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde dazugegeben Nach Altern bei 5ºC für 30 min wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (2,5 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (2,8 g, 9,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei der gleichen Temperatur dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei 5ºC gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und erneut für 3 h gealtert. Die resultierende Mischung wurde zu 300 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Die organische Schicht wurde getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,1 g des β-Methyl-Derivates (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,6:1,4) enthielt. Die organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 3,8 g des β-Methyl-Derivates (β- Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,2:0,2). Das reine β- Methyl-Derivat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie erneut erhalten. Schmelzpunkt des β-Methyl- Derivates: 138-140ºC.
    • [Beispiel 2] Herstellung des α-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,2-diethyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Eine Lösung aus 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-3-propionyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on (4,1 g, 15,7 mmol) in Methylenchlorid (45 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,0 g, 15,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde dazugegeben Nach Altern bei 5ºC für 30 min wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (2,0 g, 15,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy- 3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (2,3 g, 7,9 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei der gleichen Temperatur dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde bei 5ºC für 1 h gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und erneut für 3 h gealtert. Die resultierende Mischung wurde zu 150 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur 30 min gealtert. Die organische Schicht wurde getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 3,2 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl- Derivat:α-Methyl-Derivat = 94,6:5,4). Die organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 2,9 g des α-Methyl-Derivates (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 95,0:5,0). Das reine β-Methyl-Derivat wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie erneut erhalten. Schmelzpunkt des β- Methyl-Derivates: 184-185ºC.
    • [Beispiel 3] Produktion des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (5,5 g, 20,1 mmol) in Methylenchlorid (55 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,8 g, 20,1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach Altern bei 5ºC bei 30 min wurden eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (2,6 g, 20,1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4- Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidin-2- on (2,9 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei 5ºC gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und für 3 h erneut gealtert. Die resultierende Mischung wurde zu 150 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Die organische Schicht wurde getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,3 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 99,2:0,8). Die organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 4,0 g des α-Methyl-Derivates (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 99,6:0,4). Das reine β-Methyl-Derivat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie erneut erhalten. Schmelzpunkt des β-Methyl-Derivates: 154-155 C.
    • [Beispiel 4] Herstellung des α-Methyl-Derivats (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (1,365 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -15ºC gekühlt und eine Lösung aus Zircontetrachdlorid (1,17 g, 5 mmol) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei -15ºC wurden eine Lösung aus N,N- Dusopropylethylamin (646 mg, 5 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und eine Lösung (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (719 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei -15ºC gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und erneut für 5 h gealtert. Die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurden unter Rühren dazugegeben Nach Eliminieren der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde die organische Schicht von dem Filtrat getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 1000 mg des β- Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 99:1).
    • [Beispiel 5] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (1,365 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -15ºC gekühlt, und eine Lösung aus Aluminiumchlorid (667 mg, 5 mmol) wurde dazugegeben Nach 30- minütigem Altern bei -15ºC wurden eine Lösung aus N,N- Dusopropylethylamin (646 mg, 5 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (719 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei der gleichen Temperatur dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde bei -15ºC für 1 h gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und erneut für 5 h gealtert. Die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurden unter Rühren dazugegeben Nach Eliminieren der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde die organische Schicht von dem Filtrat getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 701 mg des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 88:12).
    • [Beispiel 6] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (1,365 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -15ºC gekühlt, und eine Lösung aus Diethylchloraluminium/n-Hexan (1 M, 5 ml, 5 mmol) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei -15ºC wurden eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (646 mg, 5 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy- 3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidin-2-on (719 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei -15ºC gealtert, dann auf 20ºC erwärmt und erneut für 5 h gealtert. Die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurde unter Rühren zugegeben. Nach Eliminieren der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde die organische Schicht von dem Filtrat getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 190 mg des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 52:48).
    • [Beispiel 7] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (3,26 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,77 g, 14,6 mmol) bei 5ºC gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 5 min wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,74 g, 13,5 inmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4- isobutyryloxyazetidin-2-on (3,16 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und in Eis/Wasser unter Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 3,8 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 97,7:2,3).
    • [Beispiel 8] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (3,26 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,75 g, 14,5 mmol) bei 5ºC gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,75 g, 13,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4- propionyloxyazetidin-2-on (3,02 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und in Eis/Wasser unter Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,0 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,4:1,6).
    • [Beispiel 9] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (3,27 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,76 g, 14,5 mmol) bei 5ºC gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,74 g, 13,4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[2- methylbenzoyloxy]azetidin-2-on (3,64 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und in Eis/Wasser unter Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,1 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyα-Derivat = 97,8:2,2).
    • [Beispiel 10] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2--[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (3,27 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,79 g, 14,7 mmol) bei 5ºC zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,74 g, 13,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]- 4-[4-chlorobenzoyloxy]azetidin-2-on (3,84 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und unter Rühren in Eis/Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,2 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,3:1,7).
    • [Beispiel 11] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (16,33 g, 70,0 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde Titantetrachlond (13,70 g, 72,2 mmol) bei 5ºC gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (8,72 g, 67,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[2,6- dimethoxybenzoyloxy]azetidin-2-on (20,49 g, 50,0 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) aufeinanderfolgend zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und unter Rühren in Eis/Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 20,0 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 97,1:2,9).
    • [Beispiel 12] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (16,33 g, 70,0 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde Titantetrachlond (13,75 g, 72,5 mmol) bei 5ºC zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (8,73 g, 67,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-Benzoyloxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (17,47 g, 50,0 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) aufeinanderfolgend zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und unter Rühren in Eis/Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 20,5 g des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,4:1,6).
    • [Beispiel 13] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on (1,365 g, 5,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -15ºC gekühlt, und Zirkontetrachlond (1,17 g, 5 mmol) wurde dazugegeben Nach 30-minütigem Altern bei -15ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (640 mg, 5 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (719 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur dazugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei -15ºC gealtert, auf 20ºC erwärmt und erneut für 5 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurden unter Rühren dazugegeben Nach Eliminieren der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde die organische Schicht von dem Filtrat getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 920 mg des β-Methyl- Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 99:1).
    • [Beispiel 14] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on (1,365 g, 5,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -15ºC gekühlt, und Aluminiumchlorid (667 mg, 5 mmol) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei -15ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (640 mg, 5 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (719 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur dazugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde bei -15ºC für 1 h gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 5 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurden unter Rühren dazugegeben Nach Eliminierung der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde die organische Schicht von dem Filtrat getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 630 mg des β- Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 85:15).
    • [Beispiel 15] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2-isobutyl-2-methyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus (±)-2,3-Dihydro-2-isobutyl-2-methyl-3- propionyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (9,0 g, 32,7 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (6,2 g, 32,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (4,2 g, 32,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (4,7 g, 16,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde bei 5ºC für 1 h gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde zu 250 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 7,3 g des β-Methyl-Derivates enthielt. Die organische Schicht wurde mit 250 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 6,5 g des β-Methyl-Derivates (Schmelzpunkte der beiden Diastereoisomeren: 123-124ºC, 134-135ºC).
    • [Beispiel 16] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2-ethyl-2-isopropyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on)
  • Eine Lösung aus (±)-2-Ethyl-2,3-dihydro-2-isopropyl-3- propionyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (2,8 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (1,9 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,3 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (1,4 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die somit erhaltene Mischung wurde bei 5ºC für 1 h gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde zu 75 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Als Ergebnis enthielt sie 1,5 g des β-Methyl-Derivates. Die organische Schicht wurde mit 75 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 1,4 g des β-Methyl-Derivates. Basierend auf einem ¹H-NMR- Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) wurde festgestellt, daß das somit erhaltene Derivat eine Mischung aus zwei Diastereisomeren war.
    • [Beispiel 17] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-hexamethylen-4H-1,3-benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-hexamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (5,8 g, 20,3 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,9 g, 20,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde dazugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (2,6 g, 20,3 inmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (2,9 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde für 1 h bei 5ºC gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde zu 150 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und für 30 min bei der gleichen Temperatur gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 2,5 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β- Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,8:1,2). Die organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 2,5 g des β-Methyl-Derivates (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 97,9:2,1). Das reine β-Methyl-Derivat wurde wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie erneut erhalten. Schmelzpunkt des β-Methyl-Derivates: 154-155 ºC.
    • [Beispiel 18] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-hexamethylen-4H-1,3-benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-tetramethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (2,6 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (1,9 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (1,3 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy- 3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (1,4 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur dazugegeben Die somit erhaltene Mischung wurde 1 h bei 5ºC gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die somit erhaltene Mischung wurde zu 75 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 2,1 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 99,2:0,8). Die organische Schicht wurde mit 75 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Erhalt von 2,1 g des β-Methyl-Derivates (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 99,1:0,9). Das reine β-Methyl-Derivat wurde wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie erneut erhalten.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ von β-Methyl-Derivat: 0,01 (6H, s), 0,78 (9H, s), 1,15 (3H, d), 1,20 (3H, d), 1,74 - 2,17 (8H, m), 3,14 - 3,16 (1H, m), 3,55 - 3,57 (1H, m), 3,93 - 3,95 (1H, m), 4,11 - 4,15 (1H, m), 6,09 (1H, s), 6,86 (1H, dd), 7,03 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,86 (1H, dd).
    • [Beispiel 19] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3- propionyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (3,82 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,75 g, 14,5 mmol) bei 5ºC zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden eine Lösung aus N,N- Dusopropylethylamin (1,75 g, 13,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-propionyloxyazetidin-2-on (3,04 g, 10,1 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend zugegeben. Dann wurde die somit erhaltene Mischung auf 30ºC erwärmt und für 3 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und in Eis/Wasser unter Rühren gegossen. Dann wurde die organische Schicht getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Als Ergebnis enthielt sie 4,1 g des β-Methyl-Derivates (β-Methyl- Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,7:1,3).
    • [Beispiel 20] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3- propionyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (3,82 g, 14,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,77 g, 14,6 mmol) bei 5ºC zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden eine Lösung aus N,N- Dusopropylethylamin (1,74 g, 13,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[4-chlorobenzoyloxy]azetidin-2- on (3,84 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend zugegeben. Dann wurde die somit erhaltene Mischung auf 30ºC erwärmt und für 2,5 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und in Eis/Wasser unter Rühren gegossen. Dann wurde die organische Schicht getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,4 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β- Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,2:1,8).
    • [Beispiel 21] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3- propionyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (4,15 g, 15,2 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Titantetrachlond (2,99 g, 15,8 mmol) bei 5ºC zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden eine Lösung aus N,N- Dusopropylethylamin (1,91 g, 14,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Benzoyloxy-3-[(R)-1- tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (3,81 g, 10,9 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) aufeinanderfolgend zugegeben. Dann wurde die somit erhaltene Mischung auf 30ºC erwärmt und für 2 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und unter Rühren in Eis/Wasser gegossen. Dann wurde die organische Schicht getrennt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,7 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl- Derivat = 98,6:1,4).
    • [Beispiel 22] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3- benzoxazin-4-on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-pentamethylen-3-propionyl-4H- 1,3-benzoxazin-4-on (5,5 g, 20,1 mmol) in Methylenchlorid (55 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,8 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurden eine Lösung aus Triethylamin (2,0 g, 20,1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tertbutyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (2,9 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) aufeinanderfolgend bei der gleichen Temperatur zugegeben. Dann wurde die somit erhaltene Mischung bei 5ºC für 1 h gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die erhaltene Mischung wurde zu 150 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und für 30 min bei der gleichen Temperatur gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 4,2 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β- Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,6:1,4).
    • [Beispiel 23] Herstellung des β-Methyl-Derivates (3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)- 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4- on):
  • Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-propionyl-4H-1,3- benzoxazin-4-on (4,5 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (125 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, und eine Lösung aus Titantetrachlond (3,7 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Altern bei 5ºC wurden eine Lösung aus Triethylamin (2,0 g, 19,3 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy- 3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (2,8 g, 9,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei der gleichen Temperatur aufeinanderfolgend zugegeben. Dann wurde die somit erhaltene Mischung bei 5ºC für 1 h gealtert, auf 20ºC erwärmt und dann erneut für 3 h gealtert. Die erhaltene Mischung wurde zu 300 ml Wasser bei 5ºC unter Rühren gegeben und bei der gleichen Temperatur für 30 min gealtert. Dann wurde die organische Schicht getrennt und durch HPLC analysiert. Das Ergebnis zeigte, daß sie 3,8 g des β-Methyl-Derivates enthielt (β-Methyl-Derivat:α-Methyl-Derivat = 98,6:1,4).
    • [Referenzbeispiel 1] Herstellung von (R)-2-[35,45)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionsäure:
  • Zu einer Lösung aus 3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl]- 2,3-dihydro-2,2-pentamethylen-4H-1,3-benzoxazin-4-on (2,0 g, 4 mmol) in einer Lösungsmittelmischung aus Aceton/Wasser (2:1, 15 ml) wurde eine 30%ige wäßrige Lösung aus Wasserstoffperoxid (1,5 g, 13,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde eine 28%ige wäßrige Natriumhydroxid- Lösung (1,9 g, 13,2 mmol) tropfenweise in die Mischung bei der gleichen Temperatur gegeben, mit anschließendem 2- stündigem Altern. Zu der somit erhaltenen Mischung wurden 30 ml Wasser bei 5ºC gegeben. Weiterhin wurden 3 ml 35%ige Salzsäure bei Raumtemperatur zugegeben, um dadurch den pH- Wert der Mischung auf 10,0 einzustellen. Nach Waschen mit 50 ml Methylenchlorid wurden 10 ml 35%ige Salzsäure bei der gleichen Temperatur zugegeben, um dadurch den pH-Wert der Mischung auf 2,0 einzustellen. Die somit ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Somit wurden 0,9 g (R)-2-[(3S,45)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionsäure erhalten.
    • [Referenzbeispiel 2] Herstellung von (R)-2-[35,45)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionsäure:
  • Zu einer Lösung aus 3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl]- 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoxazin-4-on (7,0 g, 15 mmol) in einer Lösungsmittelmischung aus Methanol/Wasser (2:1, 45 ml) wurde eine 30%ige wäßrige wasserstoffperoxid-Lösung (3,5 g, 30 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde eine 28%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (2,4 g, 17 mmol) tropfenweise dazugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis das Ausgangsmaterial bei der HPLC verschwand. Nach Vollendung der Reaktion wurden 45 ml kaltes Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, nach Waschen mit 15 ml Methylenchlorid wurde 35%ige Salzsäure zugegeben, um dadurch den pH-Wert der Mischung auf 3 einzustellen. Die somit ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Somit wurden 4,3 g (R)-2- [(3S,4S)-3-[(R)1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin-4-yl]propionsäure erhalten.
  • Das produktionsverfahren entsprechend dieser Erfindung unter Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [V], die kostengunstig und leicht zu handhaben ist, ist ein sehr ausgezeichnetes Verfahren in industrieller Hinsicht.
  • Wenn R² eine Alkyl-Gruppe wie eine Methyl-Gruppe ist, kann die β-Verbindung, die als Zwischenprodukt bei der Synthese von Carbapenem-Verbindungen wichtig ist, selektiv durch Regulieren des molaren Verhältnisses oder Auswahl einer angemessen Hilfsgruppe selektiv erhalten werden.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten Azetidinon-Derivats, umfassend die Reaktion eines Azetidinon-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N bedeutet, die leicht eliminiert werden kann; R¹ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine wahlweise geschützte Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann; und Z eine Abspaltgruppe ist; mit einer Imid-Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist; R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl- Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl- Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkenyl-Gruppe mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein Ring ist, der durch R³ zusammen mit R&sup4; gebildet ist, wobei der Ring aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den folgenden Formeln:
worin eine Bindungsstelle bedeutet und r&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-Gruppe, Niedrigalkylthio- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthio-Gruppe, Halogenatom, Oxo-Gruppe, Thioxo-Gruppe, Nitro-Gruppe, Cyano-Gruppe, Dimethylamino-Gruppe, Diethylamino-Gruppe oder N-Methylanilino-Gruppe ist; X und Y jeweils ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder N-r¹ sind, worin r¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; A, B, D und E jeweils ein Stickstoffatom oder C-r² sind, worin r² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, vorausgesetzt, daß zumindest zwei von A, B, D und E C-r² sind; und worin ein 5-gliedriger Ring, der G, J und K einschließt, zwei Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen darin aufweist und eines von G, J und K ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder N-r¹ bedeutet, während die verbleibenden zwei C-r² sind, worin r¹ und r² wie oben definiert sind; in der Gegenwart einer Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
M(Hal)n(R&sup5;)m (V)
worin M ein Metallatom bedeutet; Hal ein Halogenatom ist; R&sup5; eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-Gruppe, substituierte Phenoxy-Gruppe oder Cyclopentadienyl-Gruppe ist; und n und m jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind, vorausgesetzt, daß n + m für die Valenz von M stehen; und einer Base, unter Erhalt eines 4-substituierten Azetidinon- Derivates, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
worin R, R¹, R², R³, R&sup4;, X, Y, A, B, D, E, G, J und K wie oben definiert sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin M Ti, Zr oder Sn und m + n 4 sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin M Al und m + n 3 sind.
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