CN115124583A - 一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法：采用灵芝酸A为原料，经过C‑3位羰基还原为羟基，合成灵芝酸C2；然后灵芝酸C2再经C‑7位羟基氧化为羰基，合成灵芝酸K；或者，灵芝酸A经过C‑7位羟基氧化为羰基或C‑7位、C‑15位羟基同时被氧化为羰基，分别合成灵芝酸J和成灵芝酸E。本发明灵芝酸的合成方法，环境友好、步骤简单，可用于得到灵芝中含量极低且昂贵的灵芝酸品种；本发明解决了现有技术中仅能从灵芝中分离提取少量含量极低的灵芝酸品种，提取过程复杂、价格昂贵、不易得的问题。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，涉及一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法，具体涉及以灵芝酸A为原料通过选择性还原或氧化反应合成多种灵芝酸的方法。
背景技术
灵芝酸(Ganoderic acids)是一类四环三萜化合物，主要存在于灵芝的子实体，孢子以及菌丝中，是灵芝发挥药理活性的主要成分之一。据报道，大多数灵芝酸具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV-1、抗高血压、抗血管生成、免疫调节、抗氧化和抗菌活性等。1982年，Takashi Kubota等人发现灵芝酸A(如下式所示)并鉴定其结构(Helv.Chim.Acta，65,1982，611-619)，它是灵芝中含量最丰富的三萜化合物之一，同时，相对于其它灵芝酸来说市场价格较低。然而目前获取各种灵芝酸的主要途径是从灵芝中分离提取，但由于多种灵芝酸在灵芝中的含量极低，很难获得足够的数量来进一步开发其药用价值。文献报道，灵芝酸C2具有潜在的抗肿瘤，抗组胺，抗衰老等作用，灵芝酸C2目前正在针对糖尿病并发症的治疗(Eur.J.Med.Chem，174,2019，130-141)进行临床前研究；灵芝酸E具有抑制乙酰胆碱酯酶等作用(Bioorganic Med.Chem.Lett.，21，2011，6603–6607)；灵芝酸K及灵芝酸J也具有广泛的生物活性。但是由于以上灵芝酸品种在灵芝中含量极低，很难通过天然提取的手段获得足够的数量用于其药用价值的开发。因此以较为丰富、廉价的灵芝酸A为起始原料，开发便捷的合成方法，合成多种灵芝酸具有重要意义和应用价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供了一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法：以灵芝酸A(Ganoderic acidA)为原料，经过C-3位羰基还原为羟基，合成灵芝酸C2；然后灵芝酸C2经过C-7位羟基氧化为羰基，合成灵芝酸K；或者，本发明以灵芝酸A为原料，经过C-7位羟基氧化为羰基或C-7位、C-15位羟基同时被氧化为羰基，分别合成灵芝酸J和成灵芝酸E。本发明灵芝酸的合成方法，环境友好、步骤简单，可用于得到灵芝中含量极少且价格昂贵的灵芝酸品种；本发明解决了现有技术中仅从灵芝中分离提取，提取过程复杂，价格昂贵不易得的问题。
本发明所使用的原料灵芝酸A(Ganoderic acidA)又称为GAA，来源于灵芝中，是含量最丰富的灵芝酸之一，市场价格相对较低，可用于合成其他含量较低，价格昂贵且具有丰富的生物活性的灵芝酸品种，以解决产量较低的问题。
本发明提供了一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法，在溶剂中，以灵芝酸A为原料，经过还原和/或氧化反应，得到式(I)所示的灵芝酸；所述反应过程如反应式(i)所示：
式(I)中，R1为羟基、羰基，R2为羟基、羰基，R3为羟基、羰基。
本发明中，式(I)所示的灵芝酸包括灵芝酸C2、灵芝酸K、灵芝酸J、灵芝酸E。
当反应过程按照步骤(a)进行时，制备得到灵芝酸C2：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的灵芝酸A为原料经还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2；
所述反应过程如反应式(i-1)所示：
步骤(a)中，所述还原反应具体为：在第一溶剂中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂发生还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2。
步骤(a)中，所述还原反应在还原剂的作用下进行，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4，硼氢化钾KBH4等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钠NaBH4。
步骤(a)中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；优选地，为1：4。
步骤(a)中，所述第一溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(a)中，所述还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(a)中，所述还原反应的时间为0.1～2h；优选地，为0.5h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的灵芝酸A溶解在第一溶剂中，然后加入硼氢化钠NaBH4，发生还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2。
当反应过程按照步骤(a)、(b)进行时，制备得到灵芝酸K：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的灵芝酸A(Ganoderic acidA)为原料经还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2；
步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物灵芝酸K；所述反应过程如反应式(i-2)所示：
步骤(a)中，所述还原反应具体为：在第一溶剂中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂发生还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2。
步骤(a)中，所述还原反应在还原剂的作用下进行，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4，硼氢化钾KBH4等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钠NaBH4。
步骤(a)中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；优选地，为1：4。
步骤(a)中，所述第一溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(a)中，所述还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(a)中，所述还原反应的时间为0.1～2h；优选地，为0.5h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的灵芝酸A溶解在第一溶剂中，然后加入硼氢化钠NaBH4，发生还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2。
步骤(b)中，所述氧化反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物灵芝酸C2、氯铬酸吡啶盐(PCC)发生氧化反应，得到式(3)化合物灵芝酸K。
步骤(b)中，式(2)化合物灵芝酸C2、氯铬酸吡啶盐(PCC)的摩尔比为1：(1～2)；优选地，为1：1.25。
步骤(b)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和吡啶的混合溶剂，体积比为50:1。
步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为25℃。
步骤(b)中，所述氧化反应的时间为0.5～2h；优选地，为1h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物、氯铬酸吡啶盐(PCC)溶解在第二溶剂中，发生氧化反应，得到式(3)化合物灵芝酸K。
当反应过程按照步骤(c)进行时，制备得到灵芝酸J：
步骤(c)：在第三溶剂中，式(1)化合物经氧化反应，得到式(4)化合物灵芝酸J；所述反应过程如反应式(i-3)所示：
步骤(c)中，所述氧化反应具体为：所述式(1)化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在所述第三溶剂中，发生氧化反应，得到式(4)化合物灵芝酸J。
步骤(c)中，所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂，体积比为9：1。
步骤(c)中，所述氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为25℃。
步骤(c)中，所述氧化反应的时间为1～8h；优选地，为6h。
步骤(c)中，式(1)化合物、NBS的摩尔比为1：(0.1～2)；优选地，为1：1.7。
在一具体实施方式中，式(4)化合物灵芝酸J的合成步骤包括：式(1)化合物溶解在第三溶剂中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生氧化反应，得到式(4)化合物灵芝酸J。
当反应过程按照步骤(d)进行时，制备得到灵芝酸E：
步骤(d)：在第四溶剂中，式(1)化合物经氧化反应，得到式(5)化合物灵芝酸E；所述反应过程如反应式(i-4)所示：
步骤(d)中，所述氧化反应具体为：式(1)化合物、戴斯-马丁试剂在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(5)化合物灵芝酸E；
步骤(d)中，式(1)化合物灵芝酸A、戴斯-马丁试剂的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：7。
步骤(d)中，所述第四溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，体积比为1:1。
步骤(d)中，所述还原反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
步骤(d)中，所述还原反应的时间为3～10h；优选地，为8h。
在一具体实施方式中，式(5)化合物灵芝酸E的合成步骤包括：式(1)化合物溶解在第四溶剂中，然后加入戴斯-马丁试剂发生氧化反应，得到式(5)化合物灵芝酸E。
本发明的有益效果包括：本发明通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法，所用原料灵芝酸A为灵芝含量较丰富的灵芝酸之一，且灵芝酸A价格相对便宜；以灵芝酸A为原料合成其他灵芝酸的合成步骤操作简便、副反应少、收率较高；解决了现有技术中仅从灵芝中分离提取含量极低的灵芝酸，提取过程复杂、价格昂贵、不易得的问题。
附图说明
图1为对比例1中反应体系TLC监测图。
图2为实施例三中反应体系TLC监测图。
图3为对比例2中反应体系TLC监测图。
图4为实施例四中反应体系TLC监测图。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例一
式(2)化合物灵芝酸C2的制备
将化合物灵芝酸A(50mg，0.097mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入甲醇(1mL)溶解至澄清，0℃下加入硼氢化钠(14.6mg，0.387mmol)，N2保护下0℃反应30min。TLC监测反应完全，加入2N HCl(2mL)淬灭反应，旋去甲醇，加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(2mL×5)，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1，v/v)，得到式(2)化合物灵芝酸C2(白色固体，41mg，产率81％)。
将化合物灵芝酸A(20mg，0.0387mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入甲醇(0.5mL)溶解至澄清，0℃下加入硼氢化钠(5.9mg，0.155mmol)，N2保护下0℃反应2h。TLC监测反应完全，加入2N HCl(2mL)淬灭反应，旋去甲醇，加入水(2mL)，乙酸乙酯萃取(1mL×5)，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1，v/v)，得到式(2)化合物灵芝酸C2(白色固体，10mg，产率49％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ4.76(dd,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.52(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.15(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),2.88-2.79(m,3H),2.74-2.67(m,1H),2.57-2.46(m,2H),2.39(d,J＝15.2Hz,1H),2.28(dd,J＝16.4,9.7Hz,1H),2.11(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.03–1.98(m,1H),1.88(q,J＝9.3Hz,1H),1.83-1.77(m,2H),1.68-1.56(m,3H),1.25(d,J＝10.6Hz,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.96-0.92(m,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(s,3H).13C NMR(150MHz,Methanol-d4)δ211.28,202.29,179.58,161.26,143.07,78.93,73.22,70.17,55.33,53.16,50.45,50.42,49.34,48.35,47.58,39.70,39.68,37.02,36.00,35.89,33.94,29.01,28.70,28.37,20.00,19.99,19.82,17.55,17.52,16.38.
实施例二
式(3)化合物灵芝酸K的制备
于25mL单口烧瓶中依次加入式(2)化合物灵芝酸C2(17mg，0.033mmol)，二氯甲烷和吡啶(1.5mL，二氯甲烷：吡啶＝50:1)，氯铬酸吡啶盐(PCC)(8.9mg，0.041mmol)，25℃反应1h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1，v/v)纯化，得到式(3)化合物灵芝酸K(12mg，白色固体，产率71％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.56(s,1H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.28(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.00-2.95(m,1H),2.87-2.81(m,3H),2.59-2.51(m,3H),2.48(dd,J＝17.8,5.1Hz,1H),2.42(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.27(dd,J＝16.7,9.5Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.88-1.82(m,3H),1.78-1.72(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.54(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),1.29(s,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,3H),1.02(s,3H),0.89(d,J＝2.4Hz,6H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ208.33,205.34,201.32,179.47,154.56,149.65,72.05,52.66,52.13,49.64,49.29,47.89,47.87,46.44,40.06,38.72,36.33,36.11,34.29,34.08,32.32,27.68,27.46,20.20,19.36,17.43,17.29,16.86,15.35.
实施例三
式(4)化合物灵芝酸J的制备
将化合物灵芝酸A(150mg，0.3mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入丙酮(1.8mL)，水(0.2mL)搅拌溶解至澄清，加入N-溴代丁二酰亚胺(88mg，0.5mmol)，N2保护下，避光室温反应6h。TLC监测反应完全，减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，v/v)，得到式(4)化合物灵芝酸J(淡黄色固体，98mg，66％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.55(s,1H),4.30-4.27(m,1H),3.00-2.92(m,2H),2.81(dd,J＝17.7,8.5Hz,2H),2.66-2.57(m,3H),2.55-2.50(m,1H),2.48(t,J＝4.1Hz,1H),2.46-2.39(m,2H),2.30-2.23(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.91-1.83(m,3H),1.82-1.75(m,1H),1.26(s,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),1.17(s,3H),1.12(d,J＝12.8Hz,6H),0.89(s,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ215.30,208.48,204.76,201.20,180.33,152.68,150.97,72.27,52.80,51.88,49.43,49.28,48.02,47.69,46.71,46.61,39.28,37.07,36.31,35.23,34.63,34.12,32.45,27.49,20.57,20.45,19.51,17.86,17.54,17.06.
实施例四
式(5)化合物灵芝酸E的制备
于25mL单口烧瓶中依次加入灵芝酸A(100mg,0.194mmol)，DMF(1mL)和二氯甲烷(1mL)，搅拌溶解后加入戴斯-马丁试剂(580mg,1.36mmol)，25℃下反应8h。TLC检测原料反应完全后，抽滤，二氯甲烷洗涤(10mL×6)，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1，v/v)，得到式(5)化合物灵芝酸E(90mg，淡黄色固体，产率90％)。1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ2.94-2.84(m,3H),2.81(dd,J＝17.6,8.7Hz,1H),2.73(dd,J＝17.6,8.9Hz,2H),2.67(d,J＝14.2Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.49-2.42(m,3H),2.40-2.34(m,2H),2.31(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),2.24(q,J＝9.2Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),1.85(dd,J＝18.2,8.2Hz,1H),1.77-1.70(m,1H),1.63(s,3H),1.27(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(s,3H),1.11(s,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ215.49,207.19,199.48,199.40,180.88,149.80,146.74,57.16,50.80,49.00,48.81,46.98,46.65,44.36,43.90,39.76,39.30,37.24,34.92,34.55,33.80,32.05,27.59,20.94,20.28,19.80,18.63,17.06,16.02.
对比例一
于25mL单口烧瓶中依次加入灵芝酸A(50mg,0.097mmol)，DMSO(1.5mL)，搅拌溶解后加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)(81.6mg,0.194mmol)，25℃下反应6h，制备灵芝酸J。TLC监测反应体系，如图1所示。图1表明氧化剂IBX对灵芝酸A的7位和15位羟基的氧化不具选择性，不适合制备灵芝酸J。本发明报道的以NBS为氧化剂的实施例三，TLC监测其反体系，情况如图2所示，结果表明以NBS为氧化剂合成制备灵芝酸J，选择性好、副产物少，故本发明报道的以NBS氧化剂合成制备灵芝酸J具备更好的选择性。
对比例二
于25mL单口烧瓶中依次加入灵芝酸A(50mg,0.097mmol)，DMF(0.5mL)，搅拌溶解后加入重铬酸吡啶盐(PDC)(146mg,0.97mmol)，25℃下反应30h，制备灵芝酸E。TLC监测反应体系，如图3所示。图3表明氧化剂PDC对灵芝酸A的7位和15位羟基的氧化能力不足，同时氧化7位和15位羟基的效果不好，不适合制备灵芝酸E。本发明报道的以戴斯-马丁试剂为氧化剂的实施例四，TLC监测其反应体系，情况如图4所示，以戴斯-马丁试剂为氧化剂合成灵芝酸E，副产物少且反应时间短。故在本发明中以戴斯-马丁试剂为氧化剂制备灵芝酸E具备副反应少，效率高的优点。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (14)
1.一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法，其特征在于，在溶剂中，以灵芝酸A为原料，经过还原和/或氧化反应，得到式(I)所示的灵芝酸；所述反应过程如反应式(i)所示：
式(I)中，R1为羟基、羰基，R2为羟基、羰基，R3为羟基、羰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当反应过程如下步骤(a)进行时，得到式(2)所示的灵芝酸C2：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的灵芝酸A为原料经还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2；
所述反应过程如反应式(i-1)所示：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述还原反应具体为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂发生还原反应，得到所述式(2)化合物灵芝酸C2。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示的灵芝酸A、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4，硼氢化钾KBH4中的一种或两种；和/或，所述第一溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇中的一种或多种；和/或，所述还原反应的温度为0～30℃；和/或，所述还原反应的时间为0.1～2h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当反应过程如下步骤(a)、步骤(b)进行时，得到式(3)所示的灵芝酸K：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的灵芝酸A为原料经还原反应，得到式(2)化合物灵芝酸C2；
步骤(b)：在第二溶剂中，所述式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物灵芝酸K；所述反应过程如反应式(i-2)所示：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述还原反应具体为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的灵芝酸A、还原剂发生还原反应，得到所述式(2)化合物灵芝酸C2；和/或，步骤(b)中，所述氧化反应具体为：在所述第二溶剂中，所述式(2)化合物灵芝酸C2、氯铬酸吡啶盐PCC发生氧化反应，得到式(3)化合物灵芝酸K。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示的灵芝酸A、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4，硼氢化钾KBH4中的一种或两种；和/或，所述第一溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇中的一种或多种；和/或，所述还原反应的温度为0～30℃；和/或，所述还原反应的时间为0.1～2h。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物灵芝酸C2、氯铬酸吡啶盐PCC的摩尔比为1：(1～2)；和/或，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～40℃；和/或，所述氧化反应的时间为0.5～2h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当反应过程如下步骤(c)进行时，得到灵芝酸J：步骤(c)：在第三溶剂中，式(1)化合物经氧化反应，得到式(4)化合物灵芝酸J；所述反应过程如反应式(i-3)所示：
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述氧化反应具体为：所述式(1)化合物灵芝酸A、N-溴代琥珀酰亚胺NBS在所述第三溶剂中，发生氧化反应，得到所述式(4)化合物灵芝酸J。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第三溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，水中的一种或多种；和/或，所述式(1)化合物灵芝酸A、N-溴代琥珀酰亚胺NBS的摩尔比为1：(0.1～2)；和/或，所述氧化反应的温度为0～40℃；和/或，所述氧化反应的时间为1～8h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当反应过程如下步骤(d)进行时，得到灵芝酸E：步骤(d)：在第四溶剂中，式(1)化合物经氧化反应，得到式(5)化合物灵芝酸E；所述反应过程如反应式(i-4)所示：
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述氧化反应具体为：在所述第四溶剂中，式(1)化合物灵芝酸A、戴斯-马丁试剂发生氧化反应，得到所述式(5)化合物灵芝酸E。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述第四溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺DMF中的一种或多种；和/或，所述式(1)化合物灵芝酸A、戴斯-马丁试剂的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述氧化反应的温度为0～60℃；和/或，所述氧化反应的时间为3～10h。
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