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CN101018780A - 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 Download PDF

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CN101018780A
CN101018780A CNA200580030636XA CN200580030636A CN101018780A CN 101018780 A CN101018780 A CN 101018780A CN A200580030636X A CNA200580030636X A CN A200580030636XA CN 200580030636 A CN200580030636 A CN 200580030636A CN 101018780 A CN101018780 A CN 101018780A
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Abstract

本发明提供式1的化合物及其合成与使用方法。优选化合物为c－Met蛋白激酶的有效抑制剂，并且可用于治疗异常细胞生长障碍，例如癌症。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
技术领域
一般而言，本发明涉及新颖化学化合物与方法。更特定而言，本发明提供新颖吡唑取代的氨基杂芳基化合物，特别是氨基吡啶类与氨基吡嗪类，其具有蛋白质酪氨酸激酶活性，以及合成与使用此类化合物的方法。优选的化合物为可用于治疗异常细胞生长(例如癌症)的c-Met抑制剂。
背景技术
已显示肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)在许多人类癌症中参与肿瘤生成，具有增强的细胞运动性与侵入的肿瘤进展，以及转移(参阅，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.&Salgia，R.(2003b).CancerMetastasisRev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.&Salgia，R.(2002b).CytokineGrowthFactorRev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各种人类癌症中，包括小细胞肺癌(SCLC)，经由过度表达或突变而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.&Salgia，R.(2003a).CancerRes，63，6272-6281)。
c-MET为受体酪氨酸激酶，其被Met原癌基因编码，并转导肝细胞生长因子(HGF)的生物学作用，该因子亦被称为扩散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-MET与HGF在许多组织中表达，尽管它们的表达通常主要分别被局限于上皮与间充质来源的细胞中。c-MET与HGF为正常哺乳动物发育所需要，并且已显示其在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成中是重要的。除了其对上皮细胞的作用以外，已报道HGF/SF为一种血管生成因子，并且内皮细胞中的c-MET信号可诱发血管生成所必需的许多细胞响应(增生、运动性、侵入)。
已显示c-MET受体被表达于许多人类癌症中。也已显示c-Met及其配体HGF在高水平下共表达于多种人类癌症(特别是肉瘤)中。但是，由于此受体与配体经常通过不同细胞类型表达，所以c-MET信号最常通过肿瘤-基质(肿瘤-宿主)相互作用调节。再有，在人类癌症的子集中观察到了c-MET基因放大、突变及重排。具有活化c-MET激酶的种系突变的家族易患多种肾脏肿瘤，以及其它组织中的肿瘤。许多研究已使得c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型癌症(包括肺、结肠、乳房、前列腺、肝脏、胰脏、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨癌)的疾病进展状态产生关联。再有，已显示c-MET或HGF的过度表达与不良预后及在许多主要人类癌症(包括肺脏、肝脏、胃及乳房癌)中的疾病后果有关联。c-MET亦直接牵涉无成功治疗方案的癌症，例如胰癌、神经胶质瘤及肝细胞癌。
c-MET(HGFR)抑制剂、其合成及用途的实例，可参阅2004年2月26日提交的美国专利申请序号10/786,610，其标题为″作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物″，以及2004年2月26日提交的相同标题的相应国际申请PCT/US2004/005495，其公开内容均以其全文并入本文供参考。
期望具有新颖c-MET(HGFR)抑制剂，以及使用此类抑制剂治疗异常细胞生长(例如癌症)的方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供式 1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
Y为N或CR12；
A为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且A任选被一个或多个R3基团取代；
R1选自
Figure A20058003063600402
任选被一、二或三个R13基团取代；
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代(oxo)取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R9与R10独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基合并以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环族、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；并且R9与R10中的各氢任选被R3取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
t为1、2、3或4，并且
各p独立为1或2；
条件是，该化合物不为3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺或3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，A为C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选被一个或多个R3基团取代。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，A为苯基，被一、二或三个R3基团取代，优选为一、二或三个卤素。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，t为1，R9为甲基，并且R10为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，Y为N，并且R2为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，Y为CR12，R2为氢，并且R12为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，t为1，R10为氢，并且R9与A的环原子合并，以形成稠合至A的C3-12环烷基环。
在另一个实施方案中，本发明提供式2、3或4的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A20058003063600441
其中：
Y为N或CR12；
A为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且A任选被一个或多个R3基团取代；
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R9与R10独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基合并以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环族、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；并且R9与R10中的各氢任选被R3取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
t为1、2、3或4，并且
各p独立为1或2；
条件是，该化合物不为3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺或3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，A为C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选被一个或多个R3基团取代。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，A为苯基，被一、二或三个R3基团取代，优选为一、二或三个卤素。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，t为1，R9为甲基，并且R10为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，Y为N，并且R2为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，Y为CR12，R2为氢，并且R12为氢。
在这个实施方案的另一个特定方面，并且组合任何其它并非不一致的特定方面，t为1，R10为氢，并且R9与A的环原子合并以形成稠合至A的C3-12环烷基环。
在另一个实施方案中，本发明提供式 2a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A20058003063600481
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式 2b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A20058003063600501
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2；
条件是，该化合物不为3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺或3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5  、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R12为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R2与R12为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式 3a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600541
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR50R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式 3b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600561
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-1炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R6、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R12独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或任意两个结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R12为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R2与R12为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式 4a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600591
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式 4b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600621
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在这个实施方案的特定方面，各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；并且
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
在这个实施方案的特定方面，R2为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R12为氢。
在这个实施方案的另一特定方面，R2与R12为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式5a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600651
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供式 5b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A20058003063600671
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
R3为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；并且R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；并且R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600701
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600711
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600721
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600751
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600761
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600771
Figure A20058003063600781
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600782
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600791
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A20058003063600801
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含任何本发明的化合物，以及药学上可接受的载体。此种组合物的实例描述于下文。
本发明的优选化合物包括具有如通过IC50、Ki或抑制百分比(％I)的任意一个或多个所定义的c-MET抑制活性的那些。本领域的技术人员可容易地通过进行适当检测，测定一种化合物是否具有此种活性，并且此种检测的说明示于本文实施例部分中。在一个实施方案中，特别优选的化合物具有低于5μM，或低于2μM，或低于1μM，或低于500nM或低于200nM或低于100nM的c-MET Ki。在另一个实施方案中，特别优选的化合物在1μM下的c-MET抑制为至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。测量c-MET/HGFR活性的方法描述在本文实施例中。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗包括人类在内的哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法包括给予该哺乳动物任何本发明的药物组合物。
在任何本文中所述本发明方法的特殊实施方案中，异常细胞生长为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌症中的一种或多种的组合。在该方法的另一个实施方案中，该异常细胞生长为良性增生性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物(包括人类)中HGFR介导的障碍的方法，该方法包括对该哺乳动物给予任何本发明的药物组合物。
在任何本文中所述本发明方法的进一步特殊实施方案中，此方法进一步包括对该哺乳动物给予一定量的一种或多种选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增生剂的物质，所述量合起来有效治疗该异常细胞生长。这类物质包括在PCT出版物WO00/38715，WO00/38716，WO00/38717，WO00/38718，WO00/38719，WO00/38730，WO00/38665，WO00/37107及WO00/38786中所公开的那些，其公开内容均以其全文并入本文供参考。
抗肿瘤剂的实例包括有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱衍生物，例如长春碱长春瑞滨、长春地辛及长春新碱；秋水仙碱、别秋水仙碱(allochochine)、哈利软骨素(halichondrine)、N-苯甲酰基三甲基-甲基醚秋水仙酸、多拉司他汀10、美坦生(maystansine)、根霉素(rhizoxin)，紫杉烷类，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(Taxotere)、2’-N-[3-(二甲氨基)丙基]戊二酸酯(glutaramate)(紫杉醇衍生物)，硫代秋水仙碱(thiocholchicine)、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2’2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)、多柔比星及米他霉素(mitamycin)。烷化剂，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxiplatin)、异丙铂、N-乙酰基-DL-肌氨酰基-L-亮氨酸的乙基酯(Asaley或Asalex)、1，4-环己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-双(1-氮丙啶基)-3，6-二氧代-二乙酯(地吖醌)、1，4-双(甲烷磺酰氧基)丁烷(双硫凡(bisulfan)或亮硫凡(leucosulfan))、氯脲菌素、克洛美松(clomesone)、氰基吗啉基多柔比星、环代松(cyclodisone)、二去水卫矛醇、氟多潘(fluorodopan)、庚苏泛(hepsulfam)、丝裂霉素C、海恩酮丝裂霉素(hycantheonemitomycin)C、丝裂唑酰胺(mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯基丙基)-哌嗪二盐酸盐、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺乙内酰芥(spirohydantoin mustard)、替罗昔隆、四铂、塞替派、曲他胺、尿嘧啶氮芥、双(3-甲烷磺酰基氧基丙基)胺盐酸盐、丝裂霉素，亚硝基脲类，例如环己基-氯乙基亚硝基脲、甲基环己基-氯乙基亚硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-亚硝基-脲、双(2-氯乙基)亚硝基脲、丙卡巴肼、达卡巴肼、氮芥相关化合物，例如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀磷酸酯钠、史普托坐因(strptozoin)及替莫唑胺。DNA抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲、2-[(3-羟基-2-吡啶基(pyrinodinyl))亚甲基]-肼硫代羧酰胺、脱氧氟脲苷、5-羟基-2-甲酰基吡啶缩氨基硫脲、α-2’-脱氧-6-硫代鸟苷、阿非迪霉素甘氨酸酯、5-氮杂脱氧胞苷、β-硫代鸟嘌呤脱氧核糖核苷、环胞苷、胍唑、肌苷羟基乙二醛(glycodialdehyde)、麦贝辛(macbecin)II、吡唑咪唑、克拉屈滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、博来霉素、2-氯脱氧腺苷，胸苷酸合酶的抑制剂，例如瑞替曲塞与培美催曲塞二钠、可洛法拉滨(clofarabine)、氟尿苷及弗达拉滨。DNA/RNA抗代谢物，例如L-阿拉诺新、5-氮杂胞苷、阿西维辛、氨蝶呤及其衍生物，例如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4--二氨基蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、可溶性Baker氏安替弗(antifol)、二氯烯丙基2-羟基-1，4-萘醌、布喹那、替加氟(ftoraf)、二氢-5-氮杂胞苷、氨甲蝶呤、N-(膦酸基乙酰基)-L-天门冬氨酸四钠盐、吡唑并呋喃、三甲曲沙、普卡霉素、放线菌素D、隐藻素(cryptophycin)及类似物，例如隐藻素-52，或例如公开于欧洲专利申请第239362号中的优选抗代谢物之一，例如 N-(5-[ N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代蝰唑啉-6-基甲基)- N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞循环抑制剂；嵌入性抗生素，例如阿霉素与博来霉素；蛋白质类，例如干扰素；以及抗-激素类，例如抗雌激素类，例如NolvadexTM(他莫西芬)，或例如抗雄激素类，例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此种共同联合治疗可通过同时、相继或分开服用治疗的单个成分来达到。
抗血管生成剂包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环加氧酶II)抑制剂。可使用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM阿来考昔(alecoxib)、伐地考昔及罗非考昔。可使用基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO96/33172(1996年10月24日公开)，WO96/27583(1996年3月7日公开)，欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提出申请)，欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提出申请)，WO98/07697(1998年2月26日公开)，WO98/03516(1998年1月29日公开)，WO98/34918(1998年8月13日公开)，WO98/34915(1998年8月13日公开)，WO98/33768(1998年8月6日公开)，WO98/30566(1998年7月16日公开)，欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)，欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)，WO90/05719(1990年5月31日公开)，WO99/52910(1999年10月21日公开)，WO99/52889(1999年10月21日公开)，WO99/29667(1999年6月17日公开)，PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提出申请)，欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提出申请)，英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日提出申请)，美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提出申请)，美国专利5,863,949(1999年1月26日颁予)，美国专利5,861,510(1999年1月19日颁予)及欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，其全部均以其全文并入本文供参考。优选的MMP-2与MMP-9抑制剂为具有极少或无抑制MMP-1的活性的那些。更优选的为相对于其它基质金属蛋白酶(意即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)，选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
MMP抑制剂的实例包括AG-3340，RO32-3555，RS13-0830，以及下列化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。
信号转导抑制剂的实例包括可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的药剂，例如EGFR抗体、EGF抗体及为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；以及erbB2受体抑制剂，例如结合至erbB2受体的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech公司，South San Francisco，California，USA)。
EGFR抑制剂描述在例如WO95/19970(1995年7月27日公开)，WO98/14451(1998年4月9日公开)，WO98/02434(1998年1月22日公开)及美国专利5,747,498(1998年5月5日颁予)中。EGFR-抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225与抗-EGFR 22Mab(New York的ImClone Systems公司，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex公司，Annandale，New Jersey，USA)及OLX-103(Merck公司，Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(VentechResearch)及EGF融合毒素(Seragen公司，Hopkinton，Massachusetts)。
VEGF抑制剂，例如SU-5416与SU-6668(Sugen公司，South SanFrancisco，California，USA)，亦可与该组合物合并或共同给药。VEGF抑制剂描述在例如WO99/24440(1999年5月20日公开)，PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出申请)，WO95/21613(1995年8月17日公开)，WO99/61422(1999年12月2日公开)，美国专利5,834,504(1998年11月10日颁予)，WO98/50356(1998年11月12日公开)，美国专利5,883,113(1999年3月16日颁予)，美国专利5,886,020(1999年3月23日颁予)，美国专利5,792,783(1998年8月11日颁予)，WO99/10349(1999年3月4日公开)，WO97/32856(1997年9月12日公开)，WO97/22596(1997年6月26日公开)，WO98/54093(1998年12月3日公开)，WO98/02438(1998年1月22日公开)，WO99/16755(1999年4月8日公开)及WO98/02437(1998年1月22日公开)中，其全部均以其全文并入本文供参考。一些特异性VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran公司，Kirkland，Washington，USA)；抗-VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Genentech公司，South San Francisco，California)；以及血管酶(angiozyme)，一种合成核糖酶，得自Ribozyme(Boulder，Colorado)与Chiron(Emeryville，California)。
ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，以及单克隆抗体AR-209(Aronex医药公司，Woodlands，Texas，USA)与2B-1(Chiron)可并用该组合物一起给药。这类erbB2抑制剂包括在WO98/02434(1998年1月22日公开)，WO99/35146(1999年7月15日公开)，WO99/35132(1999年7月15日公开)，WO98/02437(1998年1月22日公开)，WO97/13760(1997年4月17日公开)，WO95/19970(1995年7月27日公开)，美国专利5,587,458(1996年12月24日颁予)及美国专利5,877,305(1999年3月2日颁予)中所述的那些，其每一篇均以其全文并入本文供参考。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂亦描述于1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,341中，以及在1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,346中，此两申请均以其全文并入本文供参考。
可使用的其它抗增生剂包括酶法尼基蛋白质转移酶的抑制剂，与受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在下列美国专利申请中公开与请求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日提出申请)；09/454058(1999年12月2日提出申请)；09/501163(2000年2月9日提出申请)；09/539930(2000年3月31日提出申请)；09/202796(1997年5月22日提出申请)；09/384339(1999年8月26日提出申请)；以及09/383755(1999年8月26日提出申请)；以及在下列美国临时专利申请中公开与请求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日提出申请)；60/170119(1999年12月10日提出申请)；60/177718(2000年1月21日提出申请)；60/168217(1999年11月30日提出申请)及60/200834(2000年5月1日提出申请)。各前述专利申请与临时专利申请均以其全文并入本文供参考。
本发明的组合物亦可与其它可用于治疗异常细胞生长或癌症的药剂一起使用，包括但不限于能够加强抗肿瘤免疫反应的药剂，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，以及其它能够阻断CTLA4的药剂；以及抗增生剂，例如其它法尼基蛋白质转移酶抑制剂。可用于本发明的特异性CTLA4抗体，包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提出申请)中所述的那些，其以全文并入本文供参考。
定义
除非另有描述，否则于本说明书与权利要求中使用的下述术语具有下文所讨论的含义。在本部分中定义的变量，例如R、X、n等，仅供此段落内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再有，此处定义的许多基团可任选被取代。在此定义部分中典型取代基的清单为举例性的，并非意欲限制本专利说明书与权利要求内别处所定义的取代基。
“烷基”是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选的为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基等。烷基可被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的五-或六-元杂脂环族环。
“环烷基”是指3至8元全碳单环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元稠合的双环，或多环状稠合环(“稠合”环系统意思是指在此系统中的每一个环与此系统中的各其它环共有一个相邻碳原子对)基团，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但所述环中没有一个具有完整共轭π-电子系统。环烷基的实例为(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。环烷基的说明性例子衍生自(但不限于)下列：
Figure A20058003063600871
“烯基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键组成的如本文中定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“炔基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳三键组成的如本文中定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共轭π-电子系统。芳基的实例为但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可被取代或未被取代。典型取代基包括卤素、三卤甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry如上文定义。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N、O及S的环杂原子，其余环原子为C，并且此外，具有完整共轭π-电子系统。未被取代杂芳基的实例为但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及咔唑。杂芳基可被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、环烷基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry如上文定义。
药学上可接受的杂芳基为足够稳定以被连接至本发明的化合物，被配制成药物组合物，以及随后被给予有需要的患者的杂芳基。
典型单环状杂芳基的实例包括但不限于：
Figure A20058003063600891
 吡咯                 呋喃            噻吩              吡唑              咪唑
(吡咯基)            (呋喃基)        (噻吩基)          (吡唑基)          (咪唑基)
Figure A20058003063600892
 异唑           唑            异噻唑           噻唑基          1，2，3-三唑
(异唑基)      (唑基)        (异噻唑基)        (噻唑基)        (1，2，3-三唑基)
Figure A20058003063600893
1，3，4-三唑         1-氧杂-2，3-二唑    1-氧杂-2，4-二唑    1-氧杂-2，5-二唑
(1，3，4-三唑基)     (1-氧-2，3-二唑基)  (1-氧-2，4-二唑基)  (1-氧-2，5-二唑基)
Figure A20058003063600894
1-氧杂-3，4-二唑     1-硫杂-2，3-二唑    1-硫杂-2，4-二唑    1-硫杂-2，5-二唑
(1-氧-3，4-二唑基)   (1-硫-2，3-二唑基)  (1-硫-2，4-二唑基)  (1-硫-2，5-二唑基)
Figure A20058003063600895
1-硫杂-3，4-二唑   四唑           吡啶              哒嗪          嘧啶
(1-硫-3，4-二唑基) (四唑基)       (吡啶基)          (哒嗪基)      (嘧啶基)
Figure A20058003063600896
吡嗪
(吡嗪基)
适当稠合环杂芳基的实例包括但不限于：
苯并呋喃              苯并噻吩           吲哚           苯并咪唑        哒唑
(苯并呋喃基)          (苯并噻吩基)       (吲哚基)       (苯并咪唑基)    (哒唑基)
Figure A20058003063600902
                 吡咯并[2，3-b]吡啶    吡咯并[2，3-c]吡啶    吡咯并[3，2-c]吡啶
苯并三唑
                 (吡咯并[2，3-b]吡啶  (吡咯并[2，3-c]吡啶   (吡咯并[3，2-c]吡啶
(苯并三唑基)
                       基)                   基)                   基)
Figure A20058003063600903
吡咯并[3，2-b]吡啶  咪唑并[4，5-b]吡啶  咪唑并[4，5-c]吡啶    吡唑并[4，3-d]吡啶
(吡咯并[3，2-b]吡啶(咪唑并[4，5-b]吡啶 (咪唑并[4，5-c]吡啶   (吡唑并[4，3-d]吡啶
       基)                基)                 基)                 基)
Figure A20058003063600904
吡唑并[4，3-c]吡啶  吡唑并[3，4-c]吡啶  吡唑并[3，4-b]吡啶
                                                               异吲哚
(吡唑并[4，3-c]吡啶 (吡唑并[3，4-c]吡啶 (吡唑并[3，4-b]吡啶
                                                               (异吲哚基)
       基)                 基)                 基)
Figure A20058003063600905
                                                     咪唑并[1，5-a]吡啶
吲唑          嘌呤          吲嗪       咪唑并[1，2-a]吡啶
                                                     (咪唑并[1，5-a]吡啶
(吲唑基)      (嘌呤基)      (吲嗪基)   (咪唑并[1，2-a]吡啶基)
                                                            基)
Figure A20058003063600906
吡唑并[1，5-a]吡啶            吡咯并[1，2-b]哒嗪            咪唑并[1，2-c]嘧啶
(吡唑并[1，5-a]吡啶基)        (吡咯并[1，2-b]哒嗪基)        (咪唑并[1，2-c]嘧啶基)
Figure A20058003063600911
喹啉                  异喹啉                噌啉                  喹唑啉
(喹啉基)              (异喹啉基)            (噌啉基)              (氮杂喹唑啉)
Figure A20058003063600912
喹喔啉                呔嗪                  1，6-萘啶             1，7-萘啶
(喹喔啉基)            (呔嗪基)              (1，6-萘啶基)         (1，7-萘啶基)
Figure A20058003063600913
1，8-萘啶             1，5-萘啶            2，6-萘啶            2，7-萘啶
(1，8-萘啶基)         (1，5-萘啶基)        (2，6-萘啶基)        (2，7-萘啶基)
吡啶并[3，2-d]嘧啶      吡啶并[4，3-d]嘧啶         吡啶并[3，4-d]嘧啶
(吡啶并[3，2-d]嘧啶基)  (吡啶并[4，3-d]嘧啶基)     (吡啶并[3，4-d]嘧啶基)
Figure A20058003063600915
吡啶并[2，3-d]嘧啶      吡啶并[2，3-b]吡嗪         吡啶并[3，4-b]吡嗪
(吡啶并[2，3-d]嘧啶基)  (吡啶并[2，3-b]吡嗪基)     (吡啶并[3，4-b]吡嗪基)
Figure A20058003063600916
嘧啶并[5，4-d]嘧啶      吡嗪并[2，3-b]吡嗪         嘧啶并[4，5-d]嘧啶
(嘧啶并[5，4-d]嘧啶基)  (吡嗪并[2，3-b]吡嗪基)     (嘧啶并[4，5-d]嘧啶基)
“杂脂环族”或“杂环”是指单环或稠合环，在环中具有3至12个环原子，其中一个或两个环原子为选自N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。所述环亦可具有一个或多个双键。但是，所述环不具有完整共轭π-电子系统。此外，一个或多个环原子可被氧代基团取代。适合的饱和杂脂环族基团的实例包括但不限于：
Figure A20058003063600921
环氧乙烷      环硫乙烷                  环氧丙烷     环硫丙烷      氮杂环丁烷     四氢呋喃
                          氮丙啶
(环氧乙烷    (环硫乙烷                  (环氧丙烷   (环硫丙烷      (氮杂环丁烷    (四氢呋喃
                          (氮丙啶基)
   基)          基)                       基)        基)           基)           基)
Figure A20058003063600922
四氢噻吩             吡咯烷                 四氢吡喃             四氢噻喃
(四氢噻吩基)        (吡咯烷基)               (四氢吡喃基)         (四氢噻喃基)
                                1，4-氧硫杂环己
哌啶           1，4-二烷             烷            吗啉          1，4-二噻烷
(哌啶基)       (1，4-二烷基)    (1，4-氧硫杂环己   (吗啉基)      (1，4-二噻烷基)
                                    烷基)
Figure A20058003063600924
                                               硫杂环庚烷
哌嗪        1，4-氮杂噻烷        环氧己烷                          氮杂环庚烷
                                               (硫杂环庚烷
(哌嗪基)    (1，4-氮杂噻烷基)    (环氧己烷基)                      (氮杂环庚烷基)
                                                   基)
Figure A20058003063600925
1，4-二氧杂环庚烷   1，4-氧硫杂环庚烷   1，4-氧氮杂环庚烷  1，4-二硫杂环庚烷
(1，4-二氧杂环庚烷  (1，4-氧硫杂环庚烷  (1，4-氧氮杂环庚烷 (1，4-二硫杂环庚烷
        基)               基)                 基)                基)
Figure A20058003063600931
1，4-硫氮杂环庚烷    1，4-二氮杂环庚烷
(1，4-硫氮杂环庚烷  (1，4-二氮杂环庚烷
        基)               基)
适合部分不饱和杂脂环族基团的实例包括但不限于：
Figure A20058003063600932
3，4-二氢-2H-吡喃          5，6-二氢-2H-吡喃                2H-吡喃
(3，4-二氢-2H-吡喃基)      (5，6-二氢-2H-吡喃基)            (2H-吡喃基)
Figure A20058003063600933
1，2，3，4-四氢吡啶        1，2，5，6-四氢吡啶
(1，2，3，4-四氢吡啶基)    (1，2，5，6-四氢吡啶基)
杂环基团任选被一个或两个取代基取代，取代基独立选自卤素、低级烷基、被羧基取代的低级烷基、酯羟基或单或二烷基氨基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“芳基氧基”是指如本文定义的-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等，及其衍生物。
“巯基”是指-SH基团。
“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未被取代环烷基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
″芳基硫基″是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。
“酰基”或“羰基”是指-C(O)R″基团，其中R″选自氢、低级烷基、三卤代甲基、未被取代的环烷基、任选被一个或多个(优选为一、二或三个)取代基取代的芳基(取代基选自低级烷基、三卤代甲基、低碳烷氧基、卤素及-NRxRy基团)、任选被一个或多个(优选为一、二或三个)取代基取代的杂芳基(经过环碳结合)(取代基选自低级烷基、三卤代烷基、低碳烷氧基、卤素及-NRxRy基团)以及任选被一个或多个(优选为一、二或三个)取代基取代的杂脂环族(经过环碳结合)(取代基选自低级烷基、三卤代烷基、低碳烷氧基、卤素及-NRxRy基团)。代表性酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“醛”是指其中R″为氢的酰基。
“硫代酰基”或“硫代羰基”是指-C(S)R″基团，其中R″如上文定义。
“硫代羰基”是指-C(S)R″基团，其中R″如上文定义。
“C-羧基”是指-C(O)OR″基团，其中R″如上文定义。
“O-羧基”是指-OC(O)R″基团，其中R″如上文定义。
“酯”是指-C(O)OR″基团，其中R″如本文定义，但R″不能为氢。
“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“三卤代甲基”是指具有三个卤素取代基的甲基，例如三氟甲基。
“氰基”是指-C≡N基团。
“亚磺酰基”是指-S(O)R″基团，其中除了如上文定义以外，R″亦可为羟基。
“磺酰基”是指-S(O)2R″基团，其中除了如上文定义以外，R″亦可为羟基。
“S-磺酰氨基”是指-S(O)2NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-磺酰氨基”是指-NRxS(O)2Ry基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-氨甲酰基”是指RyOC(O)NRx-基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-硫代氨甲酰基”是指RyOC(S)NRx-基团，其中Ry与Rx如上文定义。
“氨基”是指-NRxRy基团，其中Rx与Ry均为氢。
“C-酰氨基”是指-C(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-酰氨基”是指RxC(O)NRy-基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“卤代烷基”意思是指烷基，优选为低级烷基，其被一个或多个相同或不同卤素原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“羟烷基”意思是指烷基，优选为低级烷基，其被一、二或三个羟基取代；例如羟甲基、1或2-羟乙基、1，2-，1，3-或2，3-二羟基丙基等。
“芳烷基”意思是指烷基，优选为低级烷基，其被如上文定义的芳基取代；例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
“杂芳烷基”意思是指烷基，优选为低级烷基，其被杂芳基取代；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
“单烷基氨基”意思是指基团-NHR，其中R为烷基或未被取代的环烷基；例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己氨基等。
“二烷基氨基”意思是指基团-NRR，其中各R独立为烷基或未被取代的环烷基；二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)-乙氨基、环己基甲氨基、环戊基甲氨基等。
“任选的”或“任选”意思是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意思是指该烷基可以但未必存在，并且该描述包括其中杂环基被烷基取代的状况，以及其中杂环基未被烷基取代的状况。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，与其它化学成分例如生理学上/药学上可接受的载体与赋形剂的混合物。药物组合物的目的为有助于化合物对生物的给药。
在本文中使用的“生理学上/药学上可接受的载体”是指不会对生物造成显著刺激，并且不会消除所给予化合物的生物学活性与性质的载体或稀释剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指被加入药物组合物中以进一步促进化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类与不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
在本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的生物有效性与性质的盐。这类盐包括：
(1)酸加成盐，其可经由母体化合物的游离碱与无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等，或与有机酸类，例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等反应而获得；或
(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等配位时所形成的盐。
“PK”是指受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非受体或“细胞”酪氨酸激酶(CTK)及丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
“调节作用”或“调节”是指RTK、CTK及STK催化活性的改变。具体而言，调节是指RTK、CTK及STK催化活性的活化作用，优选为RTK、CTK及STK催化活性的活化或抑制，依RTK、CTK或STK所暴露的化合物或盐的浓度而定，或更优选地为RTK、CTK及STK催化活性的抑制。
“催化活性”是指酪氨酸于RTK和/或CTK的直接或间接影响下的磷酸化作用的速率，或丝氨酸与苏氨酸于STK的直接或间接影响下的磷酸化作用的速率。
“接触”是指使本发明化合物与目标PK在一起，其方式致使化合物可影响PK的催化活性，无论是直接地，意即通过与激酶本身相互作用，或间接地，意即通过与激酶的催化活性所依赖的另一种分子相互作用。该“接触”可于“活体外”，意即在试管、皮氏培养皿或类似物中实现。于试管中，接触可仅涉及化合物与目的PK，或其可涉及全细胞。细胞亦可被保持或生长于细胞培养皿中，并与化合物在该环境中接触。就此而论，特定化合物影响PK相关障碍的能力，意即下文定义的化合物IC50，可在化合物使用之前于活体内测定，其中企图使用较复杂有生命的生物。对于生物外的细胞，有多种方法存在，并且为本领域的技术人员所熟知，以使PK与化合物接触，包括但不限于直接细胞显微注射与多种跨膜载体技术。
“活体外”是指在人造环境中进行的程序，例如但不限于在试管或培养基中。
“活体内”是指在有生命的生物内进行的程序，例如但不限于小鼠、大鼠或兔。
“PK相关障碍”、“PK驱动的障碍”及“异常PK活性”全部均指一种病况，其特征为不适当，意即不足，或更常见为过度的PK催化活性，其中特定PK可为RTK、CTK或STK。不适当催化活性可由以下任一方面引起：(1)在通常不表达PK的细胞中的PK表达，(2)增加的PK表达，导致不期望的细胞增生、分化和/或生长，或(3)降低的PK表达，导致细胞增生、分化和/或生长的不期望降低。PK的过度活性是指编码特定PK的基因的扩增，或一定程度PK活性的产生，其可与细胞增生、分化和/或生长障碍相互关联(意即，当PK的水平增加时，细胞障碍的一种或多种症状的严重性增加)。活性不足当然为相反情况，其中当PK活性的水平降低时，细胞障碍的一种或多种症状的严重性会增加。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”及“(治疗treatment)”是指减轻或消除PK介导的细胞障碍和/或其附带症状的方法。特别是关于癌症，这些术语仅仅是指患有癌症的个体的预期寿限将被增加，或所述疾病的一种或多种症状将被减少。
“生物”是指包含至少一种细胞的任何有生命的实体。有生命的生物，可简单如单一真核细胞，或复杂如哺乳动物，包括人类。
“治疗上有效量”是指所给予化合物的量，该量将使被治疗障碍的一种或多种症状环解至某种程度。关于癌症的治疗，治疗上有效量是指具有下列作用中至少一种的量：
(1)减小肿瘤大小；
(2)抑制(意即，减慢至某种程度，优选为停止)肿瘤转移；
(3)抑制肿瘤生长至某种程度(意即，减慢至某种程度，优选为停止)及
(4)使与癌症有关联的一种或多种症状，环解至某种程度(或优选为消除)。
“监测”意思是指观察或检测使化合物与表达特定PK的细胞接触的作用。观察或检测的作用可为细胞表型、PK催化活性的改变或在PK与天然结合配对物相互作用的改变。观察或检测这类作用的技术为本领域中所熟知。该作用选自细胞表型的改变或无改变、所述蛋白激酶催化活性的改变或无改变、或在本发明最后方面中，所述蛋白激酶与天然结合配对物相互作用的改变或无改变。
“细胞表型”是指细胞或组织或细胞或组织的生物学功能的外在表现。细胞表型的实例为但不限于细胞大小、细胞生长、细胞增生、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡及营养物吸收与利用。这类表型特征可通过本领域中所熟知的技术测量。
“天然结合配对物”是指在细胞中结合至特定PK的多肽。天然结合配对物可在PK介导的信号转导过程中传播信号中发挥作用。天然结合配对物与PK相互作用的改变可自身表现为经增加或降低浓度的PK/天然结合配对物复合物，结果是PK介导信号转导能力的可观察改变。
在本文中使用的术语“光学纯的”、“对映异构体纯的”、“纯对映异构体”及“光学纯对映异构体”意思是指包含化合物的一种对映异构体，并且实质上不合该化合物的相反对映异构体的组合物。典型光学纯化合物包含大于约80重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约20重量％该化合物的相反对映异构体，更优选大于约90重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约10重量％该化合物的相反对映异构体，甚至更优选大于约95重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约5重量％该化合物的相反对映异构体，而最优选大于约97重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约3重量％该化合物的相反对映异构体。
详细说明
关于合成本发明化合物的一般方案，可在本文中的实施例部分中找到。
除非另有指明，否则本文对于本发明化合物的所有指称，包括指称其盐、溶剂合物、水合物及复合物，并且指称其盐的溶剂合物、水合物及复合物，包括其多晶型物、立体异构体及以同位素标记的形式。
药学上可接受的盐包括酸加成盐与碱盐(包括双盐)。适合的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实施例包括铝、精氨酸、二苄基乙二胺、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、丁三醇胺及锌盐。
关于适合的盐的综述，可参阅Stahl与Wermuth的“药物盐手册：性质、选择及用途”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)，其公开内容以其全文并入本文供参考。
需要时，本发明化合物的药学上可接受盐可容易地通过将化合物与所要酸或碱的溶液混合在一起。该盐可自溶液沉淀，并通过过滤收集，或可通过溶剂的蒸发而回收。盐中的离子化程度可从完全离子化改变至几乎未离子化。
本发明化合物可以未溶剂化合与溶剂化合两种形式存在。术语“溶剂合物”被使用在本文中，以描述包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语“水合物”。根据本发明的药学上可接受溶剂合物，包括水合物及其中结晶的溶剂可以同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
亦被包含在本发明的范围内者为复合物，例如笼合物，药物-宿主包合复合物其中，与前文所提及的溶剂合物对照，药物与宿主以化学计算量或非化学计算量存在。亦包括含有两种或更多种有机和/或无机成分的药物复合物，该成分可呈化学计算量或非化学计算量。所形成的复合物可为离子化、部分离子化或未经离子化。关于这类复合物的综述，可参阅Haleblian的J Pharm Sci， 64(8)，1269-1288(1975年8月)，其公开内容以其全文并入本文供参考。
亦在本发明的范围内的为本发明化合物的多晶型物、前体药物及异构体(包括光学、几何及互变异构异构体)。
本发明化合物的衍生物，其本身可具有极少或无药理学活性，但当被给予病患时，可被转化成本发明化合物，例如通过水解分裂。这类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物用途的进一步信息，可参阅“作为新颖传输系统之前体药物(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)”，第14卷，ACS研讨会系列(T Higuchi与W Stella)，与“在药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，Pergamon出版社，1987(E B Roche编著，美国药物协会)，其公开内容均以其全文并入本文供参考。
根据本发明的前体药物可例如通过以某些部分置换存在于本发明化合物中的适合官能度而制成，该部分被本领域的技术人员称为“前部分”，如在由Hbundgaard著的“前体药物设计(Ddesign ofProdrugs)”(Elsevier，1985)中所述的，其公开内容以其全文并入本文供参考。
根据本发明前体药物的一些实例包括：
(i)在化合物含有羧酸官能度(-COOH)的情况中，为其酯，例如以(C1-C8)烷基置换氢；
(ii)在化合物含有醇官能度(-OH)的情况中，为其醚，例如以(C1-C6)烷酰氧基甲基置换氢；以及
(iii)在化合物含有伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况中，为其酰胺，例如以(C1-C10)烷酰基置换一个或两个氢。
根据前文实例的置换基团的其它实施例及其它前体药物类型的实例，可在前文所提及的参考文献中找到。
最后，某些本发明化合物本身可充作其它本发明化合物的前体药物。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以两种或更多种立体异构体存在。在本发明化合物含有烯基或亚烯基的情况中，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。在化合物含有例如酮或肟基或芳族部分的情况中，可发生互变异构的异构现象(“互变异构现象”)。单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
被包含在本发明的范围内的为本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种的混合物。亦包含的为酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子为光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或为外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
顺/反异构体可通过本领域的技术人员所熟知的常规技术分离，例如色谱法与分级结晶。
关于制备/分离个别对映异构体的常规技术，包括自适合的光学纯前体的手性合成，或外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的解析，使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所形成的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离，以及非对映异构体的一种或两者，通过本领域的技术人员所熟知的方式，被转化成其相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法，典型上为HPLC，于不对称树脂上，使用包含烃的流动相，典型上为庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，典型上为2至20％，与0至5％烷基胺，典型上为0.1％二乙胺，以对映异构体富集的形式获得。洗出液的浓缩获得富集的混合物。
立体异构体堆集体可通过本领域的技术人员已知的常规技术分离；参阅，例如由ELEliel著的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”(Wiley，NewYork，1994)。其公开内容以其全文并入本文供参考。
本发明亦包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H与3H；碳的同位素，例如11C、13C及14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I与125I；氮的同位素，例如13N与15N；氧的同位素，例如15O、17O及18O；磷的同位素，例如32P；以及硫的同位素，例如35S。某些同位素标记的本发明化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)与碳-14(14C)，鉴于其易于掺入与方便的检测装置，所以特别适用于此项目的。以较重的同位素例如氘(2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗优点，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况中可能是优选的。以正电子发射性同位素例如11C、18F、15O及13N取代，可用于正电子发射体层扫描(PET)研究，用于检查底物受体占领。
同位素标记的本发明化合物，一般可通过本领域的技术人员已知的常规技术，或通过类似本文中所述的那些的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代在其它情况下采用的未经标记的试剂制成。
根据本发明的药学上可接受溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
欲供药物用途的本发明化合物可以结晶的或非晶形产物或其混合物给予。它们可通过例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以例如固体塞、粉末或薄膜的形式获得。微波或射频干燥可供此项目的使用。
化合物可单独或与一种或多种其它本发明化合物，或与一种或多种其它药物(或以其任何组合)给药。一般而言，将以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂的形式给药。术语“赋形剂”在本文中用以描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上依一些因素而定，例如特定给药模式、赋形剂对溶解度与稳定性的作用及剂型的性质。
适用于递送本发明化合物的药物组合物，以及制备它们的方法，对本领域的技术人员来说将是非常明显的。这类组合物及其制法可参阅例如“Remington氏药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)”，第19版(Mack出版公司，1995)，其公开内容以其全文并入本文供参考。
口服给药
本发明的化合物可口服给药。口服给药可包括吞服，以便让该化合物进入胃肠道；或可使用口腔或舌下给药，以让该化合物直接从口进入血流中。
合适于口服给药的制剂包括固体制剂，诸如片剂；包含微粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；多-及纳米微粒；凝胶；固溶体；脂质体；薄膜；卵状小体；喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此制剂还可在软或硬胶囊中作为填充料使用，并且其典型包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过再构成固体，例如从香囊来制备。
本发明的化合物还可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如描述在治疗专利中的专家主张(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6)，981-986(由梁(Liang)及陈(Chen)(2001))中的那些。该文献的公开内容以其全文并入本文供参考。
对片剂剂型来说，该药物可依剂量占剂型的1重量％至80重量％，更典型占剂型的5重量％至60重量％。除了该药物外，片剂通常包括崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素钙盐、交联羧甲纤维素(croscarmellose)钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经短链烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉及藻酸钠。通常来说，该崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选占5重量％至20重量％。
通常使用粘合剂来赋予片剂制剂的内聚性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可包含稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选包含表面活性剂，诸如硫酸月桂酯钠及聚山梨酯80；以及助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％；并且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还包含润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、反丁烯二酸硬脂酸酯钠以及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选占0.5重量％至3重量％。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道遮蔽剂。
典型的片剂包含最高约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂混合物可直接或由滚筒压紧，以形成片剂。此外，片剂混合物或部分的混合物可在制片前经湿润、干燥或熔融成粒、熔融凝结或挤压。最后制剂可包含一层或多层且可经包衣或未包衣；其甚至还可被胶囊化。
片剂制剂在“医药剂型：锭剂，第1册(Pharmaceutical DosageForms：Tablets)”(由H.雷伯曼(Lieberman)及L.拉趣曼(Lachman)(马些尔(Marcel)戴克(Dekker)著，纽约，1980)中有讨论，其公开内容以其全文并入本文供参考。
供口服给药的固体制剂可配制成为即释和/或调释。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释放。
适合的调释制剂描述在美国专利第6,106,864号中。其它适合的释放技术的细节，例如高能量分散体及渗透与涂覆粒子，可在Verma等人，药物技术在线(Pharmaceutical TechnologyOn-line)，25(2)，1-14(2001)中找到。利用口香糖以达到受控释放，描述在WO00/35298中。这些参考文献的公开内容，均以其全文并入本文供参考。
肠胃外给药
本发明的化合物还可直接给药至血流、肌肉或内部器官中。合适的胃肠外给药方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。合适于胃肠外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
胃肠外制剂典型为水溶液，其可包含赋形剂，诸如盐类、碳水化合物及缓冲剂(优选pH为3至9)；但是，对某些应用来说，它们可更合适地配制为无菌的非水溶液或为能与合适的媒介物(诸如无菌、无热原水)结合使用的干燥形式。
可使用已由本领域的技术人员所熟知的标准药学技术容易地获得在无菌状态下来制备该胃肠外制剂(例如，通过冷冻干燥法)。
可使用适当的制剂技术(诸如掺入溶解度提高剂)来增加使用在胃肠外溶液的制备中本发明化合物的溶解度。
胃肠外给药制剂可被配制成即释和/或调释。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。本发明的化合物可被配制成用来以经植入的贮库给药(其可提供该活性化合物改变的释放)的固体、半固体或触变性液体。这类制剂的实例包括经药物涂布的斯腾特固定模及PGLA微球体。
局部给药
本发明的化合物还可局部给药至皮肤或粘膜，即，皮肤或经皮肤给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、喷撒粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透促进剂，例如可参见芬尼(Finnin)及摩根(Morgan)的J.Pharm Sci， 88(10)，955-958(1999年10月)。其它局部给药的方法包括通过电穿孔法、离子电透疗法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(sonophoresis)及微针或无针(例如，PowderjectTM、BiojectTM等等)注射递送。这些参考文献的公开内容均以其全文并入本文供参考。
供局部给药的制剂可配制成为即释和/或调释。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释放。
吸入/鼻内给药
本发明的化合物还可鼻内或通过吸入给药，典型地是以来自干粉吸入器的干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干燥混合物，或为混合的组分颗粒例如，与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)；或为来自经加压的容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电动流体力学(electrohydrodynamics)来产生细雾状物的雾化器)或喷洒器(其可使用或不使用合适的推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷))的气溶胶喷雾剂。对鼻内使用来说，该粉末可包含生物粘附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。
该经加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器包括含本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或另一种合适于分散、增溶或延长活性剂释放的物质、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，诸如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用于干粉或悬浮液制剂中之前，将药物产物微粉化成合适于吸入传送的尺寸(典型少于5微米)。此可通过任何适当的研粉方法来实现，诸如螺旋喷射研磨法、流化床喷射研磨法、超临界流体处理以形成纳米粒子、高压均化法或喷雾干燥法。
使用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、水泡眼及药筒可被配制成包含本发明的化合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能改进剂(诸如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
可使用于使用电动流体力学来产生细雾状物的雾化器中的合适的溶液制剂每次驱动可包含1微克至20毫克的本发明的化合物，并且其驱动体积可从1微升变化至100微升。典型的制剂可包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。其它可使用来取代丙二醇的溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将合适的调味剂(诸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)加入至本发明意欲用于吸入/鼻内给药的那些制剂。
供吸入/鼻内给药的制剂可配制成为即释和/或调释，使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释放。
在干粉吸入器与气溶胶的情况中，剂量单位利用阀测定，其递送经计量的量。根据本发明的单元典型地被安排，以给予经计量的剂量或含有所要量的本发明化合物“喷烟”。总的日剂量可以单一剂量或更通常以整天中的分离剂量给予。
直肠/阴道内给药
本发明化合物可以通过直肠或阴道给予，例如呈栓剂、阴道栓或灌肠剂形式。可可脂为传统栓剂基质，但需要时可使用各种替代物。
供直肠/阴道给药的制剂可配制成为即释和/或调释。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释放。
眼睛给药
本发明的化合物还可直接给药至眼睛或耳朵，典型形式为滴入等渗压、经pH调整、无菌盐液的微粒悬浮液或溶液。其它合适于眼睛及耳朵给药的制剂包括软膏、生物可降解(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原质)及生物不可降解的(例如聚硅氧烷)植入物、薄膜(wafer)、镜片及微粒或小囊系统(诸如大泡囊(niosomes)或脂质体)。可一起掺入聚合物(诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如，琼脂糖胶))与防腐剂(诸如苯扎氯铵)。此制剂还可通过离子透入法输送。
供眼/耳给药的制剂可配制成为即释和/或调释。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、目标或程序化释放。
其它技术
本发明的化合物可与可溶的大分子实体(诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合，以改善使用于任何前述提及的给药模式的溶解度、溶出速率、味道遮蔽、生物利用度和/或稳定性。
例如，已发现药物-环糊精复合物通常对大部分的剂型及给药途径有用。可使用包合及非包合复合物二者。除了与药物直接错合外，环糊精可使用作为辅助添加剂，即，可作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常使用于这些目的的有α-、β-及γ-环糊精，其实例可在PCT公开号WO91/11172、WO94/02518及WO98/55148中发现，其公开内容均以其全文并入本文供参考。
剂量
所给予活性化合物的量依被治疗的受试者、障碍或病况的严重性、给药速率、化合物的处置及处方医师的判断而定。但是，有效剂量典型地在每天每千克体重约0.001至约100毫克的范围内，优选为约0.01至约35毫克/千克/天，以单一剂量或分开的剂量。对70千克人类而言，这相当于约0.07至约7000毫克/天，优选为约0.7至约2500毫克/天。在一些情况中，低于前述范围下限的剂量水平可能更适合，而在其它情况中，还可使用更大的剂量，而不会造成任何有害副作用，该更大的剂量典型地被区分成数个较小的剂量供整天的给药。
配件的药剂盒
由于可能期望给予活性化合物的组合，例如为治疗特定疾病或病况的目的，所以在本发明范围内，两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可适宜地组合在适合共同给予该组合物的药剂盒形式中。因此，本发明的药剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物(其中至少一种含有本发明化合物)，以及用于分开地保持该组合物的装置，例如容器、分隔的瓶或分隔的箔小包。这类药剂盒的实例为熟悉的用于包装片剂、胶囊等的泡眼包装。
本发明的药剂盒特别适合给予不同的剂型，例如口服与肠胃外，用于以不同的剂量间隔给予单独的组合物，或用于彼此之间调整单独的组合物。为有助于顺应性，药剂盒典型地包含关于给药的用法说明，并且可提供有记忆辅助器。
实施例
在下述实施例中，“Et”意思是指乙基，“Ac”意思是指乙酰基，“Me”意思是指甲基，“Ms”意思是指甲烷磺酰基(CH3SO2)，“iPr”意思是指异丙基，“HATU”意思是指六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲，“Ph”意思是指苯基，“Boc”意思是指叔-丁氧羰基，“EtOAc”意思是指乙酸乙酯，“HOAc”意思是指乙酸，“NEt3”或“Et3N”意思是指三乙胺，“THF”意思是指四氢呋喃，“DIC”意思是指二异丙基碳二亚胺，“HOBt”意思是指羟基苯并三唑，“MeOH”意思是指甲醇，“i-PrOAc”意思是指乙酸异丙酯，“KOAc”意思是指乙酸钾，“DMSO”意思是指二甲亚砜，“AcCl”意思是指乙酰氯，“CDCl3”意思是指氘化氯仿，“MTBE”意思是指甲基叔-丁基醚，“DMF”意思是指二甲基甲酰胺，“Ac2O”意思是指乙酸酐，“Me3SOI”意思是指碘化三甲基氧化锍，“DMAP”意思是指4-二甲氨基吡啶，“dppf”意思是指二苯基膦二茂铁，“DME”意思是指乙二醇二甲基醚(1，2-二甲氧基乙烷)，HOBT意思是指1-羟基苯并三唑，EDC意思是指1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺。
给出下面的实施例以说明本发明。但应理解的是，本发明并不受限于这些实施例中所述的特定条件或细节。
试剂可按本文中所示进行合成，或可得自商业来源(例如Aldrich，Milwaukee，WI；Acros，Morris Plains，NJ；BiosynthInternational，Naperville，IL；Frontier Scientific，Logan，UT；TCIAmerica，Portland，OR；Combi-Blocks，San Diego，CA；MatrixScientific，Columbia，SC；Aeros，Morris Plains，NJ；Alfa Aesar，Ward Hill，MA；Apollo Scientific，UK；等)或可通过本领域中已知的程序合成。
数种特定试剂的合成显示于2004年2月26日提交的美国专利申请序号10/786,610中，其标题为“作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物”，以及2004年2月26日提交的相同标题的相应国际申请PCT/US2004/005495中。其它试剂可通过修改其中的程序来合成，并且本领域的技术人员可容易地修改那些程序以产生所要的化合物。再有，这些参考文献包含制备大量杂芳基氨基化合物的一般程序与具体实施例，并且本领域的技术人员可容易地修改这类程序与实施例，以制备本发明的化合物。这些参考文献的公开内容均以其全文并入本文供参考。
当引用一般或举例的合成程序时，本领域的技术人员可容易地决定适合的试剂，若未指示，则自该一般或举例的程序外推。给出一些一般程序，作为制备特定化合物的实施例。本领域的技术人员可容易地修改这类程序，以合成其它化合物。应理解的是，一般程序中所显示的R基团意思是一般性与非限制性的，并且不相应于此文件中别处R基团的定义。每个该R基团表示一种或多种化学部分，其可与其它亦以相同R符号表示的化学部分相同或不同。本领域的技术人员可容易地理解举例合成中适合的R基团的范围。再有，一般程序中所显示或指称的结构内未被取代位置的表示，是为方便起见，而不排除如本文别处所述的取代。对于可能存在的特定基团，无论是作为一般程序中的R基团或作为未显示的任选取代基，是指此文件其余部分中的描述，包括权利要求、概述及详细说明。
一些一般程序是参照合成其中1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基部分为纯(R)-异构体的化合物显示的，而一些是参照其中所述部分为外消旋混合物的化合物显示的。应理解的是，本文的程序可通过选择相应的外消旋或对映异构体纯的原料，用于制造外消旋化合物或对映异构体纯(R)异构体。
选择原料
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(外消旋物)：
Figure A20058003063601121
1.于0℃下，使用冰浴，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩尔)在THF(150毫升，0.5M)中搅拌10分钟。慢慢添加氢化铝锂(2.75克，0.072摩尔)。将反应物于环境温度下搅拌3小时。使反应物于冰浴中冷却，并逐滴添加水(3毫升)，接着慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。将混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，并过滤混合物，以除去固体。将固体以THF(50毫升)洗涤，并使滤液浓缩，而得1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8克，95％收率)，为黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。
2.于三苯膦(8.2克，0.03摩尔)与DEAD(13.65毫升，甲苯中的40％溶液)在THF(200毫升)中的经搅拌溶液中，在0℃下，添加1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(4.55克，0.021摩尔)与3-羟基-硝基吡啶(3.35克，0.023摩尔)在THF(200毫升)中的溶液。将所形成的亮橘色溶液于氮气氛及环境温度下搅拌4小时，此时所有原料已被消耗。除去溶剂，并将粗制物质干装填至硅胶上，并以乙酸乙酯-己烷(20∶80)洗脱，而产生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(6.21克，0.021摩尔，98％)，为粉红色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)，7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1H)。
3.向AcOH(650毫升)与EtOH(500毫升)的经搅拌混合物中悬浮3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(9.43克，0.028摩尔)与铁碎片(15.7克，0.28摩尔)。将反应慢慢地加热至回流，并将其搅拌1小时。使反应冷却至室温，然后添加乙醚(500毫升)与水(500毫升)。通过添加碳酸钠，小心地使溶液中和。将合并的有机萃取物以饱和NaHCO3(2×100毫升)、H2O(2×100毫升)及盐水(1×100毫升)洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤，以及在真空下浓缩至干，而产生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.04克，0.027摩尔，99％)，为淡粉红色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)。
4.利用冰浴，使3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.07克，0.03摩尔)在乙腈中的正在搅拌溶液冷却至0℃。向此溶液中，分次添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(5.33克，0.03摩尔)。将反应在0℃下搅拌15分钟。使反应在真空下浓缩至干。使所形成的暗色油溶于EtOAc(500毫升)中，并通过硅胶色谱法纯化。然后在真空中除去溶剂，而产生5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(5.8克，0.015摩尔，51％)，为白色结晶性固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85-1.95(d，3H)，4.7-5.0(brs，2H)，5.9-6.01(q，1H)，6.8-6.95(d，1H)，7.01-7.2(t，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.8-7.85(d，1H)。
5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基吡啶-2-基胺(外消旋物)：
Figure A20058003063601131
向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0克，33.2毫摩尔)在乙腈(600毫升)与乙酸(120毫升)中的溶液中，添加N-碘琥珀酰亚胺(11.2克，49.8毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌4小时，并以Na2S2O5溶液使反应淬灭。于蒸发后，使残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以2NNaOH溶液、盐水洗涤，并以Na2SO4干燥。使粗产物于硅胶柱上纯化，以提供5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(7.1克，50％收率)。MS m/z 427[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.74(d，J＝6.57Hz，3H)5.91-5.99(m，3H)6.82(d，J＝1.26Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.62(d，J＝1.52Hz，1H)。
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基吡嗪-2-基胺(外消旋物)：
Figure A20058003063601141
1.于0℃下，使用冰浴，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩尔)在THF(150毫升，0.5M)中搅拌10分钟。慢慢添加氢化铝锂(得自Aldrich，2.75克，0.072摩尔)。将反应于环境温度下搅拌3小时。使反应于冰浴中冷却，并逐滴添加水(3毫升)，接着慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。将混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，并过滤混合物，以除去固体。将固体以THF(50毫升)洗涤，并使滤液浓缩，而得1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8克，95％收率)，为黄色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。
2.5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺按照下文程序9，制自1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇与3，5-二溴-吡嗪-2-基胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z 382(M+1)。
对映异构体纯的原料
PLE为由Roche制造的酶，并且通过生物催化剂公司(Biocatalytics Inc)，以得自猪肝的粗制酯酶制备物销售，一般称为PLE-AS(以ICR-123购自生物催化公司，以硫酸铵悬浮液销售)。此酶在CAS注册中被分类为“羧酸酯水解酶，CAS编号9016-18-6”。其相应的酶分类号码为EC3.1.1.1。已知此酶具有宽广底物特异性，针对广范围酯类的水解。脂肪酶活性使用以丁酸乙酯在pH滴定计中的水解为基础的方法测定。1LU(脂肪酶单位)为在22℃，pH8.2下，每分钟释放1微摩尔可滴定丁酸的酶量。此处所报告的制备物(PLE-AS，为悬浮液)经常以不透明褐绿色液体运输，宣告的活性＞45LU/毫克(蛋白质含量约40毫克/毫升)。
(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇
在下文方案中，以化合物(S-1)显示的(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇，是通过外消旋1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙酸乙酯的酶水解、酯化作用及化学水解与根据方案B的逆转的组合而制成。外消旋1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙酸乙酯(化合物A2)根据方案A制成。
方案A
Figure A20058003063601151
1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇(A1)：将硼氢化钠(90毫克，2.4毫摩尔)添加至2′，6′-二氯-3′-氟-苯乙酮(Aldrich，目录#52，294-5)(207毫克，1毫摩尔)在2毫升无水CH3OH中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发，而得无色油残留物。使残留物通过急骤色谱法纯化(以己烷中的0→10％EtOAc洗脱)，而得化合物A1，为无色油(180毫克；0.88毫摩尔；86-5％收率)；MS(APCI)(M-H)-208；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.64(d，J＝6.82Hz，3H)3.02(d，J＝9.85Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.19-7.33(m，1H)。
1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙酸乙酯(A2)：将乙酸酐(1.42毫升，15毫摩尔)与吡啶(1.7毫升，21毫摩尔)相继地添加至化合物A1(2.2克，10.5毫摩尔)在20毫升CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发，而得带黄色油残留物。使残留物通过急骤色谱法纯化(以己烷中的7→9％EtOAc洗脱)，而得化合物A2，为无色油(2.26克；9.0毫摩尔；85.6％收率)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.88(d，J＝6.82Hz，3H)2.31(s，3H)6.62(q，J＝6.82Hz，1H)7.25(t，J＝8.46Hz，1H)7.49(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)。
方案B
Figure A20058003063601161
于装有pH电极、上置搅拌器及碱添加管线(1MNaOH)的50毫升有夹套的烧瓶中，添加1.2毫升100mM磷酸钾缓冲液pH7.0与0.13毫升PLEAS悬浮液。然后，逐滴添加化合物A2(0.13克，0.5毫摩尔，1.00当量)，并将所形成的混合物于室温下搅拌20小时，使用1MNaOH，使反应的pH值保持恒定于7.0。反应的转化率与对映体过量(ee)值两者通过RP-HPLC监测，并于50％原料被消耗后停止(在这些条件下，大约17小时)。然后，将混合物以10毫升乙酸乙酯萃取三次，以回收酯与醇两者，为R-1与S-2的混合物。
于氮气氛下，将甲烷磺酰氯(0.06毫升，0.6毫摩尔)添加至R-1与S-2的混合物(0.48毫摩尔)在4毫升吡啶中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，获得油。将水(20毫升)添加至混合物中，接着添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。合并有机层，干燥，过滤，以及蒸发，而得R-3与S-2的混合物。将此混合物使用于下一步骤反应中，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)1.84(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)2.92(s，3H)6.39(q，J＝7.0Hz，1H)6.46(q，J＝6.8Hz，1H)6.98-7.07(m，1H)7.07-7.17(m，1H)7.23-7.30(m，1H)7.34(dd，J＝8.8，4.80Hz，1H)。
于氮气氛下，将乙酸钾(0.027克，0.26毫摩尔)添加至R-3与S-2(0.48毫摩尔)在4毫升DMF中的混合物中。将反应混合物加热至100℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，并添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。使合并的有机层干燥，过滤，以及蒸发，而得S-2的油状物(72毫克，61％收率，在两个步骤中)。手性对映体过量：97.6％。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.66(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)6.39(q，J＝6.8Hz，1H)7.02(t，J＝8.5Hz，1H)7.22-7.30(m，1H)。
于氮气氛及0℃下，将甲醇钠(19毫摩尔；0.5M，在甲醇中)慢慢添加至化合物S-2(4.64克，18.8毫摩尔)中。将所形成的混合物于室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并添加H2O(100毫升)。使已冷却的反应混合物以乙酸钠-乙酸缓冲溶液中和至pH7。添加乙酸乙酯(100毫升×2)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，以获得白色固体(4.36克，94.9％收率)；SFC-MS：97％对映体过量。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.65(d，J＝6.8Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)6.96-7.10(m，1H)7.22-7.36(m，1H)。
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶
Figure A20058003063601171
于氮气氛下，将3-羟基-2-硝基吡啶(175毫克，1.21毫摩尔)与三苯膦(440毫克，1.65毫摩尔)相继地添加至(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇(229.8毫克，1.1毫摩尔)在THF(10毫升)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温下保持1小时，然后于0℃下，添加偶氮基-二羧酸二异丙酯(0.34毫升，1.65毫摩尔)。将混合物再搅拌12小时。使反应混合物在真空下蒸发，而得油状物。使残留物通过急骤色谱法纯化(以己烷中的20→25％EtOAc洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(321.5毫克；0.97毫摩尔；88.3％收率)；MS(APCI)(M+H)+331；SFC-MS：99.5％对映体过量。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.85(d，J＝6.6Hz，3H)6.10(q，J＝6.6Hz，1H)7.04-7.13(m，1H)7.21(dd，J＝8.5，1.14Hz，1H)7.30(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.37(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)8.04(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)。
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063601181
于0℃下，将铁(365毫克)添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(321毫克，0.97毫摩尔)在EtOH(2毫升)与2MHCl(0.2毫升)的混合物中的经搅拌溶液中。将所形成的溶液加热至85℃，历经2小时。将硅藻土(Celite)(0.5克)添加至已冷却的反应混合物中。使此混合物于硅藻土床上过滤，并蒸发，而得标题化合物，为暗色油。MS(APCI)(M+H)+301。
5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺：
Figure A20058003063601182
对映异构体纯R异构体按上文关于外消旋物所述，但使用上述对映异构体纯的原料制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MSm/z382(M+1)。
 5-碘-3-[(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺：
Figure A20058003063601191
将高碘酸(60毫克，0.24毫摩尔)、碘(130毫克，0.5毫摩尔)及硫酸(0.03毫升)相继地添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(0.97毫摩尔)在乙酸(3毫升)与H2O(0.5毫升)的混合物中的经搅拌溶液中。将所形成的溶液加热至80℃，历经5小时。以Na2SO3(80毫克)使已冷却的反应混合物淬灭，并以饱和Na2CO3(2×100毫升)碱化至pH7。添加CH2Cl2(2×50毫升)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4干燥，然后过滤，以及在真空下浓缩。使残留物通过急骤色谱法纯化(以己烷中的35→40％EtOAc洗脱)，而得标题化合物，为黄色油(254毫克；0.6毫摩尔；61.6％收率)；MS(APCI)(M+H)+426.1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.81(d，J＝6.8Hz，3H)4.86(s，2H)5.98(q，J＝6.57Hz，1H)6.96(d，J＝1.5Hz，1H)7.08(dd，J＝9.0，8.0Hz，1H)7.31(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)7.78(d，J＝1.8Hz，1H)。
5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺：
Figure A20058003063601192
标题化合物根据程序2制自(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，6.48(s，2H)，6.41(q，1H)，1.74(d，3H)；LCMS：381 [M+1]；c-MetKi：0.796μM。
一般程序1
Figure A20058003063601201
使1-(叔-丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸( 1-1)(AXL016917，1000毫克，4.97毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)/甲苯(20毫升)中，然后冷却至0℃。接着逐滴添加TMSCHNN(三甲基硅烷基重氮甲烷)(7.45毫摩尔)，历经15分钟，并发现少许起泡。颜色开始透明，并慢慢转变成黄色。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，历经30分钟。然后使溶液浓缩，并泵送以除去甲苯，获得1.055克3-甲基氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-叔-丁酯( 1-2)，将其直接使用于下一步骤中，没有纯化(99％粗收率)。
使3-甲基氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(1055毫克，4.90毫摩尔)溶于THF(17毫升)中，然后冷却至0℃。相继地添加MeOH(0.397毫升，9.80毫摩尔)与LiBH4(14.7毫摩尔)。使反应温热至室温，历经3小时。接着添加10％酒石酸钾钠四水合物水溶液(Rochelle氏盐)(30毫升)与EtOAc(30毫升)，并将溶液于室温下搅拌30分钟。分离有机层，然后干燥(Na2SO4)，以及浓缩，而得674毫克3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯( 1-3)，为粗产物(透明油)。将产物直接使用于下一步骤，没有纯化。
使3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯(674毫克，3.60毫摩尔)溶于CH2Cl2(13毫升，0.25M)中，然后在0℃下，相继地添加Et3N(1.0毫升，7.20毫摩尔)、DMAP(44毫克，0.360毫摩尔)及甲烷磺酰氯(0.31毫升，3.96毫摩尔)，并慢慢地添加MsCl。使溶液温热至室温，历经1小时。15小时后，添加饱和NaHCO3水溶液(50毫升)，接着将产物以CH2Cl2(2×50毫升)萃取，并将合并的有机萃取物以盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，以及通过急骤色谱法纯化(BiotageHorizon-10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，而得962毫克( 1-4)，为油状物(定量)。
在N2及室温下，将NaH(95％，96毫克，3.99毫摩尔)于DMF(10毫升)中合并。然后，添加4-溴吡唑(533毫克，3.63毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌。30分钟后，添加( 1-4)，并将溶液加热至95℃。2小时后，添加饱和NH4Cl水溶液(50毫升)，接着添加EtOAc(50毫升)。使有机萃取物干燥(Na2SO4)，以及浓缩，然后经过短硅胶垫片，以50％EtOAc/己烷进行，而得846毫克粗制( 1-5)，将其直接使用于下一步骤(74％粗收率)中。
将( 1-5)(846毫克，2.68毫摩尔)、( 1-6)(815毫克，3.21毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(108毫克，0.133毫摩尔)及KOAc(893毫克，9.10毫摩尔)，在DMSO(10毫升，以N2吹扫10分钟)中合并，然后使溶液温热至80℃。16小时后，使溶液经过硅藻土过滤，接着添加H2O(50毫升)与EtOAc(50毫升)。将有机相萃取，并干燥(Na2SO4)，浓缩，然后通过硅胶填充柱，使用50％EtOAc/己烷。使溶剂浓缩，而得1.22克粗制物( 1-7)，将其直接使用于下一步骤中。
将二羟基硼烷(boronic)酯( 1-7)(4144毫克，11.4毫摩尔)、( 1-8)(2890毫克，7.60毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(II)(534毫克，0.760毫摩尔)、DME(40毫升，以N2脱气30分钟)及1N Na2CO3(40毫升，以N2脱气30分钟)合并，并加热至80℃。16小时后，使反应冷却至室温，并添加EtOAc(80毫升)。使溶液经过硅藻土过滤，接着添加水(80毫升)。分离有机层，干燥(Na2SO4)，以及浓缩。使产物通过急骤色谱法纯化，而得1486毫克( 1-9)，为黄褐色固体(36％)。
1克DOWEX 50WX2-400离子交换树脂通过将其以H2O(500毫升)、1：1H2O/MeOH、MeOH(5×250毫升)、CH2Cl2(500毫升)及己烷(500毫升)洗涤而制成。然后，使DOWEX在真空烘箱中，于40℃下干燥1天。使( 1-9)溶于MeOH中，接着添加DOWEX(588毫克，1.096毫摩尔)。将此溶液在室温下搅拌2小时。然后过滤溶液，并将树脂以MeOH(3×200毫升)洗涤，以及抛弃洗液。接着将树脂以3.5MNH3/MeOH洗涤，并收集。然后使溶液浓缩，而得374毫克( 1-10)，为胶黏固体(78％)。
可按照下述举例的程序，以形成式( 1-11)化合物。使1摩尔当量( 1-10)溶于DMF或CH2Cl2中，然后添加碱(3摩尔当量)和/或偶合试剂(1.5摩尔当量)。向此溶液中添加X-R(1.1摩尔当量)，其中X为例如Cl、Br、I、OMs、COCl、CO、COOH、乙烯或碳酸酯，并且R为所要的基团，例如本文实施例中所示者，或类似基团。将所形成的溶液在室温下搅拌4小时。添加H2O与EtOAc，并萃取有机相，干燥(Na2SO4)，以及浓缩。粗产物可通过制备型HPLC或本领域中所熟知的其它方法纯化，而得产物( 1-11)。
一般程序2
Figure A20058003063601221
3-氮杂环丁烷醇( 2-2)：使N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇HCl盐(2.76克，10.0毫摩尔)与氢氧化钯，20％Pd(干基)于c(400毫克)上，在50毫升MeOH中的反应混合物，于55psi下氢化48小时。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液于真空下，在室温水浴中浓缩。将残留物以醚(3×30毫升)处理，并将溶剂倾析。风干固体，而得571毫克HCl盐产物( 2-2)，为白色固体(52％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.33(s，1H)3.63-3.80(m，2H)3.93-4.09(m，2H)4.40-4.58(m，1H)6.18(d，J＝6.32Hz，1H)。
3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯( 3-3)：于化合物( 2-2)(570毫克，5.20毫摩尔)在10毫升EtOH中的冷(0℃浴)经搅拌溶液中，添加Et3N(1.8毫升，13.0毫摩尔)与二碳酸二-叔-丁酯(1.702克，7.38毫摩尔)。将所形成的透明溶液混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物通过真空浓缩。使残留物在EtOAc(200毫升)与0.5N柠檬酸溶液(30毫升)、盐水(30毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，而得899毫克( 2-3)，为透明油(52％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)3.78(dd，J＝9.47，4.42Hz，2H)4.13(dd，J＝9.35，6.57Hz，2H)4.49-4.63(m，1H)。
3-甲烷磺酰氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯( 2-4)：于化合物( 2-3)(466毫克；2.69毫摩尔)与Et3N(0.75毫升；5.38毫摩尔)及4-(二甲氨基)-吡啶(33毫克，0.269毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液中，在0℃下，添加甲烷磺酰氯(0.25毫升，3.23毫摩尔)。将所形成的褐色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。以NaHCO3使反应混合物淬灭，然后于CH2Cl2(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，接着经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脱，使滤液通过真空浓缩，而得614毫克( 2-4)，为黄色油(91％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，9H)3.05(s，3H)4.08(dd，J＝10.36，4.29Hz，2H)4.26(dd，J＝10.36，6.82Hz，2H)5.11-5.26(m，1H)。
1-(3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯)-4-溴吡唑( 2-6)：于5毫升微波管件中装填化合物( 2-4)(304毫克，1.21毫摩尔)；4-溴吡唑( 2-5，178毫克，1.21毫摩尔)及矿油中的60％NaH(73毫克，1.82毫摩尔)与2毫升DMF。将所形成的混合物于110℃下微波30分钟。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，而得360毫克( 2-6)，为黄色油(98％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.36-1.43(m，9H)4.08(s，2H)4.18-4.31(m，2H)5.12-5.22(m，1H)7.67(s，1H)8.14(s，1H)。
3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧代环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯( 2-8)：将化合物( 2-6)(225毫克，0.74毫摩尔)及双(频哪酸酯(Pinacolate))二硼( 2-7，227毫克，0.89毫摩尔)与KOAc(247毫克，2.52毫摩尔)在3毫升DMSO中的反应混合物，以N2吹扫15分钟，然后添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(30毫克，2.52毫摩尔)。将所形成的混合物于80℃及N2下搅拌过夜。于其冷却至室温后，使混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc充分洗涤。将滤液以H2O(2×50毫升)、盐水(50毫升)萃取。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。然后使残留物经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/3∶2洗脱。使滤液通过真空浓缩，而得250毫克( 2-8)，为透明油(97％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.18-1.27(m，9H)1.28-1.34(m，6H)1.41-1.49(m，6H)4.22-4.33(m，2H)4.36(t，J＝8.59Hz，2H)4.98-5.13(m，1H)7.83(s，2H)。
3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯( 2-10)：将化合物( 2-8)(459毫克；1.31毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺( 2-9)(374毫克；0.88毫摩尔)在13毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，以N2吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(46毫克，0.07毫摩尔)，并持续以N2再吹扫15分钟。以N2吹扫15分钟后，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩尔)。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Biotage系统(25M，100％CH2Cl2；100％CH2Cl2至90％CH2Cl2，具有10％MeOH)纯化，收集所要的级分，而得421毫克( 2-10)，为褐色油脂(92％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.17-1.26(m，9H)1.80-1.87(m，3H)4.04-4.18(m，2H)4.20-4.33(m，2H)4.34-4.41(m，1H)4.79(s，2H)5.02(d，J＝7.58Hz，1H)7.04(t，J＝8.46Hz，1H)7.33-7.41(m，1H)7.44-7.52(m，1H)7.53-7.58(m，1H)7.59-7.65(m，1H)7.72-7.78(m，1H)；对C24H26Cl2FN5O3(M+H)的LCMS计算值523，实测值523。
5-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺( 2-11)：将化合物( 2-10)(421毫克；0.81毫摩尔)与二烷中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的反应混合物，于室温下搅拌2.0小时。使反应混合物通过真空浓缩。将残留物以EtOAc处理。将已沉淀的固体滤出，并以EtOAc、己烷充分洗涤，然后在真空下干燥，而得275毫克( 2-11)，为HCl盐的砂色固体(81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79-1.89(m，3H)3.56(s，1H)4.35(s，4H)5.40(s，1H)6.23(d，J＝6.57Hz，2H)7.09(s，1H)7.40-7.54(m，1H)7.59(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)7.73-7.83(m，1H)7.86(s，1H)8.12(s，1H)9.20(s，1H)。对C19H18Cl2FN5O(M+H)的LCMS计算值423，实测值423。
式2-12化合物可通过下述举例的程序制成：于化合物( 2-11)(1.0当量)与Et3N(2.0当量)在2.0毫升DMF中的反应混合物中，在室温下，添加烷基溴化物(1.1当量)。将所形成的混合物于N2及室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Dionex系统(5％至95％MeCN:H2Ow0.1％HOAc缓冲液)纯化，收集所要的级分，而得( 2-12)。
或者，式2-12化合物可通过下述举例的程序制成：于烷基胺(1.0当量)与iPr2EtN(二异丙基乙胺)(3.0当量)在2.0毫升DMF中的反应溶液中，添加HATU(1.5当量)。于搅拌30分钟后，添加化合物( 2-11)(1.0当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，以及通过真空浓缩。使残留物通过Dionex系统(5％至95％McCN:H2Ow0.1％HOAc)纯化，收集所要的产物，而得( 2-12)。
一般程序3：
Figure A20058003063601271
1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔-丁酯( 3-2)：二甲基氧化锍甲基化物的溶液于N2下，制自5毫升无水DMSO中的NaH在矿油中的60％分散体(440毫克；11.0毫摩尔)与碘化三甲基氧化锍(2.421克；11.0毫摩尔)。逐滴添加1-Boc-4-氧代-1-哌啶羧酸(3-1，1.993克；10.0毫摩尔)在5毫升DMSO中的另一种溶液。将所形成的混合物于55℃下搅拌6小时。将已冷却的反应混合物倒入冰-H2O中，并以EtOAc(2×200毫升)萃取。将合并的有机层以H2O(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，接着通过真空浓缩，而得1.4791克( 3-2)，为黄色油(69％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.37-1.52(m，11H)1.71-1.84(m，2H)2.63-2.72(m，2H)3.35-3.49(m，2H)3.62-3.78(m，2H)。
4-羟基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯( 3-4)：将化合物( 3-2)(214毫克；1.0毫摩尔)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑( 3-3，194毫克；1.0毫摩尔)与NaH在矿油中的60％分散体(60毫克；1.5毫摩尔)在3毫升DMF中的反应混合物，于90℃下搅拌3小时。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)及盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，以及通过真空浓缩，而得361毫克( 3-4)，为黄色油脂(89％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.21-1.34(m，12H)1.39-1.50(m，9H)1.56-1.78(m，4H)3.14.(s，2H)3.72-3.91(m，J＝32.34Hz，2H)4.05(s，2H)7.65(s，1H)7.80(s，1H)8.00(s，1H)。对C20H34BN3O5(M+H)的LCMS计算值408，实测值408。HPLC纯度85％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯( 3-6)：将化合物( 3-4)(361毫克；0.89毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺( 3-5)(378毫克；0.89毫摩尔)在9.0毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，以N2吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(32毫克，0.05毫摩尔)，并持续以N2再吹扫15分钟。添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩尔)，接着以N2吹扫15分钟。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Dionex系统(25％至95％MeCN:H2Ow0.1％HOAc缓冲液)纯化，收集所要的级分，而得147毫克( 3-6)，为白色固体(28％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.34-1.39(m，9H)1.70-1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.06(d，J＝12.63Hz，2H)3.62(s，2H)4.03(s，2H)4.79(s，1H)5.66(s，2H)6.08(d，3＝6.82Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.44(t，J＝8.72Hz，1H)7.51-7.58(m，2H)7.58-7.65(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.78(s，1H)。对C27H32Cl2FN5O4(M+H)的LCMS计算值581，实测值581。HPLC纯度87％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-4-醇( 3-7)：将化合物( 3-6)(145毫克；0.25毫摩尔)与二烷中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的反应混合物，于室温下搅拌2.0小时。使反应混合物通过真空浓缩。使残留物通过Dionex系统(5％至95％MeCN:H2Ow0.1％HOAc缓冲液)纯化，收集所要的级分，而得76毫克( 3-7)，为黄色油脂(63％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.41-1.55(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.81(d，J＝6.57Hz，3H)2.88-3.00(m，2H)3.02-3.14(m，2H)4.08(s，2H)5.17(s，2H)6.14-6.27(m，J＝6.57Hz，1H)7.05(s，1H)7.40-7.49(m，J＝8.72，8.72Hz，1H)7.51-7.60(m，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.63(s，1H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)8.51(s，1H)8.81(s，1H)。对C22H24Cl2FN5O2(M+H)的LCMS计算值481，实测值481。HPLC纯度98％。分析(C22H24Cl2FN5O2x2.2HOAcx2.3H2O)C，H，N。
一般程序4：
Figure A20058003063601291
2-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸乙酯( 4-3)：于2-(羟甲基)环丙烷羧酸乙酯( 4-1)(577毫克；4.0毫摩尔)与Et3N(1.1毫升；8.0毫摩尔)及DMAP(49毫克；0.4毫摩尔)在12毫升CH2Cl2中的反应溶液中，在0℃下，添加甲烷磺酰氯(0.4毫升；4.8毫摩尔)。将所形成褐色悬浮液的混合物在0℃至室温及N2下搅拌过夜。以NaHCO3使反应混合物淬灭，然后于CH2Cl2(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)；盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脱，使滤液通过真空浓缩，而得880毫克2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丙烷羧酸乙酯，为黄色油(99％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.91-1.02(m，1H)1.26(q，J＝6.99Hz，3H)1.29-1.36(m，1H)1.63-1.74(m，1H)1.79-1.92(m，1H)3.02(s，3H)3.99-4.24(m，4H)。
使2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丙烷羧酸乙酯(880毫克；4.0毫摩尔)、4-溴吡唑(4-2，588毫克，4.0毫摩尔)及矿油中的60％NaH(240毫克，6.0毫摩尔)与3.0毫升DMF的反应混合物形成。将所形成的混合物于90℃及N2下搅拌四小时。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，而得812毫克( 4-3)，为黄色油(74％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.85(dd，J＝7.96，3.16Hz，1H)0.88-0.98(m，1H)1.18-1.29(m，3H)1.56-1.71(m，1H)1.79-1.94(m，1H)3.96-4.08(m，2H)4.07-4.17(m，2H)7.45(d，J＝3.79Hz，2H)。对C10H13BrN2O2(M+H)的LCMS计算值274，实测值274。HPLC纯度95％。
2-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧代环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}环丙烷羧酸乙酯( 4-4)：将化合物( 4-3)(812毫克，2.97毫摩尔)及双(频哪酸酯)二硼(906毫克，3.57毫摩尔)与KOAc(991毫克，10.10毫摩尔)在10.0毫升DMSO中的反应混合物，以N2吹扫15分钟，然后添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(122毫克，0.15毫摩尔)。将所形成的混合物于80℃及N2下搅拌过夜。在冷却至室温后，使混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc充分洗涤。将滤液以H2O(2×50毫升)、盐水(50毫升)萃取。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。然后使残留物经过硅胶垫过滤，并以己烷∶EtOAc/3∶1洗脱。使滤液通过真空浓缩，而得945毫克( 4-4)，为黄色油(98％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.85(dd，J＝7.83，3.03Hz，1H)0.90-0.96(m，1H)1.20-1.24(m，3H)1.29-1.34(m，12H)1.62-1.71(m，1H)1.84-1.97(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.06-4.14(m，2H)4.15-4.23(m，J＝14.27，6.44Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(s，1H)。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸乙酯( 4-6)：将化合物( 4-4)(643毫克；2.01毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺( 4-5)(572毫克；1.34毫摩尔)在20.0毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，以N2吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(71毫克，0.1毫摩尔)，并持续以N2再吹扫15分钟。以N2吹扫15分钟后，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(6.0毫升；6.0毫摩尔)。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Biotage系统(25MCH2Cl2100％；CH2Cl2100％至90％CH2Cl2:10％MeOH)纯化，收集所要的级分，而得600毫克( 4-6)，为褐色油脂(91％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96-1.10(m，2H)1.15(t，J＝7.07Hz，2H)1.74(s，3H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.95-4.14(m，4H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.57Hz，1H)6.88(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.49-7.62(m，2H)7.73(s，1H)7.88(s，1H)。对C23H23Cl2FN4O3(M+H)的LCMS计算值494，实测值494。HPLC纯度95％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸( 4-7)：于化合物( 4-6)(377毫克，0.76毫摩尔)在5.0毫升MeOH中的反应溶液中，在室温及N2下添加另一份2.0NNaOH(2)(1.5毫升，3.04毫摩尔)的溶液。将所形成的混合物在80℃下搅拌3 小时。使反应混合物通过真空浓缩，以除去大部分MeOH，并通过2M HCl酸化至pH4.0。将混合物以CH2Cl2(2×200毫升)萃取；将有机层以盐水(50毫升)洗涤，并干燥(Na2SO4)，以及通过真空浓缩，而得324毫克( 4-7)，为黄色固体。(92％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.92-1.04(m，2H)1.57-1.72(m，2H)1.76-1.90(m，3H)3.98-4.18(m，2H)6.46(s，2H)6.89-7.02(m，1H)7.29-7.52(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.94(s，1H)12.19(s，1H)。对C21H19Cl2FN4O3(M-H)的LCMS计算值463，实测值463。HPLC纯度87％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基环丙烷羧酰胺(4-8)(R＝Me，R′＝H)：于( 4-7)(1.0当量)与iPr2EtN(2.0当量)在1.0毫升DMF中的反应溶液中，添加HATU(1.5当量)。于搅拌30分钟后，添加烷基胺(1.1当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，以及通过真空浓缩。通过使样品在EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)及盐水(50毫升)之间分配，而游离碱化。使有机层干燥(Na2SO4)，以及通过真空浓缩。将残留物以1.0毫升H2O处理，并冻干，而得( 4-8)。
一般程序5：
Figure A20058003063601331
于4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5克，25.77毫摩尔)与2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(12.6克，27.06毫摩尔)在DMF(85毫升)中的溶液中，添加Cs2CO3(12.6克，38.65毫摩尔)。将反应混合物于油浴中加热至90℃过夜。使反应溶液冷却至室温，并于水与乙酸乙酯之间分配。将合并的乙酸乙酯溶液以水洗涤五次，以Na2SO4干燥，以及浓缩，而得产物2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.776克，63％收率)。
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(6.363克，14.901毫摩尔)与2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.6克，15.64毫摩尔)在DME(27毫升)中的溶液中，添加CsF(6.79克，44.7毫摩尔)在水(9.3毫升)中的溶液。使反应混合物以N2脱气3次。添加Pd(dppf)CH2Cl2，并使反应混合物以N2脱气3次。将反应于微波中加热至120℃(以30分钟间隔，接着添加Pd，直到反应完成为止)。添加水，并将反应以EtOAc萃取，以Na2SO4干燥，以及浓缩，而得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯。使粗产物通过硅胶柱色谱法，使用25％-50％EtOAc/己烷梯度纯化，提供2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(1.46克，21％收率)，具有Rf0.11(50％EtOAc/己烷)。
于甲酯(2.92克，6.25毫摩尔)在MeOH(31毫升)中的溶液中，添加LiOH(450毫克，18.76毫摩尔)在水(6.25毫升)中的溶液。将反应加热至60℃，直到LCMS显示完全水解(约45分钟)。于真空中除去MeOH，并添加MeOH(2.5毫升)与水(1毫升)。将pH值以1N HCl调整至pH5，其中沉淀析出产物。于过滤后，获得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸产物(2.825克，定量)。
于2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(1.00克，2.20毫摩尔)在DMF(5.5毫升)中的溶液中，添加HOBT(300毫克，2.20毫摩尔)、EDC(633毫克，3.30毫摩尔)及N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺(225毫克，2.20毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜。然后使反应通过反相C-18制备型HPLC纯化，以具有0.1％乙酸的乙腈/水洗脱，而得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-异丁酰胺(170毫克，14％收率)。
一般程序6：
Figure A20058003063601351
于5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(12.83克，33.76毫摩尔)在无水DMF(100毫升)中的溶液中，添加二碳酸二-叔-丁酯(21.25克，97.35毫摩尔)与4-二甲氨基吡啶(0.793克，6.49毫摩尔)。将反应于环境温度及氮气下搅拌18小时。于混合物中，添加饱和NaHCO3溶液(300毫升)，并以EtOAc(3×250毫升)萃取。将合并的萃取物以水(5×100毫升)、饱和NaHCO3及盐水洗涤，然后以Na2SO4干燥。在过滤、蒸发及高真空干燥后，获得二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，为灰白色泡沫固体(19.59克，100％收率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，6.25(q，1H)，1.75(d，3H)，1.39(s，9H)，1.19(s，9H)。
于二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(19.58克，33.76毫摩尔)在DMSO(68毫升)中的溶液中，添加乙酸钾(11.26克，114.78毫摩尔)与双(频哪酰(pinacolato)基)二硼(10.29克，40.51毫摩尔)。使混合物脱气，并装填氮三次，然后添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.38克，1.69毫摩尔)。使反应混合物脱气，并装填氮三次，接着于80℃油浴下，在氮气下搅拌12小时。使反应冷却至环境温度，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并经过以乙酸乙酯洗涤的硅藻土垫过滤。将合并的乙酸乙酯溶液(700毫升)以水(5×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，并以Na2SO4干燥。在过滤与浓缩后，使残留物于硅胶柱上纯化，以EtOAc/己烷(0％-50％)洗脱，以提供二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺，为泡沫固体(20.59克，97％收率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.47(t，1H)，6.20(q，1H)，1.73(d，3H)，1.50-1.13(m，30H)。
于二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(20.34克，32.42毫摩尔)在CH2Cl2(80毫升)中的溶液中，添加无水HCl在二烷中的溶液(4N，40.5毫升，162毫摩尔)。将反应溶液于40℃油浴下，在氮气下搅拌12小时。使反应混合物冷却至环境温度，以EtOAc(400毫升)稀释，然后小心地但快速地以饱和NaHCO3洗涤，直到水层为碱性(pH＞8)。将有机层以盐水洗涤，并以Na2SO4干燥。在过滤、蒸发及高真空干燥后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺，为灰白色泡沫固体(13.48克，97％收率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.12(q，1H)，5.08(bs，2H)，1.81(d，3H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H)。
于3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(4.2711克，10.0毫摩尔)与4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(参阅程序11)(3.9628克，12.0毫摩尔)在DME(40毫升)中的经搅拌溶液中，添加Na2CO3(3.1787克，30.0毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液。使溶液脱气，并装填氮三次。向此溶液中，添加Pd(PPh3)2Cl2(351毫克，0.50毫摩尔)。使反应溶液脱气，并再装填氮三次。将反应溶液于87℃油浴下搅拌约16小时(或直到硼烷频哪醇酯消耗为止)，冷却至环境温度，并以EtOAc(200毫升)稀释。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc洗涤。将EtOAc溶液以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，以及浓缩。使粗产物于硅胶柱上纯化，以EtOAc/己烷系统(0％EtOAc至100％EtOAc)洗脱，而得4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.4167克，65％收率，～95％纯度)，具有Rf为0.15(50％EtOAc/己烷)。MSm/e 550(M+1)+。
于4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(566.7毫克，1.03毫摩尔)在甲醇(5毫升)或二氯甲烷(30毫升)中的溶液中，添加4N HCl/二烷(15毫升)。将溶液搅拌约1小时，或直到去除保护完成为止。蒸发溶剂，并使残留物溶于甲醇中，并于反相C-18制备型HPLC上纯化，以具有0.1％乙酸的乙腈/水，从5％至30％，以线性梯度洗脱。于冻干后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺乙酸盐，为白色固体(410毫克，78％收率，100％HPLC纯度，96.4％对映体过量)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.37(t，1H)，6.83(d，1H)，6.02(q，1H)，5.57(bs，2H)，4.09(m，1H)，2.98(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，2H)，1.82(s，3H)，1.73(d，3H)，1.70(m，2H)。MS m/e 450(M+1)+。
一般程序7：
Figure A20058003063601381
在为HCl盐的3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(程序6)(150毫克，0.288毫摩尔)于CH2Cl2(2毫升)中的悬浮液内，添加NEt3(0.121毫升，0.863毫摩尔)，并在室温下搅拌30分钟。使反应冷却至0℃，并添加乙酸氯羰基甲酯，以及在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS监测，并于完全转化成所要的产物后，添加水(2毫升)。将反应以EtOAc(4×10毫升)萃取，以Na2SO4干燥，以及浓缩，而得定量收率的乙酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯(164毫克，定量)。
于乙酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯(164毫克，0.298毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液中，添加已溶于1毫升水中的LiOH(7毫克，0.298毫摩尔)。将反应在室温下搅拌30分钟，其中LC-MS显示完全转化成1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮。使产物于反相C-18制备型HPLC上纯化，以具有0.1％乙酸的乙腈/水，从10％至40％洗脱。
一般程序8：
Figure A20058003063601391
使具有搅拌棒的100毫升烧瓶在烘箱中干燥，并于干燥氮气氛中冷却。将烧瓶装上橡胶注射器罩盖。于氮气下，使烧瓶浸没在冰水浴中，并引进1.6毫升(1.6毫摩尔)THF中的1.0M硼烷溶液。然后，引进无水THF(1.0毫升)中的2-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(程序5)(0.1克，0.221毫摩尔)。将所形成的混合物于环境温度及氮气下搅拌5小时，并慢慢添加6NHCl(1.1毫升)，接着引进H2O(1.1毫升)与MeOH(7.4毫升)。将反应混合物连续地搅拌过夜。在真空中蒸发大部分溶剂，然后使用1NNaOH溶液以调整pH至11。添加水，并将溶液以EtOAc(3×30毫升)萃取，以及以Na2SO4干燥。在过滤与浓缩后，使粗产物以反相制备型HPLC纯化，以含有0.1％乙酸的乙腈/水，从10％至60％洗脱。于纯级分冻干后，获得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇乙酸盐，为白色固体(21毫克，22％收率)。
一般程序9
于被取代的苄醇(1.0摩尔当量)与无水四氢呋喃(0.14M)的冰冷溶液中，在氮气氛下，慢慢地添加氢化钠(1.0摩尔当量)。于搅拌30分钟后，以快速逐滴速率，通过添液漏斗，添加四氢呋喃中的3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0摩尔当量)(0.56M)。一旦添加完成时，除去冰浴，并使反应于氮气下回流，以及通过反相HPLC监测。18小时后，HPLC典型上显示大部分起始3，5-二溴吡嗪-2-基胺已被消耗，并使反应冷却至室温。使反应混合物浓缩，以乙酸乙酯稀释，并以盐水洗涤。使有机层以无水硫酸镁干燥，以及在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶纯化，以1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，而产生5-溴-3-(被取代的-苄氧基)-吡嗪-2-基胺，为白色固体，60-90％收率。
一般程序10
Figure A20058003063601402
使5-溴-3-(被取代的苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-溴-3-(被取代的苄氧基)-吡嗪-2-基胺(1摩尔当量)、被取代的4-吡唑基二羟基硼烷或酯(1.2摩尔当量)、双(三苯膦)氯化钯II(0.03摩尔当量)及碳酸钠(3.0摩尔当量)在乙二醇二甲基醚与水(4∶1，0.2M)中的混合物脱气，并装填氮三次，然后于氮气下加热至回流过夜。使反应冷却至环境温度，并以乙酸乙酯稀释。将混合物以水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，并于硅胶柱上纯化，而得5-(被取代的吡唑-4-基)-3-(被取代的苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-(被取代的吡唑-4-基)-3-(被取代的苄氧基)-吡嗪-2-基胺。
一般程序11：
Figure A20058003063601411
于4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(7.94克，39.45毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液中，慢慢添加NEt3(5.54毫升，39.45毫摩尔)，接着添加甲烷磺酰氯(3.06毫升，39.45毫摩尔)与DMAP(48毫克，0.39毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。于混合物中，添加水(30毫升)。以CH2Cl2(3×30毫升)萃取，接着干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂，获得4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为白色固体(11.00克，＞99％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.89(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，3.04(s，3H)，1.95(m，2H)，1.83(m，2H)，1.46(s，9H)。
于4-溴-吡唑(10.44克，71.03毫摩尔)在无水DMF(96毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液中，慢慢添加NaH(60％，在矿油中)(3.13克，78.133毫摩尔)。将溶液在0℃下搅拌1小时。慢慢添加4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(19.82克，71.03毫摩尔)，并将反应加热至100℃过夜，或直到通过NMR得知吡唑消耗为止。使反应冷却至室温，并添加水(20毫升)，接着以EtOAc萃取。将合并的萃取物以饱和NaCl水溶液(4×20毫升)洗涤，以Na2SO4干燥，以及浓缩，而得4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为橘色油。将此油使用硅胶色谱法纯化，以10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷洗脱，以提供4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为白色固体(10.55克，45％收率)，具有Rf＝0.4(25％ EtOAc/己烷，使用碘作为着色剂)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，4.23(m，3H)，2.88(m，2H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(s，9H)。
于4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(500毫克，1.515毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液中，添加TFA(3毫升)。将反应在室温下搅拌，直到LCMS显示反应完成为止。在真空中除去溶剂，并使残留物溶于MeOH(15毫升)中。以氢氧化物树脂将溶液的pH值调整至9，而得4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶。
于4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(375毫克，1.63毫摩尔)在DMF(3.26毫升)中的溶液中，添加NEt3(230微升，1.63毫摩尔)，并搅拌5分钟。添加碘甲烷(MeI)(1.63毫升，DMF中的1MMeI，刚制成)，并将反应在室温下搅拌过夜。添加水，并将溶液以EtOAc(4×10毫升)萃取。将有机溶液以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩，并在真空中干燥，而得4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(251毫克，63％收率)。
一般程序12：
Figure A20058003063601421
于3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(295毫克，0.80毫摩尔)在无水DMF(4毫升)中的溶液中，添加NaH(60％，在矿油中，30.7毫克，0.80毫摩尔)。将混合物于环境温度及氮气下搅拌0.5小时，然后引进4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(223.5毫克，0.80毫摩尔)。将反应混合物于氮气下，在油浴中加热至90℃，历经0.5小时，并冷却至环境温度。将水慢慢添加至混合物中，将其以EtOAc萃取，以盐水洗涤，并以Na2SO4干燥。使粗产物于硅胶柱上纯化，以提供4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为白色固体(265毫克，59％收率)。
于4-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(265毫克，0.48毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液中，添加4NHCl/二烷(4毫升)。将混合物于环境温度下搅拌一小时。于蒸发后，使残留物溶于甲醇(2.5毫升)中，并于反相C-18制备型HPLC上纯化，以含有0.1％乙酸的乙腈/水，以10％-40％的线性梯度洗脱。于冻干后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺乙酸盐，为白色固体(125毫克，51％收率)。
一般程序13：
Figure A20058003063601431
将五氟化磷O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)(66毫克，0.17毫摩尔)添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，0.16毫摩尔)、三乙胺(0.024毫升，0.17毫摩尔)及3-二甲氨基-丙胺(0-022毫升，0.17毫摩尔)在1.6毫升DMF中的溶液中。在搅拌3小时后，使反应通过旋转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵的梯度洗脱液，获得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-丙酰胺(41毫克，50％)。
一般程序14：
Figure A20058003063601441
将化合物 14-1(1.3摩尔当量)添加至芳基卤(0.21毫摩尔)在3毫升DME中的溶液中。将混合物以氮吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将0.6毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发，而得深褐色油残留物。使残留物通过硅胶色谱法纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，而得所要的产物化合物 14-2。
一般程序15：
Figure A20058003063601442
此一般程序说明(6-氨基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮的特殊实施例，但可通过适合的选择芳基卤或杂芳基卤ArX进行修改以形成其它化合物。
于[3-(4-碘-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸叔-丁酯(100毫克，0.234毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(100毫克，0.234毫摩尔)在DME(2毫升)中的混合物中，添加Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(10毫克，0.012毫摩尔)与Cs2CO3(351毫克，0.702毫摩尔)。使混合物以氮起泡10分钟，然后于150℃下微波30分钟。LCMS确认反应已完成。将粗制反应混合物以乙酸乙酯稀释，接着以水与盐水洗涤。将溶液以MgSO4干燥。通过制备型HPLC纯化，获得固体。将固体在室温下以4N HCl/二烷(3毫升)搅拌3小时。除去挥发性物质，导致残留物，通过制备型HPLC使其纯化，而得(6-氨基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(30毫克，收率26％)。
一般程序16：
Figure A20058003063601451
将偶氮二羧酸二乙酯(0.48毫升，3.1毫摩尔)添加至三苯基膦(0.80克，3.1毫摩尔)在THF(20毫升)中的0℃溶液中。在搅拌5分钟后，添加4-溴-吡唑(0.30毫克，2.0毫摩尔)。再搅拌5分钟后，添加(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(0.45克，2.6毫摩尔)。使反应温热至室温，并搅拌过夜。使反应冷却至0℃，以及过滤。通过旋转式蒸发，使滤液浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷、乙酸乙酯的梯度洗脱，获得[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(541毫克，87％)。
一般程序17：
将氢化钠(0.12克，4.9毫摩尔)添加至4-溴-4H-吡唑(0.60克，4.1毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中。在搅拌10分钟后，添加2-氯-丙酸甲酯在DMF中的溶液(4毫升)。在搅拌4小时后，使反应在乙酸乙酯与水之间分配。分离相，并将水相以乙酸乙酯萃取。使合并的有机相以MgSO4干燥，以及通过旋转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯与己烷梯度洗脱液，而得2-(4-溴-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(733毫克，77％)。
一般程序18：
Figure A20058003063601461
将LiOH(34毫克，1.4毫摩尔)在水(0.4毫升)中的溶液，添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(70毫克，0.15毫摩尔)在THF(1.5毫升)与MeOH(0.4毫升)的混合物中的溶液中。于搅拌过夜后，使反应于二氯甲烷与半饱和盐水之间分配。添加少量乙醇，并将pH值以1M HCl调整至7。分离相，并将水相以二氯甲烷萃取。使合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤及通过旋转式蒸发浓缩，而得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，100％)。
一般程序19：
Figure A20058003063601462
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(100毫克，0.23毫摩尔)与3-甲基-1H-吡唑(59毫克，0.70毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的经搅拌溶液中，添加K3PO4(101毫克，0.47毫摩尔)、十二烷(0.015毫升，0.05毫摩尔)、环己烷二胺(0.009毫升，0.07毫摩尔)及碘化铜(CuI)(14毫克，0.07毫摩尔)。使溶液以氮起泡5分钟，然后于150℃下以微波辐射2小时，LCMS确认反应已完成，使混合物通过制备型HPLC纯化，留下3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺(30毫克)，收率34.2％。
一般程序20：
Figure A20058003063601471
于4-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(105毫克，0.21毫摩尔)在THF(5毫升)中的经搅拌溶液中，添加THF中的2M CH3NH2(1.06毫升，2.12毫摩尔)，将混合物搅拌，并于55℃下加热18小时，LCMS确认反应已完成，除去THF，使残留物通过制备型HPLC纯化，留下4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酰胺(30毫克)，收率28.6％。
一般程序21：
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔-丁酯( 21-1)：将二碳酸二-叔-丁酯(7.2摩尔当量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.84摩尔当量)添加至4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6毫摩尔)在40毫升DMF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，而得褐黄色油残留物，为化合物21-1(1.32克；4.56毫摩尔；76％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.32(s，12H)1.63(s，9H)7.91(s，1H)8.37(s，1H)。将残留物使用于下一步骤反应，没有进一步纯化。
化合物21-3，以3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺( 21-3a)的特殊实施例显示：
Figure A20058003063601481
将化合物 21-1(1.0摩尔当量)添加至化合物 21-2a(化合物 21-2，具有R取代基，而得2，6-二氯-3-氟-苯基)(1.92毫摩尔)在20毫升DME中的溶液中。将混合物于室温及氮气氛下搅拌30分钟，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将4毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。所使用的替代碱为CsF与Cs2CO3，在1或2当量二羟基硼烷酯中，以及在室温下(CsF)或80℃(全部)。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(150毫升×2)，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，而得深褐色油残留物。使残留物通过硅胶色谱法(以乙酸乙酯中的0→10％MeOH洗脱)纯化，而得所要的产物化合物 21-3a(2.05克，53.6％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.60(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)5.07(s，2H)6.06(q，J＝6.57Hz，1H)6.89(d，J＝1.77Hz，1H)6.96-7.06(m，1H)7.22-7.33(m，1H)7.67(s，2H)7.80(d，J＝1.52Hz，1H)。
可使用下述举例的程序，以制造式21-4化合物：将氢化钠(1.2摩尔当量)添加至化合物 21-3(0.87毫摩尔)在10毫升DMF中的溶液中。将混合物在室温及氮气氛下搅拌30分钟，然后添加化合物 21-6(1摩尔当量)。将所形成的溶液加热至85-90℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(50毫升×2)，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发。使残留物通过硅胶色谱法(以己烷中的EtOAc洗脱)纯化，而得所要的产物化合物 21-4(20-50％收率)。
一般程序22：
Figure A20058003063601491
L＝Br、Cl、COOH、COCl、OMs、碳酸亚乙酯、醛
式 22-3化合物可通过下述举例的程序制成：将化合物 22-2(1.2摩尔当量)添加至化合物 22-1(0.24毫摩尔)与碱(3-5摩尔当量)和/或偶合试剂(1摩尔当量)在5毫升DMF中的溶液中。将混合物在氮气氛下搅拌12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后，添加EtOAc(50毫升×2)，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发。使残留物通过硅胶色谱法(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)纯化，而得所要的产物化合物 22-3。
一般程序23：
下述程序可用以制备哌啶-吡唑-2-氨基吡啶衍生物。
Figure A20058003063601492
4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(23-1a)
于4℃下，将NaH(1.2当量，0.68毫摩尔)分次添加至4-碘吡唑(0.57毫摩尔)在DMF(2升)经搅拌溶液中。将所形成的混合物于4℃下搅拌1小时，并接着添加化合物 23-4(1.1当量，0.63毫摩尔)。将所形成的混合物加热至100℃，历经12小时。以H2O使反应淬灭，并以EtOAc萃取数次。使合并的有机层干燥，过滤，以及浓缩，而得橘色油。使残留物通过硅胶色谱法(以戊烷中的5％EtOAc洗脱)纯化，而得化合物 23-1a，为白色固体(140克，66％)。
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌 啶-1-羧酸叔-丁酯(23-1b)
将双(频哪酰基)二硼(1.4当量，134克，0.52摩尔)与乙酸钾(4当量，145克，1.48摩尔)相继地添加至化合物 23-1a(140克，0.37摩尔)在1.5升DMSO中的溶液中。将混合物以氮吹扫数次，并接着添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05当量，12.9克，0.018摩尔)。将所形成的混合物在80℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并经过硅藻土床过滤，以及以EtOAc洗涤。将滤液以饱和NaCl(500毫升×2)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，以及浓缩。使残留物通过硅胶色谱法(以己烷中的5％EtOAc洗脱)纯化，而得化合物 23-1b，为白色固体(55克，40％)。
将化合物 23-2(1.0摩尔当量)添加至化合物 23-1b(1.3摩尔当量)在15毫升DME中的溶液中。将混合物以氮吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将4毫升H2O中的碳酸铯(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(10毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(150毫升×2)，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，而得深褐色油残留物。使残留物通过硅胶色谱法(以己烷中的75→100％EtOAc洗脱)纯化，而得化合物23-3a(61％收率)。
将盐酸盐(19当量，12毫摩尔)添加至化合物 23-3a(0.63毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液中。将混合物于室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，并添加H2O(10毫升)。添加饱和NaHCO3(水溶液)，以中和溶液至pH7。添加乙酸乙酯(100毫升×2)，以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，而得化合物 23-5a，为固体残留物(0.6毫摩尔，95％收率)。
式 23-7化合物可根据下述一般程序形成：将化合物 23-8(1.2摩尔当量)添加至化合物 23-5a(0.24毫摩尔)与碱(3-5摩尔当量)和/或偶合试剂(1摩尔当量)在5毫升DMF中的溶液中。将混合物在氮气氛下搅拌12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc(50毫升×2)，以萃取水溶液。使EtOAc层以Na2SO4干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，而得油状残留物。使残留物通过硅胶色谱法(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)纯化，而得所要的产物化合物 23-7a。
一般程序24：
Figure A20058003063601511
3-甲氧基化合物可通过下述一般程序，制自其相应的3-氟化合物。于4毫升DMSO中，添加0.124毫升乙醇，接着添加32毫克NaH。于搅拌30分钟后，添加250毫克 24-1，并将反应加热至40℃。三小时后，使反应冷却，并倒入水中以沉淀。于中和至pH6后，分离产物24-2。
一般程序25：
Figure A20058003063601521
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺(150毫克，0.31毫摩尔)在THF(3毫升)与H2O(2毫升)中的经搅拌溶液中，在0℃下，添加TFA(2毫升)，将混合物搅拌，并温热至室温，然后在50℃下加热5小时，LCMS确认反应已完成，除去THF，使残留物通过制备型HPLC纯化，留下3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇(102毫克)，收率74.2％。
一般程序26：
Figure A20058003063601522
于4-溴-1H-吡唑在DMF中的经搅拌溶液中，在室温下，添加氢化钠。将混合物搅拌30分钟，添加[1，3]二氧戊环-2-酮，将混合物搅拌，并慢慢地温热至室温。通过TLC监测反应。于反应已完成后，添加EtOAc，以饱和NaHCO3、水及盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，以及浓缩。使残留物通过硅胶，洗脱剂EtOAc与DCM10％纯化，而得2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇0.22克，收率34％。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.49(s，1H)7.46(s，1H)4.18-4.23(m，2H)3.93-3.98(m，2H)3.09(s，1H)。
一般程序27
Figure A20058003063601531
于干燥圆底烧瓶中，添加无水DMF(0.2M)中的吡唑(1当量)与NaH(1当量)。添加所要的亲核剂(1当量)，并将反应于90℃下加热1 7小时。于反应混合物中，添加水(20毫升)与EtOAc(20毫升)。将水层以EtOAc(4×20毫升)萃取，接着干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂，而得所要的粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化。
一般程序28
Figure A20058003063601532
于2，6-二氯-3，5-二氟-苯酚(25克，125.62毫摩尔)在CH2Cl2(250毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液中，慢慢添加N-甲基吗啉(21毫升，188.43毫摩尔)，接着添加三氟甲烷磺酸酐(32毫升，188.43毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。于混合物中，添加水(50毫升)。以CH2Cl2(3×50毫升)萃取，接着干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂，获得 28-2，为油状物(42.18克，＞99％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.15(t，1H)。
于三氟-甲烷磺酸2，6-二氯-3，5-二氟-苯酯 28-2(42.18克，127.43毫摩尔)与4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(21.59克，140.17毫摩尔)在DME(200毫升)中的经搅拌溶液中，添加已溶于水(50毫升)中的Na2CO3(40.52克，382.29毫摩尔)。使合并的溶液以N2脱气3x。添加二氯三苯膦钯(1.78克，2.54毫摩尔)，并使反应溶液以N2再脱气3x。将反应于70℃下搅拌15小时。使反应冷却至室温，并添加EtOAc(50毫升)。使溶液经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc与水洗涤。将水层以EtOAc(3x毫升)萃取。使合并的有机物质以Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂，获得 28-3，为橘色油。使此油于硅胶垫上，以5％EtOAc/己烷纯化，以获得透明油(26.12克，99％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.96(t，1H)，6.66(m，1H)，5.85(m，2H)。
使 28-3(26.63克，127.43毫摩尔)在CH2Cl2(320毫升)中，经冷却至-78℃的溶液，以臭氧(O3)起泡30分钟，直到反应转变成深蓝色为止。然后，将反应以N2吹扫5分钟。慢慢添加二甲基硫醚(50毫升，637.15毫摩尔)，使反应颜色变成黄色。使反应温热至室温。将有机物质以水(3×50毫升)洗涤。使有机物质以Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂，获得 28-4 -，为橘色油(17.13克，65％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.43(s，1H)，7.24(t，1H)。
在以N2吹扫的干燥圆底烧瓶中，添加THF(109毫升)中的28-4(17.13克，81.85毫摩尔)，经冷却至0℃，慢慢地添加MeMgBr(64.3毫升，90.04毫摩尔，1.4M，在THF中)。将反应在室温下搅拌15小时。添加饱和NH4Cl水溶液(30毫升)与EtOAc(30毫升)，然后将水层以EtOAc(3×30毫升)萃取。使合并的有机物质以Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂，获得 28-5，为橘色油(16.9克，92％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.98(t，1H)，5.62(m，1H)，1.65(d，3H)。
于 28-5(16.90克，75.169毫摩尔)在CH2Cl2(150毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液中，慢慢添加NEt3(10.7毫升，75.169毫摩尔)，接着添加甲烷磺酰氯(5.94毫升，75.169毫摩尔)与DMAP(92毫克，0.075毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。于混合物中，添加水(50毫升)。以CH2Cl2(3×50毫升)萃取，接着干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶剂，获得 28-6(21.48克，95％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.07(t，1H)，6.48(m，1H)，2.96(s，3H)。
于 28-6(1.15克，3.78毫摩尔)与2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇(3.78克，3.78毫摩尔)在DMF(8毫升，0.5M)中的经搅拌溶液中，添加Cs2CO3(1.23克，3.78毫摩尔)。将反应混合物于60℃下搅拌17小时。使反应冷却至室温，并添加水(20毫升)。将溶液以EtOAc(4×20毫升)萃取，以Na2SO4干燥，以及在真空中除去溶剂。使粗制反应通过硅胶柱色谱法纯化，而得淡黄色固体 28-7(600毫克，41％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.04(t，7.04)，6.01(m，1H)，4.80(bs，2H)，1.82(d，3H)。
于 28-7(395毫克，1毫摩尔)与二氧杂环戊硼烷(565毫克，1.5毫摩尔)在DME(200毫升)中的经搅拌溶液中，添加已溶于水(1毫升)中的Cs2CO3(975毫克，3毫摩尔)。使合并的溶液以N2脱气3x。添加Pd(dppf)2CH2Cl2(41克，0.05毫摩尔)，并使反应溶液以N2再脱气3x。将反应于70℃下搅拌15小时。使反应冷却至室温，并添加EtOAc(25毫升)。使溶液经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc与水洗涤。将水层以EtOAc(3×25毫升)萃取。使合并的有机物质以Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂，获得 28-8，为褐色固体。使粗产物通过硅胶色谱法纯化(436毫克，77％收率)。使BOC产物溶于CH2Cl2(5毫升)中，并添加4M HCl/二烷(2毫升)。将反应搅拌1小时，直到LCMS显示完全去除保护为止。添加水(10毫升)，并分离CH2Cl2层。将有机物质以水(3×10毫升)洗涤。使合并的水层以Na2CO3中和至pH7，并以CH2Cl2(4×10毫升)萃取，以Na2SO4干燥，以及在真空中除去溶剂(定量收率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.81(m，1H)，7.76(s，1H)，7.53(s，1H)，6.90(s，1H)，6.12(m，1H)，5.65(bs，2H)，4.12(m，1H)，3.00(m，2H)，2.66(m，2H)，1.90(m，2H)1.80(d，3H)，1.70(m，2H)。
一般程序29
在烘箱干燥过的微波容器中，添加无水DMF中的亲核剂(OH、烷氧基或胺)(0.2毫摩尔)与碱(NaH，0.2毫摩尔)。将反应容器加盖，并于微波中，在120℃下加热30分钟。于完全置换后，在反应混合物中，添加水(20毫升)与EtOAc(20毫升)。将水层以EtOAc(4×20毫升)萃取。合并有机物质，并以水(3×20毫升)洗涤，以Na2SO4干燥，以及在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化。于含有BOC保护基的化合物(0.2毫摩尔)中，添加CH2Cl2(5毫升)，并添加4M HCl/二烷(2毫升)。将反应搅拌1小时，直到LCMS显示完全去除保护为止。添加水(10毫升)，并分离CH2Cl2层。将有机物质以水(3×10毫升)洗涤。使合并的水层以Na2CO3中和至pH7，并以CH2Cl2(4×10毫升)萃取，以Na2SO4干燥，以及在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化。
实施例1：3-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯
Figure A20058003063601562
标题化合物根据程序1(化合物 1-9)制成。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.25-1.33(m，9H)1.69-1.77(m，3H)2.80-2.97(m，1H)3.60(s，2H)3.81(s，2H)4.22(d，J＝7.07Hz，2H)5.59(s，2H)6.01(q，J＝6.32Hz，1H)6.81(d，J＝1.26Hz，1H)7.37(t，J＝8.84Hz，1H)7.43-7.54(m，1H)7.55-7.62(m，1H)7.67(d，J＝1.52Hz，1H)7.84(s，1H)；LCMS：537[M+1]；c-MetKi：0.066μM。
实施例2：5-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063601571
标题化合物根据程序1(化合物 1-10)制成。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.78(d，J＝6.57Hz，3H)3.32(d，J＝8.08Hz，1H)3.84-3.95(m，2H)4.00(t，J＝9.73Hz，2H)4.29(d，J＝6.82Hz，2H)6.08(d，J＝6.57Hz，1H)6.83(s，1H)7.14(t，J＝8.59Hz，1H)7.35(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.48(s，1H)7.57(s，1H)7.69(s，1H)；LCMS：437[M+1]；c-MetKi：0.044μM。
实施例3：4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯
标题化合物根据程序  3(化合物 3-6制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.34-1.39(m，9H)1.70-1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.06(d，J＝12.63Hz，2H)3.62(s，2H)4.03(s，2H)4.79(s，1H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.82Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.44(t，J＝8.72Hz，1H)7.51-7.58(m，2H)7.58-7.65(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.78(s，1H)；LCMS：581[M+1]；c-MetKi：0.104μM。
实施例4：4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-4-醇
Figure A20058003063601581
标题化合物根据程序3(化合物3-7)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.41-1.55(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.81(d，J＝6.57Hz，3H)2.88-3.00(m，2H)3.02-3.14(m，2H)4.08(s，2H)5.17(s，2H)6.14-6.27(m，J＝6.57Hz，1H)7.05(s，1H)7.40-7.49(m，J＝8.72，8.72Hz，1H)7.51-7.60(m，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.63(s，1H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)8.51(s，1H)8.81(s，1H)；LCMS：481[M+1]；c-MetKi：0.062μM。
实施例5：5-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063601582
标题化合物根据程序2(化合物 2-11)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79-1.89(m，3H)3.56(s，1H)4.35(s，4H)5.40(s，1H)6.23(d，J＝6.57Hz，2H)7.09(s，1H)7.40-7.54(m，1H)7.59(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)7.73-7.83(m，1H)7.86(s，1H)8.12(s，1H)9.20(s，1H)；LCMS：523[M+1]；c-MetKi：0.033μM。
实施例6：5-{1-[1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063601591
标题化合物根据程序2制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.12(s，2H)0.41(s，2H)0.76(s，1H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)2.27-2.40(m，J＝2.02Hz，2H)2.44(d，J＝1.77Hz，2H)3.74(s，2H)4.94(s，1H)5.66(s，2H)5.99-6.17(m，1H)6.89(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.52-7.65(m，2H)7.75(s，1H)8.02(s，1H)；LCMS：477[M+1]；c-MetKi：0.038μM。
实施例7：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-{1-[(二甲氨基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure A20058003063601592
标题化合物根据程序2制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.78(d，J＝6.82Hz，3H)2.17(s，6H)2.89-2.98(m，2H)4.07-4.16(m，1H)4.30(t，J＝9.09Hz，1H)4.36-4.45(m，1H)4.60(t，J＝8.59Hz，1H)5.15-5.27(m，1H)5.64-5.73(m，2H)6.08(q，J＝6.48Hz，1H)6.90(s，1H)7.38-7.48(m，J＝8.72，8.72Hz，1H)7.50-7.61(m，J＝8.84，5.05Hz，1H)7.66(s，1H)7.71-7.79(m，1H)8.05(s，1H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.022μM。
实施例8：[3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙腈
Figure A20058003063601601
标题化合物根据程序2制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.82Hz，3H)3.59(q，J＝6.57Hz，2H)3.68-3.79(m，4H)5.00(t，J＝6.95Hz，1H)5.72(s，2H)6.03-6.13(m，J＝6.57Hz，1H)6.89(d，J＝1.52Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)7.62(s，1H)7.74(d，J＝1.52Hz，1H)8.01(s，1H)；LCMS：462[M+1]；c-MetKi：0.025μM。
实施例9：2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸乙酯
Figure A20058003063601602
标题化合物根据程序4(化合物 4-6)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96-1.10(m，2H)1.15(t，J＝7.07Hz，2H)1.74(s，3H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.95-4.14(m，4H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.57Hz，1H)6.88(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.49-7.62(m，2H)7.73(s，1H)7.88(s，1H)；LCMS：494[M+1]；c-MetKi：0.042μM。
实施例10：2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基环丙烷甲酰胺
Figure A20058003063601611
标题化合物根据程序4(化合物 4-8)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.72-0.82(m，1H)0.86-0.95(m，1H)1.18-1.32(m，1H)1.51-1.66(m，2H)1.82(d，J＝6.57Hz，3H)2.53-2.58(m，3H)3.98-4.10(m，2H)6.18(d，J＝6.32Hz，1H)7.09(s，1H)7.22(s，1H)7.34(s，1H)7.46(t，J＝8.59Hz，1H)7.54-7.63(m，1H)7.76(s，1H)7.97(s，1H)8.04(d，J＝4.55Hz，1H)；LCMS：479[M+1]；c-MetKi：0.071μM。
实施例11：2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺
Figure A20058003063601612
标题化合物根据程序4，在最后步骤中使用二甲胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.90(m，1H)0.94-1.07(m，1H)1.56(s，1H)1.81-1.90(m，3H)1.97-2.11(m，1H)2.77(s，3H)3.02(d，J＝4.80Hz，3H)4.01-4.08(m，1H)4.08-4.22(m，1H)6.95(s，1H)7.04-7.14(m，2H)7.21(s，1H)7.48(t，J＝8.72Hz，1H)7.57-7.62(m，J＝9.22，4.93Hz，1H)7.64(d，J＝2.78Hz，1H)7.70(d，J＝1.26Hz，1H)7.98-8.08(m，1H)；LCMS：492[M+1]；c-MetKi：0.144μM。
实施例12：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸
Figure A20058003063601621
标题化合物根据程序  5(化合物5-2)制成。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，6.98(m，1H)，6.15(m，1H)，1.84(d，2H)，1.75(s，6H)；LCMS：453[M+1]；c-MetKi：0.18μM。
实施例13：5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601622
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，6.95(m，1H)，6.15(m，1H)，3.75(s，3H)，1.90(d，2H)；LCMS：396[M+1]；c-MetKi：0.13μM。
实施例14：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-5-甲基-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.15(m，2H)，6.88(s，1H)，6.13(m，1H)，2.27(s，3H)，1.93(d，J8Hz，3H)；LCMS：380[M+1]；c-MetKi：0.70μM。
实施例15：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，7.14(m，1H)，6.7(s，1H)，6.10(m，1H)，2.13(s，6H)，1.92(d，J8Hz，3H)；LCMS：395[M+1]；c-MetKi：0.15μM。
实施例16：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601641
标题化合物根据程序5(化合物5-3)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(s，1H)，7.35(m，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，1H)，6.18(m，1H)，3.32(m，2H)，3.01(m，2H)，2.78(s，6H)，1.96(m，2H)，1.94(m，2H)，1.84(s，6H)；LCMS：537[M+1]；c-MetKi：0.06μM。
实施例17：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用哌嗪-1-羧酸叔-丁酯作为胺，接着使用二氯甲烷中的20％TFA，以常规方法除去Boc-保护基而制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，6.17(m，1H)，2.90(m，4H)，1.93(d，J8Hz，2H)，1.80(s，6H)；LCMS：521[M+1]；c-MetKi：0.44μM。
实施例18：2-(4-(6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基)-吡唑-1-基)-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
Figure A20058003063601651
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(R)-吡咯烷-3-醇作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.14(m，1H)，7.04(s，1H)，6.17(m，1H)，4.37(m，1H)，3.70(m，2H)，2.65(m，2H)，1.94(d，J8Hz，3H)，1.81(m，8H)；LCMS：522[M+1]；c-MetKi：0.27μM。
实施例19：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601652
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(2-吗啉-4-基乙基)胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，7.08(s，1H)，6.18(m，1H)，3.95(m，4H)，3.65(m，2H)，3.50(m，2H)，3.19(m，2H)，2.90(m，2H)，1.94(d，J8Hz，3H)，1.83(s，6H)；LCMS：565[M+1]；c-MetKi：0.14μM。
实施例20：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601661
标题化合物根据程序5，使用2-碘-丙烷作为烷基化试剂制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35(m，1H)，7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，6.15(m，1H)，4.50(m，1H)，1.93(d，J8Hz，3H)，1.52(d，J4Hz，6H)；LCMS：409[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例21：2-(，4-{6-氨基-5-[1-(，2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601662
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(2-吡咯烷-1-基乙基)胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，7.13(m，1H)，7.09(m，1H)，6.18(m，1H)，3.79(m，2H)，3.62(m，1H)，3.24(m，1H)，2.81(m，1H)，2.10(m，4H)，1.93(d，J8Hz，3H)，1.84(s，6H)；LCMS：549[M+1]；c-MetKi：0.06μM。
实施例22：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601671
标题化合物根据程序5，使用1-碘-2-甲基-丙烷作为烷基化试剂制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.48(m，1H)，7.40(m，1H)，7.35(m，1H)，7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，6.15(m，1H)，3.9 1(d，J8Hz，2H)，1.92(d，J8Hz，3H)，0.92(d，J8Hz，6H)；LCMS：423[M+1]；c-MetKi：0.10μM。
实施例23：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601672
标题化合物根据程序5，使用1-碘-2，2-二甲基-丙烷作为烷基化试剂制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.54(s，1H)，7.39(s，1H)，7.35(m，1H)，7.14(m，1H)，7.01(m，1H)，6.16(m，1H)，3.91(s，2H)，1.93(d，J8Hz，3H)，0.97(s，9H)；LCMS：437[M+1]；c-MetKi：0.12μM。
实施例24：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-异丁酰胺
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.65(m，1H)，7.52(s，1H)，7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.19(m，1H)，3.69(m，2H)，3.40(m，2H)，3.21(m，4H)，2.81(m，6H)，1.93(d，2H)，1.80(s，6H)；LCMS：551[M+1]；c-MetKi：0.22μM。
实施例25：2-(，4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-异丁酰胺
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，2H)，7.63(s，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，6.95(m，1H)，6.86(m，1H)，6.07(m，1H)，3.45(m，2H)，2.79(m，2H)，2.50(s，6H)，2.05(s，3H)，1.85(m，9H)；LCMS：523[M+1]；c-MetKi：0.06μM。
实施例26：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-4-醇
Figure A20058003063601691
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-4-醇(根据一般程序11，自1，6-二氧杂-螺[2.5]辛烷开始制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.45(s，1H)，7.31(m，1H)，7.08(m，1H)，6.86(s，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，2H)，4.08(s，2H)，3.77(m，5H)，2.09(s，3H)，1.86(d，2H)，1.62(m，3H)，1.37(m，2H)；LCMS：481[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例27：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601692
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑(根据一般程序11，自四氢-呋喃-3-醇开始制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，6.86(m，1H)，6.09(m，1H)，5.00(m，1H)，7.84(m，1H)，4.10(m，2H)，4.06(m，1H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：437[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例28：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(7-氧杂-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601701
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-1-(7-氧杂-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑(根据一般程序11，自(7-氧杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-甲醇开始制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，6.85(m，1H)，6.10(m，1H)，4.91(m，2H)，4.60(m，1H)，4.40(m，1H)，4.10(m，2H)，2.65(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，4H)，1.86(d，2H)，1.56(m，1H)，1.10(m，1H)；LCMS：477[M+1]；c-MetKi：0.06μM。
实施例29：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601702
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑(根据一般程序11，自四氢-吡喃-4-醇开始制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.14(m，1H)，7.03(m，1H)，6.17(m，1H)，4.35(m，1H)，4.12(m，2H)，3.57(m，2H)，2.10(m，4H)，1.94(d，3H)；LCMS：451[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例30：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(m，1H)，7.15(m，1H)，7.02(s，1H)，6.15(m，1H)，4.45(m，1H)，3.56(m，2H)，3.15(m，2H)，2.35(m，4H)，1.93(d，J8Hz，3H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.02μM 。
实施例31：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-((S)-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601712
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与3-((R)-4-溴-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(根据一般程序11，自(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯开始制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(s，1H)，7.31(m，1H)，7.14(m，1H)，7.00(s，1H)，6.16(m，1H)，5.09(m，1H)，3.78(m，2H)，3.65(m，2H)，2.60(m，1H)，2.41(m，1H)，1.94(d，J8Hz，3H)；LCMS：436[M+1]；c-MetKi：0.03μM。
实施例32：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-羟基-丙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601721
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用3-氨基丙-1-醇作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33(m，1H)，7.08(m，1H)，6.90(s，1H)，6.49(m，1H)，6.09(m，1H)，3.54(m，2H)，3.34(m，2H)，2.10(s，3H)，1.87(m，9H)，1.62(m，2H)；LCMS：510[M+1]；c-MetKi：0.07μM。
实施例33：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸
Figure A20058003063601722
标题化合物根据程序  5(化合物 5-2)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.50(m，1H)，7.49(m，2H)，6.01(m，1H)，5.03(bs，2H)，1.95(s，3H)，1.75(d，3H)，1.63(s，6H)；LCMS：467[M+1]；c-MetKi：0.13μM。
实施例34：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601731
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(2-甲氧基乙基)胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.31(m，1H)，7.08(m，1H)，7.05(s，1H)，6.45(m，1H)，6.10(m，1H)，5.10(m，2H)，3.36(s，3H)，3.25(m，4H)，1.87(m，9H)；LCMS：510[M+1]；c-MetKi：0.09μM。
实施例35：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(2-羟基-乙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601732
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用2-氨基乙醇作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.31(m，1H)，7.09(m，1H)，6.89(s，1H)，6.56(m，1H)，6.08(m，1H)，5.0(m，2H)，3.65(m，2H)，3.36(m，2H)，1.87(m，9H)；LCMS：495[M+1]；c-MetKi：0.06μM。
实施例36：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601741
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(m，1H)，7.08(m，1H)，6.73(s，1H)，6.04(m，1H)，6.15(m，2H)，3.28(m，2H)，2.59(m，4H)，2.38(s，6H)，2.20(s，3H)，2.05(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.81(s，6H)；LCMS：551[M+1]；c-MetKi：0.09μM。
实施例37：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡唑-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-异丁酰胺
Figure A20058003063601742
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(2-吡咯烷-1-基乙基)胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，2H)，6.04(m，1H)，5.10(m，2H)，3.48(m，2H)，3.00(m，6H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)，1.93(m，4H)，1.84(d，J8Hz，3H)，1.82(s，6H)；LCMS：563[M+1]；c-MetKi：0.07μM。
实施例38：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601751
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-异丙基-哌啶(根据一般程序11，使用2-碘-丙烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，5.13(bs，2H)，4.16(m，1H)，3.13(m，2H)，2.94(m，1H)，2.30(m，9H)，2.07(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.13(d，J8Hz，6H)；LCMS：492[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例39：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601752
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根据一般程序11制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，5.17(bs，2H)，4.15(m，1H)，3.06(m，2H)，2.08(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24(m，6H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：464[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例40：1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058003063601761
标题化合物根据程序7制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，6.86(s，1H)，6.06(m，1H)，4.60(m，1H)，4.32(m，1H)，4.21(s，2H)，3.65(m，1H)，3.17(m，1H)，2.97(m，1H)，2.23(m，2H)，2.01(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例41：1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(于三乙胺存在下，在二氯甲烷溶剂中，制自4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶与乙酰氯)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，6.87(s，1H)，6.07(m，1H)，5.08(bs，2H)，4.76(m，1H)，4.33(m，1H)，3.95(m，1H)，3.25(m，1H)，2.78(m，1H)，2.25(m，2H)，2.15(s，3H)，1.95(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：492[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例42：[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙腈
Figure A20058003063601771
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙腈(根据一般程序11，使用2-溴-乙腈作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，4.85(bs，2H)，4.13(m，1H)，3.60(s，2H)，2.94(m，2H)，2.56(m，2H)，2.20(m，2H)，2.13(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：489[M+1]；c-MetKi：0.02μM。
实施例43：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601781
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-乙基-哌啶(根据一般程序11，使用1-碘化乙烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.05(m，1H)，6.87(s，1H)，6.07(m，1H)，5.08(bs，2H)，4.15(m，1H)，3.14(m，2H)，2.51(m，2H)，2.19(m，6H)，2.08(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.14(m，3H)；LCMS：478[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例44：1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮
Figure A20058003063601782
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮(于DMF溶剂中，使用HOBt/EDC/三乙胺，制自4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶与二甲氨基-乙酸)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，6.67(s，1H)，6.07(m，1H)，5.31(bs，2H)，4.70(m，1H)，4.33(m，2H)，3.20(m，4H)，2.79(m，1H)，2.33(s，6H)，2.20(m，2H)，2.08(s，3H)，1.92(m，1H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：535[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例45：5-[1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601791
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环丙基甲基-哌啶(根据一般程序11，使用碘甲基-环丙烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.54(m，2H)，7.37(m，1H)，7.16(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01(s，1H)，6.18(m，1H)，4.50(m，1H)，3.98(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，3.02(m，2H)，2.95(m，1H)，2.65(m，2H)，2.44(m，1H)，2.31(m，1H)，1.94(m，3H)，1.14(m，1H)，0.80(m，2H)，0.42(m，2H)；LCMS：504[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例46：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601801
标题化合物根据程序6，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根据一般程序11制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，5.50(bs，2H)，4.18(m，1H)，3.11(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30(m，2H)，2.20(m，4H)，2.07(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：464[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例47：1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058003063601802
标题化合物根据程序7制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.86(s，1H)，6.08(m，1H)，5.00(bs，2H)，4.70(m，1H)，4.36(m，1H)，4.21(s，1H)，3.70(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，1H)，2.223(m，2H)，2.01(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.004μM。
实施例48：5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601811
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环戊基-哌啶(根据一般程序11，使用溴环戊烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.87(s，1H)，6.07(m，1H)，4.81(bs，2H)，4.64(m，1H)，2.18(m，2H)，2.05(m，2H)，1.86(m，3H)，1.71(m，4H)；LCMS：435[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例49：5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601812
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环丁基-哌啶(根据一般程序11，使用溴环戊烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，4.90(bs，2H)，4.75(m，1H)，2.51(m，4H)，1.88(m，5H)；LCMS：421[M+1]；c-MetKi：0.02μM。
实施例50：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601821
标题化合物根据程序7，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺与甲基磺酰氯制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.08(m，1H)，4.82(bs，2H)，4.26(m，1H)，3.94(m，2H)，2.98(m，2H)，2.85(s，3H)，2.26(m，2H)，2.18(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：528[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例51：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601822
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-[1，3′]双哌啶基-1′-羧酸叔-丁酯(根据一般程序11，使用  3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(m，1H)，7.07(m，1H)，6.86(s，1H)，6.07(m，1H)，5.21(bs，2H)，4.26(m，1H)，3.40(m，1H)，3.07(m，2H)，2.77(m，1H)，2.11(m，4H)，2.08(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例52：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环戊基-哌啶(根据一般程序11，使用溴环戊烷作为烷基化试剂制成)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.31(m，1H)，7.07(m，1H)，6.88(s，1H)，6.08(m，1H)，4.64(m，1H)，2.04(m，2H)，1.98(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.73(m，2H)；LCMS：435[M+1]；c-MetKi：0.02μM。
实施例53：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，6.87(m，1H)，6.07(m，1H)，5.25(bs，2H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)，2.26(m，2H)，2.12(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.003μM。
实施例54：3-(3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601842
标题化合物根据程序6，使用5-溴-3-(3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-2-基胺与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，2H)，6.86(s，1H)，6.66(s，1H)，6.38(t，1H)，6.25(dd，1H)，6.08(dt，1H)，5.03(d，1H)，2.16(t，2H)，1.42(m，1H)，1.33(br，1H)，1.19(br，2H)，1.07(br，1H)，0.66(br，1H)；LCMS：339[M+1]；c-Met％抑制：21％μM。
实施例55：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N，N-二乙基-异丁酰胺
Figure A20058003063601851
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用二乙胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.78(d，1H)，7.61(s，1H)，7.45(q，1H)，7.42(t，1H)，6.90(d，1H)，6.09(q，1H)，5.68(s，2H)，4.09(q，1H)，3.20(m，1H)，3.16(d，2H)，2.81(m，1H)，1.80(d，3H)，1.66(s，6H)，1.18(m，1H)，1.10(t，1H)，1.01(br，2H)，0.60(br，2H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.3964μM。
实施例56：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用(3S)-吡咯烷-3-醇作为胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，1H)，7.97(br，1H)，7.81(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(q，1H)，7.47(t，1H)，7.18(t，1H)，6.29(d，1H)，4.10(br，1H)，4.00(br，1H)，3.59(m，2H)，3.42(m，2H)，2.31(m，1H)，1.85(d，3H)，1.75(m，3H)，1.70(d，5H)，1.63(m，2H)；LCMS：522[M+1]；c-MetKi：0.47μM。
实施例57：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
Figure A20058003063601861
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用吡咯烷作为胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(q，1H)，7.43(t，1H)，6.92(s，1H)，6.10(q，1H)，5.67(s，2H)，2.37(m，1H)，1.79(d，3H)，1.66(s，6H)，1.59(m，4H)；LCMS：506[M+1]；c-MetKi：0.425μM。
实施例58：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺
Figure A20058003063601862
标题化合物根据程序5，在最后步骤中使用二甲胺作为胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.45(q，1H)，7.11(s，1H)，6.25(t，1H)，1.80(d，3H)，1.66(s，6H)；LCMS：480[M+1]；c-MetKi：0.125μM。
实施例59：2-(4-[6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基]-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇
Figure A20058003063601871
标题化合物根据程序8制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(m，1H)，7.51(s，1H)，7.43(t，1H)，6.87(s，1H)，6.06(q，1H)，5.61(s，2H)，4.93(br，1H)，3.54(s，2H)，1.80(d，3H)，1.44(s，6H)；LCMS：439[M+1]；c-MetKi：0.014μM。
实施例60：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601872
标题化合物根据程序8制成，使用2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺供还原。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(m，2H)，7.43(t，1H)，6.87(s，1H)，6.06(q，1H)，5.62(s，2H)，1.80(s，6H)，1.78(d，3H)，1.48(s，6H)；LCMS：466[M+1]；c-MetKi：0.084μM。
实施例61：(S)-1-[2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-3-醇
Figure A20058003063601881
标题化合物根据程序8制成，使用2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮供还原。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(m，2H)，7.43(t，1H)，6.87(s，1H)，6.08(q，1H)，5.62(s，2H)，4.52(br，1H)，4.00(br，1H)，2.75(br，2H)，2.34(br，1H)，2.20(br，1H)，2.06(br，1H)，1.90(d，2H)，1.80(d，3H)，1.49(s，6H)，1.39(br，1H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.07μM。
实施例62：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{1-[1，1-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与4-溴-1-[1，1-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-1H-吡唑制成，其按下述制成：
于2-(4-溴-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(5.00克，20.2毫摩尔)在无水THF(67毫升)中的溶液中，于氮气下，逐滴添加LiAlH4(1.0M，在THF中，22.3毫升)。将反应混合物于氮气及环境温度下搅拌过夜，并以HCl溶液(2N)，于冰浴中，至pH5，使反应淬灭。将产物以乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物以水、盐水洗涤，并以Na2SO4干燥，以提供2-(4-溴-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇(3.022克，68％收率)。
于2-(4-溴-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇(0.50克，2.28毫摩尔)与1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(0.3072克，2.28毫摩尔)的溶液中，添加NaH(60％，在矿油中，27.4毫摩尔)。将反应于氮气及环境温度下搅拌0.5小时，然后于70℃下过夜。在冷却至环境温度后，通过添加水使反应淬灭。将产物以乙酸乙酯萃取，并将萃取物以水、盐水洗涤，以及以Na2SO4干燥。使粗产物于反相柱上纯化，以提供4-溴-1-[1，1-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-1H-吡唑(97.8毫克，18％收率)。
3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{1-[1，1-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基胺：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.56(dd，2H)，7.41(m，1H)，7.22(t，1H)，7.08(s，1H)，6.26(q，1H)，3.68(s，2H)，3.56(t，2H)，3.35(m，2H)，2.87(m，2H)，2.57(d，2H)，1.85(m，6H)，1.53(s，6H)，1.20(d，1H)；LCMS：536[M+1]；c-MetKi：0.229μM。
实施例63：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601891
标题化合物根据程序11，接着根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与2-[(R)4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(根据一般程序11，使用(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯制成)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(br，2H)，8.68(d，1H)，8.50(br，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，1H)，8.12(m，1H)，7.99(t，1H)，7.65(s，1H)，6.76(q，1H)，6.26(s，2H)，5.05(br，2H)，4.40(br，1H)，3.74(m，2H)，2.56(m，1H)，2.36(d，3H)，2.16(m，1H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.072μM。
实施例64：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601901
标题化合物根据程序11，接着根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与2-[(S)4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(根据一般程序11，使用(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯制成)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56(m，1H)，7.51(d，1H)，6.86(s，1H)，6.06(q，1H)，5.64(s，2H)，3.96(d，2H)，2.76(m，2H)，1.79(d，6H)，1.60(m，3H)，1.33(m，1H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.0415μM。
实施例65：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-((R)-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601911
标题化合物根据程序11，接着根据程序6，使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺与3-((S)-4-溴-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(根据一般程序11，自(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯开始制成)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.74(d，1H)，7.55(m，1H)，7.51(s，1H)，7.43(t，1H)，6.87(d，1H)，6.06(q，1H)，5.64(s，2H)，4.75(m，1H)，3.11(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94(m，1H)，2.85(m，1H)，2.15(m，1H)，1.99(m，1H)，1.87(s，3H)，1.78(d，3H)；LCMS：436[M+1]；c-MetKi：0.298μM。
实施例66：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
Figure A20058003063601912
标题化合物根据程序12制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.37(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，1H)，4.10(m，1H)，3.01(m，2H)，1.95(m，2H)，1.85(s，2H)，1.75(d，3H)，1.67(dd，1H)；LCMS：451[M+1]；c-MetKi：0.010μM。
实施例67：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
标题化合物根据程序10，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-羧酸叔-丁酯制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(t，1H)，6.48(q，1H)，6.12(s，2H)，1.75(d，3H)；LCMS：368[M+1]；c-MetKi：0.065μM。
实施例68：1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058003063601922
标题化合物根据程序6与7，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺作为原料制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.57(br，1H)，4.40(m，2H)，4.12(br，2H)，3.77(m，1H)，3.35(m，2H)，3.43(m，1H)，3.16(m，2H)，1.75(d，3H)；LCMS：509[M+1]；c-MetKi：0.015μM。
实施例69：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺
Figure A20058003063601931
标题化合物根据程序6，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根据一般程序11制成)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.02(m，1H)，2.84(m，2H)，2.19(s，3H)，2.00(m，4H)，1.85(m，3H)，1.75(d，3H)；LCMS：465[M+1]；c-MetKi：0.03μM。
实施例70：1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮
Figure A20058003063601932
标题化合物根据程序7制成，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺与二甲氨基-乙酸偶合，于HOBt/EDC/三乙胺存在下，在DMF中，按程序5中所述，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺作为原料。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.47(q，1H)，6.15(s，2H)，4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.16(m，2H)，3.02(m，1H)，2.75(m，1H)，2.19(s，6H)，2.01(m，2H)，1.88(s，1H)，1.75(d，3H)；LCMS：536[M+1]；c-MetKi：0.015μM。
实施例71：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲烷磺酰基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601941
标题化合物根据程序5，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺与1-甲烷磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(于三乙胺存在下，在二氯甲烷溶剂中，制自与甲基磺酰氯反应的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑)制成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.07(d，1H)，6.09(q，1H)，5.79(bs，2H)，3.49(s，3H)，1.74(d，3H)；LCMS：445[M+1]；c-MetKi：0.17μM。
实施例72：3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601951
标题化合物根据程序6，使用5-溴-3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为原料(根据自SynChem公司获得的(S)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇合成5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺的方法)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，5.88(m，1H)，5.48(bs，2H)，4.08(m，1H)，2.96(m，2H)，2.53(m，1H)，2.45(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，4H)，1.67(m，4H)；LCMS：434[M+1]；c-MetKi：0.09μM。
实施例73：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-甲氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601952
标题化合物根据程序16，接着根据程序14，使用[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁酯作为芳基卤，以及根据程序13制成。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.75(d，J＝1.77Hz，1H)7.58(s，1H)7.50(s，1H)7.30(dt，J＝9.16，4.64Hz，1H)7.05(dd，J＝8.84，7.83Hz，1H)6.86(d，J＝1.77Hz，1H)6.07(q，J＝6.74Hz，1H)4.83(s，2H)4.22-4.30(m，2H)3.08-3.13(m，2H)2.49(s，3H)1.86(d，J＝6.82Hz，3H)；LCMS：424[M+1]；c-MetKi：0.055μM。
实施例74：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-丙酰胺
Figure A20058003063601961
标题化合物根据程序17，接着根据14，使用2-(4-溴-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-丙酰胺作为芳基卤，然后根据程序18，接着为根据程序而制成。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.78(s，1H)7.66(s，1H)7.55(s，1H)7.46-7.53(m，1H)7.31(dd，J＝8.72，4.93Hz，1H)7.06(t，J＝8.46Hz，1H)6.87(s，1H)6.07(q，J＝6.48Hz，1H)4.90(q，J＝7.41Hz，1H)4.80(s，2H)3.31(q，J＝5.64Hz，2H)2.27(t，J＝5.81Hz，2H)2.02(s，6H)1.86(d，J＝6.57Hz，3H)1.80(d，J＝7.33Hz，3H)1.57(dt，J＝12.06，5.97Hz，2H)；LCMS：523[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例75：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601962
标题化合物根据程序14，使用4-(3-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，接着除去保护基而制成。于70毫克4-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯中，在室温下，添加3毫升二氯甲烷，接着添加1毫升三氟乙酸。在搅拌2小时后，反应已完成。通过反相HPLC纯化，获得80毫克白色吸湿性固体。通过溶解于二氯甲烷中，并以碳酸氢钠洗涤而完成转化成游离碱，其导致17毫克白色固体3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-基胺。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.87(d，J＝1.77Hz，1H)7.68(d，J＝2.27Hz，1H)7.53(m，1H)7.42(m，1H)7.09(d，J＝1.77Hz，1H)6.34(d，J＝2.27Hz，1H)6.04(q，J＝6.82Hz，1H)5.77(s，2H)4.10(m，1H)3.03(m，2H)2.58(m，2H)1.91(m，2H)1.79(d，J＝6.82Hz，3H)1.75(m，2H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.038μM。
原料4-(3-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯按下述制成：
Figure A20058003063601971
1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑：于矿油中的4.9克95％NaH内，添加200毫升THF。逐滴添加50毫升THF中的吡唑(12克)，并于室温下搅拌1小时。于冷却至0℃后，逐滴添加34.32毫升SEMCl在50毫升THF中的溶液。除去冷却浴，并将反应在室温下搅拌过夜。以水使反应淬灭，浓缩，以乙醚稀释，并以氯化铵、盐水洗涤，以及以硫酸钠干燥。以20-30％EtOAc/己烷色谱法，导致12克产物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.55(dd，J＝5.81，1.77Hz，2H)6.33(t，J＝2.02Hz，1H)5.44(s，2H)3.50-3.58(m，2H)0.85-0.95(m，2H)0.04(s，9H)。
5-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑：于40毫升THF中的2.0克1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑内，在-78℃下，逐滴添加4.43毫升2.5N nBuLi。将溶液再搅拌45分钟。然后逐滴添加20毫升THF中的碘(7.67克)。在所有碘添加后，除去冷却浴，并使混合物温热至室温，历经2小时。通过添加数毫升的NH4Cl水溶液(饱和)使反应淬灭。使溶液浓缩，以乙醚稀释，以亚硫酸钠水溶液、水、盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。以5-10％EtOAc/己烷色谱法，获得1.66克产物，为油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.53(d，J＝1.77Hz，1H)6.49(d，J＝1.77Hz，1H)5.50(s，2H)3.53-3.61(m，2H)0.86-0.95(m，2H)0.04(m，9H)。
5-碘-1H-吡唑：于1.0克5-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑中，在0℃下，添加1.72毫升三乙基硅烷与4毫升TFA的混合物。于添加后，除去冷却浴。于1.5小时下，除去溶剂，留下570毫克白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.53(m，1H)6.51(m，1H)。
4-(3-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯：于3毫升DMF中的500毫克5-碘-1H-吡唑内，添加54毫克95％NaH。将其在室温下搅拌5分钟，接着在80℃下加热30分钟。使溶液冷却至室温，并添加417毫克BOC哌啶甲烷磺酸盐。将反应加热至90℃过夜。通过TLC得知仍有一些碘-吡唑，因此再添加100毫克甲烷磺酸盐，并再加热18小时。使反应冷却，并于真空中除去一部分DMF。将溶液以乙酸乙酯稀释，并以碳酸氢钠、盐水洗涤，以及以硫酸钠干燥。除去溶剂，导致透明油。以5、10、20％EtOAc/CH2Cl2色谱法，导致180毫克产物，为透明油。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.23(d，J＝2.27Hz，1H)6.40(d，J＝2.27Hz，1H)4.24(m，3H)2.84(s，2H)2.02-2.12(m，2H)1.87(m，2H)1.40-1.47(m，9H)。
实施例76：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据程序10，使用3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑，接着除去2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基而制成。于1毫升二氯甲烷中的60毫克3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶-2-基胺内，添加60微升三乙基硅烷与0.5毫升三氟乙酸。在室温下搅拌4小时后，添加3毫升甲苯，并于真空中除去溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并以碳酸氢钠洗涤。以10％MeOH/40％EtOAc/50％CH2Cl2色谱法，获得20毫克白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.92(d，J＝1.52Hz，1H)7.68(s，1H)7.49-7.59(m，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，2H)7.12(s，1H)6.41(s，1H)6.06(s，1H)5.90(s，2H)3.32(s，4H)1.78(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：367[M+1]；c-MetKi：0.035μM。
实施例77：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601991
标题化合物根据程序19制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.07(d，J＝2.27Hz，1H)7.90(d，J＝2.02Hz，1H)7.57(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.33(d，J＝1.77Hz，1H)6.27(d，J＝2.27Hz，1H)6.17(q，J＝6.48Hz，1H)2.20(s，3H)1.82(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：381[M+1]；c-MetKi：1.92μM。
实施例78：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-吲唑-1-基-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063601992
标题化合物根据程序19，使用1H-吲唑代替3-甲基-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.29(s，1H)7.83-7.89(m，2H)7.58-7.63(m，1H)7.52(t，J＝8.72Hz，1H)7.39(t，J＝7.71Hz，1H)7.17-7.26(m，2H)7.00(d，J＝2.02Hz，1H)6.14(q，J＝6.40Hz，1H)1.82(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：417[M+1]；c-MetKi：1.56μM。
实施例79：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-吡唑-1-基-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602001
标题化合物根据程序19，使用吡唑代替3-甲基-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.21(d，J＝2.53Hz，1H)7.95(d，J＝2.02Hz，1H)7.67(d，J＝1.77Hz，1H)7.57(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.45(t，J＝8.72Hz，1H)7.29(d，J＝1.77Hz，1H)6.46-6.52(m，1H)6.16(t，J＝6.57Hz，1H)1.81(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：367[M+1 ]；c-MetKi：0.87μM。
实施例80：1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure A20058003063602002
标题化合物根据程序19，使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替3-甲基-1H-吡唑制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.81(s，1H)8.02-8.08(m，2H)7.56(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)7.45(t，J＝8.84Hz，1H)7.29(d，J＝2.02Hz，1 H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)4.24(q，J＝7.07Hz，3H)1.80(d，J＝6.57Hz，3H)1.26(q，J＝7.58Hz，4H)；LCMS：439[M+1]；c-MetKi：2.05μM。
实施例81：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602011
标题化合物根据程序15，使用4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺，接着去除保护(一般程序3)而制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.51(s，1H)8.20(s，1H)7.99(s，1H)7.72(d，J＝1.52Hz，1H)7.65(s，1H)7.59(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.47(t，J＝8.72Hz，1H)7.06(s，1H)6.23(q，J＝6.48Hz，1H)4.04(d，J＝6.82Hz，3H)3.68-3.78(m，1H)3.44-3.54(m，2H)3.19-3.29(m，3H)2.78-2.88(m，2H)2.06(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)1.63(d，J＝14.40Hz，2H)1.26-1.37(m，2H)；LCMS：464[M+1]；c-MetKi：0.056μM。
实施例82：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602021
标题化合物根据程序15，使用4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺，接着去除保护(一般程序3)而制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm9.39(s，1H)8.09(s，1H)7.79(s，1H)7.70(s，1H)7.61(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.49(t，J＝8.59Hz，1H)7.13(s，1H)6.27(q，J＝6.48Hz，1H)4.47(s，2H)3.27(s，6H)3.11(s，3H)1.85(d，J＝6.82Hz，3H)；LCMS：479[M+1]；c-MetKi：0.047μM。
实施例83：2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇
Figure A20058003063602022
标题化合物根据程序15，使用2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇(使用程序26制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.96(s，1H)7.72(s，1H)7.56-7.63(m，2H)7.43-7.52(m，2H)7.07(d，J＝1.52Hz，1H)6.24(q，J＝6.57Hz，1H)4.08-4.17(m，2H)3.70(dt，J＝8.78，5.46Hz，3H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：411[M+1]；c-MetKi：0.046μM。
实施例84：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-[1，3]二氧戊环-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602031
标题化合物根据程序15，使用4-溴-1-[1，3]二氧戊环-4-基甲基-1H-吡唑(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.99(s，1H)7.71-7.79(m，2H)7.67(d，J＝3.28Hz，1H)7.55-7.64(m，2H)7.49(td，J＝8.65，2.65Hz，2H)7.08(s，1H)6.25(dd，J＝6.95，2.15Hz，1H)4.91(d，J＝4.04Hz，1H)4.80(d，J＝2.53Hz，1H)4.33(d，J＝16.67Hz，1H)4.20-4.29(m，2H)4.06-4.15(m，1H)3.94(dd，J＝8.34，6.82Hz，2H)3.65(ddd，J＝8.21，6.19，6.06Hz，4H)1.85(d，J＝6.57Hz，3H)1.80(d，J＝6.57Hz，1H)；LCMS：453[M+1]；c-MetKi：0.061μM。
实施例85：1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058003063602041
标题化合物根据程序15，使用1-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.94-8.00(m，1H)7.78(d，J＝7.58Hz，1H)7.72(d，J＝1.26Hz，1H)7.64(s，1H)7.60(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.45-7.54(m，1H)7.09(s，1H)6.26(q，J＝6.48Hz，1H)4.31(d，J＝12.38Hz，1H)3.97-4.09(m，4H)3.63(s，1H)2.89(t，J＝12.13Hz，1H)2.56(t，J＝12.13Hz，1H)2.03(ddd，J＝11.05，7.39，3.79Hz，1H)1.85(d，J＝6.57Hz，3H)1.48(d，J＝13.14Hz，2H)1.10-1.18(m，1H)0.98-1.10(m，1H)；LCMS：522[M+1]；c-MetKi：0.03μM。
实施例86：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602042
标题化合物根据程序15，使用4-溴-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.82(s，1H)7.73(d，J＝1.77Hz，1H)7.56-7.59(m，1H)7.52-7.56(m，1H)7.40-7.47(m，1H)6.85(d，J＝1.77Hz，1H)6.02-6.11(m，1H)5.69(s，2H)4.32-4.39(m，1H)4.13-4.25(m，2H)4.00(ddd，J＝8.34，6.57，1.26Hz，1H)3.72(ddd，J＝8.65，5.49，3.54Hz，1H)1.76-1.84(m，4H)1.28(d，J＝16.67Hz，3H)1.25(s，3H)；LCMS：481[M+1]；c-MetKi：0.062μM。
实施例87：3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇
Figure A20058003063602051
标题化合物根据程序21制成。以TFA与水使3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑4-基]-吡啶-2-基胺去除保护。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.96(d，J＝3.54Hz，2H)7.76(s，1H)7.64(d，J＝2.78Hz，1H)7.60(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.47(t，J＝8.72Hz，1H)7.11(s，1H)6.23-6.31(m，1H)4.22(d，J＝3.79Hz，1H)4.19(d，J＝3.54Hz，1H)3.96(dd，J＝13.64，7.83Hz，2H)3.72-3.82(m，2H)3.26-3.37(m，2H)1.85(d，J＝6.57Hz，3H)；LCMS：441[M+1]；c-MetKi：0.028μM。
实施例88：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure A20058003063602052
标题化合物根据程序15，使用4-(4-溴-吡唑-1-基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-甲酯(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺，接着去除保护(一般程序  3)而制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.09-8.15(m，2H)7.74-7.79(m，3H)7.69(s，1H)7.56-7.62(m，2H)7.47(t，J＝8.72Hz，2H)7.06(s，2H)6.18-6.26(m，2H)5.25(s，1H)5.20(s，1H)4.67-4.79(m，2H)3.77-3.84(m，5H)3.74(d，J＝2.78Hz，3H)3.70(s，1H)3.58(s，3H)2.83(s，1H)2.53-2.62(m，3H)2.44(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，6H)；LCMS：494[M+1]；c-MetKi：0.034μM。
实施例89：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058003063602061
标题化合物根据程序15，使用4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-1-甲基-哌啶(利用一般程序11制成)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.58(s，1H)8.25(s，1H)8.00(s，2H)7.75(s，2H)7.66(s，2H)7.59(dd，J＝9.09，5.05Hz，2H)7.48(t，J＝8.72Hz，2H)7.09(s，2H)6.20-6.31(m，2H)4.05(d，J＝6.82Hz，3H)3.40(d，J＝12.88Hz，1H)3.19-3.29(m，3H)2.78-2.90(m，3H)2.72(d，J＝4.55Hz，1H)2.07(s，1H)1.85(d，J＝6.57Hz，4H)1.59-1.71(m，3H)1.29-1.40(m，2H)；LCMS：478[M+1]；c-MetKi：0.024μM。
实施例90：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酰胺
Figure A20058003063602071
标题化合物根据程序20，使用4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯与甲胺制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.96(s，1H)  8.45(d，J＝4.55Hz，1H)8.11(s，2H)7.72-7.78(m，3H)7.70(s，1H)7.58(dd，J＝8.97，4.93Hz，2H)7.47(td，J＝8.65，1.39Hz，2H)7.05(d，J＝6.06Hz，2H)6.16-6.24(m，2H)5.14-5.22(m，J＝7.58，7.26，7.11，7.11Hz，1H)4.42-4.50(m，1H)4.31(t，J＝8.59Hz，1H)3.76-3.83(m，1H)3.68-3.75(m，2H)3.51-3.63(m，3H)2.86(dt，J＝13.39，7.83Hz，1H)2.67(t，J＝4.42Hz，5H)2.28-2.39(m，2H)1.83(d，J＝6.57Hz，5H)；LCMS：493[M+1]；c-MetKi：0.034μM。
实施例91：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺
Figure A20058003063602072
标题化合物根据程序20，使用4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯与甲醇中的胺(2M氨)制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm9.90(s，1H)8.85(s，1H)8.15(s，2H)7.99(s，2H)7.71-7.81(m，6H)7.59(dd，J＝8.97，4.93Hz，2H)7.48(t，J＝8.72Hz，2H)7.26(s，1H)7.13(s，1H)7.09(d，J＝2.27Hz，2H)6.24(q，J＝6.48Hz，2H)5.25(s，1H)4.42-4.51(m，1H)4.32(t，J＝8.46Hz，1H)3.78(s，1H)3.57(s，2H)2.53-2.63(m，1H)2.32-2.41(m，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，5H)；LCMS：479[M+1]；c-MetKi：0.044μM。
实施例92：3-[1-(2，6-二氯-3-甲氧苯基)乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
标题化合物根据程序24，制自3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。原料可根据2004年2月26日提交的美国专利申请序号10/786,610，其标题为“作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物”的实施例I-615，以及2004年2月26日提交的相同标题的相应国际申请PCT/US2004/005495而获得，其公开内容均以其全文并入本文供参考。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.77(d，J＝6.57Hz，3H)3.80(s，3H)3.81-3.85(m，3H)5.60(s，2H)6.08(q，J＝6.57Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.10(d，J＝9.09Hz，1H)7.43(d，J＝8.84Hz，1H)7.47(s，1H)7.69(d，J＝1.77Hz，1H)7.79(s，1H)；LCMS：394[M+1]；c-MetKi：0.012μM。
实施例93：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-{1-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
Figure A20058003063602082
标题化合物根据程序21，使用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异唑作为烷基化剂而制成。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.85(d，J＝6.57Hz，3H)2.20(s，3H)2.43(s，3H)5.03-5.05(m，2H)6.04(q，J＝6.57Hz，1H)6.79(d，J＝1.77Hz，1H)6.97-7.13(m，1H)7.29(q，J＝2.86Hz，2H)7.57(s，1H)7.73(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：477[M+1]；c-MetKi：0.069μM。
实施例94：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
Figure A20058003063602091
标题化合物根据程序21，使用4-甲烷磺酸根-1-哌啶羧酸叔-丁酯(程序11)作为烷基化剂而制成。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.47(s，9H)1.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.87-1.98(m，2H)2.05-2.20(m，2H)2.82-2.92(m，2H)4.14-4.34(m，3H)4.75(s，2H)6.06(q，J＝6.82Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.00-7.08(m，1H)7.29(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.47(s，1H)7.56(s，1H)7.75(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：551[M+1]；c-MetKi：0.035μM。
实施例95：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸2-羟乙酯
Figure A20058003063602092
标题化合物根据程序21与22，使用碳酸亚乙酯作为酰化剂而制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.57Hz，3H)1.82(d，J＝4.04Hz，2H)1.92-2.08(m，2H)2.96(s，1H)3.97-4.04(m，2H)4.09(d，J＝13.39Hz，2H)4.27-4.40(m，1H)4.78(t，J＝5.56Hz，1H)5.64(s，2H)6.07(q，J＝6.74Hz，1H)6.89(d，J＝1.77Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.52(s，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.74(d，J＝1.77Hz，1H)7.97(s，1H)；LCMS：539[M+1]；c-MetKi：0.01μM。
实施例96：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure A20058003063602101
标题化合物根据程序21制成。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.60(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)5.07(s，2H)6.06(q，J＝6.57Hz，1H)6.89(d，J＝1.77Hz，1H)6.96-7.06(m，1H)7.22-7.33(m，1H)7.67(s，2H)7.80(d，J＝1.52Hz，1H)；LCMS：368[M+1]；c-MetKi：0.035μM。
实施例97：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑4-基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602102
标题化合物根据程序2，使用2-碘丙烷作为烷基化剂制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.06Hz，6H)1.79(d，J＝6.82Hz，3H)2.35-2.42(m，1H)3.28(t，2H)3.62(t，J＝7.58Hz，2H)4.78-4.91(m，1H)5.67(s，2H)6.08(q，J＝6.57Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.55(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.58(s，1H)7.75(d，J＝1.77Hz，1H)8.03(s，1H)；LCMS：465[M+1]；c-MetKi：0.03μM。
实施例98：2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酰胺
Figure A20058003063602111
标题化合物根据程序21与22，使用2-溴乙酰胺作为烷基化剂制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.57Hz，3H)1.92-2.08(m，4H)2.16-2.31(m，2H)2.83-2.88(m，2H)2.89(s，2H)4.04-4.17(m，1H)5.64(s，2H)6.07(q，J＝6.74Hz，1H)6.88(d，J＝1.52Hz，1H)7.08-7.16(m，1H)7.20(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.52(s，1H)7.57(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.74(d，J＝1.77Hz，1H)7.93(s，1H)；LCMS：508[M+1]；c-MetKi：0.007μM。
实施例99：5-[1-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602112
标题化合物根据程序21，使用3-甲烷磺酰氧基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯作为烷基化剂制成。原料通过如下步骤获得：以NaBH4/乙醇使3-氧代-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(可市购得自Fluka)还原而获得3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯，自其制成相应的甲烷磺酰氧基化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.85(d，J＝6.57Hz，3H)1.87-2.11(m，7H)3.69-3.78(m，2H)4.08(d，J＝7.07Hz，1H)4.51-4.67(m，1H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)6.90(s，1H)7.20(t，J＝8.59Hz，1H)7.43(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.51(s，1H)7.65(s，1H)7.79(s，1H)；LCMS：477[M+1]；c-MetKi：0.005μM。
实施例100：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602121
标题化合物根据程序21，使用5-氯甲基-1(2)-四唑作为烷基化剂制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.84(d，J＝6.57Hz，3H)5.74(s，2H)6.25(q，J＝6.48Hz，1H)7.10(d，J＝1.01Hz，1H)7.47(t，J＝8.72Hz，1H)7.53-7.63(m，1H)7.71(s，1H)7.76(d，J＝1.01Hz，1H)8.14(s，1H)；LCMS：450[M+1]；c-MetKi：0.04μM。
实施例101：4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058003063602122
标题化合物根据程序21与22，使用氯甲酸乙酯作为酰化剂制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.19(t，J＝7.07Hz，3H)1.71-1.79(m，2H)1.82(d，J＝6.57Hz，3H)1.97-2.06(m，2H)2.93-3.04(m，2H)4.05(q，J＝7.07Hz，4H)4.29-4.47(m，1H)6.17(q，J＝6.32Hz，1H)6.50-6.88(m，2H)7.00(s，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.58(q，J＝4.55Hz，1H)7.58(s，1H)7.72(d，J＝1.52Hz，1H)8.04(s，1H)；LCMS：523[M+1]；c-MetKi：0.019μM。
实施例102：2-[3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇
Figure A20058003063602131
标题化合物根据程序2，使用溴乙酸甲酯作为烷基化剂，然后使用LiBH4作为还原剂，以使甲酯还原成醇而制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.83(d，J＝6.57Hz，3H)3.02(t，J＝5.81Hz，2H)3.75(q，J＝5.73Hz，2H)3.88-3.99(m，2H)4.18-4.28(m，2H)4.78(t，J＝5.18Hz，1H)5.31-5.42(m，J＝7.96，7.96Hz，1H)6.19(q，J＝6.57Hz，1H)7.01(d，J＝1.26Hz，1H)7.43-7.51(m，1H)7.59(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.76(d，J＝1.26Hz，1H)7.78(s，1H)8.15(s，1H)；LCMS：467[M+1]；c-MetKi：0.05μM。
实施例103：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-{1-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
Figure A20058003063602132
标题化合物根据程序2，使用2-溴乙基甲基醚作为烷基化剂制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.79(d，J＝6.57Hz，3H)2.60-2.67(m，2H)3.10-3.18(m，2H)3.22(s，3H)3.35-3.42(m，2H)3.68(t，J＝7.45Hz，2H)4.85-4.97(m，1H)5.67(s，2H)6.08(q，J＝6.40Hz，1H)6.89(d，J＝1.52Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.58(s，1H)7.75(d，J＝1.52Hz，1H)8.03(s，1H)；LCMS：481[M+1]；c-MetKi：0.07μM。
实施例104：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-{1-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
标题化合物根据程序2制成。最后烷基化程序通过使2-11(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加磺酰氯(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序2)，而得标题化合物，30％收率。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.85(d，J＝6.82Hz，3H)3.03(s，3H)4.35-4.45(m，4H)4.83(s，2H)5.06(ddd，J＝14.02，7.83，6.44Hz，1H)6.06(q，J＝6.82Hz，1H)6.84(d，J＝1.77Hz，1H)7.02-7.08(m，1H)7.31(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.53(s，1H)7.64(s，1H)7.74(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：499.85[M+1 ]；c-MetKi：0.036μM。
实施例105：2-[3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙醇
Figure A20058003063602142
标题化合物根据程序2制成。最后烷基化程序通过使 2-11(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1摩尔当量)与三乙胺(5摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序2)，而得2-[3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙酸乙酯，27％收率。使化合物溶于MeOH/H2O(4∶1)中，接着添加氢氧化钾(1摩尔当量)。在室温下搅拌3小时后，添加H2O与EtOAc，并萃取有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，而得标题化合物，68％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.84(d，J＝6.57Hz，3H)3.95(s，2H)4.08-4.18(m，1H)4.32-4.44(m，2H)4.64(t，J＝8.72Hz，1H)5.24-5.32(m，1H)6.23(q，J＝6.57Hz，1H)7.11(s，1H)7.47(t，J＝8.72Hz，1H)7.59(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)7.74-7.77(m，2H)8.17(s，1H)；LCMS：479.90[M+1]；c-MetKi：0.022μM。
实施例106：5-{1-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602151
标题化合物根据程序1制成。最后烷基化程序通过使 1-10(1摩尔当量)溶解于二氯甲烷(3毫升)中进行。添加乙酸酐(1.1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后使反应浓缩，并通过急骤色谱法纯化(50％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度)，而得标题化合物，89％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.71(d，J＝2.78Hz，3H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)2.92-3.03(m，1H)3.62(dd，J＝9.60，5.56Hz，1H)3.82-3.93(m，2H)4.13(t，J＝8.46Hz，1H)4.30(d，J＝7.33Hz，2H)5.67(s，2H)6.07(q，J＝6.57Hz，1H)6.86(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.53-7.58(m，2H)7.73(d，J＝1.77Hz，1H)7.90(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：477.90[M+1]；c-MetKi：0.029μM。
实施例107：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-{[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure A20058003063602161
标题化合物根据程序1制成。最后烷基化程序通过使1-10(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加磺酰氯(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序1)，而得标题化合物，54％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.85(d，J＝6.57Hz，3H)2.99(s，3H)3.01-3.12(m，1H)3.77(dd，J＝8.08，6.06Hz，2H)3.97(t，J＝8.34Hz，2H)4.37(d，J＝7.07Hz，2H)5.74(s，2H)6.14(q，J＝6.40Hz，1H)6.94(d，J＝1.52Hz，1H)7.50(t，J＝8.72Hz，1H)7.58-7.65(m，2H)7.79(d，J＝1.77Hz，1H)8.01(s，1H)；LCMS：514.10[M+1]；c-MetKi：0.044μM。
实施例108：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-{1-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
Figure A20058003063602162
标题化合物根据程序1制成。最后烷基化程序通过使 1-10(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加2-碘丙烷(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于50℃下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序1)，而得标题化合物，15％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80(d，J＝6.06Hz，6H)1.79(d，J＝6.32Hz，3H)2.18(ddd，J＝12.25，6.32，6.19Hz，1H)2.65(td，J＝13.45，6.19Hz，1H)2.83(t，J＝5.31Hz，2H)3.13(t，J＝6.69Hz，2H)4.22(d，J＝7.33Hz，2H)5.65(s，2H)6.07(q，J＝6.65Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.51(s，1H)7.55(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.72(d，J＝1.52Hz，1H)7.85(s，1H)；LCMS：478.20[M+1]；c-MetKi：0.057μM。
实施例109：2-[3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酰胺
Figure A20058003063602171
标题化合物根据程序2制成。最后烷基化程序通过使 2-11(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加2-碘丙烷(1摩尔当量)与三乙胺(5摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序2)，而得标题化合物，23％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.82Hz，3H)3.09(s，2H)3.42-3.51(m，2H)3.78(t，J＝7.58Hz，2H)4.95(qd，J＝6.86，6.69Hz，1H)5.67(s，2H)6.08(q，J＝6.65Hz，1H)6.90(d，J＝1.52Hz，1H)7.08(s，1H)7.19(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.54-7.59(m，2H)7.76(d，J＝1.77Hz，1H)8.11(s，1H)；LCMS：478.90[M+1]；c-MetKi：0.021μM。
实施例110：5-[1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
标题化合物根据程序2制成。最后烷基化程序通过使 2-11(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加乙酸酐(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序2)，而得标题化合物，9％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.57Hz，3H)1.80(s，3H)4.08(dt，J＝9.35，4.67Hz，1H)4.27(t，J＝9.09Hz，1H)4.36(ddd，J＝8.97，4.42，4.29Hz，1H)4.54(t，J＝8.46Hz，1H)5.20(ddd，J＝13.26，7.96，5.31Hz，1H)5.69(s，2H)6.08(q，J＝6.57Hz，1H)6.91(d，J＝1.77Hz，1H)7.44(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)7.66(s，1H)7.76(d，J＝1.77Hz，1H)8.07(s，1H)；LCMS：464.10[M+1]；c-MetKi：0.032μM。
实施例111：{3-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}乙腈
标题化合物根据程序1制成。最后烷基化程序通过使 1-10(1摩尔当量)溶解于二氯甲烷(3毫升)中进行。添加溴乙腈(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序1)，而得标题化合物，51％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.57Hz，3H)2.80(ddd，J＝13.14，7.33，5.81Hz，1H)3.08(t，J＝6.44Hz，2H)3.32(t，J＝7.20Hz，2H)3.59(s，2H)4.25(d，J＝7.33Hz，2H)5.66(s，2H)6.07(q，J＝6.57Hz，1H)6.86(d，J＝1.77Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.52(s，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.72(d，J＝1.52Hz，1H)7.88(s，1H)；LCMS：475.10[M+1]；c-MetKi：0.037μM。
实施例112：5-(1-{[1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602191
标题化合物根据程序1制成。最后烷基化程序通过使 1-10(1摩尔当量)溶解于DMF(3毫升)中进行。添加溴环丙烷(1摩尔当量)与三乙胺(3摩尔当量)，并将反应于室温下搅拌16小时。然后按照一般后处理条件(程序1)，而得标题化合物，36％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.03(q，J＝4.80Hz，2H)0.34(ddd，J＝8.08，5.68，4.17Hz，2H)0.62-0.72(m，1H)1.79(d，J＝6.82Hz，3H)2.18(d，J＝6.57Hz，2H)2.69-2.78(m，1H)2.90(t，J＝5.81Hz，2H)3.19(t，J＝7.20Hz，2H)4.23(d，J＝7.33Hz，2H)5.65(s，2H)6.07(q，J＝6.57Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.51(s，1H)7.55(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.72(d，J＝1.77Hz，1H)7.86(s，1H)；LCMS：490.10[M+1]；c-MetKi：0.047μM。
实施例113：2-{3-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}乙酰胺
Figure A20058003063602192
标题化合物根据程序1制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.82Hz，3H)2.69-2.80(m，1H)2.91(s，2H)3.02(t，J＝5.68Hz，2H)3.29(td，J＝7.07，2.53Hz，2H)4.28(d，J＝7.33Hz，2H)5.66(s，2H)6.07(q，J＝6.74Hz，1H)6.85(d，J＝1.77Hz，1H)7.06(d，J＝19.45Hz，2H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.52(s，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.72(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(s，1H)；LCMS：493[M+1]；c-MetKi：0.035μM。
实施例114：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-({1-[(二甲氨基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602201
标题化合物根据程序1制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.79(d，J＝6.57Hz，3H)2.13(d，J＝2.02Hz，6H)2.85(d，J＝2.78Hz，2H)2.95-3.05(m，1H)3.67(dd，J＝9.60，5.31Hz，1H)3.89(t，J＝8.97Hz，1H)3.96(dd，J＝9.09，5.31Hz，1H)4.19(t，J＝8.59Hz，1H)4.29(d，J＝7.07Hz，2H)5.67(s，2H)6.07(q，J＝6.57Hz，1H)6.86(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.49-7.59(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.90(d，J＝2.02Hz，1H)；LCMS：521.10[M+1]。
实施例115：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(8-甲基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure A20058003063602202
标题化合物根据程序21与22制成。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.72-1.84(m，2H)1.86(d，J＝6.82Hz，3H)1.90-2.02(m，2H)2.08-2.25(m，4H)2.38(s，3H)3.32-3.40(m，2H)4.43-4.60(m，1H)6.17(q，J＝6.57Hz，1H)6.92(d，J＝1.77Hz，1H)7.11-7.29(m，1H)7.45(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.50(s，1H)7.78(s，1H)；LCMS：491[M+1]；c-MetKi：0.009μM。
实施例116：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1，1-二桥氧四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
标题化合物根据程序21制成。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.94(d，J＝6.57Hz，3H)2.44(d，J＝13.90Hz，2H)2.53-2.70(m，2H)4.53-4.66(m，1H)4.89-4.95(m，2H)6.35(q，J＝6.15Hz，1H)7.15(s，1H)7.28(t，J＝8.59Hz，1H)7.50(dd，J＝8.59，4.55Hz，1H)7.60(s，1H)7.65(s，1H)7.95(s，1H)；LCMS：500[M+1]；c-MetKi：0.017μM。
实施例117：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1，1-二桥氧四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-吡唑4-基]吡啶-2-胺
标题化合物根据程序21制成。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.94(d，J＝6.57Hz，3H)2.03-2.13(m，2H)2.18-2.32(m，2H)3.07-3.21(m，2H)3.42-3.50(m，1H)3.61(t，J＝12.76Hz，1H)4.73-4.82(m，1H)6.35(q，J＝6.57Hz，1H)7.15(s，1H)7.28(t，J＝8.59Hz，1H)7.51(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.59(s，2H)7.66(s，2H)7.96(s，2H)；LCMS：500[M+1]；c-MetKi：0.014μM。
实施例118：3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure A20058003063602221
标题化合物根据程序23制成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.65-1.76(m，2H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)1.85-1.95(m，2H)2.51-2.64(m，2H)3.01(d，J＝12.38Hz，2H)4.03-4.23(m，1H)5.63(s，2H)6.07(q，J＝6.57Hz，1H)6.88(d，J＝1.52Hz，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.51(s，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.74(d，J＝1.77Hz，1H)7.90(s，1H)；LCMS：451[M+1]。
实施例119：[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酸甲酯
Figure A20058003063602222
标题化合物根据程序23制成。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.83(d，J＝6.57Hz，3H)2.01-2.21(m，4H)2.32-2.49(m，2H)3.05(d，J＝11.87Hz，2H)3.28(s，2H)3.72(s，3H)3.98-4.23(m，1H)4.76(s，2H)6.05(q，J＝6.82Hz，1H)6.84(d，J＝1.77Hz，1H)6.96-7.09(m，1H)7.29(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.47(s，1H)7.54(s，1H)7.74(d，J＝1.77Hz，3H)；LCMS：523[M+1]。
Figure A20058003063602231
Figure A20058003063602241
Figure A20058003063602261
Figure A20058003063602271
Figure A20058003063602281
Figure A20058003063602291
Figure A20058003063602311
Figure A20058003063602321
Figure A20058003063602331
生物学实施例
将会理解的是，在任何特定系列的化合物中，将观察到一系列生物学活性。在其目前优选的方面，本发明涉及能够调变、调节和/或抑制蛋白激酶活性的新颖化合物。可采用下述检测以选择证实最佳程度所要活性的化合物。
检测程序
下述活体外检测可用于测定本发明的不同化合物对一种或多种PK的活性与作用的水平。可使用本领域中所熟知的技术，沿着关于任何PK的相同路线设计类似检测。提供文献参考(Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett.1991 Nov4；292：69-72)。
一般程序如下：将化合物与激酶检测试剂引进试验孔中。检测通过添加激酶而引发。酶抑制剂降低所测量的酶活性。
在连续偶合分光光度测定检测中，ADP通过激酶的时间依赖性生产，通过测量340毫微米下吸收度的降低来分析NADH的消耗速率而测得。当PK产生ADP时，其通过与磷酸烯醇丙酮酸及丙酮酸激酶反应，被再转化成ATP。在此反应中也产生丙酮酸。丙酮酸接着通过与乳酸脱氢酶反应而被转化成乳酸，其同时使NADH转化成NAD。NADH在340毫微米下具有可测量吸收度，然而NAD则无。
下文提供了关于对特定PK进行连续偶合分光光度测定实验的目前优选方案。但是，此方案的修改用于测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，良好地在本领域的技术人员的知识范围内。
HGFR连续偶合分光光度测定检测
此项检测分析HGFR对Met-2低物肽的酪氨酸激酶活性，该肽为一种衍生自HGFR活化作用环的肽。
材料与试剂：
1.得自Upstate的HGFR酶(Met，活性的)目录#14-526
2.Met-2肽(HGFR活化环)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW＝1960)。溶解于200mM HEPES，pH7.5中，10mM储备液形式。
3.1M PEP(磷酸烯醇丙酮酸)在200mM HEPES中，pH7.5
4.100mM NADH(B-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)在200mM HEPES中，pH7.5
5.4M MgCl2(氯化镁)在ddH2O中
6.1M DTT(二硫基苏糖醇)在200mM HEPES中，pH7.5
7.15单位/毫升LDH(乳酸脱氢酶)
8.15单位/毫升PK(丙酮酸激酶)
9.溶于ddH2O中的5M NaCl
10.吐温-20(蛋白质级)10％溶液
11.1M HEPES缓冲液：(N-[2-氢乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])钠盐。溶解于ddH2O中，调整pH至7.5，使体积达1升。以0.1微米滤器过滤。
12.HPLC级水；Burdick与Jackson#365-4，1X4升(或相当的)
13.100％DMSO(Sigma)
14.Costar#3880-黑色透明平底半面积板，用于Ki测定与％抑制
15.Costar#3359-96孔聚丙烯板，圆形底部，用于连续稀释
16.Costar#3635-UV-板，透明平底板，用于％抑制
17.Beckman DU-650w/微细胞保持器
18.Beckman 4-位置微细胞杯
程序：
制备用于酶的稀释缓冲液(DB)(对于30毫升制剂)
1.DB最后浓度为2mM DTT，25mM NaCl2，5mM MgCl2，0.01％吐温-20及50mM HEPES缓冲液，pH7.5。
2.通过添加1.5毫升1M HEPES至28.1毫升ddH2O中，构成50mMHEPES。添加其余试剂。向50毫升圆锥形小瓶中，添加60微升1MDTT、150微升5M NaCl2、150微升1M MgCl2及30微升10％吐温-20，而得总体积30毫升。
3.涡旋5-10秒。
4.以1毫升/管等份取出DB液份，并将管标记为″DBHGFR″
5.注意：这可预先制备与储存。
6.将未使用的等分样品在微离心管中，于-20℃冷冻器中冷冻。
制备化合物
1.对于化合物稀释板，添加4微升10mM储备液至板的第1列中，并以100％DMSO使体积达100微升。
2.设立精密(Precision)2000稀释法。最后浓度为200μM化合物在50％DMSO，100mM HEPES中(1∶2连续稀释)。
制备偶合酶缓冲液：
1.检测中的最后浓度：
试剂(储备液浓度)      检测中的最后浓度
a.PEP(1M)             1mM
b.NADH(100mM)         300μM
c.MgCl2(4M)           20mM
d.DTT(1M)             2mM
e.ATP(500mM)          300μM
f.HEPES 200mM(pH7.5)  100mM
g.丙酮酸激酶(PK)      15单位/毫升
h.乳酸脱氢酶(LDH)     15单位/毫升
i.Met-2肽(10mM)       0.500mM
j.HGFR                50nM
2.关于10毫升反应缓冲液，将10微升1M PEP、33微升100mMNADH、50微升4M MgCl2、20微升1M DTT、6微升500mM ATP及500微升10mM Met-2肽添加至100mM HEPES缓冲液pH7.5中，并涡旋/混合。
3.添加偶合酶、LDH及PK至反应混合物中。通过温和倒置进行混合。
操作样品
1.分光光度计设定：
i.     吸收度波长(λ)：    340毫微米
ii.    培养时间：          10分钟
iii.   操作时间：          10分钟
iv.    温度：              37℃
2.添加85微升CE反应混合物至检测板的各孔中。
3.添加5微升经稀释化合物至检测板的孔中。
4.添加5微升供阴性对照用的50％DMSO至检测板的最后列中。
5.以多通道移液器或轨道振荡器混合。
6.在37℃下预培养10分钟。
7.添加10微升500nM HGFR至检测板的各孔中；最后HGFR浓度为50nM，在总最后体积为100微升中。
8.在λ＝340毫微米与37℃下，测量活性10分钟。
下述活体外检测可用以测定本发明不同化合物对一种或多种PK的活性与作用的水平。可使用本领域中所熟知的技术，沿着关于任何PK的相同路线，设计类似检测。
数种本文中所述的检测以ELISA(酶联免疫吸附插入测定)格式进行(Voller等人，1980，“酶联免疫吸附测定”，临床免疫学手册(Manual ofClinial Immunology)，第2版，Rose与Friedman，AM。Soc.OfMicrobiology，Washington，D.C.，第359-371页)。一般程序如下：以自然方式或重组方式将化合物引进表达试验激酶的细胞中，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配体。使细胞溶解，并将溶胞产物转移至ELISA板的孔中，该板预先涂覆有识别酶磷酸化反应的底物的特异性抗体。将细胞溶胞产物的非底物成分洗掉，并以特异性性地识别磷酸酪氨酸的抗体检测对底物磷酸化的量，与未和待测化合物接触的对照细胞比较。
下文提供对于特定PK进行ELISA实验的目前优选方案于。但是，这些方案的修改用于测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，良好地在本领域的技术人员的知识范围内。
在本文中所述的其它检测测量响应试验激酶的活化作用所制得DNA的量，其为增生响应的一般测量。此项检测的一般程序如下：以自然方式或以重组方式将化合物引入表达试验激酶的细胞中，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配体。在培养至少过夜后，添加DNA标记试剂，例如5-溴脱氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。标记DNA的量以抗-BrdU抗体，或通过测量放射性来检测，并与未和试验化合物接触的对照细胞比较。
MET转磷酸化测定
此项检测用于测量对聚(谷氨酸∶酪氨酸4∶1)底物的磷酸酪氨酸水平，作为鉴别底物的met转磷酸化的激动剂/拮抗剂的一种方式。
材料与试剂：
1.Corning 96-孔ELISA板，Corning目录#25805-96。
2.聚(glu-tyr)，4∶1，Sigma目录编号；P0275。
3.PBS，Gibco目录#450-1300EB
4.50mM HEPES
5.阻断缓冲液：使25克牛血清白蛋白，Sigma目录编号A-7888，溶解于500毫升PBS中，经过4微米滤器过滤。
6.含有Met激酶结构域的纯化GST融合蛋白质，SUGEN公司
7.TBST缓冲液。
8.10％含水(MilliQue H2O)DMSO。
9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸，Sigma目录编号A-5394。
10.2×激酶稀释缓冲液：对于100毫升，将pH7.5的10毫升1MHEPES与0.4毫升5％BSA/PBS、0.2毫升0.1M原钒酸钠及1毫升5M氯化钠在88.4毫升dH2O中混合。
11.4×ATP反应混合物：对于10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰与0.02毫升0.1M ATP在9.56毫升dH2O中混合。
12.4×阴性对照混合物：对于10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰在9.6毫升dH2O中混合。
13.NUNC 96-孔V型底部聚丙烯板，应用科学公司(AppliedScientific Catalog)目录#S-72092
14.500mM EDTA。
15.抗体稀释缓冲液：对于100毫升，将10毫升5％BSA/PBS、在PBS中的0.5毫升5％Carnation速溶奶粉及0.1毫升0.1M原钒酸钠在88.4毫升TBST中混合。
16.兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，SUGEN公司
17.山羊抗兔辣根过氧化酶缀合抗体，Biosource公司
18.ABTS溶液：对于1升，将19.21克柠檬酸、35.49克Na2HPO4及500毫克ABTS与足量dH2O混合，以造成1升。
19.ABTS/H2O2：在使用之前五分钟，将15毫升ABST溶液与2微升H2O2混合。
20.0.2M HCl
程序：
1.以在100微升PBS中的2微克聚(Glu-Tyr)涂覆ELISA板，于4℃下保持过夜。
2.以150微升5％BSA/PBS，将板阻断60分钟。
3.以PBS洗涤板两次，然后以50mM Hepes缓冲液pH7.4洗涤一次。
4.添加50微升经稀释的激酶至所有孔(经纯化的激酶以激酶稀释缓冲液稀释。最后浓度应为10毫微克/孔)。
5.添加25微升试验化合物(在4％DMSO中)或供对照用的单独DMSO(4％，在dH2O中)至板。
6.将激酶/化合物混合物培养15分钟。
7.添加25微升40mM MnCl2至阴性对照孔。
8.添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其它孔(除了阴性对照以外)。培养5分钟。
9.添加25微升500mM EDTA以终止反应。
10.以TBST洗涤板3x。
11.添加以1∶10,000稀释于抗体稀释缓冲液中的100微升兔多克隆抗-Ptyr至各孔。在振荡下室温培养一小时。
12.以TBST洗涤板3x。
13.将Biosource HRP缀合的抗-兔抗体以1∶6,000稀释于抗体稀释缓冲液中。每孔添加100微升，并在振荡下室温培养一小时。
14.以PBS洗涤板1×。
15.添加100微升ABTS/H2O2溶液至各孔中。
16.若必要，则每孔添加100微升0.2M HCl，终止反应的发展。
17.在具有410nM的试验滤光镜与630nM的参考滤光镜的Dynatech MR7000 ELISA读取器上读取板。
BrdU掺入测定
下述测定使用经设计以表达所选择受体的细胞，然后通过测定BrdU向DNA中的掺入，评估目的化合物对配体诱导的DNA合成活性的作用。
下述材料、试剂及程序对各下述BrdU掺入测定来说为一般性的。注意到了特定测定中的变异。
一般材料与试剂：
1.适合的配体。
2.适合的工程细胞。
3.BrdU标记试剂：10mM，在PBS中，pH7.4(Roche MolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)。
4.FixDenat：固定溶液(Roche MolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)。
5.抗-BrdU-POD：与过氧化酶缀合的小鼠单克隆抗体(Chemicon，Temecula，CA)。
6.TMB底物溶液：四甲基联苯胺(TMB，立即可用，RocheMolecular Biochemicals，Indianapolis，IN)。
7.PBS洗涤溶液：1×PBS，pH7.4。
8.牛白蛋白(BSA)，部分V粉末(Sigma Chemical Co.，USA)。
一般程序：
1.细胞以8000个细胞/孔在10％CS，2mM Gln在DMEM中，接种于96孔板中。细胞于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在不含血清的培养基(0％CS而具有0.1％BSA的DMEM)中经血清耗乏24小时。
3.于第3天，将适合的配体与试验化合物同时添加至细胞中。阴性对照孔接受不含血清而仅具有0.1％BSA的DMEM；阳性对照细胞接受配体，但无试验化合物。试验化合物在不含血清而具有配体的DMEM中制备于96孔板中，并连续性地稀释，提供7种试验浓度。
4.配体活化18小时后，添加经稀释的BrdU标记试剂(1∶100，在DMEM中，0.1％BSA)，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1.5小时。
5.与标记试剂一起培养后，通过倾析并在纸巾上轻敲已倒置的板，以除去培养基。添加FixDenat溶液(50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养45分钟。
6.通过倾析并在纸巾上轻敲已倒置的板，以除去FixDenat溶液。添加乳(PBS中的5％脱水乳，200微升/孔)作为阻断溶液，并将板在室温下，于板振荡器上培养30分钟。
7.通过倾析除去阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶200稀释于PBS，1％BSA中，50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.通过倾析并以PBS冲洗孔5次，以除去抗体缀合物，以及通过倒置与在纸巾上轻敲来干燥板。
9.添加TMB底物溶液(100微升/孔)，并在室温下，于板振荡器上培养20分钟，直到颜色发展足以供光度计检测为止。
10.样品的吸收度在410毫微米下(于“双波长”模式中，具有在490毫微米下读取的滤光镜，作为参考波长)于Dynatech ELISA板读取器上测量。
HGF-诱导的BrdU掺入测定
材料与试剂：
1.重组人类HGF(目录编号249-HG，R&D Systems公司，USA)。
2.BxPC-3细胞(ATCC CRL-1687)。
其余材料与试剂均如上述。
程序：
1.将细胞以9000个细胞/孔，在RPMI 10％FBS中，接种于96孔板中。细胞系于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在100微升不含血清的培养基(RPMI，具有0.1％BSA)中血清耗乏24小时。
3.于第3天，含有配体(以1微克/毫升，在具有0.1％BSA的RPMI中制成；最后HGF浓度为200毫微克/毫升)与试验化合物的25微升添加至细胞中。阴性对照孔接受25微升不含血清而仅具有0.1％BSA的RPMI；阳性对照细胞接受配体(HGF)但无试验化合物。试验化合物以5倍其最后浓度，在不含血清而具有配体的RPMI中，于96孔板中制成，并连续性地稀释，以获得7种试验浓度。典型地，试验化合物的最高最后浓度为100μM，并且使用1∶3稀释度(意即，最后试验化合物浓度范围为0.137-100μM)。
4.于配体活化18小时后，将12.5微升经稀释的BrdU标记试剂(1∶100在RPMI，0.1％BSA中)添加至各孔中，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1小时。
5.与一般程序相同。
6.与一般程序相同。
7.通过倾析除去阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶100稀释于PBS，1％BSA中)(100微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.与一般程序相同。
9.与一般程序相同。
10.  与一般程序相同。
细胞HGFR自磷酸化测定
将A549细胞(ATCC)使用于此项测定中。细胞于生长培养基(RPMI+10％FBS)中接种至96孔板中，并在37℃下培养过夜，以供附着。使细胞暴露至饥饿培养基(RPMI+0.05％BSA)。将抑制剂的稀释液添加至板，并在37℃下培养1小时。然后，通过添加40毫微克/毫升HGF，刺激细胞1 5分钟。将细胞以HBSS中的1mM Na3VO4洗涤一次，然后溶解。将溶胞产物以HBSS中的1mM Na3VO4稀释，并转移至96孔山羊抗-兔涂覆板(Pierce)，该板预先涂覆有抗-HGFR抗体(Zymed Laboratories)。将板于4℃下培养过夜，并以PBS中的1％吐温20洗涤七次。将HRP-PY20(Santa Cruz)稀释，并添加至板，历经30分钟培养。然后，将板再一次洗涤，并添加TMB过氧化酶底物(Kirkegaard&Perry)，并且培养10分钟。接着，通过添加0.09NH2SO4，使反应停止。将板在OD-450毫微米下，使用分光光度计测量。IC50值通过曲线拟合，使用四参数分析来计算。
测量了本发明化合物的HGFR抑制活性；数据显示于各实施例中。Ki数据是使用HGFR连续偶合分光光度测定检测获得的，而IC50数据是使用细胞HGFR自磷酸化测定获得的，这两中测定法均描述于上文中。
虽然已参考特定与优选的实施方案说理解本发明，但本领域的技术人员将认识到，可经过常规实验与本发明的实施，进行变型与修正。因此，本发明并不意欲受限于前述说明，而是被随文所附的权利要求及其等效方案所界定。
本文中引用的所有参考文献，包括任何优先权文件，均据此以其全文并入本文供参考。

Claims (24)

1.式 1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
Y为N或CR12；
A为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且A任选被一个或多个R3基团取代；
R1选自
任选被一、二或三个R13基团取代；
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R9与R10独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基合并以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环族、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；以及R9与R10中的各氢任选被R3取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
t为1、2、3或4，并且
各p独立为1或2；
条件是，该化合物不为3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺或3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。
2.权利要求1的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
3.权利要求2的化合物，其中A为C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选被一个或多个R3基团取代。
4.权利要求3的化合物，其中t为1，R9为甲基，并且R10为氢。
5.权利要求4的化合物，其中Y为N，并且R2为氢。
6.权利要求4的化合物，其中Y为CR12，R2为氢，并且R12为氢。
7.权利要求2的化合物，其中t为1，R10为氢，并且R9与A的环原子合并以形成稠合至A的C3-12环烷基环。
8.式 2a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A2005800306360006C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12-芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
9.权利要求8的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
10.式 2b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A2005800306360008C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2；
条件是，该化合物不为3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺或3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。
11.权利要求1的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
12.式 3a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure A2005800306360011C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
13.权利要求1的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
14.式 3b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
15.权利要求1的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
16.式 4a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A2005800306360017C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
17.权利要求1的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
18.式 4b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A2005800306360019C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
19.权利要求11的化合物，其中各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5  、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；以及
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代。
20.式 5a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A2005800306360022C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
各R3独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
21.式 5b的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
Figure A2005800306360024C1
其中：
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R2中的各氢任选被R8取代；
R3为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-O(CR6R7)(CR6R7)nOR4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各氢任选被R8取代，并且相邻原子上的R3基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族基团；
各R4、R5、R6及R7独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基；或结合至相同氮原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、O及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R4、R5、R6及R7中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族或5-12元杂芳基；以及R4、R5、R6及R7中的各氢任选被R8取代，或在R4、R5、R6及R7中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
各R8独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；以及R8中的各氢任选被R11取代；
各R11独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环族)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，并且R11中的各氢任选被卤素、-OH、-CN、可被部分或完全卤化的-C1-12烷基、可被部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，并且R12中的各氢任选被R3取代；
各R13独立为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环族)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，相邻原子上的R13基团可合并而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环族，并且R13中的各氢任选被R3取代；
各m独立为0、1或2；
各n独立为0、1、2、3或4；
各p独立为1或2。
22.化合物，它选自由如下化合物组成的组：
Figure A2005800306360027C1
Figure A2005800306360028C1
Figure A2005800306360030C1
Figure A2005800306360031C1
Figure A2005800306360032C1
Figure A2005800306360033C1
Figure A2005800306360034C1
Figure A2005800306360035C1
Figure A2005800306360036C1
或
其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
24.治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物、盐、水合物或溶剂合物。
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