CN100503605C - 苯并咪唑衍生物及其作为aⅱ受体拮抗剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)代表的化合物或其盐，其中R¹是下式代表的基团其中R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自独立是氢原子或C_6-1烷基。本发明化合物适用作预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等的药物。

Description

苯并咪唑衍生物及其作为AⅡ受体拮抗剂的用途

发明领域

本发明涉及具有优越药物性能的新型苯并咪唑衍生物。更具体地，本发明涉及具有具体结构的苯并咪唑衍生物的前药，其具有强烈且持久的血管紧张素II拮抗活性和降压作用，以及胰岛素敏化活性，且其适用作预防或治疗循环系统疾病比如高血压、心脏病(心脏肥厚、心衰、心脏梗塞等)、肾炎、中风等以及代谢疾病比如糖尿病等的药物，及其用途。

背景技术

血管紧张素II通过细胞膜上的血管紧张素II受体引起血管收缩并升高血压。由此，血管紧张素II受体拮抗剂可以是治疗循环系统疾病比如高血压等的有效药物。

作为强烈表达血管紧张素II拮抗活性的优选化学结构，已知在联苯基侧链上具有酸基比如四唑基、羧基等的结构，临床上使用了具有这样结构特征的药物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奥美沙坦medoxomil等(Ruth R.Wexler等，Journal of Medicinal Chemistry，vol.39，p.625(1996)、JP-A-4-364171、JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了其中在联苯基侧链上的酸基为5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基的化合物，口服给药后其显示了长期且强烈的血管紧张素II拮抗活性和降压活性。此外，WO03/047573描述了JP-A-5-271228中所述的苯并咪唑衍生物，一个具体化合物(2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸：化合物A)除了血管紧张素II拮抗活性外还具有胰岛素敏化活性。

作为增强药物的实践应用的方式之一，已知将具有某一药学活性的化合物转化为前药。例如，作为羧酸的前药，迄今，烷基羰基氧基甲酯、1-烷基羰基氧基乙酯、烷氧基羰基氧基甲酯、1-烷氧基羰基氧基乙酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯被广泛用于口服给药时无法充分显示活性的化合物以开发新药物。此外，已知法呢醇酯，其是吲哚美辛的脂溶性物，以及作为ACE抑制剂的乙基酯提供了持续活性等。

作为化合物A的酯，JP-A-5-271228中具体描述了甲酯(化合物B)、1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯(化合物C)和乙酰氧基甲酯(化合物D)。

本发明的目的在于提供更加优越的新型化合物，其可用作预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等的药物。

发明概述

本发明人已进行了深入的研究，发现口服给药后在起效期间更加强效且优越的新型化合物，由此提供了在临床上更为有效的预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等的药物。

结果，发现具有具体结构的前药化合物，其在活体内转化为化合物A，具有优越的安全性且具有作为药物的非常优越的性质，这由不可预期的强烈且长期的降压作用、可长期稳定控制血压等所证明，并完成了本发明。

因此，本发明涉及

(1)由式(I)表示的化合物或其盐

其中R¹是由下式表示的基团

或

其中R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自独立是氢原子或C_1-6烷基；

(2)前述(1)的化合物，其是盐；

(3)前述(1)的化合物，其中R¹是由下式表示的基团

其中R²如上定义；

(4)选自下列的化合物或其盐：

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，

2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，

4-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，以及

5-氧代四氢-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；

(5)(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐；

(6)一种制备由下式表示的化合物或其盐的方法

其中R²是氢原子或C_1-6烷基，其包括使2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐的反应活性衍生物与由下式表示的化合物或其盐进行反应

其中R²如上定义；

(7)含有前述(1)化合物的药物；

(8)前述(7)的药物，其是血管紧张素II拮抗剂；

(9)前述(7)的药物，其是胰岛素敏化剂；

(10)前述(7)的药物，其是预防或治疗循环系统疾病的药物；

(11)含有前述(1)化合物并组合有(in combination with)钙拮抗剂或利尿剂的药物；

(12)前述(11)的药物，其是预防或治疗循环系统疾病的药物；

(13)一种拮抗哺乳动物血管紧张素II的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的前述(1)化合物；

(14)一种改善哺乳动物胰岛素抗性的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的前述(1)化合物；

(15)一种预防或治疗哺乳动物循环系统疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的前述(1)化合物；

(16)一种预防或治疗哺乳动物循环系统疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的前述(1)化合物并组合给予钙拮抗剂或利尿剂；

(17)前述(1)化合物用于制备血管紧张素II拮抗剂的用途；

(18)前述(1)化合物用于制备胰岛素敏化剂的用途；

(19)前述(1)化合物用于制备预防或治疗循环系统疾病的药物的用途；

(20)前述(1)化合物与钙拮抗剂或利尿剂组合(in combination with)用于制备预防或治疗循环系统疾病的药物的用途；

等等。

发明内容

在前式中，R¹是由下式表示的基团

或

其中R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸分别独立是氢原子或C_1-6烷基，作为C_1-6烷基，可以提及例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丙基等。

对于R¹，优选是下式代表的基团

其中R²如上定义，且对于R²，优选甲基。

在上式中，由式

(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)代表的基团包括由式

代表的三种互变异构体(a′、b′和c′)且5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基包括所有上述a′、b′和c′。

作为本发明由式(I)代表的化合物，优选使用

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，

2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，

4-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，

5-氧代四氢-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯等。其中特别优选使用(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。

式(I)所代表化合物的盐可以是任一药理学上可接受的盐。作为这样的盐，可以提及由式(I)所代表化合物与无机碱(如，碱金属比如钠、钾等；碱土金属比如钙、镁等)、有机碱(如有机胺比如氨丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、乙醇胺、三甲胺、叔丁胺、吡啶、甲基吡啶、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙烯二胺等；碱性氨基酸比如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)、氨等的盐。

作为由式(I)所代表化合物的盐优选由式(I)所代表化合物的碱金属盐。其中，特别优选钾盐。

由式(I)所代表的化合物可以经同位素等标记(如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)。

作为由式(I)所代表的化合物或其盐(此后有时称为化合物(I)或本发明的化合物)，特别优选(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐。

制备方法

可通过下面所示的方法或其类似方法等制备化合物(I)。

尽管根据下面方法得到化合物(I)的收率可以取决于所用的反应条件而改变，但可通过常规的分离或纯化方式(如，重结晶，柱层析等)由这些方法所得产物方便地获得高纯度的化合物(I)。

通过式(II)化合物(化合物A)或其盐(此后有时被称为化合物(II))的反应活性衍生物(例如，混合酸酐、酰卤等)与相应的醇(IV)(HO-R¹)或其盐反应可制备化合物(I)。

方法a

其中X是卤原子(氯、溴、碘等)，Et是乙基，R¹²是烷基(如，C_1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)、烷氧基(如，C_1-6烷氧基比如甲氧基、乙氧基、异丁氧基等)或任选被卤原子、C_1-6烷基或硝基取代的苯基等，R¹如上定义。

方法a包括在碱存在下使式(II)化合物与酰化剂(III)反应以生成混合酸酐并在碱存在下使所得化合物与相应的醇(IV)(HO-R¹)反应以进行酯化。

相对于1mol的化合物(II)，在溶剂中使用约1-3mol碱和约1-3mol的酰化剂制备该混合酸酐。随后，加入相应的醇以进行反应，或滤除盐(碱与H-X的盐)后，浓缩滤液，用溶剂稀释残留物并加入相应的醇和碱以进行酯化反应。

作为碱，可使用三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾和碳酸钠等。

作为酰化剂，可使用特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或2，4，6-三氯苯甲酰氯、2，6-二氯苯甲酰氯、2，4，6-三溴苯甲酰氯、2，3，6-三甲基-4，5-二硝基苯酰氯等，描述在Bulletin of the Chemical Society of Japan，vol-52，1989-1993 page(1979)中。

作为溶剂，通常可使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙腈丙酮、乙基甲基酮、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。

尽管制备混合酸酐的反应条件取决于所用的碱、酰化剂和溶剂组合而变化，该反应通常优选在约-30℃至室温下进行约1-10小时。尽管酯化反应的条件取决于所制备的混合酸酐和溶剂组合而变化，该反应通常优选在约-30℃至溶剂回流温度进行约1-10小时。

方法b

其中R¹如上定义。

方法b包括使由式(II)表示的化合物或其盐与亚硫酰氯或草酰氯在催化剂比如DMF等的存在下反应以生成酰氯，并使该酰氯与相应的醇(IV)在碱存在下反应以进行酯化。

相对于1mol的化合物(II)，在催化量DMF存在下、需要时在溶剂中使用约1-3mol的亚硫酰氯或草酰氯制备该酰氯。接着在浓缩后，加入溶剂然后加入相应的醇(HO-R¹)和碱以进行酯化反应。

作为碱，使用与方法a中所用的相似的那些碱等。

作为溶剂，使用与方法a中所用的相似的那些溶剂等。

尽管制备酰氯的反应条件取决于所用溶剂而变化，该反应通常优选在约-30℃至回流温度下进行约10分钟至5小时。酯化反应的条件取决于所制备的酰氯和溶剂组合而变化，该反应通常优选在约-30℃至溶剂回流温度进行约1-10小时。

方法c

其中X’是卤原子(氯、溴、碘等)且R¹如上定义。

方法c包括使由式(II)表示的化合物或其盐(如，与碱金属比如钠、钾等形成的盐；与碱土金属比如钙、镁等形成的盐；等等)与所需的烷基化试剂(X’-R¹)在碱存在下反应以进行酯化。

相对于1mol的化合物(II)，在溶剂中使用约1-3mol碱和约1-3mol的烷化剂进行该酯化反应。

作为碱，使用与方法a中所用的相似的那些碱等。

作为溶剂，使用与方法a中所用的相似的那些溶剂等。

尽管酯化的反应条件取决于所用的碱、烷化剂和溶剂组合而变化，该反应通常优选在约-30℃至回流温度下进行约30分钟至10小时。

方法d

其中R¹如上定义。

方法d包括使化合物(II)与相应的醇(IV)在缩合剂存在下进行酯化反应。

相对于1mol的化合物(II)，在溶剂中使用约1-3mol缩合剂和约1-3mol相应的醇(IV)进行该酯化反应。

作为缩合剂，使用DCC、WSC、Mitsunobu试剂等。

作为溶剂，使用与方法a中所用的相似的那些溶剂等。

尽管酯化的反应条件取决于所用的缩合剂和溶剂组合而变化，该反应通常优选在约-30℃至回流温度下进行约30分钟至24小时。

化合物(II)还可通过JP-A-5-271228等中描述的方法制备。

当获得的化合物(I)是游离形式时，通过本身已知的方法或类似的方法可以将其转化为目标盐。反之，当获得的化合物(I)是盐时，通过本身已知的方法或类似的方法可以将其转化为游离形式或不同的目标盐。

当化合物(I)存在光学异构体时，这样的单个光学异构体及其混合物当然均包括在本发明范围内。

化合物(I)可以是结晶，并可以是单晶或多种结晶的混合形式。根据本身已知的结晶方法通过结晶可制备结晶。化合物(I)优选是结晶。

化合物(I)可以是溶剂化物(如，水合物等)，溶剂化物和非溶剂化物(如，非水合物等)均包括在本发明范围内。

如此制备的本发明化合物显示了毒性下降且是安全的(换句话说，从急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等方面是更加优越的药物)，并在动物特别是哺乳动物(如，人、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)活体内迅速地转变为化合物A。

因为化合物A使得胞内胰岛素信号转导机制正常化，而该机制是引起胰岛素抗性的主要原因，由此降低了胰岛素抗性并增强胰岛素的作用，并且具有改善葡糖耐量的作用。因此，本发明化合物可用于哺乳动物(例如，人、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)作为预防和/或治疗涉及胰岛素抗性的疾病的改善剂或药物。作为这样的疾病，例如可提及胰岛素抗性、葡糖耐量损害；糖尿病比如非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、与胰岛素抗性相关的II型糖尿病、与葡糖耐量损害相关的II型糖尿病等；多种并发症比如血胰岛素增多、与胰岛素抗性相关的高血压、与葡糖耐量损害相关的高血压、与糖尿病相关的高血压(例如，II型糖尿病等)、与血胰岛素增多伴生的高血压、与高血压伴生的胰岛素抗性、与高血压伴生的葡糖耐量损害、与高血压伴生的糖尿病、与高血压伴生的血胰岛素增多、糖尿病并发症[例如，微血管病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、大血管疾病、骨质减少、糖尿病性高渗性昏迷、传染性病害(例如，呼吸道传染病、尿路传染病、消化道传染病、皮肤软组织传染病、下肢传染病等)、糖尿病性坏疽、口干、听觉下降、糖尿病性脑血管紊乱、糖尿病性外周血原性紊乱、糖尿病性高血压等]、糖尿病性恶病质等。本发明化合物还可用于治疗患有糖尿病的高常血压患者。

由于化合物A具有强烈的血管紧张素II拮抗活性，本发明化合物适用作预防或治疗由血管收缩或生长或者由器官紊乱发展而成的疾病(或那些被促使发作的疾病)，其经由血管紧张素II受体表达，或因为哺乳动物(例如，人、猴子、猫、猪、马、牛的、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)体内血管紧张素II的存在或者存在血管紧张素II而引发的因素所表达。

作为这样的疾病，例如可以提及高血压、血压昼夜节律反常、心脏病(例如，心脏肥厚、急性心力衰竭与慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维性颤动、心律不齐、心动过速、心脏梗塞(cardiacinfraction)等)、脑血管扰乱(例如，无症状的脑血管紊乱、暂时性脑缺血、中风、脑血管痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环紊乱、脑血管紊乱的再发生与后遗症(例如，神经病症状、精神症状、自觉症状、日常生活活动的紊乱等)、缺血性的外周循环紊乱、心肌缺血、静脉机能不全、心脏梗塞后心功能不全的进程、肾病(例如，肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓形成的血管病变、透析并发症、器官机能障碍包括由辐射损伤造成的肾病等)、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如，动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、周围动脉硬化等)、血管肥大、介入后的血管肥大或者闭塞以及器官紊乱(例如，经皮经腔冠状血管成形术、支架、冠脉内镜、血管内超声、dounce溶血栓疗法等)、分流术后血管再闭塞与再狭窄、红细胞增多症、高血压、移植后的器官紊乱与血管肥大、移植后的排斥、眼部疾病(例如，青光眼、眼高压等)、血栓形成、多发器官紊乱、内皮机能障碍、高血压性耳鸣、其它心血管疾病(如、深部静脉血栓形成、阻塞性外周循环紊乱、闭塞性动脉硬化、阻塞性血栓性脉管炎、缺血性大脑循环紊乱、雷诺病、贝格尔疾病等)、代谢和/或营养失调(如、肥胖、血脂质过多、高胆固醇血、血尿酸过多、高钾血、高钠血等)、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森综合症、肌萎缩性侧索硬化、爱滋病脑病等)、中枢神经系统紊乱(例如，脑出血、脑梗死、它们的后遗症与并发症、颅脑损伤、脊椎损伤、脑水肿、感觉故障、感觉的功能性障碍、自主神经系统紊乱、自主神经系统故障、多发性硬化等)、痴呆、记忆缺陷、意识障碍、健忘症、忧虑症状、紧张性精神症患者症状、不适精神状态、精神病(如、抑郁、癫痫、酒精中毒等)、炎症性的疾病(例如，关节炎比如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等等；手术和伤害后炎症；肿胀缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；异位性皮炎；炎性肠疾病比如克罗恩病、溃疡性结肠炎等；脑膜炎；炎性眼病；炎性肺病比如肺炎、矽肺、肺结节病、肺结核等)、变态反应性疾病(例如，过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏、花粉病、过敏反应等)、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺孢子虫病、胶原病(例如，全身性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎等)、肝脏疾病(例如，肝炎包括慢性肝炎、肝硬化等)、门脉高压、消化系统紊乱(例如，胃炎、胃溃疡、胃癌、术后胃疾病、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石病、痔疮、食管与胃的脉管曲张破裂等)、血和/或髓细胞生成类疾病(例如，红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、多发脊髓病等)、骨疾病(例如，骨折、骨再折术、骨质疏松症、骨软化症、骨佩吉特病、间质性脊髓炎、类风湿性关节炎、膝的骨关节炎以及连接组织机能障碍等由类似疾病所引起的其它疾病)、实体瘤、肿块(例如，恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官癌(例如，胃、肠等)等等)、癌与癌后的恶病质、转移癌、内分泌病(例如，艾迪生病、柯兴综合征、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症等)、克-雅病、泌尿器及男性生殖疾病(例如，膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性传染病等)、雌性紊乱(例如，更年期紊乱、妊娠中毒、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢的疾病、乳房疾病、性传染病等)、与环境和职业因素有关的疾病(例如，辐射危害、由紫外线、红外线或者激光束引起的危险、高空病等)、呼吸系统疾病(例如，寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高压、肺动脉血栓形成与肺栓塞等)、侵染性病害(例如，细胞巨化病毒、流感病毒、疱疹病毒等的病毒侵染性疾病、立克次氏体病、细菌传染病等)、血毒症(例如，脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症等)、耳鼻喉疾病(例如，梅尼埃综合症、耳鸣、味觉障碍、眩晕、失调、吞咽困难等)、皮肤病(例如，瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癣等)、内透析性(intradialytic)血压过低、重症肌无力、系统疾病比如慢性疲劳综合症等等。

由于本发明化合物可以在白天和夜间保持恒定的降压作用，与给予化合物A相比可以降低剂量和频率。此外，其可有效抑制在高血压患者升高血压之前或之后经常发生的具体问题。

此外，通过长期持续抑制血管紧张素II的作用，本发明化合物改善了紊乱或异常或者抑制了其生物功能和生理作用的促进，由此导致成年人的紊乱和多种与衰老相关联的疾病，依次又导致初次和二次预防由此引发的疾病或临床病情或抑制其进程。作为生物功能和生理作用的紊乱或异常，例如可以提及大脑循环和/或肾循环自动控制能力的紊乱或异常，循环紊乱(例如，外周、大脑微循环等)，血-脑-屏障疾病，盐敏感，凝血和纤维蛋白溶解系统异常态，血液与血细胞组分异常态(例如，血小板凝聚活力加强、红血球可变形性、白血球粘着力加强、血粘度增加等)、生长因子与细胞因子(例如，PDGF、VEGF、FGF、白介素、TNF-α、MCP-1等)的生成和功能增强，炎性细胞增殖与渗透加强，自由基的产生加强，脂沉积加强，内皮功能紊乱，内皮机能障碍，细胞与器官，浮肿，平滑肌细胞形态发生变化等(形态发生到增殖类型等)，血管作用物质与血栓形成诱导物(例如，内皮素、血栓素A₂等)的产生与作用加强，血管的异常收缩等，代谢紊乱(例如，血清脂质异常，血糖代谢障碍等)，细胞异常生长等，血管生成(包括在动脉硬化的外膜中形成异常的毛细管网状结构过程中的异常的血管生成)等。其中，本发明可用作初次和二次预防或治疗与多种疾病相关联的器官紊乱(如，与此相关联的脑血管紊乱与器官紊乱，与心血管疾病相关联的器官紊乱，与糖尿病相关联的器官紊乱，介入后的器官紊乱等)。特别地，由于化合物A具有抑制蛋白尿的活性，本发明化合物可用作保护肾的药物。由此，当患有胰岛素抗性、受损的葡糖耐量、糖尿病或者血胰岛素增多的患者同时发生上述疾病或临床病情时，使用本发明化合物是有利的。

由于化合物A具有抑制体重增加的活性，本发明化合物可用作哺乳动物的体重增加抑制剂。所述哺乳动物可以是要避免体重增加的任何哺乳动物。这些哺乳动物可存在遗传性增加体重的危险或可能患有生活方式-相关疾病比如糖尿病、高血压和/或高脂血症等。体重增加可由营养不均衡的过量饲养或饮食引起，或可来源于组合药物例如具有PPARγ-对抗活性的胰岛素敏化剂比如曲格列酮、罗西格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮等。此外，体重增加可以在肥胖症之前，或可以是肥胖症患者的体重增加。在这里，肥胖症由BMI定义(体重指数；体重kg)/[高度(m)]²)，对于日本人而言至少为25(日本肥胖症研究会的标准)或对于西方人而言至少为30(WHO的标准))。

日本糖尿病协会于1999年公布了关于糖尿病的新标准。

根据该报告，糖尿病是禁食血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl，口服75g葡萄糖耐受量测试(75g OGTT)的2-小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl，或偶然的血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl的病情。此外，不属于上述糖尿病以及不是“禁食血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)低于110mg/dl或口服75g葡萄糖耐受量测试(75g OGTT)的2-小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl”(正常型)的病情，被称为“临界(borderline type)”。

此外，考虑到糖尿病的诊断标准，ADA(美国糖尿病协会)于1997年以及WHO于1998年报道了新型的诊断标准。

根据该报道，糖尿病是禁食血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl且口服75g葡萄糖耐受量测试的2-小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl的病情。

此外，根据上面的报道，受损的葡萄糖耐量是其中禁食血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)低于126mg/dl且口服75g葡萄糖耐受量测试的2-小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于140mg/dl且低于200mg/dl的病情。此外，根据ADA的报道，其中禁食血糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl且低于126mg/dl的病情被称为IFG(受损的禁食葡萄糖)。在另一方面，根据WHO的报道，对于，其中口服75g葡萄糖耐受量测试的2-小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl的病情被称为IFG(受损的禁食糖血)。

本发明化合物可用作预防或治疗如上述新型诊断标准所定义的糖尿病、临界型、受损的葡萄糖耐量、IFG(受损的禁食葡萄糖)和IFG(受损的禁食糖血)的改善药物或药物。而且，本发明化合物还可用作高血压的治疗药，其高血压患者表现了不低于上述诊断标准的水平(如，126mg/dl的禁食血糖水平)。此外，本发明还可用于预防临界型、受损的葡萄糖耐量、IFG(受损的禁食葡萄糖)或IFG(受损的禁食糖血)发展为糖尿病。

本发明化合物适用作预防或治疗代谢综合征的药物。因为相对于单纯的生活方式相关疾病患者而言，具有代谢综合征的患者发生心血管疾病的机率非常高，预防或治疗代谢症状对于预防心血管疾病而言相当重要。

WHO于1999年，NCEP于2001年公布了诊断代谢综合征的标准。根据WHO的标准，至少患有腹部肥胖、脂血异常(高血清甘油三酯或低HDL胆固醇)、高血压以及高胰岛素血症或禁食血糖之二的患者被诊断为代谢综合征(世界卫生组织：Definition，Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications.Part I：Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus，World Health Organization，Geneva，1999)。根据国家胆固醇教育计划的成年人治疗小组III的标准，在美国诊断缺血性心脏病的指标为：至少患有腹部肥胖症、高甘油三酯、低HDL胆固醇、高血压和禁食血糖之三的患者被诊断为代谢综合征(National Cholesterol Education Program：ExecutiveSummary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American MedicalAssociation，Vol.285，2486-2497，2001)。

本发明化合物还可用于治疗具有代谢综合征的高血压患者。

由于化合物A具有抗炎性作用，本发明可用作抗炎药物以预防或治疗炎性疾病。炎性疾病例如包括因多种疾病包括下列多种疾病引发的炎症：比如关节炎(如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、痛风性关节炎、滑膜炎)，哮喘，变态反应性疾病，动脉硬化包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化、大脑动脉硬化、外周动脉硬化等)，消化道疾病比如炎性肠病(如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)，糖尿病并发症(糖尿病性神经紊乱，糖尿病性血管紊乱)，异位性皮炎，慢性阻塞性肺病，系统性红斑狼疮，内脏炎性疾病(肾炎、肝炎)，自身免疫性溶血性贫血，牛皮癣，神经变性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、爱滋病脑病)，中枢神经紊乱(如脑血管紊乱比如脑出血与脑梗塞、头外伤、脊骨损害、脑水肿、多发性硬化)，脑膜炎，绞痛，心脏梗塞，充血性心衰，血管肥大或者闭塞与介入后器官紊乱(经皮的冠状成形术，支架，冠状的内窥镜，血管内超声，冠状动脉内血栓溶解等)，分流术后血管收复或再狭窄，内皮功能性障碍，其他循环系统疾病(间歇性跛行，阻碍性外周循环紊乱、阻碍性动脉硬化、阻碍性血栓形成性脉管炎、缺血性脑循环紊乱、雷诺病、贝格尔病)，炎性眼病，炎性肺病(如慢性肺炎、矽肺、肺结节病、肺结核)，子宫内膜炎，血毒症(如脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、毒素休克综合症)，恶病质(如由于感染的恶病质、癌性恶病质、缘于获得性免疫缺陷综合征的恶病质)，癌，艾迪生病，克-雅病，病毒感染(如比如细胞巨化病毒、流感病毒、疱疹等的病毒感染)，弥散性血管内凝血。

此外，由于化合物A具有镇痛作用，本发明化合物还可用作镇痛剂以预防或治疗疼痛。疼痛疾病例如包括缘于炎症的急性疼痛，与慢性炎症相关联的疼痛，与急性炎症相关联的疼痛，术后疼痛(切入疼痛、深部疼痛、器官痛、手术后的慢性疼痛)，肌肉疼痛(与慢性疼痛疾病相关联的肌肉疼痛，肩部僵硬等)，关节痛，牙痛，颌关节痛，头痛(偏头痛、紧张性精神症患者头痛、与发热相关联的头痛、与高血压相关联的头痛)，器官痛(心痛、绞痛、腹痛、肾痛、输尿管(ureterane)痛、膀胱痛)，产科学位置痛(经间痛、经痛(dysmenorrheal)、产痛)，神经痛，(盘疝气、神经根痛、带状疱疹后的神经痛、三叉神经痛)，癌性疼痛，反射交感神经萎缩，复杂的局部疼痛综合症，等等。本发明化合物对于直接且快速缓解多种疼痛比如神经痛、癌性疼痛与炎性疼痛有效，并显示了对于患者和疼痛阈值降低的病理学特别出色的镇痛效果。

本发明化合物特别适用作镇痛剂以治疗与慢性炎症相关的疼痛或与高血压相关的疼痛或者作为预防或治疗下列炎性疾病或疼痛的药物：(1)包括动脉粥样硬化的动脉硬化，(2)血管肥大、闭塞或者介入后的器官紊乱，(3)分流术后的再收复、再狭窄或内皮功能紊乱，(4)间歇性跛行，(5)闭塞性外周循环紊乱，(6)闭塞性动脉硬化。

本发明化合物可以以其本身形式或根据本身已知的方法与药学上可接受的载体相混合后的药物组合物的形式用作对于哺乳动物(如，人、猴、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)安全的药物。

如本文所用，作为药学上可接受的载体，可使用通常用作制剂材料的多种有机或无机载体物质。例如，可以提及用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂与崩解剂；用于液体制剂的溶剂、溶解辅剂、悬浮剂、等渗剂与缓冲剂，等等。必要时，还可使用制剂添加剂比如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。

优选的赋形剂例如包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酸酐、人造硅酸铝、偏硅酸铝镁等。

润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等等。

粘合剂的优选实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐、低取代的羟丙基纤维素等。

溶剂的优选实例包括注射用水、生理盐水、林格液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉子油等。

溶解辅剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷(trisaminomethane)、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。

悬浮剂的优选实例包括表面活性剂比如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。

等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。

缓冲剂的优选实例包括比如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲剂。

防腐剂的优选实例包括对-氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。

着色剂的优选实例包括水溶性可食用的焦油染料(如，食物色素比如Food Red Nos.2和3、Food Yellow Nos.4和5、Food Blue Nos.1和2等)、水不溶性色淀类染料(如前述可使用水溶性可食用焦油染料的铝盐等)，天然色素(如，β-胡萝卜素、叶绿素氧化铁红等)等等。

甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、stevia等。

药物组合物的剂型例如包括口服剂比如片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊)、颗粒剂、粉剂、糖浆、乳剂、悬浮液、缓释制剂等，其各自可安全口服。

根据药物制造技术领域的常规方法可制备药物组合物，比如日本药典中所述的方法等。在后面详细描述这些制剂的具体制备方法。

例如，通过将赋形剂(如，乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解剂(如，羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(如，预胶化淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等加至活性成分，压制成型，以及必要时，为了掩蔽异味、肠溶或缓释的目的，根据本身已知的方法使用本身已知的包衣基质进行包衣。胶囊可被制成装填粉末或颗粒药剂的硬胶囊，或装填液体或悬浮液的软胶囊。制备硬胶囊时，混合和/或制粒活性成分与例如将赋形剂(如，乳糖、蔗糖、淀粉、结晶纤维素、D-甘露醇等)、崩解剂(低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、润滑剂(硬脂酸镁等)，并将该混合物或颗粒装入由前述明胶、羟丙基甲基纤维素等所形成的胶囊中。制备软胶囊时，将活性成分溶解或悬浮于基质(大豆油、棉籽油、中链脂肪酸甘油三酯、蜂蜡等)并例如使用旋转填充仪等在明胶层中密封所制备的溶液或悬浮液。

当化合物(I)是盐并且优选避免盐形式的化合物(I)与水接触时，化合物(I)优选与赋形剂等干燥混合以生成硬胶囊。

化合物(I)在药物组合物中的含量相对于整个制剂通常约为0.01-约99.9wt％，优选约0.1-约50wt％。

考虑到年龄、体重、一般的健康情况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、药物组合、患者所被治疗的疾病的严重程度化合物以及其它因素确定化合物(I)的剂量。

虽然剂量取决于目标疾病、病情、给药受试者、给药方法等而不同，对于口服给药作为成年人原发性高血压的药物，优选以单剂量或2或3份给药的日剂量为0.1-100mg。

此外，由于本发明化合物具有优越的安全性，其可长期给药。

本发明化合物可与药物比如糖尿病药物、糖尿病并发症治疗药、抗血脂质过多药、抗动脉硬化药、抗高血压药、抗肥胖药、利尿药、抗痛风药、抗血栓形成药、消炎药、化疗药、免疫治疗药、骨质疏松症治疗药、抗痴呆药勃起机能障碍改善药、尿失禁/尿频治疗药等组合使用(此后简称为组合药物)。此时，只要本发明化合物与组合药物相组合，不限制本发明化合物的给药时间和组合药物的给药时间。作为这样的给药方式，例如，(1)给予同时配制的本发明化合物与组合药物的单一制剂，(2)通过单一的给药途径同时给予通过分别配制本发明化合物和组合药物所得的两种制剂，(3)通过相同的给药途径在错开的时间给予通过分别配制本发明化合物和组合药物所得的两种制剂，(4)通过不同的给药途径同时给予通过分别配制本发明化合物和组合药物所得的两种制剂，(5)通过不同的给药途径在错开的时间给予通过分别配制本发明化合物和组合药物所得的两种制剂，比如可以提及，以依次给予本发明化合物然后给予组合药物，或以相反的顺序给药等。组合药物的剂量可以基于临床应用的剂量适当确定。本发明化合物和组合药物的混合比例可根据给药的受试者、给药途径、目标疾病、病情、组合以及其它因素进行适当选择。此时，当给药的受试者是人时，例如，相对每一重量份的本发明化合物，组合药物的用量可以是0.01-100重量份。

作为糖尿病治疗药，例如可以提及，胰岛素制剂(如，从牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使用E.coli或酵母等合成的人胰岛素制剂)，其它胰岛素敏化剂(如，盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍类药物(如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明等)、促胰岛素分泌素[如，磺酰脲类(如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸已脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑，等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物，GLP-1等]、香树脂素激动剂(如，普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(如钒酸等)、二肽基肽酶IV抑制剂(如，NVP-DPP-278、PT-100、P32/98等)、β3激动剂(如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、糖异生抑制剂(如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖拮抗剂等)、SGLT(钠-葡萄糖共转运子)抑制剂(如，T-1095等)等等。

作为糖尿病并发症治疗药，例如可以提及醛糖还原酶抑制剂(如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、SNK-860、CT-112等)、神经营养性因子(如，NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(如，LY-333531等)、AGE抑制剂(如，ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除剂(如，硫辛酸等)、中枢血管扩张剂(如，硫必利、美西律等)。

作为抗高脂血症药，例如可以提及作为胆固醇合成抑制剂的他汀化合物(如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其盐(如，钠盐等)等)、角鲨烯合成酶抑制剂(如TAK-475等)或具有降甘油三酯作用的贝特化合物(如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特、克利贝特等)等等。

作为抗动脉硬化药，例如可以提及脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(如，甲亚油酰胺、CS-505等)和富脂血小板复原剂(如，WO 02/06264、WO 03/059900等中描述的化合物)。

作为抗高血压药，例如可以提及血管紧张素转化酶抑制剂(如，卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、termisartan、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦medoxomil等)、钙拮抗剂(如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、β-阻滞剂(如，美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定等。

作为抗肥胖症药，例如可以提及中枢作用的抗肥胖药(如，右芬氟拉明、苯氟拉明、苯特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂肪酶抑制剂(如，奥利司他等)、β3激动剂(如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、厌食肽(如，来普汀、CNTF(睫状亲神经因子)等)、胆囊收缩素激动剂(如，林替曲特、FPL-15849等)等等。

作为利尿剂，例如可以提及黄嘌呤衍生物(如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)、噻嗪类制剂(如，乙噻嗪、环戊甲噻嗉、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、penfluthiazide、聚5噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(如，螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(如，乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制剂(如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。

作为抗痛风药，例如可以提及别嘌醇、丙磺舒、秋水仙碱、苯溴马隆、febuxostat、柠檬酸盐(酯)等。

作为抗凝血药，例如可以提及抗凝药[如，肝素钠、肝素钾、华法林钾(华法林)、活性凝血因子X抑制剂(如，WO 2004/048363等中所述的化合物)]、血栓溶解药[如，tPA、尿激酶]、抗血小板药[如，阿司匹林、磺吡酮(硫氧唑酮)、双嘧达莫(潘生丁)、噻氯匹定(panaldine)、西洛他唑(pletal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(ReoPro)、氯吡格雷等]。

作为抗炎药，例如可以提及非甾类抗炎药，比如扑热息痛、fenasetin、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、保泰松、吲哚美辛，、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸羟哌苯噻酮、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫代苹果酸钠盐(sodium goldthiomalate)、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、左啡诺、酮洛芬、萘普生、羟吗啡酮与他们的盐等。

作为化疗剂，例如可以提及烷化剂(如，环磷酰胺、ifosphamide等)、代谢拮抗剂(如，甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶等)，抗癌抗生素(如丝裂霉素、阿霉素等)、植物源抗癌药(如长春新碱、长春地辛、紫杉酚等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中，优选氟铁龙、新氟铁龙等5-氟尿嘧啶衍生物。

作为免疫治疗药，例如可以提及微生物或细菌成分(如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌等)、具有免疫刺激活性的多糖(如，香菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K等)、通过基因工程技术获得的细胞因子(如，干扰素、白介素(IL)等)、菌落刺激因子(如，粒细胞-菌落刺激因子、红细胞生成素等)，优选IL-1、IL-2、IL-12等。

作为骨质疏松的治疗药，例如可以提及阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、英卡膦酸二钠等。

作为抗痴呆药，例如可以提及他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。

作为勃起机能障碍改善药，例如可以提及阿朴吗啡、枸橼酸西地那非等。

作为尿失禁/尿频治疗药，例如可以提及盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等。

此外，在动物模型和临床应用中已知具有改善恶病质作用的药物也可用于与本发明的药物相组合，这些药物包括环氧合酶抑制剂(如，吲哚美辛等)[Cancer Research，Vol.49，5935-5939 pages，1989]、黄体酮衍生物(如，醋酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，Vol.12，213-225 pages，1994]、糖甾类(如，地塞米松等)、甲氧氯普胺药物、四氢大麻酚药物(如上出版物)、改善脂肪代谢药物(如，二十五酸等)[British Journal of Cancer，Vol.68，pp.314-318，1993]、生长激素、IGF-1以及抗TNF-α、LIF、IL-6和制瘤素M抗体，其诱发恶病质，等等。

组合药物优选包括利尿药、胰岛素制剂、胰岛素敏化剂、α-糖苷酶抑制剂、双胍药、胰岛素促泌素(优选磺酰脲)等。特别地，优选利尿药比如氢氯噻嗪等和胰岛素敏化剂比如盐酸吡格列酮等。

上述组合药物可以以适当比例作为两种或多种的组合。

由于本发明化合物具有其它胰岛素敏化剂的潜在降血糖活性，本发明化合物与其它胰岛素敏化剂(优选盐酸吡格列酮)的组合应用显著增强了对于涉及胰岛素抗性的疾病的预防和/或疗效，比如II型糖尿病等。

本发明化合物显示了对于循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等的优越的预防或治疗效果。

实施例

参照下面的实施例、制备实施例和试验实施例详细说明了本发明。但是，这些实施例仅是实践中的实施方案而非对本发明的限制。只要不偏离本发明的范围可以修改本发明。

在TLC(薄层色谱法)观察下进行实施例中的柱色谱洗脱。在TLC观察中，使用60F₂₅₄(Merck)作为TLC板，用作柱色谱中的洗脱剂的溶剂作为展开剂，UV检测器用作检测器。作为色谱柱所用的硅胶，使用Merck制造的Kieselgel 60(70-230目)或Kieselgel 60(230-400目)。使用四甲基硅烷作为内标或外标测试NMR波谱，化学位移表达为δ值，偶合常数表达为Hz。实施例中的符号含义如下。

s：单峰

d：二重峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：双二重峰

m：多重峰

J：偶合常数

THF：四氢呋喃

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯

实施例1

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸二钠盐(2.0g)的DMF(20mL)溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(0.99g)并于室温搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物并将残留物溶解于氯仿和1N盐酸中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.26g，14％)，为无色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.14(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(2H，s)，5.63(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.53-7.64(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.4Hz，7.6Hz)

实施例2

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

冰冷下，向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5.0g)和三乙胺(1.69mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.81mL)。室温搅拌该混合物12小时后，过滤不溶物并浓缩滤液。将残留物溶解于二氯甲烷(50mL)中，冰冷下加入4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1.72g)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.61g)。室温搅拌混合物4小时后，反应混合物经氯仿(150mL)稀释，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物从二异丙醚中结晶生成粗晶。通过回流将该粗晶溶解于乙醇中(18mL)。向溶液中加入活性炭(0.1g)并回流搅拌该混合物30min。滤除不溶物并让滤液冷至室温。12小时后，通过过滤收集沉淀出的结晶，该结晶经冰冷的乙醇洗涤，室温下减压干燥得到标题化合物(3.0g，50％)。4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮由Alpegiani，M.；Zarini，F.；Perrone，E.SyntheticCommunication，Vol.22，pp.1277-1282(1992)中所述的方法合成。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.14(3H，s)，4.58(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，5.53(2H，s)，6.97(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.22(3H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.61-7.73(3H，m).

实施例3

2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

于90℃搅拌2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(1.0g)、4-氯-1，3-二氧戊环-2-酮(0.41g)和三乙胺的DMF溶液12小时。浓缩该反应混合物，将残留物溶解于氯仿和1N盐酸中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.20g，22％)，为无色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.52-4.65(3H，m)，4.78(1H，dd，J＝5.8Hz，10.1Hz)，5.55(2H，d，J＝2.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.1Hz，5.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.43-7.57(2H，m)，7.60-7.69(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝1.0Hz，7.8Hz).

实施例4

4-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

根据类似于实施例3的方法由2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(2.0g)和4-氯-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮(1.2g)获得标题化合物(0.21g，11％)。根据JP-A-62-290071中描述的方法合成4-氯-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝3.6Hz)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，5.57(2H，d，J＝6.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.28(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.54-7.69(4H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz).

实施例5

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐

于50℃，将实施例1或2中所得的化合物(0.55g)溶解于丙酮中(10mL)。溶液经冰冷却并逐滴加入2-乙基己酸钾(0.17g)的丙酮(2mL)溶液。该混合物在冰箱中静置过夜并过滤收集析出的结晶，于室温减压干燥得到标题化合物(0.37g，63％)。熔点：196℃(分解)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.17(3H，s)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，5.51(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.27(4H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.1Hz，7.9Hz).

实施例6

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钠盐

于50℃，将实施例1或2中所得的化合物(10g)溶解于THF中(200mL)。溶液经冰冷却并逐滴加入2-乙基己酸钠(2.93g)的THF(2mL)溶液。浓缩该反应混合物并用乙醚洗涤残留物，过滤收集结晶。于50℃减压干燥结晶得到标题化合物(8.52g，82％)，为无色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，4.61(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，5.53(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.28(4H，m)，7.29-7.68(4H，m)，7.76(1H，m).

实施例7

与乙酸钙的(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钙盐加合物

室温下，将实施例6中所得化合物(1.0g)溶解于乙腈(10mL)中。室温下向该溶液中逐滴加入乙酸钙单水合物(0.26g)的乙腈(10mL)溶液。搅拌反应混合物过夜并通过过滤收集沉淀的结晶。于50℃减压干燥结晶得到标题化合物(0.78g，56％)，为无色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.78(9H，s)，2.17(3H，s)，4.62(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(1H，s)，5.51(1H，s)，6.84(2H，d，J＝7.4Hz)，7.18-7.23(4H，m)，7.28-7.40(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.69-7.74(1H，m).

实施例8

5-氧代四氢-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

冰冷下，向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(4.0g)和三乙胺(1.3mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.4mL)。室温搅拌12小时后，滤除不溶物并浓缩滤液。将残留物溶解于二氯甲烷(50mL)中，并在冰冷下加入5-氧代四氢-2-呋喃(furanyl)(0.67g)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.0g)。室温搅拌4小时后，反应混合物经氯仿(150mL)稀释，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.16g，3.3％)，为无色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，2.31-2.39(1H，m)，2.45-2.66(2H，m)，2.67-2.79(1H，m)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，5.61(1H，d，J＝18Hz)，5.81(1H，d，J＝18Hz)，6.71-6.73(1H，m)，6.98-7.01(2H，m)，7.16-7.25(3H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.48-7.59(3H，m)，7.69-7.80(2H，m).

实施例9

(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

冰冷下，向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(9.0g)和4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(3.08g)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(4.13g)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.48g)和碳酸钾(3.54g)，并于约10℃搅拌混合物3小时。调节混合物pH至约5后，通过加入水(72mL)使混合物结晶，生成水合物结晶。将分离的结晶悬浮于水(63mL)和丙酮(27mL)混合物中并于约35℃搅拌该悬浮液2小时。在冰冷下搅拌2小时后，通过过滤收集结晶并用水(18mL)洗涤该结晶，于40℃减压干燥得到标题化合物(10.6g，95％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(3H，t，J＝6.4Hz)，2.17(3H，s)，4.60(2H，q，J＝6.4Hz)，5.12(2H，s)，5.56(2H，s)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，7.22-7.24(3H，m)，7.46-7.57(3H，m)，7.64-7.75(3H，m).

制剂实施例

当本发明化合物用作药物用于循环系统疾病比如高血压、心脏病、中风、肾炎等时，例如可使用下面的制剂。

在下面的制剂中，作为除活性成分外的组分(添加剂)，可使用日本药典、日本药典准药物和药品添加剂标准中所列出的那些等。

1.片剂

混合(1)、(2)、(3)和2/3的(4)并制粒。向其中加入剩余的(4)和(5)，压制混合物成型以生成片剂。

干混合(1)、(2)、(3)和(4)并填充入HPMC胶囊(No.3)。

3.片剂

混合(1)、(2)、(3)、(4)和2/3的(5)并制粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，压制混合物成型以生成片剂。

4.胶囊

干混合(1)、(2)、(3)、(4)和(5)并填充入HPMC胶囊(No.3)。

5.片剂

混合(1)、(2)、(3)、(4)和2/3的(5)并制粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，压制混合物成型以生成片剂。

6.胶囊

干混合(1)、(2)、(3)、(4)和(5)并填充入HPMC胶囊(No.3)。

试验实施例1

在大鼠体内本发明化合物对于血管紧张素II诱发的增压应答的抑制作用

用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(9-11周龄，CLEA Japan，Inc.)，分离股动脉和静脉并用填充了含肝素的盐水(200U/mL)的聚乙烯管插管。该导管经皮下插入后颈并固定。恢复期后，使用该大鼠进行试验。动脉导管与偶联了血压检测放大器的压力传感器(2238，NEC San-eiInstruments)相连，压力被记录于记录仪(RECTI-HORIZ 8K，NEC San-eiInstruments)上。建立血管紧张素II(AII，100ng/kg，i.v.)诱发的增压应答后，给予相当于等摩尔量化合物A(2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸)的剂量的测试化合物。24小时后给予AII，测量血压的增加，基于其计算相对于给药前血压值的抑制率。所有化合物均悬浮于0.5％甲基纤维素中并以2mL/kg的体积口服给药。

结果以均值±SEM表示(表1)。分析给予实施例5中所得化合物的组与其它组之间的显著性，使用Student’s t-检验进行分析(^**：p>0.01，^*：p>0.05)。

表1

 

	给药后24小时
		实施例5[0.13mg/kg，p.o.(n＝5)]	32.7±4.6
化合物B[0.10mg/kg，p.o.(n＝3)]	0.8±4.9<sup>**</sup>
		化合物C[0.14mg/kg，p.o.(n＝5)]	9.3±8.6<sup>*</sup>
化合物D[0.12mg/kg，p.o.(n＝4)]	10.9±5.6<sup>*</sup>

化合物B：2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯

化合物C：2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯

化合物D：2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酰氧基甲酯

从该结果中清楚可见，相对于JP-A-5-271228中所述的酯，口服给予本发明化合物表现了显著长效且强效的药理学作用。

试验实施例2

在狗体内本发明化合物对于血管紧张素II诱发的增压应答的抑制作用

对于本试验，使用雄性毕哥犬(体重12.0-14.7kg，KITAYAMA LABES，CO.，LTD.)。它们经戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.)麻醉，插入气管导管以控制气道。剃光股区和后颈，并进行消毒(聚烯吡酮碘溶液，MEIJI SEIKA KAISHA，LTD.)。以背卧位固定狗，切开右侧股区。插入镜导管(5F，MILLERINDUSTRIES)且置于股动脉中并在股静脉中放置聚氨酯管。导管和管从皮下经过，并固定在背部。接着缝合切开的区域并肌内注射青霉素G钾(MEIJISEIKA KAISHA，LTD.，40000单位)以预防感染。从第二天开始，每天给予青霉素G钾(40000单位)一次，持续3天。恢复3天后，使用狗进行试验。

在试验过程中，将狗置于小代谢笼内。为了测量，插入股动脉的镜导管与传导单元(MILLER INDUSTRIES)相连，通过DC放大器(N4777，NECSan-ei Instruments)和血压监测放大器(N4441，NEC San-ei Instruments)在记录仪(RECTI-HORIZ 8K，NEC San-ei Instruments)上记录全身血压(平均血压)。插入股静脉内的聚氨酯管固定于笼外并用于给予AII(PEPTIDEINSTITUTE，INC.)。该试验在禁食下进行，在给予测试化合物之前给予3或4次AII(100ng/kg，i.v.)以确定血管加压药应答稳定。相应于等摩尔量化合物A的测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素中并口服给予2mL/kg。给药后，在各测量时间点给予AII并测量血压的增加，基于其计算相对于给药前血压值的抑制率。

结果以均值±SEM表示(表2)。分析给予实施例5中所得化合物的组与给予化合物A组之间的显著性，使用Student’s t-检验并用Bonferroni校正进行分析(^**：p>0.01，^*：p>0.05)。

表2

 

	给药后10小时	给药后24小时
			化合物A[1mg/kg，p.o.(n＝6)]	27.0±3.2	19.6±3.7
实施例2[1.25mg/kg，p.o.(n＝6)]	35.9±4.8	28.6±4.7
			实施例5[1.33mg/kg，p.o.(n＝5)]	55.6±3.4<sup>**</sup>	40.3±5.1<sup>*</sup>

从该结果中清楚可见，口服给予本发明化合物表现了长效且强效的药理学作用。

工业实用性

本发明化合物适用作治疗或预防循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等的药物。

本申请基于在日本申请的专利申请号2004-048928和美国专利申请SN.11/031057，其内容在此并入作为参考。

Claims (8)

1、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐。

2、含有权利要求1的化合物的药物组合物。

3、根据权利要求2的药物组合物，其是血管紧张素II拮抗剂。

4、根据权利要求2的药物组合物，其是胰岛素敏化剂。

5、根据权利要求2的药物组合物，其是预防或治疗循环系统疾病的药物组合物。

6、权利要求2的药物组合物，其是预防或治疗涉及胰岛素抗性的疾病的药物组合物。

7、权利要求2的药物组合物，其是预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。

8、权利要求1的化合物用于制备血管紧张素II拮抗剂的用途。