CN100345546C - 氯诺昔康口腔速崩组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯诺昔康口腔速崩组合物及其制备方法。本发明提供了一种口腔速崩组合物，它包括：100重量份的氯诺昔康；25—100重量份的药学上可接受的脂质掩味剂；50—500重量份的药学上可接受的崩解剂。本发明还提供了一种制备上述口腔速崩组合物的方法。本发明的组合物可在口腔内迅速崩解，而且崩解物无沙砾感、口感良好，借吞咽动作入胃起效。因此，本发明的组合物可方便吞咽困难患者的用药(尤其是老人、儿童)，或不能得到水的特殊环境下病人的用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种口腔速崩组合物及其制备方法，具体涉及含氯诺昔康的口腔速崩组合物及其制备方法。
背景技术
氯诺昔康是非甾体类抗炎镇痛药，具有较强的镇痛和抗炎作用，用于急性中度手术后疼痛以及与急性腰坐骨神经痛相关的疼痛。目前氯诺昔康口服剂型为薄膜包衣片，每次用水吞服。但是，在某些特殊情况下，例如对于吞服有困难的老人和孩子或者在没有水的情况下，服用常规的氯诺昔康剂型就会变得不方便。
因此，目前需要一种新的氯诺昔康制剂，它无需用水或只需少量水就能服用。
发明内容
本发明的目的是提供一种无需用水或只需少量水就能服用、也无需咀嚼的氯诺昔康组合物药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种制造上述氯诺昔康组合物的方法。
因此，本发明提供了一种口腔速崩组合物，它包括：
100重量份的氯诺昔康；
25-100重量份的药学上可接受的脂质掩味剂；
50-500重量份的药学上可接受的崩解剂。
在本发明的一个优选实例中，所述口腔速崩组合物还包括2000-5000重量份的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂及药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。
在本发明的一个优选实例中，所述脂质掩味剂选自硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯的一种或几种。
在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。
在本发明的一个优选实例中，所述脂质掩味剂的含量为25-60重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的含量为75-400重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述口腔速崩组合物包括：
100重量份的氯诺昔康；
50重量份的甘油山嵛酸酯；
1500重量份的甘露醇；
1500重量份的微晶纤维素；
250重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮；
250重量份的阿司巴甜；
125重量份的微粉硅胶。
在本发明的一个优选实例中，所述口腔速崩组合物包括：
100重量份的氯诺昔康；
50重量份的甘油棕榈酸硬脂酸酯；
250重量份的乳糖；
375重量份的甘露醇；
375重量份的微晶纤维素；
100重量份的交联羧甲基纤维素钠；
250重量份的阿司巴甜；
50重量份的乙酰磺胺酸钾；
37.5重量份的微粉硅胶。
本发明还提供了所述口腔速崩组合物的一种制备方法，它包括以下步骤：
(a)将100重量份氯诺昔康与25-100重量份脂质掩味剂均匀混合；
(b)将步骤(a)得到的混合物加热到65-90℃以使所述混合物熔融，随后冷却，并粉碎过60-100目筛筛分；
(c)在步骤(b)得到的产物中加入50-500重量份崩解剂混合均匀，然后压片。
在本发明的一个优选实例中，在所述步骤(c)中还可加入2000-5000重量份的其他添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂及药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。
本发明的组合物可在口腔内迅速崩解，而且崩解物无沙砾感、口感良好，借吞咽动作入胃起效。因此，本发明的组合物可方便吞咽困难患者的用药(尤其是老人、儿童)，或不能得到水的特殊环境下病人的用药。
具体实施方式
经过大量的研究发现，包含氯诺昔康、一定量的脂质掩味剂以及一定量的崩解剂的组合物能掩盖氯诺昔康的苦味，也能在口水中迅速崩解。因此，在不需要水或基本不需要水的情况下也能服用上述组合物，而且该组合物特别适用于吞服有困难的人。
本发明一方面提供了一种口腔速崩组合物，它包括
100重量份的氯诺昔康；
25-100重量份的脂质掩味剂；
50-500重量份的崩解剂。
在本发明中，所用的氯诺昔康可以是市售的常规氯诺昔康，其具体例子是浙江震元制药有限公司生产的氯诺昔康。
在本发明中，对于脂质掩味剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的脂质掩味剂。在本发明的一个优选实例中，所述脂质掩味剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种。在本发明的另一个优选实例中，所述脂质掩味剂选自甘油山嵛酸酯和甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或两种。在本发明的组合物中，所述脂质掩味剂的含量应为能足够掩盖氯诺昔康的苦味，但不显著延缓氯诺昔康的溶出速度和程度。因此，所述脂质掩味剂的含量应为25-100重量份，优选为30-60重量份，最优选为37.5-50重量份。
在本发明中，上述甘油山嵛酸酯具体是购自法国佳法赛(Gattefossé)公司的商品Compritol888 ATO。所述甘油山嵛酸酯收载于美国药典和欧洲药典(Glycerylbehenate)中，是一种药学上允许的辅料。甘油山嵛酸酯由山嵛酸(22个碳)与甘油酯化而成，为山嵛酸的单、双和三甘油酯的混合物，主要部分为二酯，外观为白色至近白色细微粉末，熔程69-74℃。
在本发明中，上述甘油棕榈酸硬脂酸酯具体是购自法国佳法赛(Gattefossé)公司的商品Precirolato 5。所述甘油棕榈酸硬脂酸酯收载于欧洲药典(Glycerol distearate)中，它由16～18个碳的棕榈酸硬脂酸与甘油酯化而成，为棕榈酸硬脂酸的单、双和三甘油酯的混合物，主要部分为二酯，外观为白色至近白色细微粉末，熔程53-57℃。
在本发明的一个优选实例中，少量的甘油山嵛酸酯或甘油棕榈酸硬脂酸酯即能有效掩盖氯诺昔康较严重的苦味，而且，由于两者具有较好的润滑性能而使混合粉末具有良好的流动性和可压性。
在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。在本发明中，所述崩解剂的含量应在50-500重量份，优选为75-400重量份，更优选为100-375重量份。
在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有任何限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂、药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为2000-5000重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素组成的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为500-5000重量份，优选为700-4000重量份，更优选为1000-3500重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的助流剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的助流剂。在本发明的一个优选实例中，所述助流剂选自硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。在本发明的另一个优选实例中，所述助流剂为微粉硅胶。在本发明中，对于助流剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述助流剂的用量为10-200重量份，优选为20-150重量份，更优选为37.5-100重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的甜味剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的甜味剂。在本发明的一个优选实例中，所述甜味剂选自阿司巴甜、乙酰磺胺酸钾及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述甜味剂是阿司巴甜。在本发明的另一个优选实例中，所述甜味剂是阿司巴甜和乙酰磺胺酸钾的混合物。在本发明中，对于甜味剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述甜味剂的用量为35-200重量份，优选为55-150重量份，更优选为75-100重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的芳香剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的芳香剂。在本发明的一个优选实例中，所述芳香剂选自各种植物香精或其混合物。在本发明中，对于芳香剂的用量也没有任何限制，只要它能给所述组合物带来一定香味即可。在本发明的优选实例中，所述芳香剂的用量为50-200重量份。
在本发明中，所用术语“药学可接受添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂、芳香剂及其他。其中填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠等。润滑剂及助流剂为硬脂酸镁和微粉硅胶等。甜味剂为阿司巴甜和乙酰磺胺酸钾等。芳香剂为各种植物香精等。其他的还包括一些特殊用途的辅料，如苦味掩盖剂等。
本发明的组合物的使用非常简单，可在不用水或用很少水的条件下直接放入口中吞服。
本发明另一方面提供了一种制备上述口腔速崩组合物的方法，它包括以下步骤：
(a)将100重量份氯诺昔康与25-100重量份脂质掩味剂均匀混合，
(b)将步骤(a)得到的混合物加热到65-90℃以使所述混合物熔融，随后冷却，并粉碎过60-100目筛筛分。
(c)在步骤(b)得到的产品中加入50-500重量份崩解剂混合均匀，然后压片。
在所述步骤(c)中可加入2000-5000重量份的其他添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂及药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。
实施例
1.崩解度试验方法
i)药典法
取6片本发明组合物，按照中国药典2000年版附录的崩解度试验法进行测定。
ii)静态法
取10ml具塞试管3支，各加入2ml蒸馏水，加热至37℃，在每支试管中分别投入1片本发明组合物，本发明的片剂应在60秒内完全崩解。
2.粒径测定方法
i)筛分法
将崩解度试验所得混悬液用30目标准筛(上海黄海药检仪器厂)筛分，考察截留的颗粒。
ii)粒径测定仪测定法
将1片本发明组合物放在25ml量瓶中，加适量水轻摇使其迅速崩解，所得混悬液用马尔文粒径分析仪Mastersizer2000(Malvern仪器公司，英国)在室温下测量粒径。
3.溶出度测定方法
根据溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，使用pH为7.4的磷酸缓冲液500ml为溶剂，转速为50转/分钟，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的氯诺昔康对照样品20mg，放入50ml容量瓶中，然后在所述容量瓶中加入0.01mol/L氢氧化钠溶液适量。所述容量瓶中的混合物经超声溶解，然后在所述容量瓶中加入0.01mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀。精确量取适量用pH 7.4磷酸盐缓冲液制成8μg/ml的对照溶液。取上述试样溶液和对照样品溶液，根据常规的紫外分光光度法，在375nm的波长处测定吸收度，计算溶出度。
实施例1
片剂1的配方
制剂 每片中组分含量
(mg)
氯诺昔康 4
甘油山嵛酸酯(Compritol ATO 888) 2
甘露醇 60
微晶纤维素(pH102) 60
交联聚乙烯吡咯烷酮 10
阿司巴甜 10
薄荷香精 4
乙酰磺胺酸钾 2
微粉硅胶 5
制备方法：用80目筛分别筛分氯诺昔康(浙江震元制药有限公司)和Compritol(Gattefossé，France)，然后将它们均匀混合。将混合物放在85℃-90℃恒温烘箱中加热10-15分钟，使氯诺昔康和Compritol在连续搅拌下共融。然后将所述熔融的混合物冷却到室温(4-25℃)，接着进行粉碎，筛分。在筛分所得的细粉中加入微晶纤维素(上海运宏化工有限公司)、交联羧甲基纤维素钠(上海运宏化工有限公司)、甘露醇(青岛宇龙海藻有限公司)、阿司巴甜(美国NutraSweet公司，纽特)、薄荷香精(上海卡乐康包衣技术有限公司)、乙酰磺胺酸钾(上海卡乐康包衣技术有限公司)和微粉硅胶(德国Wacker)。将上述混合物用80目筛筛分后，充分混合均匀。将混合的细粉直接压片(直径为8.5mm)，所得片剂的硬度控制在1.5～3kg/cm2。
采用实施例1制备得到的氯诺昔康口腔速崩片进行质量考察，结果如下：
| 项目 | 崩解时间 | 粒径 | 溶出度(45分钟) | ||
| 药典法 | 静态法 | 筛分测定粒径 | 粒径测定仪测定 | ||
| 结果 | ＜10秒 | 约30秒 | 全部通过30目筛网 | D0.5＝110微米 | ＞80％ |
实施例2
片剂2的配方
制剂 每片中组分含量
(mg)
氯诺昔康 8
甘油棕榈酸硬脂酸酯(Precirolato 5) 4
甘露醇 80
微晶纤维素(pH102) 20
交联聚乙烯吡咯烷酮 10
阿司巴甜 10
薄荷香精 4
乙酰磺胺酸钾 2
微粉硅胶 3
用与实施例1所述相同的方法制备口腔速崩组合物，不同的是所述氯诺昔康和Precirol在65-70℃连续搅拌共融，且组合物中各组分和含量如上述。最终所得片剂的硬度控制在1.5～3kg/cm2，直径为8.5mm。
采用实施例2制备得到的氯诺昔康口腔速崩片进行质量考察，结果如下：
| 项目 | 崩解时间 | 粒径 | 溶出度(45分钟) | ||
| 药典法 | 静态法 | 筛分测定粒径 | 粒径测定仪测定 | ||
| 结果 | ＜10秒 | 约35秒 | 全部通过30目筛网 | D0.5＝105微米 | ＞80％ |
实施例3
制剂 每片中组分含量
(mg)
氯诺昔康 4
甘油山嵛酸酯(Compritol ATO 888) 2
交联羧甲基纤维素钠 10
填充剂(甘露醇) 84
用与实施例1所述相同的方法制备口腔速崩组合物，不同的是组合物中各组分和含量如上述。最终所得片剂的硬度控制在0.5-1kg/cm2，直径为4mm。
采用实施例3制备得到的氯诺昔康口腔速崩片进行质量考察，结果如下：
| 项目 | 崩解时间 | 粒径 | 溶出度(45分钟) | ||
| 药典法 | 静态法 | 筛分测定粒径 | 粒径测定仪测定 | ||
| 结果 | ＜10秒 | 约40秒 | 全部通过30目筛网 | D0.5＝110微米 | ＞80％ |
对比实施例
用与实施例1相同的方法制备对比实施例1，不同点仅在于省略了脂质掩味剂，其具体组分和含量见下表1。
对比实施例2的组分及其含量与实施例1完全相同，具体参见下表1，不同点仅在于在制备口腔速崩组合物中省略了将氯诺昔康和甘油山嵛酸酯(Compritol ATO888)熔融混合的步骤，而是将各组分直接混合后压片。
| 对比实施例1(mg) | 对比实施例2(mg) | |
| 氯诺昔康 | 4 | 4 |
| 甘油山嵛酸酯(Compritol ATO 888) | 0 | 2 |
| 甘露醇 | 60 | 60 |
| 微晶纤维素(pH102) | 60 | 60 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 10 | 10 |
| 阿司巴甜 | 10 | 10 |
| 薄荷香精 | 4 | 4 |
| 乙酰磺胺酸钾 | 2 | 2 |
| 微粉硅胶 | 5 | 5 |
评分标准：
将上述实施例和对比实施例中制得的口腔速崩组合物分别给予8名健康志愿受试者，让其服用后，记录口腔内崩解时间及叙述口感，并根据下述标准给口腔速崩组合物的苦味和口感进行评分，结果参见下表2。
苦味的标准：
4：非常苦；
3：有苦味，但不是非常苦；
2：苦味很淡；
1：苦味非常淡，需要仔细感觉才有苦味；
0：没有苦味。
口感的标准：
3：不能在60秒中内崩解，有沙砾感；
2：能在60秒内但不能在40秒内崩解，有沙砾感；
1：能在40秒内但不能在20秒内崩解，有轻微沙砾感；
0：能在20秒内崩解，无沙砾感。
表2评价的结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比实施例1 | 对比实施例2 | |
| 苦味 | 1 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| 口感 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
本发明的口腔速崩组合物应用甘油山嵛酸酯和甘油棕榈酸硬脂酸酯等脂质掩味剂，采用熔融冷却工艺有效地掩盖了氯诺昔康的苦味，并采用粉末直接压片工艺，制备得到能在口腔内快速崩解的片剂，提高了临床用药的方便。
Claims (9)
1.一种用于镇痛消炎的氯诺昔康口腔速崩片，其特征在于，它包括：
100重量份的氯诺昔康；
25-100重量份的药学上可接受的脂质掩味剂；
50-500重量份的药学上可接受的崩解剂，
所述脂质掩味剂选自单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯的一种或几种，
所述口腔速崩片由以下方法制备，所述方法包括以下步骤：
(a)将100重量份氯诺昔康与25-100重量份脂质掩味剂均匀混合；
(b)将步骤(a)得到的混合物加热到65-90℃以使所述混合物熔融，随后冷却，粉碎过60-100目筛筛分；
(c)在步骤(b)得到的产物中加入50-500重量份崩解剂混合均匀，然后压片。
2.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，它还包括2000-5000重量份的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂及药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。
4.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，所述脂质掩味剂的含量为25-60重量份。
5.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，所述崩解剂的含量为75-400重量份。
6.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，它包括：
100重量份的氯诺昔康；
50重量份的甘油山嵛酸酯；
1500重量份的甘露醇；
1500重量份的微晶纤维素；
250重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮；
250重量份的阿司巴甜；
125重量份的微粉硅胶。
7.如权利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于，它包括：
100重量份的氯诺昔康；
50重量份的甘油棕榈酸硬脂酸酯；
250重量份的乳糖；
375重量份的甘露醇；
375重量份的微晶纤维素；
100重量份的交联羧甲基纤维素钠；
250重量份的阿司巴甜；
50重量份的乙酰磺胺酸钾；
37.5重量份的微粉硅胶。
8.权利要求1所述的口腔速崩片的制备方法，它包括以下步骤：
(a)将100重量份氯诺昔康与25-100重量份脂质掩味剂均匀混合；
(b)将步骤(a)得到的混合物加热到65-90℃以使所述混合物熔融，随后冷却，粉碎过60-100目筛筛分；
(c)在步骤(b)得到的产物中加入50-500重量份崩解剂混合均匀，然后压片。
9.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在所述步骤(c)中还加入2000-5000重量份的其他添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的助流剂、药学上可接受的甜味剂及药学上可接受的芳香剂中的一种或几种。
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