CN1634096A

CN1634096A - 三七总皂甙口腔崩解片

Info

Publication number: CN1634096A
Application number: CN 200410079332
Authority: CN
Inventors: 蔡金巧; 刘洪林
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2005-07-06

Abstract

本发明涉及三七总皂甙的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片由生理有效量的三七总皂甙和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂以及其他药物可接受的适合制成口腔崩解片的载体。

Description

三七总皂甙口腔崩解片

技术领域：

本发明涉及医药领域，特别涉及三七总皂甙的口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。

背景技术：

口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。

口腔崩解片定义：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。

口腔崩解片的特点：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。

三七总皂甙具有活血祛瘀，通脉活络的功用，能够抑制血小板聚集和增加脑血流量，临床用于治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，或心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛属上述证候者。

现有的三七总皂甙的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，三七总皂甙具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种三七总皂甙口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效的治疗，省去麻烦。

发明内容：

本发明将三七总皂甙制成口腔崩解片，技术上克服了药物苦味，在口腔内迅速崩解，大大提高了药物的生物利用度。

本发明所述的三七总皂甙口腔崩解片由活性成分三七总皂甙和辅助成分组成。每片含活性成分0.01-0.04g，最好是0.025g(以三七总皂甙计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备三七总皂甙的微囊，进而制成口腔崩解片。

本发明所述三七总皂甙是从中药三七或其他含有三七总皂甙的中药中提取的具有活血祛瘀，通脉活络作用的有效成分，三七总皂甙已经列入中国药典，市场上也可以买到，其制备方法也是常规方法，现有文献报道极多。本发明实施例中使用的三七总皂甙就是从市场上购买的符合药用标准的三七总皂甙。

口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有：丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代^II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。

选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。

本发明的口腔崩解片，优选的组成为：

三七总皂甙 10-20％

高分子材料 0-10％

填充剂 30-70％

崩解剂 2-20％

泡腾剂 2-10％

润滑剂 0.01-3％

矫味剂 0.5-10％

其中高分子材料用于包裹三七总皂甙，以掩盖苦味，所述高分子材料选自：明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。

特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.025g(以三七总皂甙计)

三七总皂甙 25g

甘露醇 58g

微晶纤维素 60g

低-取代羟丙基纤维 5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 10g

碳酸氢钠 5g

枸橼酸 6g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 1g

微粉硅胶 1g

阿司帕坦 1g

薄荷香精 2g

另一特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.025g(以三七总皂甙计)

三七总皂甙微囊 27.5g

甘露醇 78.5g

微晶纤维素 62g

羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 10g

碳酸氢钠 8g

枸橼 8g

硬脂酸镁 2g

微粉硅胶 1g

阿司帕 1g

桔子香精 2g

以上配方的口腔崩解片是将三七总皂甙用高分子材料包裹成微米级的小颗粒再进一步制成口腔崩解片，这种三七总皂甙用高分子材料包裹的口腔崩解片，其组成为：三七总皂甙用天然或合成的高分子材料包裹成的微米级的小颗粒作为活性部分，加以本发明优选的填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂，高分子材料包裹成的微米级的小颗粒制法如图1：

其中[1]稀释液配法如下：稀释液即Na₂SO₄溶液，其浓度由凝聚囊系统中的Na₂SO₄浓度(如为a％)加1.5％[得(a+1.5)％]，稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。

也可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法：将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。

以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。

本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。

本发明的三七总皂甙口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点：患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的三七总皂甙口腔崩解片，还特别具有以下优点：崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。

附图说明：

图1高分子材料包裹成的微米级的小颗粒制法流程图

具体实施方式：

以下通过实施例，对本发明作进一步说明。

实施例1：

该法可采用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备。生产工艺简单、无需特殊的生产设备和生产条件，易于规模化生产。具体处方如下：

三七总皂甙 25g

甘露醇 73g

微晶纤维素 45g

低-取代羟丙基纤维素 12g

碳酸氢钠 6g

枸橼酸 8g

硬脂酸镁 2g

阿司帕坦 2g

桔子香精 2g

共制成1000片

制备方法：将三七总皂甙、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分别过80目筛后，混合均匀。再按处方量称取微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁分别过80目筛，混合均匀。将含有三七总皂甙的药物与辅料粉末混合过筛，使其混合均匀，压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在30s内迅速崩解，片子硬度检查2.5～3.0kg，溶出度检查30min内在37℃水中溶出量为90.72％。

实施例2：

三七总皂甙 25g

甘露醇 58g

微晶纤维素 60g

低-取代羟丙基纤维素 5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 10g

碳酸氢钠 5g

枸橼酸 6g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 1g

微粉硅胶 1g

阿司帕坦 1g

薄荷香精 2g

共制成1000片

制备方法：称取处方量三七总皂甙、阿司帕坦、薄荷香精分别过80目筛后，混合均匀。再分别将其它辅料过80目筛后混匀。将含三七总皂甙的药物粉末与辅料粉末混匀过筛，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在30s内崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水介质中溶出量为92.91％。

实施例3：

崩解剂选用微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，配比为9∶1；以明胶、甘露醇和阿司帕坦为矫味剂，明胶/甘露醇/阿斯帕坦的配比为0.5∶1∶0.1。以碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂。处方如下：

三七总皂甙 25g

甘露醇 30g

微晶纤维素 72g

交联聚乙烯吡咯烷酮 8g

碳酸氢钠 8g

枸橼酸 10g

明胶 15g

硬脂酸镁 2g

微粉硅胶 2g

阿司帕坦 3g

共制备1000片

制备方法：将三七总皂甙与明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，将明胶溶于适量蒸馏水，加热使其溶解。在搅拌下将克拉霉素、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃搅拌蒸干，粉碎过筛。将其它辅料分别过80 筛后，混合。将含有克拉霉素的药物粉末与辅料粉末混合均匀。用适当的压力直接压片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速50s内迅速崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水中溶出量为88.28％。

实施例4：

采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊后直接压片。

1.微囊的制备

将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于2000g95％乙醇中，通过流化床控制进气温度为37℃，喷物压力为0.5Mpa，喷物速度为0.03L/min。将上述包衣材料缓慢喷于经过微粉化的药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。

2.压片制得的微囊与其它辅料混合直接压片。处方如下：

三七总皂甙微囊 27.5g

甘露醇 78.5g

微晶纤维素 62g

羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 10g

碳酸氢钠 8g

枸橼酸 8g

硬脂酸镁 2g

微粉硅胶 1g

阿司帕坦 1g

桔子香精 2g

制备方法：将被包裹的三七总皂甙微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦、桔子香精分别过80目筛后，与三七总皂甙微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有三七总皂甙微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的小剂量三七总皂甙口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s内全部崩解。溶出度检查，30min在水中溶出量为85.69％

实施例5：

采用预处理法，即用天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)将药物包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道。本试验采用单凝聚法用明胶将药物包裹。具体方法如下：

称取乙基纤维素10.0g加入100ml蒸馏水浸泡溶胀，在60℃水浴中溶成胶浆，将三七总皂甙25g溶于明胶溶液中，搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na₂SO₄(约25ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(约15ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。

三七总皂甙微囊 35g

甘露醇 63g

微晶纤维素 40g

交联羧甲基纤维素钠(CCN_z) 16g

枸橼酸 5g

碳酸氢钠 5g

阿司帕坦 2g

薄荷香精 2g

硬脂酸镁 2g

共制成1000片制得的口腔崩解片崩解迅速，在50s内崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃中性溶液中溶出量为83.56％。

实施例6：

1.微囊的制备

称取明胶5.0g加入100ml蒸馏水浸泡溶胀，在70℃水浴中溶成胶浆，将三七总皂甙25g溶于明胶溶液中，搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na₂SO₄(20ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(30ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。

三七总皂甙微囊 30g

甘露醇 76g

微晶纤维素 36g

低-取代羟丙基纤维素 12g

碳酸氢钠 8g

枸橼酸 8g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 2g

阿司帕坦 2g

共制成1000片

2.压片将被包裹的三七总皂甙微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦分别过80目筛后，与三七总皂甙微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁分别过80目筛，与含有三七总皂甙微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的三七总皂甙口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好。

Claims

1、一种三七总皂甙的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的三七总皂甙和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成。

2、权利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体是高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂和矫味剂。

3、权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：明胶，丙烯酸树脂，乙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代^II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。

4、权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其组成为：

三七总皂甙 10-20％

高分子材料 1-10％

填充剂 30-70％

崩解剂 2-20％

泡腾剂 2-10％

润滑剂 0.01-3％

矫味剂 0.5-10％

5、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料选自：明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。

6、权利要求1的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，

三七总皂甙 25g

甘露醇 58g

微晶纤维素 60g

低-取代羟丙基纤维素 5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 10g

碳酸氢钠 5g

枸橼酸 6g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 1g

微粉硅胶 1g

阿司帕坦 1g

薄荷香精 2g

7、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，

三七总皂甙微囊 25g

丙烯酸树脂 15g

甘露醇 78.5g

微晶纤维素 62g

羧甲基淀粉钠 10g

碳酸氢钠 8g

枸橼酸 8g

硬脂酸镁 2g

微粉硅胶 1g

阿司帕坦 1g

桔子香精 2g

8、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，

三七总皂甙 25g

明胶 5g

甘露醇 76g

微晶纤维素 36g

低-取代羟丙基纤维素 12g

碳酸氢钠 8g

枸橼酸 8g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 2g

阿司帕坦 2g

9、权利要求4的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物用高分子材料包裹成微囊，微囊与填充剂，崩解剂，泡腾剂，矫味剂，润滑剂混合，压片。

10、权利要求9的制备方法，其特征在于，微囊的制备经过以下步骤：将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于1500g药物表面，将药物包裹，制得微囊。