CN109734580A - 曲前列尼尔钠盐新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了曲前列尼尔钠盐(结构式见式1)的新晶型及其制备方法，具体地，本发明披露了曲前列尼尔钠盐的六水合物，所述的新晶型型具备较好的稳定性和吸湿性，作为曲前列尼尔原料药能满足存储、装运得要求并且质量稳定，以确保后继制剂产品的质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体地，本发明披露了曲前列尼尔钠盐新晶型及制备方法。
背景技术
曲前列尼尔为治疗肺动脉高压药物，为前列环素衍生物，具有抑制血小板聚集和舒张血管的活性。其批准上市剂型有注射剂、吸入剂和口服片剂，其中注射剂和吸入剂的原料药均为曲前列尼尔钠盐。
已有的技术中对曲前列尼尔钠盐的晶型和制备报道较少，其中美国专利第9550716号和WO2016/055819分别描述了曲前列尼尔钠盐在有机溶剂和水混合溶剂体系中的制备。发明人参照两篇文献报道的方法分别制备曲前列尼尔钠盐，发现存在结晶效果较差、过滤过程中明显吸湿并形成黏稠状物质、固态稳定性不足等问题，无法满足原料药及制剂商业化生产对质量稳定性的要求(实施例3和实施例4)。
通常作为原料药需要具备良好的稳定性、吸湿性和结晶性，以确保原料药能满足存储、装运得要求并且质量稳定，以确保后继制剂产品的质量可控。
因此，作为重要的治疗肺动脉高压的药物，急切需要一种可以质量可控、稳定性能满足原料药要求的曲前列尼尔钠盐的晶型和稳定制备相应晶型的方法。从而提供高质量的曲前列尼尔药物产品以更好满足治疗的需要。
发明内容
本发明披露了曲前列尼尔钠盐的六水合物及其制备方法。
本发明第一个方面提供曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A，其粉末X射线衍射(Cu-Ka，)图谱在以下2Theta角位置有特征峰：
4.8°±0.2°，9.5°±0.2°和19.2°±0.2°。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，所述曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的粉末X射线衍射(Cu-Ka，)图谱在以下2Theta角位置有特征峰：
12.0°±0.2°，15.5°±0.2°，18.9°±0.2°，20.7°±0.2°和22.0°±0.2°。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，所述曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的XRPD(Cu-Ka，)图谱如图1所示。
本发明第二个方面提供一种上述曲前列尼尔钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将曲前列尼尔溶解于氢氧化钠水溶液；
(2)将乙腈加至曲前列尼尔的氢氧化钠溶液进行结晶。
本发明第三个方面提供一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将上述曲前列尼尔钠盐晶型A用作活性成分曲前列尼尔的原料固体形态；
(2)将所述的曲前列尼尔钠盐晶型A与药学上可接受的载体进行混合，从而制得药物组合物。
本发明第四个方面提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含上述曲前列尼尔钠盐晶型A和药学上可接受的载体。
本发明第五个方面提供一种上述曲前列尼尔钠盐晶型A或药物组合物的用途，其特征在于，单独用于或和其他药物联合用于制备治疗肺动脉高压、肺高血压、肺纤维化、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、缺血性疾病、心脏衰竭、动脉硬化、术后抗凝血、视网膜中央静脉阻塞、血栓性微血管病、周围性血管疾病、心肺移植等疾病的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1:曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A XRPD。
图2:曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A DVS。
图3：US9550716所述曲前列尼尔钠盐重复三批XRPD图谱。
图4：WO2016055819提供的单水合物(Form A)和多水合物(Form C)XRPD图谱对比。
图5:曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A零天和加速稳定性4周后XRPD对比。
图6:连续3批曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A XRPD对比。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，令人惊奇的发现曲前列尼尔钠盐可以形成六水合物，这种六水合物结晶性好，具有优良的稳定性和吸湿性，同时也展现了较好的纯化效果。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
曲前列尼尔钠盐的六水合物晶型A及其制备
本发明公开了曲前列尼尔钠盐的六水合物晶型A及其制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将曲前列尼尔溶解于氢氧化钠水溶液；
(2)将曲前列尼尔的氢氧化钠溶解滴加至乙腈进行结晶。
所述的步骤(i)和(ii)对温度、时间、搅拌、等没有特别的限制，本领域技术人员可以根据实际需要，选择合适的条件。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明披露的曲前列尼尔钠盐的六水合物晶型A具有较好的稳定性和吸湿性，确保原料药能满足存储、装运得要求并且质量稳定。
(2)本发明披露的曲前列尼尔钠盐的六水合物晶型A具有较好的杂质去除效果，有利于制备高质量的曲前列尼尔钠盐原料药。
(3)本发明披露的曲前列尼尔钠盐的六水合物晶型A制备工艺稳定，有利于高质量的曲前列尼尔钠盐原料药和制剂的制备。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
曲前列尼尔游离酸的制备
参考文献J.Org.Chem.2004，69，1890-1902报道的曲前列尼尔游离酸制备方法，以(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛]-1H-苯基[f]茚-2，5-二醇为起始原料，得曲前列尼尔游离酸34.5克，HPLC纯度为98.9％。
实施例2
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的制备
称取1克曲前列尼尔粗品至50ml梨形瓶，加入1.5ml 7wt％氢氧化钠水溶液，搅拌至澄清。
在搅拌条件下，缓慢滴加28.5mL乙腈，形成混悬液。将此混悬液室温搅拌过夜。
滤出固体，室温干燥1天，得1.2克白色固体，收率～90％。将固体通过通过高效液相色谱对纯度进行测定，通过XRPD进行固体形态的表征，通过卡尔费休法测定水含量。具体测试方法如下。
高效液相色谱：Agilent 1260，色谱柱：Agilent Proshell C18,柱温：30℃，流速：0.5mL/min，检测波长：210nm。
XRPD：Ultima IV X-射线粉末衍射仪，Cu靶，Ka波长，管电压40KV，管电流40mA。扫描范围：4-40°2-Theta。
卡尔费休法：万通870容量法水分滴定仪。
液相色谱分析结果表明，曲前列尼尔粗品经过成盐结晶为曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A后，其纯度从原来的98.9％提高到了99.9％。有明显的杂质去除效果。
卡尔费休滴定结果表明，干燥后曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A水分含量为20.9wt％。曲前列尼尔钠盐六水合物理论含水量如表1所示，根据水分含量可以确认晶型A为曲前列尼尔钠盐的六水合物。
表1.曲前列尼尔钠盐理论含水量
| 结晶水的数目 | 理论水含量，wt％ |
| 6 | 20.8 |
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的XRPD图谱如图1所示。主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2.曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的XRPD数据
| Pos.[°2Th.] | Rel.Int.[％] |
| 4.8 | 71.9 |
| 9.5 | 100.0 |
| 12.0 | 2.8 |
| 15.4 | 3.7 |
| 18.9 | 5.7 |
| 19.2 | 9.8 |
| 20.7 | 7.3 |
| 22.0 | 4.8 |
| 23.4 | 3.4 |
| 24.9 | 2.8 |
实施例3
US9550716所述曲前列尼尔钠盐
按照US9550716描述的方法制备曲前列尼尔钠盐，过程如下：
1.5g曲前列尼尔粗品溶解于37ml丙酮中，加热至30℃，缓慢滴加5M NaOH 0.9ml，保持30℃搅拌15分钟。将反应体系置于室温搅拌1小时后，有白色晶体析出。然后将反应体系置于冰水浴中继续搅拌1小时。将固体过滤并用丙酮洗涤，洗涤过滤过程中发现固体迅速变粘，将所得固体在室温干燥后得到0.8g固体，收率～52％。
重复制备三批曲前列尼尔钠盐并检测XRPD。结果见图3，XRPD结果表明，三批的XRPD图谱差异较大，说明该制备方法不能保证曲前列尼尔钠盐产品批间的晶型一致性，不能满足药物对产品质量稳定性的要求。
实施例4
WO2016055819所述曲前列尼尔钠盐
按照WO2016055819描述的方法制备曲前列尼尔钠盐，但是无法得到该专利描述的晶型。具体过程如下：
Form A
0.25g曲前列尼尔粗品溶解于3.3ml乙醇中，加入87mg一水碳酸钠，N2保护下在室温搅拌16小时，测试溶液PH值为6，未能达到WO2016055819描述的PH7-9的要求，其原因在于碳酸钠在乙醇中溶解度较小。滤去不溶的碳酸钠后，将乙醇溶液置于旋转蒸发仪上旋干，得到油状物，然后加入水饱和的甲基叔丁基醚2ml，搅拌过夜，得到白色黏稠半固体，经偏光显微镜确认为无定形。
Form B
0.25g曲前列尼尔粗品溶解于3.3ml乙醇中，加入87mg一水碳酸钠，N2保护下在室温搅拌16小时，测试溶液PH值为6，未能达到WO2016055819描述的PH7-9的要求，其原因在于碳酸钠在乙醇中溶解度较小。滤去不溶的碳酸钠后，将乙醇溶液置于旋转蒸发仪上旋干，得到油状物，然后加入甲基叔丁基醚2ml，搅拌过夜，得到白色黏稠半固体，经偏光显微镜确认为无定形。
根据WO2016055819的描述，Form A和Form B在60％相对湿度下均会转化为FormC，说明Form A和Form B的固态稳定性均不能满足曲前列尼尔钠盐原料药/制剂商业化生产的要求。
多水合物Form C
根据WO2016055819的描述，Form C只能通过Form A和/或Form B转化而来，并未透露可以直接通过结晶获得，并且对比WO2016055819提供的单水合物(Form A)和多水合物(Form C)的XRPD图谱(图4)可以发现，Form C并非单一晶型，应为Form A(标注*的衍射峰)和其他晶型(标注的衍射峰)的混合物。作为一个混合晶型，其不同晶型的比例很难保证在不同批次间保持不变，因此多水合物Form C不能满足曲前列尼尔钠盐原料药/制剂商业化生产对晶型稳定性的要求。
实施例5
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A吸湿性
吸湿性通过动态水分吸附(DVS)进行了评估，具体测试方法如下：
仪器：SMS DVS Advantage
方法：25℃，相对湿度0-90％，step:10％
吸湿性是药物关键理化性质之一，对药物稳定性、粉体学性质和后继加工工艺有显著影响。曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的吸湿性结果如图2所示。
在25度和0％相对湿度条件下，曲前列尼尔钠盐样品充分平衡并脱去结晶水，并用于测定从0％-90％相对湿度条件下的等温水分吸附曲线(Cycle1 Sorption)和90％-0％相对湿度条件下的等温解吸附曲线(Cycle1 Desorption)。从吸附曲线可知，随着相对湿度从0％逐步增加到35％，曲前列尼尔钠盐呈现一个近似线性的吸湿过程，相对湿度超过35％后，快速吸湿并在相对湿度50％左右形成六水合物并维持相对恒定直至相对湿度超过65％。从解吸附曲线(Cycle1 Desorption)可以看出，曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A在相对湿度25％到55％的范围内没有明显解吸附，这证明形成曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A后，该晶型可以在此常规的湿度范围内保持较低程度的的吸湿/解吸附，从而保持晶型的稳定性，进而确保曲前列尼尔钠盐原料药的质量稳定。
实施例6
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A加速稳定性
将曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A置于表面皿中，摊成厚度不超过1mm的薄层，放置于温度为40±2℃和湿度为75±5％的稳定性试验箱中，持续4周。
应用HPLC对稳定性试验后样品纯度和水分含量进行检查并与初始数值进行对比。结果如表3所示。应用XRPD对稳定性试验后样品晶型进行检查并与初始数值进行对比。结果如图5所示。曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A表现出了优异的化学稳定性和固态稳定性，完全满足原料药对稳定性的要求。
表3.曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A加速稳定性
| 时间 | 外观 | 总杂质％ | 纯度％ | 水分％ |
| 0天 | 类白色粉末 | 0.17 | 99.8 | 20.9 |
| 2周 | 类白色粉末 | 0.17 | 99.8 | 20.6 |
| 4周 | 类白色粉末 | 0.18 | 99.8 | 20.7 |
实施例7
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A结晶工艺稳定性
应用本发明的曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A结晶工艺制备了连续三批曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A，结果如表4和图6所示，三批次结果表明该结晶工艺重复性好，产品质量稳定，完全满足商业化生产需求。
表4：连续3批曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A数据
| 批号 | 水分,％ | 纯度,％ |
| 1# | 20.4 | 99.9 |
| 2# | 20.3 | 99.9 |
| 3# | 20.4 | 99.9 |
实施例8
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A和曲前列尼尔游离酸水溶性对比
称取20mg曲前列尼尔游离酸至容量瓶中，加入200mL水，放置于水浴锅(控温25±2℃)中，每隔5分钟，强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。结果表明，曲前列尼尔游离酸不能溶解，其水溶解度小于0.1mg/mL。
称取100mg曲前列尼尔六水合物晶型A至容量瓶中，加入1mL水，放置于水浴锅(控温25±2℃)中，每隔5分钟，强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。结果表明，曲前列尼尔六水合物晶型A完全溶解，其水溶解度大于100mg/mL。
曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的水溶解度远远优于曲前列尼尔游离酸。溶解度是制约药物在体内释放的关键因素，溶解度不足会导致药物不能完全释放进而影响其生物利用度。因此曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A具有更好的实际应用效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A，其粉末X射线衍射(Cu-Ka，)图谱在以下2Theta角位置有特征峰：
4.8°±0.2°，9.5°±0.2°和19.2°±0.2°。
2.如权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A，其中所述曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的粉末X射线衍射(Cu-Ka，)图谱在以下2Theta角位置有特征峰：
12.0°±0.2°，15.5°±0.2°，18.9°±0.2°，20.7°±0.2°和22.0°±0.2°。
3.如权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A，其中所述曲前列尼尔钠盐六水合物晶型A的XRPD(Cu-Ka，)图谱如图1所示。
4.一种权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将曲前列尼尔溶解于氢氧化钠水溶液；
(2)将乙腈加至曲前列尼尔的氢氧化钠溶液进行结晶。
5.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐晶型A用作活性成分曲前列尼尔的原料固体形态；
(2)将所述的曲前列尼尔钠盐晶型A与药学上可接受的载体进行混合，从而制得药物组合物。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐晶型A和药学上可接受的载体。
7.一种权利要求1所述的曲前列尼尔钠盐晶型A或药物组合物的用途，其特征在于，单独用于或和其他药物联合用于制备治疗肺动脉高压、肺高血压、肺纤维化、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、缺血性疾病、心脏衰竭、动脉硬化、术后抗凝血、视网膜中央静脉阻塞、血栓性微血管病、周围性血管疾病、心肺移植等疾病的药物。
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