CN107814802A

CN107814802A - 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法

Info

Publication number: CN107814802A
Application number: CN201610817563.9A
Authority: CN
Inventors: 陈磊; 刘玉先; 张伟伟; 陆平波
Original assignee: Jiangsu Ai Kang Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Jiangsu Ai Kang Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-09-12
Filing date: 2016-09-12
Publication date: 2018-03-20

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法，该法操作简单、重现性好、收率高、对API有关物质纯化效果好、晶型纯度高、适合工业化大生产等优点，克服了现有制备枸橼酸托法替尼晶型的方法操作繁琐、重现性低、收率低、对API有关物质纯化效果差、晶型纯度不高、不适合工业化生产等问题。

Description

一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，结构如式Ⅰ所示，化学名为：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈-2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1:1)。

枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)由辉瑞(Pfizer)研发，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由辉瑞在美国和日本上市销售，商品名为

枸橼酸托法替尼为Janus激酶(JAK)抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。该药用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。

中国专利ZL02823587.8(美国辉瑞公司)公开了其晶型，其典型特征为其差示扫描量热曲线在约203～210℃的温度具有特征峰，具有约199～206℃的开始熔融温度。该专利报道晶型制备方法的主要问题在于：

(1)溶剂(丙酮)的使用量很大，托法替尼游离碱在丙酮中的溶解度不是很好，尤其是纯度较高的游离碱(纯度≥95％)，要用到100v/w丙酮(v:所用丙酮的体积；w:托法替尼游离碱的质量)才能将游离碱完全溶解；

(2)而纯度不高的托法替尼游离碱虽然在丙酮中的溶解度稍好，但是成枸橼酸盐后仍然达不到除杂的效果；

(3)制备过程中，枸橼酸是固体形式加入，导致得到的晶型纯度不高。

中国专利CN104774206A改进了专利ZL02823587.8(美国辉瑞公司)中报道的制备相同晶型的方法，改进点在于：分别将托法替尼游离碱和枸橼酸用合适的溶剂溶解后，将枸橼酸溶液滴加到托法替尼游离碱的溶液中。实际操作发现，不能重现实施例中的操作，尤其是实际溶解托法替尼游离碱的溶剂量远远大于专利中报道的溶剂量，且成盐后的纯化效果不尽如人意。

中国专利CN103073552A报道了无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，重现性差，成品在甲醇中也无法溶解。

中国专利CN104530053A报道了一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，但是该报道只是对于成枸橼酸盐后的托法替尼的一种结晶、纯化的方法，并未披露如何成盐的过程。

发明内容

本发明的目的是开发一种操作简单、重现性好、收率高、对API有关物质纯化效果好、晶型纯度高、适合工业化大生产的制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法。

本发明具体操作如下:

将(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈加入到有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂中，加热溶清，之后加入枸橼酸溶液，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得到固体。

所得固体的X-射线粉末衍射特征图谱如下：

本发明中与水互溶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃中的一种或几种，优选的甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃。

溶解枸橼酸的溶剂为水，或有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂；溶解托法替尼游离碱的溶剂为有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂。

具体制备方法中，将托法替尼游离碱加入到有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂后，加热使其溶解(温度一般在40℃以上，至固体全部溶解为止)。滴加柠檬酸的澄清溶液，将体系降温至室温进行析晶。降温方法可采用多种手段，如自然降温、冰浴降温等。结晶后先抽滤，再干燥所得固体。

附图概述

图1:本发明枸橼酸托法替尼晶型的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式：

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

成盐反应式如下：

实施例1：

将用HPLC检测的纯度为94％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(10.00g，32.01mmol)溶解在100ml丙酮/水混合溶剂(丙酮/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(7.40g，35.21mmol)的水(20ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤并在40℃真空下干燥，得到15.00g白色结晶性粉末，收率93％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

实施例2：

将用HPLC检测的纯度为96％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(5.00g，16.01mmol)溶解在30ml乙醇/水混合溶剂(乙醇/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(3.70g，17.61mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用乙醇洗涤并在40℃真空下干燥，得到7.60g白色结晶性粉末，收率94％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

实施例3：

将用HPLC检测的纯度为95％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(5.00g，16.01mmol)溶解在30ml甲醇/水混合溶剂(甲醇/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(3.70g，17.61mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤并在40℃真空下干燥，得到7.09g白色结晶性粉末，收率88％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

实施例4：

将用HPLC检测的纯度为95％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(5.00g，16.01mmol)溶解在40ml异丙醇/水混合溶剂(异丙醇/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(3.70g，17.61mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤并在40℃真空下干燥，得到7.23g白色结晶性粉末，收率90％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

实施例5：

将用HPLC检测的纯度为95％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(5.00g，16.01mmol)溶解在45ml四氢呋喃/水混合溶剂(四氢呋喃/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(3.70g，17.61mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤并在40℃真空下干燥，得到6.50g白色结晶性粉末，收率80％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

实施例6：

将用HPLC检测的纯度为95％(归一化法)的(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈(5.00g，16.01mmol)溶解在45ml乙腈/水混合溶剂(乙腈/水＝9/1，v/v)中，加热至50～60℃，搅拌至彻底溶清。向该澄清液中滴加枸橼酸一水合物(3.70g，17.61mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物50～60℃保温搅拌30min后，降温至室温再搅拌2小时。过滤，滤饼用乙腈洗涤并在40℃真空下干燥，得到6.80g白色结晶性粉末，收率84％，HPLC检测的纯度为99％(归一化法)。

Claims

1.一种制备枸橼酸托法替尼（式Ⅰ化合物，(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-ß-羰基-1-哌啶丙腈-2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐 (1:1)）药用晶型的新方法；

式Ⅰ

具体为：将枸橼酸澄清溶液加入(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-ß-羰基-1-哌啶丙腈（托法替尼游离碱）的澄清溶液中；加热搅拌，然后降温结晶，过滤，视需要，可进行干燥；所得晶型的X-射线衍射图在（2θ）5.7°、16.1°、20.2°、和20.5°有特征峰。

2.如权利要求1所述制备枸橼酸托法替尼药用晶型的方法，其特征在于：（1）将枸橼酸溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，或者将枸橼酸溶解在水中，得到溶液1；（2）将(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-ß-羰基-1-哌啶丙腈（托法替尼游离碱）溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，视需要，可加热，得到溶液2；（3）在加热条件下，溶液1和溶液2混合；（4）降温，分离所得固体，视需要，可进行干燥。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为R₁OH/水混合溶剂（R₁为烷基，如甲基、乙基、丙基等，具体化合物为甲醇、乙醇、异丙醇等），优选为甲醇、乙醇或他们的混合物。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为R₂OR₃/水混合溶剂（R₂、R₃为烷基，如甲基、乙基、丙基等，R₂、R₃可以相同也可以不同），具体溶剂为丙酮，丁酮等，其中优选为丙酮。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为乙腈/水混合溶剂、四氢呋喃/水混合溶剂。