CN109310697A

CN109310697A - 利格列汀和二甲双胍的组合

Info

Publication number: CN109310697A
Application number: CN201780035691.0A
Authority: CN
Inventors: T·迈尼克; M·冯埃纳滕
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2016-06-10
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2019-02-05
Also published as: US20230381188A1; JP2022093381A; US20200171038A1; BR112018072401A2; EP4233840A3; EP4233840A2; MX2018015089A; US20170354660A1; AU2023201872A1; US10155000B2; WO2017211979A1; CA3022202A1; US20190060320A1; PH12018502593A1; US20210205315A1; KR102391564B1; JP2019517542A; JP2024127897A; AU2017276758A1; KR20190017936A

Abstract

本发明涉及用于治疗慢性肾病CKD患者的利格列汀与二甲双胍的组合。

Description

利格列汀和二甲双胍的组合

技术领域

本发明涉及用于CKD(慢性肾病)患者的某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合使用，所述患者特别是具有至多3期的CKD和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如CKD为中度期(CKD 3期，eGFR30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

背景技术

2型糖尿病是常见的慢性和进行性疾病，其由复杂的病理生理学引起，涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的双重内分泌作用，结果是不能满足使血浆葡萄糖水平维持在正常范围内的所需要求。这导致慢性高血糖症及其相关的微血管和大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病，视网膜病或神经病，或大血管(例如心或脑血管)并发症和/或认知功能障碍。血管疾病成分起着重要作用，但不是糖尿病相关疾病谱中的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命显著降低。糖尿病目前是工业化世界中成人发病丧失视力、肾功能衰竭和截肢的最常见原因，这是因为糖尿病引起的并发症，糖尿病与心血管疾病风险2至5倍增加有关。大血管疾病风险升高主要与动脉粥样硬化血栓形成风险增加有关，其导致心血管疾病发病增加和过早死亡，CV疾病的重要预测因素是肾功能损害，经常共存的肾病和/或慢性肾病(CKD)。

2型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后是口服抗糖尿病单药疗法，尽管常规单药疗法可能最初控制某些患者的血糖，但是它与高继发性失败率相关。用于维持血糖控制的单药治疗的局限性可以在一些患者中克服，并且通过组合多种药物在有限时间段内实现在用单一药物长期治疗期间不能维持的血糖降低。可用的数据支持如下结论：在大多数患有2型糖尿病的患者中，目前的单药治疗将会失败，并且将会需要使用多种药物治疗。但是，因为2型糖尿病是进行性疾病，即使患者对于常规组合治疗具有良好的初始响应，最终将会需要增加剂量或使用另外的口服或非口服抗糖尿病药物进一步治疗(通常最后使用胰岛素治疗)，这是因为血糖水平很难稳定维持很长一段时间。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的潜力，但并非不受限制(特别是考虑到长期疗效)。此外，传统疗法可能表现出副作用的风险增加，例如低血糖或体重增加，这可能损害其疗效和可接受性。

因此，对于许多患者而言，尽管治疗但这些现有的药物疗法导致代谢控制的进行性恶化，并且不能充分控制代谢状态，特别是长期的代谢状态，因此在早期、进展期或晚期阶段2型糖尿病、包括血糖控制不足的糖尿病中不能实现维持血糖控制，尽管有传统的口服和/或非口服抗糖尿病药物。

因此，尽管高血糖的强化治疗可以降低慢性损伤的发生，但是许多患有糖尿病的患者仍未得到充分治疗，部分原因在于常规抗高血糖治疗的长期疗效、安全性/耐受性和给药不便的限制。

此外，肥胖、超重或体重增加(例如，作为一些常规抗糖尿病药物的副作用或反作用)进一步使糖尿病及其微血管或大血管和/或认知并发症的治疗复杂化。

治疗失败的高发生是患有糖尿病患者的长期高血糖相关并发症或慢性损伤(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病，视网膜病或神经病，或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞，中风或血管死亡或发病)的主要贡献者。

通常用于治疗(例如，一线、二线或三线，和/或单药治疗或(初始或附加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物可包括但不限于二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈(格列奈)和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

常规用于治疗(例如，一线，二线或三线，和/或单药治疗或(初始或附加)组合治疗)的非口服(通常注射)抗糖尿病药物可包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。

然而，这些常规抗糖尿病或抗高血糖药物的使用可与各种副作用有关。例如，二甲双胍可与乳酸性酸中毒或胃肠道副作用有关；磺酰脲、格列奈和胰岛素或胰岛素类似物可与低血糖和体重增加相关；噻唑烷二酮药物可伴有水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏功能；α-葡萄糖苷酶阻断剂和GLP-1或GLP-1类似物可与胃肠道副作用有关(例如消化不良，胃肠胀气或腹泻，或恶心或呕吐)。

除了与这些副作用中的每一种相关的发病之外，它们还可具有不利的心血管并发症。例如，低血糖和体重增加推定为不良CV死亡结果的贡献者。

低血糖发作也认为对认知技能是有害的并且与认知障碍或痴呆的较大风险相关。具有合并症和多种药物使用的老年人进一步增加低血糖的风险。

因此，本领域仍需要提供有效、安全和可耐受的抗糖尿病治疗。

特别是一定数量的2型糖尿病患者患有慢性肾病(CKD)。对于这些个体，现行护理标准是利用血糖紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)进行强化血糖控制与治疗。

尽管有这样的治疗，但伴有慢性肾病(特别是残留清蛋白尿)的2型糖尿病患者仍然具有心肾病发病和死亡的显著风险，这项未得到满足的需求正在推动着寻找糖尿病肾病的新疗法。

因此，本领域仍然需要为糖尿病患者提供有效、安全和可耐受的抗糖尿病治疗，所述患者例如未曾使用抗糖尿病药物治疗的患者(未用药的患者)，特别是患有晚期2型糖尿病的患者，包括经常规口服和/或非口服抗糖尿病药物而血糖控制不足的患者，所述药物例如二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂，和/或GLP-1或GLP-1类似物，和/或胰岛素或胰岛素类似物；特别是患有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，包括具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如患有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害的患者。

特别地，需要对具有中重度或严重微血管负担例如晚期肾病的糖尿病患者(特别是对于具有高风险或极高风险的肾脏预后的那些患者)进行治疗。

此外，在2型糖尿病的治疗中，需要有效地治疗病症，避免病症所固有的(微血管和/或大血管)并发症，以及延迟或改变疾病进展，从而例如实现持久治疗效益。

此外，仍然需要抗糖尿病治疗不仅预防和/或治疗糖尿病晚期常见的长期并发症，而且还是那些已经发展为此类并发症(例如慢性肾病/糖尿病肾病，肾功能损害和/或清蛋白尿)或有发展此类并发症(例如慢性肾病/糖尿病肾病，肾功能损害和/或清蛋白尿)风险的糖尿病患者的治疗选择。

需要抗糖尿病治疗共同预防和/或治疗优选微血管(肾)并发症和大血管(CV)并发症两者，优选以一种疗法。

还需要在那些已经发展为微血管(肾)并发症和大血管(CV)并发症二者或有发展微血管(肾)并发症和大血管(CV)并发症二者风险的糖尿病患者中提供治疗选择。

此外，需要抗糖尿病治疗预防和/或治疗认知加速衰退(可能与微血管和/或大血管并发症有关)，优选共同预防和/或治疗认知加速衰退与微血管(肾)并发症和大血管(CV)并发症两者，优选以一种疗法。

此外，仍然需要提供预防与常规抗糖尿病疗法相关的副作用或降低与常规抗糖尿病疗法相关的副作用的风险。

发明内容

本发明涉及用于CKD(慢性肾病)患者的某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合，所述患者特别是具有至多3期的CKD和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如CKD为中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

本发明涉及包含某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的组合或药物组合物的某些医疗用途，例如用于治疗和/或预防代谢性疾病、特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如患有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

本发明进一步涉及包含某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的组合或药物组合物用于治疗和/或预防如下的医疗用途：例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30，例如中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)；其任选地与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB))组合使用。

本发明还进一步涉及某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合(和任选地与一种或多种其它活性剂组合)用于治疗，预防，治疗或预防糖尿病(优选2型糖尿病)患者(优选用于人患者的心脏和/或肾脏保护治疗、优选2型糖尿病)，

包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者(优选2型糖尿病患者)，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD3b期)的(慢性)肾功能损害的患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

此外，本发明涉及某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其用于与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合，

例如用于治疗具有2型糖尿病和微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，有或无肾功能损害的患者的2型糖尿病，和治疗，减少如下疾病，延迟如下疾病的发病和/或延迟如下疾病的进展：糖尿病肾病，慢性肾病，清蛋白尿，例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，视网膜病，神经病，学习或记忆或认知障碍或衰退，神经退行性或认知障碍例如痴呆，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件例如中风或心肌梗塞，例如具有CKD(慢性肾病)的患者，特别是具有至多3期的CKD和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如具有CKD为中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

本发明涉及DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓代谢性疾病进展或延迟代谢性疾病发病)，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是糖尿病慢性肾病)；包括(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害(肾功能损害)患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD3b期)、具有或没有残留清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的(慢性)肾功能损害患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

因此，本发明进一步涉及DPP-4抑制剂(优选利格列汀，优选每天剂量为5mg，给药5mg，每天一次，或2.5mg，每天两次)，其用于与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓代谢性疾病进展或延迟代谢性疾病发病)，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如选自如下的一种或多种：糖尿病慢性肾病，肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，视网膜病，神经病，学习或记忆或认知障碍或衰退，神经退行性或认知障碍例如老年痴呆症，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件例如中风和/或心肌梗塞)；包括(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害(肾功能损害)患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)，具有或没有残留清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的(慢性)肾功能损害患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用(例如选自其它抗糖尿病药和/或ACE抑制剂或ARB)，

特别地，其中给药至轻中度期(CKD 3a期，例如eGFR水平为45-59)患者的二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的最大每天剂量为2000mg，和/或

特别地，其中给药至中重度期(CKD 3b期，例如eGFR水平为30-44)患者的二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的最大每天剂量为1000mg。

此外，本发明涉及包含DPP-4抑制剂(优选利格列汀)、二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选一种或多种药学上可接受的助剂的药物组合或组合物，其用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓代谢性疾病进展或延迟代谢性疾病发病)，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是糖尿病慢性肾病)，包括(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害(肾功能损害)患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)、具有或没有残留清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的(慢性)肾功能损害患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

此外，本发明涉及组合疗法，其包括使用DPP-4抑制剂(优选利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓代谢性疾病进展或延迟代谢性疾病发病)，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是糖尿病慢性肾病)，包括(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害(肾功能损害)患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)、具有或没有残留清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的(慢性)肾功能损害患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

本发明进一步涉及某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合，和任选地与一种或多种其它活性剂组合，用于治疗或处理有此需要的(人)患者的糖尿病(优选2型糖尿病)，优选用于人患者的优选2型糖尿病的心脏和/或肾脏保护治疗，例如包括治疗2型糖尿病和/或预防糖尿病并发症

例如减少(心)血管和/或肾脏发病和/或死亡，防止(心)血管和/或肾脏发病和/或死亡，延迟(心)血管和/或肾脏发病和/或死亡的发病，减缓(心)血管和/或肾脏发病和/或死亡的进展和/或降低(心)血管和/或肾脏发病和/或死亡的风险，

例如

i)治疗慢性肾病(糖尿病肾病)，预防慢性肾病(糖尿病肾病)或延迟慢性肾病(糖尿病肾病)的进展；和/或

ii)治疗清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害，减少清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害，预防清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害，防止清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害，延迟清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害的进展，延迟清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害的发生和/或降低清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)和/或肾功能损害的风险；和/或

iii)预防心或脑血管疾病、并发症或事件，防止心或脑血管疾病、并发症或事件，降低心或脑血管疾病、并发症或事件的风险和/或延迟心或脑血管疾病、并发症或事件的发生，所述心或脑血管疾病、并发症或事件选自：心血管(CV)死亡(包括致命性中风，致命性心肌梗死和猝死)，非致命性中风，非致命性心肌梗死(MI)(可排除隐匿性MI)，和任选的不稳定型心绞痛住院治疗；和/或

iv)预防肾微血管疾病、并发症或事件，防止肾微血管疾病、并发症或事件，降低肾微血管疾病、并发症或事件的风险，延迟肾微血管疾病、并发症或事件的进展和/或延迟肾微血管疾病、并发症或事件的发生，所述肾微血管疾病、并发症或事件选自：肾脏死亡，终末期肾脏疾病和估计的肾小球滤过率的损失(例如eGFR≥50％，相对于基线)；和/或

v)减少(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，预防(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，防止(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，延迟(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆(例如发生或进展)和/或降低(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆的风险；

包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者(优选2型糖尿病)，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用；其中这样的患者可能患有其它(主要的)(微血管和/或大血管)血管疾病、并发症或事件或有其它(主要的)(微血管和/或大血管)血管疾病、并发症或事件的风险，例如这样的患者可能具有高的血管风险。

从前述和以下说明(包括实施例和权利要求)，本发明的其它方面对于本领域技术人员而言变得显而易见。

具体实施方式

在本发明的范围内，现已发现本申请定义的某些DPP-4抑制剂以及这些DPP-4抑制剂与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的组合或药物组合物以及它们的用途具有特别有用的性质或效果，使得它们适用于本发明的目的和/或满足本申请提到的一种或多种需要。

例如，这些DPP-4抑制剂与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的组合或药物组合物例如在未用药的2型糖尿病患者和/或患有晚期或后期2型糖尿病的患者中，可用于改善血糖控制和/或用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓代谢性疾病进展或延迟代谢性疾病发病)，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是糖尿病慢性肾病，或糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿和/或肾功能损害)，所述患者包括尽管用口服和/或非口服抗糖尿病药或抗高血糖药和/或胰岛素指示治疗，但血糖控制仍不足的患者；包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或甚至例如eGFR水平为30-44的具有或没有残留清蛋白尿的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者，特别包括具有例如估计的肾小球滤过率[eGFR]为45-59mL/min/1.73m²或肌酸酐清除率[CrCl]为45-59mL/min的轻中度期(CKD 3a期)(慢性)肾功能损害患者；其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用。

例如，具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者适于根据本发明的组合治疗，其包括使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍(例如对于CKD 3a患者)或2000mg盐酸二甲双胍(例如对于CKD 3b患者))的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg、850mg或1000mg盐酸二甲双胍(速释形式)的片剂，每天各自给药两次，或使用包含5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍(缓释形式)的片剂，每天给药一次，或使用包含2.5mg利格列汀和750mg或1000mg盐酸二甲双胍(缓释形式)的片剂，作为两个片剂每天各自给药一次。

在一种实施方式中，给药至轻中度期(CKD 3a期，例如eGFR水平为45-59)患者的二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的最大每天剂量可以为2000mg，其可以作为两个分剂量给予，例如1000mg，每天两次；(起始剂量可以是最大剂量的至多一半)。

在一种实施方式中，给药至中重度期(CKD 3b期，例如eGFR水平为30-44)患者的二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的最大每天剂量可以为1000mg，其可以作为两个分剂量给予，例如500mg每天两次；(起始剂量可以是最大剂量的至多一半)。

对于具有重度或极重度肾功能损害(CKD 4期，例如eGFR水平为<30；或CKD 5期，例如eGFR水平为<15，终末期肾病)的患者，二甲双胍是禁忌的。

根据本发明的使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍组合的组合治疗对于如下患者也是有用的：对于血糖控制充分每天需要>1000mg二甲双胍(例如850mg或1000mg盐酸二甲双胍BID)和具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45(或在某些情况下，甚至降至30)；优选使用包含2.5mg利格列汀和850mg或1000mg盐酸二甲双胍(速释形式)的片剂，每天各自给药两次，或使用包含2.5mg利格列汀和750mg或1000mg盐酸二甲双胍(缓释形式)的片剂，作为两个片剂使用，每天各自给药一次。

再例如，每天需要>1000mg二甲双胍(例如1000mg盐酸二甲双胍BID)用于血糖控制充分但由于肾功能损害导致二甲双胍剂量受限(例如最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)，例如具有中度肾功能损害的患者，例如在某些情况下，具有例如eGFR水平为45-59mL/min/1.73m²的轻中度期(CKD 3a期)，或特别是例如eGFR水平为30-44mL/min/1.73m²的中重度期(CKD 3b期)(慢性)肾功能损害患者，得益于根据本发明的组合治疗，其包括使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

因此，由于肾功能损害导致二甲双胍剂量受限(例如最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)，例如具有例如eGFR水平为45-59mL/min/1.73m²的轻中度期(CKD 3a期)的(慢性)肾功能损害患者，得益于根据本发明的组合治疗，其包括使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

因此，由于肾功能损害导致二甲双胍剂量受限(例如最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)，例如具有例如eGFR水平为30-44mL/min/1.73m²的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者，得益于根据本发明的组合治疗，其包括使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

在一种实施方式中，患者经过利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(至多最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的组合，使用包含2.5mg利格列汀和850mg的片剂，每天给药两次，或包含2.5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次，可以保持这些治疗，直到它们达到eGFR为45mL/min/1.73m²(这对于使用除利格列汀以外的另一种主要DPP-4抑制剂(格列汀)的患者情况并非如此，需要调整DPP-4抑制剂成分的剂量，导致治疗方案发生变化，但利格列汀除外)。

在一种进一步的实施方式中，eGFR介于45mL/min/1.73m²和59mL/min/1.73m²之间(CKD 3a期)的已经经过最大剂量的二甲双胍(例如最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的患者当认为需要另外的治疗时，可使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

在一种进一步的实施方式中，经过利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，使用包含2.5mg利格列汀和500mg的片剂、每天给药两次的患者，可以保持这些治疗，直到它们达到eGFR为30mL/min/1.73m²(这对于使用除利格列汀以外的另一种主要DPP-4抑制剂(格列汀)的患者情况并非如此，需要调整DPP-4抑制剂成分的剂量，导致治疗方案发生变化，但利格列汀除外)。

在一种进一步的实施方式中，eGFR介于30mL/min/1.73m²和44mL/min/1.73m²之间(CKD 3b期)的已经经过最大剂量的二甲双胍(例如最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的患者当认为需要另外的治疗时，可使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

在又一种实施方式中，eGFR介于45mL/min/1.73m²和59mL/min/1.73m²之间(CKD 3a期)的未接受二甲双胍治疗的患者，可增加二甲双胍的最大剂量(例如至多最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)，然后可开始使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和850mg或1000mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

在又一种实施方式中，eGFR介于30mL/min/1.73m²和44mL/min/1.73m²之间(CKD 3b期)的未接受二甲双胍治疗的患者，可增加二甲双胍的最大剂量(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)，然后可开始使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次。

在再一种实施方式中，eGFR介于45mL/min/1.73m²和59之间mL/min/1.73m²之间(CKD 3a期)的未接受二甲双胍治疗的患者，可使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为2000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和850mg或1000mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次，以开始治疗。

在再一种实施方式中，eGFR介于30mL/min/1.73m²和44mL/min/1.73m²之间(CKD 3b期)的未接受二甲双胍治疗的患者，可使用利格列汀(以总的每天剂量为5mg)与二甲双胍(例如至多最大的总的每天剂量为1000mg盐酸二甲双胍)的组合，优选使用包含2.5mg利格列汀和500mg盐酸二甲双胍的片剂，每天给药两次，以开始治疗。

已经发现，2.5mg利格列汀/500mg盐酸二甲双胍BID的组合治疗至少与1000mg二甲双胍BID单药治疗一样有效，从而为不耐受这样高剂量的二甲双胍或由于肾功能损害导致二甲双胍剂量受限的患者提供替代方案。

与单独使用二甲双胍相比，使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(例如2.5mg利格列汀/500mg盐酸二甲双胍BID)的根据本发明的组合治疗对于具有例如轻中度期(CKD 3a期)或甚至中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者较有效。

因此，对于具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者来说根据本发明组合治疗的一种特定实施方式涉及2.5mg利格列汀/500mg盐酸二甲双胍BID。

根据本发明组合治疗的一种较特定实施方式涉及向具有例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者给药2.5mg利格列汀/500mg盐酸二甲双胍，每天两次。

此外，根据本发明的使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(任选地与一种或多种其它活性剂组合)的组合治疗对于本申请所述糖尿病肾病(特别是具有晚期CKD的2型糖尿病，例如具有高风险或极高风险的肾脏预后，和/或经过长期治疗)患者在心肾病发病和/或死亡(心脏和/或肾脏保护)方面具有有益的潜力：

例如，根据本发明的组合治疗使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(任选地与一种或多种其它活性剂组合)

i)预防心或脑血管疾病、并发症或事件，防止心或脑血管疾病、并发症或事件，减少心或脑血管疾病、并发症或事件的风险和/或延迟心或脑血管疾病、并发症或事件的发生，所述心或脑血管疾病、并发症或事件选自：心血管(CV)死亡(包括致命性中风，致命性心肌梗死和猝死)，非致命性中风，非致命性心肌梗死(MI)(可排除隐匿性MI)，和任选的不稳定型心绞痛住院治疗；和/或

ii)预防肾微血管疾病、并发症或事件，防止肾微血管疾病、并发症或事件，减少肾微血管疾病、并发症或事件的风险，延迟肾微血管疾病、并发症或事件的进展和/或延迟肾微血管疾病、并发症或事件的发生，所述肾微血管疾病、并发症或事件选自：肾脏死亡，终末期肾脏疾病和估计的肾小球滤过率的损失(例如eGFR≥50％，相对于基线)。

再例如，根据本发明的组合治疗使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(任选地与一种或多种其它活性剂组合)

i)预防肾微血管疾病、并发症或事件，防止肾微血管疾病、并发症或事件，减少肾微血管疾病、并发症或事件的风险，延迟肾微血管疾病、并发症或事件的进展和/或延迟肾微血管疾病、并发症或事件的发生，所述肾微血管疾病、并发症或事件选自：肾脏死亡，终末期肾脏疾病和估计的肾小球滤过率的损失(例如eGFR≥50％，相对于基线)。

又例如，根据本发明的组合治疗使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(任选地与一种或多种其它活性剂组合)

i)减少(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，预防(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，防止(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆，延迟(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆(例如发生或进展)和/或降低(加速的)认知衰退或认知障碍或痴呆的风险。

i)治疗糖尿病肾病，减少糖尿病肾病，预防糖尿病肾病，防止糖尿病肾病，延迟糖尿病肾病(例如发生或进展)和/或降低糖尿病肾病的风险。

i)治疗清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，减少清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，预防清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，防止清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，延迟清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)(例如发生或进展)和/或降低清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的风险。

i)治疗肾功能损害，减少肾功能损害，预防肾功能损害，防止肾功能损害，延迟肾功能损害(例如发生或进展)和/或降低肾功能损害的风险。

因此，根据本发明的使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍的组合治疗对于具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者的如下疾病的治疗和/或预防(包括延迟其发病或延缓其进展)是特别有用的：代谢性疾病，特别是糖尿病(特别是2型糖尿病)和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是糖尿病慢性肾病，或糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿和/或肾功能损害)，所述患者特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)、具有清蛋白尿或没有清蛋白尿的(慢性)肾功能损害患者，特别包括具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)的(慢性)肾功能损害患者；

任选地与一种或多种其它活性物质组合使用，例如本申请提及的那些中的任一种，

例如任选地与一种或多种其它抗糖尿病药组合，所述抗糖尿病药例如选自磺酰脲，噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物，和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。

此外，根据本发明的使用DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍的组合治疗对于治疗和/或预防具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者(特别是2型糖尿病患者)的肾微血管病变(包括延迟其发病或延缓其进展)是特别有用的，所述肾微血管病变例如选自(糖尿病)慢性肾病(CKD)，糖尿病肾病，清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，肾功能损害，肾脏死亡，终末期肾病和/或具有估计的肾小球滤过率的损失(例如eGFR>＝50％，相对于基线)，所述患者特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD，特别是晚期CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)、具有清蛋白尿或没有清蛋白尿的(慢性)肾功能损害患者，特别包括具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)的(慢性)肾功能损害患者；

例如任选地与一种或多种其它抗糖尿病药组合，所述抗糖尿病药例如选自磺酰脲，噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物，和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)；

特别是经过长期治疗。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的一种实施方式涉及具有例如本申请所述的、具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)30-3000mg/g肌酸酐)的肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的另一种实施方式涉及具有例如本申请所述的、没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)30-3000mg/g肌酸酐)的肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的一种子实施方式涉及具有中重度期(CKD 3b)、具有任何清蛋白尿(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)>＝30mg/g肌酸酐)的肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的另一种子实施方式涉及具有至多轻中度期(CKD 3a)、具有大量清蛋白尿(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)>200mg/g或>300mg/g肌酸酐)的肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的一种进一步的实施方式涉及处于流行的肾微血管并发症早期，例如具有微量清蛋白尿(例如30-200或30-300mg/g肌酸酐)和/或早期肾功能受损(eGFR，和/或CKD早期)的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的另一种进一步的实施方式涉及处于流行的肾微血管并发症晚期，例如具有大量清蛋白尿(例如>200或>300mg/g肌酸酐)和/或晚期肾功能受损(eGFR，和/或CKD晚期)的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的一种进一步的实施方式涉及具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿；任选地具有肾功能受损或没有肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的又一种实施方式涉及具有微量清蛋白尿，具有肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的又一种实施方式涉及具有大量清蛋白尿，具有肾功能受损的2型糖尿病患者。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的又一种实施方式涉及2型糖尿病患者，具有高风险或极高风险的肾脏预后(例如通过基线的eGFR和清蛋白尿种类定义)。

本申请所述具有(慢性)肾功能损害(CKD)的患者的一种进一步的实施方式涉及具有例如本申请所述的肾功能受损、具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿或没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿、和具有在前大血管疾病(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、颈动脉疾病或外周动脉疾病)的2型糖尿病患者。

在一种进一步的实施方式中，本申请所述患者用如下物质治疗：DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)接着(on top of)一种或多种其它(常规)抗糖尿病药和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或与一种或多种其它(常规)抗糖尿病药和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)附加组合。

在一种进一步的实施方式中，本申请所述患者可以患有其它(主要)(微血管和/或大血管)血管疾病、并发症或事件或有其它(主要)(微血管和/或大血管)血管疾病、并发症或事件的风险，例如这样的患者可以有高血管风险。

例如，这样的有高血管风险的患者可以具有：

清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)

和

在前大血管(例如心或脑血管)疾病(例如心肌梗塞，冠状动脉疾病，(缺血性或出血性)中风，颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)两者，

和/或

(轻度或中度)肾功能损害(例如CKD 1、2或3期，例如CKD 1、2期(轻度)或3a期(轻中度)，优选eGFR≥45-75mL/min/1.73m²)，具有大量清蛋白尿，

或

(中度[或重度])肾功能损害(例如CKD 3[或4]期，例如CKD 3b期(中重度)[或4期(重度)，优选eGFR 15-45mL/min/1.73m²])，具有任何清蛋白尿或没有任何清蛋白尿(例如具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿或没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)。

更详细地说，这样的高血管风险患者(例如高风险的CV事件)可以为如下患者(优选糖尿病，特别是2型糖尿病)：

具有

清蛋白尿(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)≥30mg/g肌酸酐或≥30mg/l(毫克清蛋白每升尿)或≥30μg/min(微克清蛋白每分钟)或≥30mg/24h(毫克清蛋白每24小时))和

在前大血管疾病，例如a)至f)中的一种或多种定义：

a)在前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高危单支冠状动脉病变，

d)在前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病，

和/或

具有

肾功能受损(例如具有CV合并症或没有CV合并症)，例如如下定义：

·肾功能受损(例如由MDRD公式定义)，eGFR为[15或]30-45mL/min/1.73m²，具有任何尿清蛋白尿肌酐比(UACR)，和/或

·肾功能受损(例如由MDRD公式定义)，eGFR≥45-75mL/min/1.73m²，尿清蛋白尿肌酐比(UACR)>200mg/g肌酸酐或>200mg/l(毫克清蛋白每升尿)或>200μg/min(微克清蛋白每分钟)或>200mg/24h(毫克清蛋白每24小时)。

本发明涉及包含某种DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的组合或药物组合物，例如同时、单独或顺序用于本申请所述的治疗或处理。

本发明还涉及固定或自由的组合或药物组合物，其包含如下物质、基本上由如下物质组成或由如下物质构成

各自如本申请定义的某种DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)，

和任选地一种或多种药学上可接受的助剂(例如包括赋形剂、稳定剂、载体等)，用于本申请所述的医疗用途，

例如用于改善血糖控制和/或用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如糖尿病慢性肾病，糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，糖尿病视网膜病变和/或糖尿病神经病变，和/或大血管并发症)，例如

或者作为一线治疗，即在未曾用抗高血糖药物治疗的2型糖尿病患者(未用药的患者)中，

或者作为二线或三线治疗，即在尽管用一种或两种常规抗高血糖药物治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者中，所述抗高血糖药物选自：二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物；

包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；

其任选地与一种或多种其它活性物质组合使用，例如本申请提及的那些中的任一种，

例如任选地与一种常规抗高血糖药物组合，所述抗高血糖药物选自磺酰脲，噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物，和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。

本发明也涉及本申请所述的药物组合物的医疗用途，所述药物组合物包含固定剂量的DPP-4抑制剂和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂的组合制剂。

在一种实施方式中，本发明也涉及固定或自由的组合或药物组合物，其包含如下物质或基本上由如下物质组成：DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于治疗和/或预防代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如

或者作为一线治疗，即用于未曾用抗高血糖药物治疗的2型糖尿病患者(未用药的患者)，

或者作为二线或三线治疗，即用于尽管用一种或两种常规抗高血糖药物治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者，所述抗高血糖药物选自：二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物；

包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；

任选地与一种或多种其它活性物质组合使用，

例如任选地与一种或多种其它抗糖尿病药组合使用，所述其它抗糖尿病药例如选自磺酰脲，噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物，和/或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。

在一种特定的实施方式中，本发明涉及组合或药物组合物，其包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于治疗和/或预防尽管用二甲双胍单药治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者的代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如糖尿病慢性肾病，糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，糖尿病视网膜病变和/或糖尿病神经病变，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件)；

其中所述患者患有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者。

在另一种特定的实施方式中，本发明也涉及组合或药物组合物，其包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于与磺酰脲组合治疗和/或预防尽管用二甲双胍和磺酰脲双药组合治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者的代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如糖尿病慢性肾病，糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，糖尿病视网膜病变和/或糖尿病神经病变，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件)；

其中所述患者患有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者。

在另一种特定的实施方式中，本发明也涉及组合或药物组合物，其包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)组合治疗和/或预防尽管用二甲双胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)双药组合治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者的代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如糖尿病慢性肾病，糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，糖尿病视网膜病变和/或糖尿病神经病变，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件)；

在另一种特定的实施方式中，本发明也涉及组合或药物组合物，其包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于与胰岛素(例如基础胰岛素)组合治疗和/或预防尽管用二甲双胍和胰岛素(例如基础胰岛素)双药组合治疗但血糖控制仍不足的2型糖尿病患者的代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，例如糖尿病慢性肾病，糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，糖尿病视网膜病变和/或糖尿病神经病变，和/或大血管并发症例如心或脑血管事件)；

在另一种特定的实施方式中，本发明也涉及组合或药物组合物，其包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂，用于治疗和/或预防未用药的2型糖尿病患者(例如作为一线治疗)的代谢性疾病(包括延缓其进展和/或延迟其发病)，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如作为早期或初始组合治疗；

本发明进一步提供组合或药物组合物用于制备用于治疗和/或预防例如作为本申请所述一线、二线或三线治疗、包括本申请所述患者的代谢性疾病、特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的药剂中的用途，所述组合或药物组合物包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂。

本发明进一步涉及药品包装，其包含本申请定义的药物组合物和任选的使用说明、任选地与一种或多种其它活性物质组合，以治疗和/或预防例如未用药的患者或尽管用一种或两种常规抗高血糖药物治疗但血糖控制不足的患者的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，所述抗高血糖药物选自二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物；所述患者优选具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者。

本发明进一步涉及药物，其用于治疗和/或预防例如未用药的患者或尽管用一种或两种常规抗高血糖药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，所述抗高血糖药物选自二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物；优选具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述药物包含药物组合物，所述药物组合物包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂；任选地与一种或多种其它活性物质、例如本申请提及的那些中的任一种组合，例如用于单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交叉使用活性成分。

本发明进一步提供治疗和/或预防例如未用药的患者(例如作为一线治疗)或尽管用一种或两种常规抗高血糖药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法，所述抗高血糖药物选自二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物(例如作为二线或三线治疗)；所述患者优选具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)，或甚至例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种药学上可接受的助剂；所述药物组合物任选地单独使用或与有效量的一种或多种其它活性物质、例如本申请提及的那些中的任一种例如单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交叉地组合使用。

在一种特定的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防未用药的患者(例如作为一线治疗)的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的药物组合物。

在另一种特定的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防尽管用二甲双胍单药治疗但血糖控制仍不足的患者(例如作为二线治疗)的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的药物组合物。

在另一种特定的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防尽管用二甲双胍和噻唑烷二酮双药组合治疗但血糖控制仍不足的患者(例如作为三线治疗)的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和噻唑烷二酮的药物组合物。

在另一种特定的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防尽管用二甲双胍和磺酰脲双药组合治疗但血糖控制仍不足的患者(例如作为三线治疗)的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和磺酰脲的药物组合物。

在一种进一步的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防尽管用二甲双胍和胰岛素或胰岛素类似物双药组合治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和胰岛素或胰岛素类似物的药物组合物。

在一种进一步的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防用胰岛素或胰岛素类似物治疗的患者的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述患者包括具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是具有eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)、或甚至具有eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；所述方法包括向有此需要的受试者(特别是人患者)给药例如本申请所述有效量的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的药物组合物，从而替代所述胰岛素或胰岛素类似物(即，由胰岛素治疗转换为根据本发明的BI 1356和二甲双胍的组合)。

适于本发明治疗的代谢紊乱或疾病的实例可包括但不限于1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病并发症(糖尿病并发症)，葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，高血糖，餐后高血糖，吸收后高血糖，成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，超重，肥胖，血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，高尿酸血症(hyperNEFA-emia)，空腹或餐后高脂血症，如餐后脂血症(例如餐后高甘油三酯血症)，高血压，动脉粥样硬化，内皮功能障碍，骨质疏松症，慢性系统性炎症，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，视网膜病，神经病，肾病，多囊卵巢综合征，和/或代谢综合征。

本发明进一步涉及某种DPP-4抑制剂(优选利格列汀)与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)组合，和任选与一种或多种其它活性剂组合，用于以下方法中的至少一种：

-预防代谢紊乱或疾病、延缓代谢紊乱或疾病进展，延迟代谢紊乱或疾病发病或治疗代谢紊乱或疾病，例如1型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，高血糖，餐后高血糖，吸收后高血糖，成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，超重，肥胖，血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，高尿酸血症，餐后脂血症(如餐后高甘油三酯血症)，高血压，动脉粥样硬化，内皮功能障碍，骨质疏松症，慢性系统性炎症，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，视网膜病，神经病，肾病，多囊卵巢综合征，和/或代谢综合征；

-改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血浆葡萄糖，餐后血浆葡萄糖，吸收后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c，或预防血糖控制恶化或劣化，降低血糖控制恶化或劣化的风险，延缓血糖控制恶化或劣化的进展，延迟血糖控制恶化或劣化的发病或治疗血糖控制恶化或劣化，需要进行胰岛素治疗或尽管治疗但仍提高HbA1c；

-预防如下疾病，减缓如下疾病，延迟如下疾病的发病或逆转从如下疾病的进展：糖尿病前期，葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，胰岛素抵抗和/或从代谢综合征至2型糖尿病；

-预防糖尿病并发症，降低糖尿病并发症的风险，延缓糖尿病并发症的进展，延迟糖尿病并发症的发病或治疗糖尿病并发症，所述糖尿病并发症例如微血管和大血管疾病，例如肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，蛋白尿，视网膜病，白内障，神经病，学习或记忆或认知障碍或衰退，神经退行性或认知障碍(例如痴呆症)，心血管或脑血管病，组织缺血，糖尿病足或溃疡，动脉粥样硬化，高血压，内皮功能障碍，心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，不稳定型心绞痛，稳定型心绞痛，外周动脉闭塞性疾病，心肌病，心力衰竭，心律失常，血管再狭窄，和/或中风；

-减少体重和/或体脂和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪或预防体重和/或体脂和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或体脂和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪减少；

-预防胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能下降，减缓胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能下降，延迟胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能下降的发病或治疗胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能下降和/或改善、保留和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌功能；

-预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，减缓非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，延迟非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病，所述非酒精性脂肪性肝病包括肝性脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪异常积聚、延缓其进展，延迟其发病，对其减毒，将其治疗或逆转)；

-预防常规抗糖尿病单药治疗或组合治疗失败的2型糖尿病、延缓其进展，延迟其发病或将其治疗；

-实现充分治疗效果所需的常规抗糖尿病药物(例如磺酰胺或胰岛素)的剂量减少；

-降低与常规抗糖尿病药物相关的副作用(例如低血糖症或体重增加，例如与例如胰岛素或磺酰胺药物有关)的风险；和/或

-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；

将其用于有此需要的患者(例如本申请所述的患者)中，

特别是

具有(慢性)肾病、肾功能不全或肾功能损害的患者，特别是具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或甚至降至30的患者，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或中重度期例如eGFR水平为30-44(CKD 3b期的(慢性)肾功能损害患者。

根据本发明(例如本申请以上或以下进一步详细所述)的这种治疗可以包括用这种特定的DPP-4抑制剂(优选利格列汀，任选与一种或多种其它活性剂组合)治疗很长一段时间，例如本申请更详细描述的(治疗持续时间)。

在某些实施方式中，根据本发明的治疗或预防(例如本申请上下文所述)可包括用某种DPP-4抑制剂，特别是利格列汀(优选每天5mg，口服给药，将其与二甲双胍组合(和任选地与一种或多种其它活性物质组合使用，例如本申请所述那些)持续治疗很长一段时间(例如至少1-6年，>/＝2年，或3-7年例如3-4年，3-5年，3-6年，4-5年，4-6年，5-6年或5-7年，优选至少48月，更优选至少3年)；根据本发明，例如提供对(心脏)血管和/或肾(微血管)安全性，发病和/或死亡(例如包括对认知障碍的作用)的长期效果或改善；例如用于本申请所述患者(例如糖尿病患者，特别是2型糖尿病患者)。

例如，根据本发明(例如本申请上下文所述)的治疗或预防可以包括用某种DPP-4抑制剂，特别是利格列汀(优选每天5mg，口服给药)，与二甲双胍组合(和任选地与一种或多种其它活性物质组合使用，例如本申请所述那些)持续治疗很长一段时间，优选至少48月，更优选至少3年(例如至少3-4年，或至少5-6年)。

在监测糖尿病的治疗中，HbA1c值(血红蛋白B链的非酶糖基化的产物)是非常重要的。由于其形成主要取决于血糖水平和红细胞的寿命，因此HbA1c在“血糖记忆”意义上反映了前4-12周的平均血糖水平。HbA1c水平长期由更严格糖尿病治疗(即，<样本中总血红蛋白的6.5％)得以良好控制的糖尿病患者，可以更好地防止糖尿病微血管病变。可用的糖尿病治疗方法可使糖尿病患者的HbA1c水平平均改善约1.0％-1.5％。所有糖尿病患者中HbA1C水平的此降低都不足以使它们达到<7.0％、优选<6.5％和更优选<6％HbA1c的所需目标范围。

在血糖控制中，除了改善HbA1c水平之外，2型糖尿病患者的其它推荐治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常或尽可能接近正常。推荐的餐前(空腹)血浆葡萄糖的目标范围为90-130mg/dL(或70-130mg/dL)或<110mg/dL，两小时餐后血浆葡萄糖<180mg/dL或<140mg/dL。

在本发明的含义内，血糖控制不足或不充分意指特别是如下病症：其中患者显示HbA1c值高于6.5％，特别是高于7.0％，甚至更高优选高于7.5％，特别是高于8％。血糖控制不足或不充分的患者的一种实施方式包括而不限于，患者具有的HbA1c值为6.5％至10％(或在另一实施方式中，7.5％至10％；或在另一实施方式中，7.5％至11％，或在另一实施方式中，6.5％至8.5％或在另一实施方式中，6.5％至7.5％)。控制不充分的患者的具体子实施方式是指血糖控制不良的患者，包括但不限于具有≥9％的HbA1c值的患者。

在一种实施方式中，本发明意义上的糖尿病患者可以包括未曾使用抗糖尿病药物治疗的患者(未用药的患者)。因此，在一种实施方式中，本申请所述的治疗方法可以用于未用药的患者。在本发明治疗的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以单独使用或与一种或多种其它抗糖尿病药组合使用于这种患者中。在另一实施方式中，本发明意义上的糖尿病患者可包括用常规抗糖尿病背景药物预处理的患者，例如患有晚期或后期2型糖尿病患者(包括用常规抗糖尿病治疗失败的患者)，例如经过本申请定义的一种、两种或更多种常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗血糖控制不足的患者，例如尽管如下治疗但血糖控制不足的患者：用二甲双胍，噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰脲，格列奈，GLP-1或GLP-1类似物，胰岛素或胰岛素类似物，或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单药)治疗；或用二甲双胍/磺酰脲，二甲双胍/噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂，吡格列酮/磺酰脲，二甲双胍/胰岛素，吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素双药组合治疗。因此，在一种实施方式中，本申请所述的治疗方法可用于经历治疗(例如用本申请所述的常规口服和/或非口服抗糖尿病单药或双药或三药组合药物治疗)的患者。在本发明的治疗方法的某些实施方式中，在这样的患者中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以接着或附加使用现有或正在进行的常规口服和/或非口服抗糖尿病的单药或双药或三药组合药物，这样的患者用所述单药或双药或三药组合药物预先治疗或经历所述单药或双药或三药组合药物。

例如，本发明的糖尿病患者(特别是2型糖尿病患者，血糖控制不足)可为未接受过治疗的或用一种或多种(例如一种或两种)常规抗糖尿病药物进行预先治疗，所述常规抗糖尿病药物选自二甲双胍，噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰脲，格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)，和胰岛素或胰岛素类似物，例如用如下药物预先治疗或经历如下药物：

二甲双胍，α-葡萄糖苷酶抑制剂，磺酰脲或格列奈单药治疗，或二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍+磺酰脲，二甲双胍+格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲，或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列奈双药组合治疗。

在与这种未接受过治疗的患者相关的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以作为如下形式使用：作为单药治疗；或者作为初始组合治疗，例如与二甲双胍，噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰胺，格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)，GLP-1或GLP-1类似物，或胰岛素或胰岛素类似物；优选作为单药治疗。

在与用一种或两种常规抗糖尿病药物预先治疗或经历一种或两种常规抗糖尿病药物的这种患者有关的某些实施方式中，DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可用作附加组合治疗，即附加到用一种或两种常规抗糖尿病药的现有或背景治疗，用于尽管用一种或多种常规抗糖尿病药治疗但血糖控制仍不足的患者，例如作为对一种或多种(例如一种或两种)常规抗糖尿病药的附加治疗，所述常规抗糖尿病药选自二甲双胍，噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰脲，格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)，GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物，例如：

作为对二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲或格列奈的附加治疗；

或作为对二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍+磺酰脲、二甲双胍+格列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列奈的附加治疗；

或作为对胰岛素的附加治疗，有或没有二甲双胍，噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)，磺酰脲，格列奈或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖)。

可适用于本发明治疗的患者的一种实施方式可包括但不限于那些正常二甲双胍治疗较不适合的糖尿病患者，例如那些由于对二甲双胍的耐受性降低、对二甲双胍不耐受或禁忌二甲双胍，或由于肾功能受损/降低导致需要降低剂量二甲双胍治疗的糖尿病患者(例如老年患者，例如≥60-65岁)。

在一种进一步的实施方式中，本申请所述患者是具有糖尿病的受试者(例如1型或2型糖尿病或LADA，特别是2型糖尿病)。

特别地，本发明的受试者可以是人，例如儿童、青少年或特别是成年人。

更具体地说，本发明的受试者是人2型糖尿病患者。

在某些实施方式中，本发明的受试者是早期糖尿病(或特别是晚期糖尿病)的(人)2型糖尿病患者。在一种实施方式中，患者有长期的2型糖尿病(例如>10年)和/或用胰岛素治疗。

在进一步的某些实施方式中，本发明的受试者是CKD早期(或特别是CKD晚期)的(人)2型糖尿病患者。

酶DPP-4(二肽基肽酶IV)也称为CD26，是丝氨酸蛋白酶，已知导致从N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质的N-末端切割二肽。由于这种性质，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆水平，认为DPP-4抑制剂是有希望用于治疗糖尿病的药物。

本发明强调的特别优选的DPP-4抑制剂是1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(也称为利格列汀或BI 1356)。

本发明的DPP-4抑制剂可以选自利格列汀，西他列汀，维格列汀，阿格列汀，沙格列汀，特力利汀，安奈格列汀，吉米格列汀和度格列汀，或本申请提及DPP-4抑制剂中的一种的药学上可接受的盐，或其前药。

DPP-4类似于CD26 A T细胞抗原，其在T细胞活化和免疫调节中起作用。此外，DPP-4的一些底物(除肠促胰岛素以外)可具有潜在的心肾效应。

此外，利格列汀(选择性DPP-4抑制剂)可以符合本发明目的，其具有某些抗氧化和/或抗炎特征。

利格列汀可进一步直接影响肾小球的内皮和足细胞及肾脏的近端肾小管细胞的完整性以及影响内皮功能，利格列汀具有相对较高的组织分布，包括在肾脏内。

此外，来自人肾脏的样品表明，似乎蛋白尿人类疾病(例如糖尿病肾病或肾病综合征)的特征在于肾小球DPP-4上调。

此外，林格列汀可进一步通过如下符合本发明的目的：优选在2型糖尿病患者的抗糖尿病和抗清蛋白尿作用/可用性，具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿(例如30-3000mg/g肌酸酐)，优选接着糖尿病肾病的现行标准治疗(例如ACE抑制剂或ARB)。

进一步值得注意的是，大多数主要的DPP-4抑制剂(例如西他列汀，沙格列汀，阿格列汀和维格列汀)需要调整/减少肾功能受损(CKD)群体的剂量。然而，DPP-4抑制剂利格列汀通过胆汁分泌是独特的，其不需要调整剂量从而肾功能下降。

另外，DPP-4抑制剂利格列汀可以发挥抗纤维化作用，例如对肾纤维化。

本发明的DPP-4抑制剂的一种特定实施方式是指那些口服给药的DPP-4抑制剂，其在低剂量水平下具有治疗作用，例如剂量水平<100mg或<70mg/每个患者每天，优选<50mg，更优选<30mg或<20mg，甚至更优选1mg至10mg(如果需要，分为1至4个单剂量，特别是1或2个单剂量，其可以为相同的大小)，特别是从1mg至5mg(更特别是5mg)，每个患者每天，优选地，口服给药，每天一次，更优选地，在一天的任何时间，有或没有食物的情况下给药。因此，例如，治疗的每天口服剂量5mg BI 1356可以每天一次剂量方案给予(即5mg BI 1356，每天一次)或以每天两次剂量方案给予(即2.5mg BI 1356，每天两次)，在一天的任何时间，有或没有食物的情况下。

本发明进一步涉及药物组合物或组合，其包含如下物质或基本上由如下物质组成：某种DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)，任选地与一种或多种其它治疗剂(如本申请所述的每种)组合或与其交替使用，例如同时、顺序或单独医疗用于治疗或预防，如本申请所述。

在本发明中，应理解根据本发明的组合物或组合用途可预想为同时、顺序或单独给药活性组分。

在这种情况下，本发明含义内的“组合(combination)”或“组合(combined)”可包括而不限于固定和非固定(例如自由)形式(包括试剂盒，或其它给药，施用或剂型)和用途，例如，同时、顺序或单独使用组分。

本发明的组合给药或施用可以通过将治疗组分一起给药来进行，例如通过在一个单独制剂或两个单独制剂中同时给药它们。或者，给药可以通过将治疗组分依次给药来进行，例如依次以两种单独制剂给药。

对于本发明的组合治疗，治疗组分可以单独给药(这意味着它们单独配制)或一起配制(这意味着它们在同一制剂中配制)。因此，本发明组合中一种要素的给药可以在组合中其它要素的给药之前、同时或之后进行。

除非另有说明，否则组合治疗可以指一线、二线或三线治疗，或初始或附加组合治疗或替代治疗。

除非另有说明，否则单药治疗可以是指一线治疗(例如治疗单独通过饮食或运动而血糖控制不足的患者，例如未用药的患者，通常是诊断后的早期患者和/或未曾用抗糖尿病药物治疗的患者，和/或不适于二甲双胍治疗的患者，例如，例如由于肾功能损害导致禁用二甲双胍治疗的患者，或例如由于不耐受导致不适宜二甲双胍治疗的患者)。

除非另有说明，否则附加组合治疗可以是指二线或三线治疗(例如，治疗尽管(饮食和运动)用一种或两种常规抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者，通常是用一种或两种抗糖尿病药物预先治疗的患者，例如用这种现有抗糖尿病背景药物治疗的患者)。

除非另有说明，否则初始组合治疗可以指一线治疗(例如治疗单独通过饮食和运动而血糖控制不足的患者，例如未用药的患者，通常是诊断后的早期患者和/或未曾用抗糖尿病药物治疗的患者)。

根据本发明的DPP-4抑制剂优选进行口服给药。

在一种实施方式中，例如本申请所述的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的药物组合物或固定剂量组合包括而不限于，包含速释二甲双胍和DPP-4抑制剂(优选作为速释组分)的这种组合物。关于此类组合物，进一步参考例如WO2009/121945，将其公开内容并入本申请。特别参考在WO2009/121945的实施例部分中更详细描述的那些片剂形式；因此，单层片剂是优选的。

在另一实施方式中，例如本申请所述的DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)的药物组合物或固定剂量组合包括而不限于，包含控制或持续(例如缓慢或延长)释放二甲双胍和DPP-4抑制剂(优选作为速释组分)的这种组合物。这种组合物的实例包括而不限于药物(DPP-4抑制剂)包衣的片剂(其可以为任选地外包覆有非功能性薄膜涂层)，例如包含如下的组合物：i)包含二甲双胍和一种或多种适合的赋形剂的缓释核心和ii)(优选速释)包含DPP-4抑制剂的薄膜包衣(例如，薄膜包衣层)。关于这种组合物，进一步参考例如WO2012/01240、WO2013/131967和PCT/EP2015074030，将其公开内容并入本申请。特别参考片剂形式，如PCT/EP2015074030的实施例部分中更详细描述的。缓慢释放的实例可包括但不限于二甲双胍组合物(例如作为片剂核心)，其中二甲双胍以通常给药后的约8-22小时达到二甲双胍的峰值血浆水平的速率释放。

更详细的实例中，本申请所述的药物组合物包括某种DPP-4抑制剂(特别是利格列汀)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)，和任选地一种或多种药学上可接受的助剂。

本申请所述药物组合物的药学上可接受的助剂可包含稳定剂，例如精氨酸，特别是L-精氨酸。

特别地，本申请所述药物组合物包含利格列汀和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)，L-精氨酸(例如作为非活性成分或作为稳定剂)，和任选的一种或多种其它药学上可接受的助剂或赋形剂。

本申请提及的药学上可接受的助剂或赋形剂除了L-精氨酸之外还可任选地包含其它助剂，例如一种或多种填充剂，一种或多种稀释剂，一种或多种粘合剂，一种或多种润滑剂，一种或多种脱模剂，一种或多种崩解剂，一种或多种分解剂，一种或多种流动剂，一种或多种涂层剂，一种或多种增塑剂，一种或多种颜料等。

在一种实施方式中，本申请所述药物组合物包含利格列汀(例如量为2.5mg，例如用于每天给药两次，或量为5mg，例如用于每天给药一次)和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式；例如量为500、750、850或1000mg；例如速释制剂或缓释制剂)，L-精氨酸(特别是作为稳定剂)和任选的一种或多种其它助剂。

在一种实施方式中，本申请所述药物组合物包含利格列汀(例如量为2.5mg，特别是速释制剂，例如用于每天给药两次)，二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍，例如量为500、850或1000mg，特别是速释制剂)，L-精氨酸(特别是作为稳定剂)，填料(例如玉米淀粉)，粘合剂(例如共聚维酮(copovidone))，和润滑剂(例如硬脂酸镁)和任选的流动剂(例如无水胶体二氧化硅)。

本发明的另一种实施方式中，本申请提及的片剂包括例如单层、双层或三层片剂，包衣核心片剂，薄膜包衣片剂等。

利格列汀/二甲双胍IR(速释)的双药固定剂量组合(片剂)的典型剂量强度为2.5/500mg，2.5/850mg和2.5/1000mg(利格列汀/盐酸二甲双胍)，其可以一天给药两次。

在一种特定的实施方式中，为了用于根据本发明的肾脏受损患者，特别是为了用于具有例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者，利格列汀/二甲双胍IR(速释)的特定剂量强度是2.5/500mg(利格列汀/盐酸二甲双胍)，每天给药两次。

利格列汀/二甲双胍XR(缓释)的双药固定剂量组合(片剂)的典型剂量强度是5/1000mg(利格列汀/盐酸二甲双胍)，其可以作为一个片剂给药，每天一次(优选晚上服用，优选随用餐食)，或2.5/750和2.5/1000(利格列汀/盐酸二甲双胍)，可以作为两个片剂给药，每天一次(优选晚上服用，优选随用餐食)。

在一种进一步的实施方式中，为了用于根据本发明的肾脏受损患者，特别是为了用于具有例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者，利格列汀/二甲双胍XR(缓释)的特定剂量强度是5/1000mg(利格列汀/盐酸二甲双胍)，每天给药一次。

在一种特定的实施方式中，为了用于根据本发明的肾脏受损患者，特别是为了用于具有例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者，最大每天剂量可以为1000mg盐酸二甲双胍，优选作为两个分剂量给予，例如500mgBID。

二甲双胍给予的剂量通常为每天约500mg至2000mg、至多2500mg或3000mg，使用各种剂量方案为约100mg至500mg或200mg至850mg(一天1-3次)，或约300mg至1000mg，一天一次或两次，或延迟释放的二甲双胍剂量为约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg，一天一次或两次或约500mg至2000mg，一天一次。特定剂量强度可以为250、500、625、750、850和1000mg盐酸二甲双胍。

由于不同的代谢功能障碍经常同时发生，因此经常指示将许多不同的活性成分相互组合。因此，根据诊断的功能障碍，如果DPP-4抑制剂或根据本发明的药物组合或组合物与各种疾病常用的活性物质组合，有可能得到改善的治疗结果，所述活性物质例如选自其它抗糖尿病物质的一种或多种活性物质，特别是降低血液中的血糖水平或血脂水平、提高血液中的HDL水平，降低血压或在动脉粥样硬化或肥胖症的治疗中指示的活性物质。

DPP-4抑制剂或本申请提及的药物组合物或组合物除了它们自身的用途之外，还可以与其它活性物质结合使用，通过其可以得到改善的治疗效果。这种组合治疗可以作为物质的自由组合或以固定组合的形式提供，例如以片剂或胶囊的形式。为此所需的组合伴侣的药物制剂可以作为药物组合物商购可得或可以由本领域技术人员使用常规方法配制。可以作为药物组合物商购可得的活性物质在现有技术的许多地方描述，例如在每年出现的药物列表中，联邦制药工业协会的“Rote ”，或在每年更新的制造商处方药信息汇编，其称为“医生桌上参考手册”。

抗糖尿病组合伴侣(例如除二甲双胍以外)的实例是磺酰脲，例如格列本脲，甲苯磺丁脲，格列美脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列波脲和格列齐特；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮，例如罗格列酮和吡格列酮；PPARγ调节剂，例如metaglidases；PPAR-γ激动剂，例如利格列酮，mitoglitazone，INT-131和巴格列酮；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如阿斯利康(tesaglitazar)，莫格他唑，阿格列扎，indeglitazar和KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰辅酶A羧化酶(ACC1和ACC2)抑制剂；二酰甘油-酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如GPR119激动剂(SMT3-受体-激动剂)；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶阻断剂，例如阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素和胰岛素类似物，例如人胰岛素，赖脯胰岛素，谷赖胰岛素，r-DNA-门冬胰岛素，NPH胰岛素，地特胰岛素，德谷胰岛素，特戈胰岛素(insulintregopil)，胰岛素锌混悬液和甘精胰岛素；胃抑肽(GIP)；胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽或davalintide)；GLP-1和GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽，艾塞那肽LAR，利拉鲁肽，他司鲁泰，利西拉来(AVE-0010)，LY-2428757(聚乙二醇修饰形式的GLP-1)，杜拉鲁肽(LY-2189265)，司美鲁肽或阿必鲁肽；SGLT2-抑制剂，例如达格列净，sergliflozin(KGT-1251)，atigliflozin，卡格列净，伊格列净，鲁格列净或托格列净；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-二磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸-激酶(50mg至600mg)例如PDGF-受体-激酶抑制剂(参见EP-A-564409，WO 98/35958，US 5093330，WO 2004/005281，和WO2006/041976)或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡萄糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡萄糖激酶激活剂；糖原合成酶激酶抑制剂；含有SH2结构域的肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂如高剂量水杨酸盐；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆，YM 178，solabegron，talibegron，N-5984，GRC-1087，雷法贝隆，FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201，折那司他，非达司他，依帕司他，雷尼司他，NZ-314，CP-744809，和CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶兴奋剂；和其它DPP IV抑制剂。

吡格列酮的剂量通常为约1-10mg，15mg，30mg，或45mg，每天一次。

罗格列酮通常给予的剂量为4至8mg，每天一次(或分两次)(典型的剂量浓度为2、4和8mg)。

格列本脲(优降糖)通常给予的剂量为2.5-5至20mg，每天一次(或分两次)(典型的剂量浓度为1.25、2.5和5mg)，或微粒化格列本脲的剂量为0.75-3至12mg，每天一次(或分两次)(典型的剂量浓度为1.5、3、4.5和6mg)。

格列吡嗪通常给予的剂量为2.5至10-20mg、每天一次(至多40mg，分两次)(典型的剂量浓度为5和10mg)，或缓释格列吡嗪的剂量为5至10mg(至多20mg)、每天一次(典型的剂量浓度为2.5、5和10mg)。

格列美脲通常给予的剂量为1-2至4mg(至多8mg)、每天一次(典型的剂量浓度为1、2和4mg)。

双药组合的格列本脲/二甲双胍通常给予的剂量为1.25/250(每天一次)至10/1000mg(每天两次)(典型的剂量浓度为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。

双药组合的格列吡嗪/二甲双胍通常给予的剂量为2.5/250至10/1000mg，每天两次(典型的剂量浓度为2.5/250、2.5/500和5/500mg)。

双药组合的格列美脲/二甲双胍通常给予的剂量为1/250至4/1000mg，每天两次。

双药组合的罗格列酮/格列美脲通常给予的剂量为4/1(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)(典型的剂量浓度为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)。

双药组合的吡格列酮/格列美脲通常给予的剂量为30/2至30/4mg、每天一次(典型的剂量浓度为30/4和45/4mg)。

双药组合的罗格列酮/二甲双胍通常给予的剂量为1/500至4/1000mg、每天两次(典型的剂量浓度为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)。

双药组合的吡格列酮/二甲双胍通常给予的剂量为15/500(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)(典型的剂量浓度为15/500和15/850mg)。

非磺酰脲胰岛素促分泌剂那格列奈通常给予的剂量为60至120mg，随用餐食(至多360mg/天，典型的剂量浓度为60和120mg)；瑞格列奈通常给予的剂量为0.5至4mg，随用餐食(至多16mg/天，典型的剂量浓度为0.5、1和2mg)。双药组合的瑞格列奈/二甲双胍可用的剂量强度为1/500和2/850mg。

阿卡波糖通常给予的剂量为25至100mg，随用餐食(至多300mg/天，典型的剂量浓度为25、50和100mg)。米格列醇通常给予的剂量为25至100mg，随用餐食(至多300mg/天，典型的剂量浓度为25、50和100mg)。

通常用于单药或双药或三药(附加或初始)组合治疗的常规抗糖尿病药和抗高血糖药可包括而不限于，二甲双胍，磺酰脲，噻唑烷二酮，格列奈，α-葡萄糖苷酶阻断剂，GLP-1和GLP-1类似物以及胰岛素和胰岛素类似物，例如本申请所述的那些药物，例如包括其组合。

降低血液中脂质水平的组合伴侣的实例是HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀，阿托伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀和罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特，非诺贝特，氯贝特，吉非贝齐，依托贝特和益多酯；烟酸及其衍生物，例如阿西莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂，例如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；PPAR-α/δ激动剂；酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC2.3.1.26)抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；结合至胆汁酸的物质，例如消胆胺，考来替泊和考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F，反向D4F，LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普，JTT-705(达塞曲匹)或来自WO2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如洛美他派)；和ApoB100反义RNA。

阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。

降低血压的组合伴侣的实例是β-阻滞剂，例如阿替洛尔，比索洛尔，塞利洛尔，美托洛尔和卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪，氯噻酮，希帕胺，呋塞米，吡咯他尼，托拉塞米，螺内酯，依普利酮，阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，硝苯地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，非洛地平，拉西地平，乐卡地平，美尼地平，伊拉地平，尼伐地平，维拉帕米，加洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利，赖诺普利，西拉普利，喹那普利，卡托普利，依那普利，贝那普利，培哚普利，福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如替米沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，氯沙坦，依贝沙坦，奥美沙坦，阿齐沙坦和依普沙坦。

替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。

增加血液中HDL水平的组合伴侣的实例是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂肪酶的抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂，和增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。

用于治疗肥胖症的组合伴侣的实例是西布曲明；四氢利泼斯汀(奥利司他)；alizyme(新利司他)；右芬氟拉明；阿索开；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫那班；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)；β3-AR激动剂，例如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356(罗卡西林)；肌肉生长抑制素抑制剂；Acrp30和脂连素；硬脂酰辅酶A脱氢酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；饥饿激素受体调节剂；Pyy 3-36；食欲素受体拮抗剂；和特索芬辛；以及双药组合安非他酮/纳曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/苯丁胺和普兰林肽/美曲普汀。

用于治疗动脉粥样硬化的组合伴侣的实例是磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸-激酶的抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409，WO 98/35958，US 5093330，WO 2004/005281，和WO 2006/041976)；oxLDL抗体和oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。

此外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以用于与DPP-4的底物(特别是与DPP-4的抗炎底物)组合，其可以不是GLP-1而用于根据本发明的目的。例如，DPP-4的这种底物包括而不限于以下的一种或多种：

肠促胰岛素：

胰高血糖素样肽(GLP)-1

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)

神经活性的：

P物质

神经肽Y(NPY)

肽YY

能量稳态：

GLP-2

催乳素

垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)

其它激素：

PACAP 27

人绒毛膜促性腺激素α链

生长激素释放因子(GHRF)

促黄素激素α链

胰岛素样生长因子(IGF-1)

CCL8/趋化因子

CCL22/巨噬细胞衍生趋化因子

CXCL9/干扰素-γ诱导单核因子

趋化因子：

CXCL10/干扰素-γ-诱导蛋白质-10

CXCL11/干扰素诱导的T细胞a趋化因子

CCL3L1/巨噬细胞炎症蛋白1α同种型

LD78β

CXCL12/基质衍生因子1α和β

其它：

脑啡肽，胃泌素释放肽，vasostatin-1，

肽组氨酸蛋氨酸，促甲状腺激素α

进一步或另外，本发明的某种DPP-4抑制剂可以与肾病治疗中指示的一种或多种活性物质组合使用，所述活性物质例如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。

进一步或另外，本发明的某种DPP-4抑制剂可以与治疗或预防心血管疾病或事件(例如主要心血管事件)中指示的一种或多种活性物质组合使用。

而且，任选地另外，本发明的某种DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗血小板剂组合使用，所述抗血小板剂例如(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸)，选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂，或者ADP受体抑制剂，例如噻吩并吡啶(例如氯吡格雷或普拉格雷)，伊诺格雷或替卡格雷，或凝血酶受体拮抗剂例如沃拉帕沙。

再者，任选地另外，本发明的某种DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗凝剂组合使用，所述抗凝剂例如肝素，香豆素(例如华法林或苯丙香豆醇)，因子Xa的五糖抑制剂(例如磺达肝素)，或直接凝血酶抑制剂(例如达比加群)，或因子Xa抑制剂(例如利伐沙班或艾吡沙班或依杜沙班或奥米沙班)。

又者，任选地另外，本发明的某种DPP-4抑制剂可以与一种或多种用于治疗心力衰竭的药剂(例如WO 2007/128761中提及的那些)组合使用。

根据本发明的组合或组合物中活性组分的剂量可以改变，但是活性成分的量应使得得到适宜剂型。因此，所选剂量和所选剂型应取决于所需的治疗效果，给药途径和治疗持续时间。组合的剂量范围可以是单一药剂的最大耐受剂量至最低剂量。

本发明不限于本发明所述的特定实施方式限定的范围。除了本发明所述的那些之外，对于本领域技术人员而言，本发明的各种修改可以从本公开内容变得显而易见。这些修改意在落入所附权利要求的范围内。

本发明进一步的实施方式、特征和优点可从以下实施例中变得显而易见。以下实施例用于举例说明本发明的原理而不是限制本发明。

本申请引用的所有专利申请均通过引用整体并入本申请。

实施例

为了更全面地理解本发明，阐述了本申请给出的实施例。本发明进一步的实施方式、特征或方面可从实施例中变得显而易见。这些实施例仅用于举例说明本发明的原理而不是对其进行限制。

治疗患有2型糖尿病、具有清蛋白尿的患者：

一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验研究利格列汀在2型糖尿病、清蛋白尿和估计的GFR≥30ml/min/1.73m2(有或无肾功能损害)的患者中的血糖和肾脏效应。

将尽管单肾素-血管紧张素系统阻滞(ARB或ACE抑制剂)的稳定背景(标准护理)但持久性清蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比[UACR]30-3000mg/gCr；即微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的2型糖尿病(HbA1c 6.5-10％)患者共计360名进行随机化至利格列汀5mg(n＝182)或安慰剂(n＝178)，持续24周。原发性血糖和关键次级肾脏替代终点分别是经24周相对于基线的HbA1c和UACR变化。

总体平均值(SD)基线HbA1c和几何平均值(gMean)UACR分别为7.8％(0.9)和126mg/gCr(微量清蛋白尿，73.7％；大量清蛋白尿，20.3％)。在第24周，利格列汀和安慰剂的HbA1c相对于基线的调整后的平均值(SE)％变化分别为-0.63(0.06)和-0.03(0.06)；安慰剂相对于基线的调整后的平均HbA1c变化为-0.60％(95％CI-0.78，-0.43；p<0.0001)。在24周内，利格列汀和安慰剂的UACR相对于基线的时间加权平均值％变化(95％CI)分别为-11.0％(-16.8，-4.7)和-5.1％(-11.4，1.6)；安慰剂调整后的gMean相对于基线的UCAR时间加权平均值％变化为-6.0％(95％CI-15.0，3.0；NS)。

在上述研究中，与未与二甲双胍组合的患者(关键次级终点的事后亚组分析)相比，在二甲双胍(以及中度肾功能损害CKD3，eGFR为30-60ml/min/1.73m2)的背景下用利格列汀治疗的患者亚组的探索性分析显示，尿清蛋白尿肌酐比(UACR)相对于基线的变化对相对于安慰剂的变化在数值上有较大差异。

或者，可以通过评分系统(糖尿病肾病评分)来评估肾脏效应，以使糖尿病肾病分级，例如通过由α2-HS-糖蛋白，α-1-抗胰蛋白酶和酸-1-糖蛋白组成的尿生物标志物组的图谱产生的。

治疗心血管和肾微血管高风险的2型糖尿病患者：

利格列汀与二甲双胍组合治疗相关患者(其患有2型糖尿病(例如在高血管风险，糖尿病肾病的晚期))人群的心血管和肾(微血管)安全性、发病和/或死亡及相关疗效参数(例如HbA1c，空腹血糖，治疗可持续性)的长期效应可以研究如下：

具有血糖控制不足和高风险的心血管事件的2型糖尿病患者(未用过任何抗糖尿病背景药物(包括二甲双胍)或用任何抗糖尿病背景药物(包括二甲双胍)进行预先治疗，排除用GLP-1受体激活剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂治疗，如果≥连续7天，例如具有HbA1c6.5-10％)例如如下定义：

清蛋白尿(微量或大量)和在前大血管疾病：例如根据如下所示的病症I定义；

和/或

肾功能受损：根据如下所示的病症II定义；

病症I：

在前大血管疾病，例如a)至f)中的一种或多种定义：

a)在前心肌梗塞(例如>2月)，

b)晚期冠状动脉疾病，例如如下任意一种定义：

·通过冠状动脉造影或CT血管造影可知2个或更多主要冠状动脉(例如LAD(左前降支)，CX(Circumflex)或RCA(右冠状动脉))的管腔直径狭窄≥50％，

·左主干冠状动脉，管腔直径狭窄≥50％，

·既往经皮或外科血管重建≥2个主要冠状动脉(例如≥2月)，

·如下的组合：既往经皮或外科血管重建例如1个主要冠状动脉(例如≥2月)，和通过至少1个另外主要冠状动脉的冠状动脉造影或CT血管造影可知管腔直径狭窄≥50％，

c)高危单支冠状动脉病变，例如，定义为一个主要冠状动脉的管腔直径狭窄≥50％(例如通过对未进行血管重建的患者进行冠状动脉造影或CT血管造影)和以下的至少之一：

·阳性非侵入性压力测试，例如通过如下任一进行确定：

-在没有左束支传导阻滞，Wolff-Parkinson-White综合征，左心室肥大伴复极异常，或心室起搏节律，ST-T段异常的心房颤动的患者中进行阳性心电图运动耐量试验，

-正压应力超声心动图显示诱发局部收缩期壁运动异常，

-正核素心肌灌注成像应激试验显示应激诱导可逆性灌注异常，

-患者出院后记录诊断为不稳定型心绞痛(例如≥2-12月)，

d)在前缺血性或出血性中风(例如>3月)，

e)存在颈动脉疾病(例如有症状或没症状)，例如通过如下任一记录：

-至少一处病变的成像技术估计为管腔直径狭窄≥50％，

-既往经皮或外科颈动脉血管重建，

f)存在外周动脉疾病，例如通过如下任一记录：

-在前肢体血管成形术、支架置入术或搭桥手术，

-在前由于大循环功能不全引起的肢体或足截肢，

-外周动脉狭窄的血管造影证据显示为至少一个肢体的管腔直径狭窄≥50％(例如外周动脉的定义：髂总动脉，髂内动脉，髂外动脉，股动脉，腘动脉)，

病症II：

·肾功能受损(例如由MDRD公式定义)，估计的肾小球滤过率(eGFR)为15-45mL/min/1.73m²，具有任何尿清蛋白尿肌酐比(UACR)，和/或

·肾功能受损(例如由MDRD公式定义)，估计的肾小球滤过率(eGFR)≥45-75mL/min/1.73m²，尿清蛋白尿肌酐比(UACR)>200mg/g肌酸酐或>200mg/l(毫克清蛋白每升尿)或>200μg/min(微克清蛋白每分钟)或>200mg/24h(毫克清蛋白每24小时)；

上述患者用利格列汀(优选用于每天5mg，口服给药)与二甲双胍的组合(任选地与一种或多种另外活性物质、例如本申请所述那些组合)进行治疗很长一段时间(例如持续4-5年，或优选至少48月)，并且将其与使用安慰剂治疗的患者比较(作为护理标准的附加治疗)。

与用安慰剂治疗的患者相比，治疗成功的证据可以见于与安慰剂相比的非劣效性或优效性方面，例如见于首次发生心血管或脑血管事件的(较长)时间，例如首次发生复合CV终点的任何以下组成部分的时间：心肺死亡(包括致命性中风，致命性心肌梗死和猝死)，非致命心肌梗塞(不包括沉默型心肌梗塞)，非致命性中风，和(任选的)住院治疗例如不稳定型心绞痛住院治疗；和/或

见于首次发生肾脏微血管事件的(较长)时间，例如首次发生复合肾终点的任何以下组成部分的时间：肾脏死亡，持续终末期肾病，和eGFR持续减少50％或更多。

进一步的治疗成功可以见于以下任一的(较小)数量或首次发生的(较长)时间方面：心血管死亡，(非)致命性心肌梗塞，隐匿性MI，(非)致命性中风，不稳定型心绞痛住院治疗，冠状动脉血管重建住院治疗，外周血管重建住院治疗，充血性心力衰竭住院治疗，全因死亡，肾脏死亡，持续终末期肾病，eGFR丢失，大量清蛋白尿的新发病，清蛋白尿进展，CKD进展，需要进行抗视网膜病治疗；或改善清蛋白尿，肾功能，CKD；或改善认知功能或预防/防止加速认知功能下降。

认知功能可以通过标准化测试作为认知功能的测量来评估，例如通过使用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、追踪测试(TMT)和/或言语流畅性测验(VFT)。

另外的治疗成功(相比于安慰剂)可以见于HbA1c和/或FPG相对于基线的较大变化方面。

另外进一步的治疗成功可以见于较大比例的研究治疗患者在研究结束时维持血糖控制(例如HbA1c</＝7％)。

另外进一步的治疗成功可以见于较大比例的研究治疗患者在研究结束时保持血糖控制而不需要另外的抗糖尿病药物(治疗期间)以得到HbA1c</＝7％。

另外进一步的治疗成功可以见于较低比例的研究治疗患者，所述患者通过胰岛素引发或用胰岛素治疗或以所用胰岛素剂量的较低剂量进行治疗。

另外进一步的治疗成功可以见于：研究结束时，体重相对于基线的变化较低，或体重增加≤2％的患者比例较大，或体重增加≥2％的患者比例较低。

相应的亚组分析可以在本研究中对于如下患者进行：所述患者具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或降至30，例如具有中度期(CKD 3期，eGFR30-60)、特别是例如eGFR水平为45-59的轻中度期(CKD 3a期)或例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害患者；任选地具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿或没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿。

超过三分之二(71％)的上述研究总参与者被在基线的eGFR和清蛋白尿分类归类为高风险(27.2％)或极高风险(43.5％)的肾脏预后。

通过eGFR和清蛋白尿分类来研究CKD在研究人群中的预后

高风险：

UACR(mg/g)>300和eGFR(ml/min/1.73m2)>60，或

UACR(mg/g)30–299和eGFR(ml/min/1.73m2)45-59，或

UACR(mg/g)<30和eGFR(ml/min/1.73m2)30-44；

极高风险：

UACR(mg/g)>300和eGFR(ml/min/1.73m2)45-59或30-44或<30，或

UACR(mg/g)30–299和eGFR(ml/min/1.73m2)30-44或<30，或

UACR(mg/g)<30和eGFR(ml/min/1.73m2)<30。

本研究中，对于如上定义具有高风险或极高风险肾脏预后的患者，也可以进行相应的亚组分析。

Claims

1.用于患者(优选2型糖尿病患者)的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，所述患者具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或降至30，包括具有eGFR为30至60mL/min/1.73m²的患者(CKD 3期)，

特别地，

例如eGFR为45-59的轻中度期(CKD 3a期)患者，或

例如eGFR为30-44的中重度期(CKD 3b期)患者。

2.利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，用于治疗和/或预防(包括减缓其进展或延迟其发病)患者(优选2型糖尿病患者)的代谢性疾病，特别是2型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症，特别是慢性肾病，或糖尿病肾病，微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，肾功能损害，视网膜病，神经病，或大血管并发症例如心或脑血管事件)，所述患者具有例如至多3期的慢性肾病(CKD)和/或具有估计的肾小球滤过率(eGFR；mL/min/1.73m²)水平降至45、或降至30，包括eGFR为30至60mL/min/1.73m²的患者(CKD 3期)，

特别地，

例如eGFR为45-59的轻中度期(CKD 3a期)患者，或

例如eGFR为30-44的中重度期(CKD 3b期)患者。

3.用于根据权利要求1或2限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其特征在于以下中的一种或多种：

i)治疗2型糖尿病；

ii)治疗慢性肾病(糖尿病肾病)或延缓慢性肾病(糖尿病肾病)的进展；

iii)治疗清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，预防清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，防止清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)，降低清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的风险，延迟清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的进展和/或延迟清蛋白尿(微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)的发生；

iv)预防心或脑血管并发症或事件，防止心或脑血管并发症或事件，降低心或脑血管并发症或事件的风险和/或延迟心或脑血管并发症或事件的发生，所述心或脑血管并发症或事件选自：心血管(CV)死亡(包括致命性中风，致命性心肌梗死和猝死)，非致命性中风，非致命性心肌梗死(MI)，和任选的不稳定型心绞痛住院治疗；

v)预防肾微血管并发症或事件，防止肾微血管并发症或事件，降低肾微血管并发症或事件的风险，延迟肾微血管并发症或事件的进展和/或延迟肾微血管并发症或事件的发生，所述肾微血管并发症或事件选自：肾脏死亡，终末期肾脏疾病和估计的肾小球滤过率的损失(例如eGFR≥50％或≥40％，相对于基线)；和/或

vi)减少认知衰退或认知障碍或痴呆，预防认知衰退或认知障碍或痴呆，防止认知衰退或认知障碍或痴呆，延迟认知衰退或认知障碍或痴呆(例如发生或进展)和/或降低认知衰退或认知障碍或痴呆的风险。

4.用于根据权利要求1至4中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中利格列汀和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)以单一药物组合物的形式给药，例如以单一口服剂型的形式(例如片剂)给药。

5.用于根据权利要求4限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中利格列汀在组合物中存在的剂量强度为

2.5mg，优选用于每天口服给药两次；或

5mg，优选用于每天口服给药一次。

6.用于根据权利要求4或5限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)在组合物中存在的剂量强度为

500mg、850mg或1000mg，优选形式为速释二甲双胍，优选用于每天口服给药两次；

或500mg、750mg、1000mg、1500mg或2000mg，优选形式为缓释二甲双胍，优选用于每天口服给药一次。

7.用于根据权利要求4限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，

其中所述药物组合物包含2.5mg利格列汀和500mg、850mg或1000mg二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式，特别是速释形式)，和任选的一种或多种药物助剂，例如用于每天口服给药所述组合物两次。

8.用于根据权利要求4限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，

其中所述药物组合物包含5mg利格列汀和1000mg二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式，特别是缓释形式)，和任选的一种或多种药物助剂，例如用于每天口服给药作为一个片剂的所述组合物一次，或

其中所述药物组合物包含2.5mg利格列汀和750mg或1000mg二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式，特别是缓释形式)，和任选的一种或多种药物助剂，例如用于每天口服给药作为两个片剂的所述组合物一次。

9.用于根据权利要求1至8中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中利格列汀口服给药的总的每天剂量为5mg，例如2.5mg利格列汀，每天两次，或5mg利格列汀，每天一次。

10.用于根据权利要求1至9中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)每天给药的最大剂量为例如至多500mg，1000mg或2000mg，或甚至至多2500mg每天。

11.用于根据权利要求1至10中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)(和任选地一种或多种其它活性剂)的组合，其中所述2型糖尿病患者以前未用抗高血糖药物治疗。

12.用于根据权利要求1至10中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)(和任选地一种或多种其它活性剂)的组合，其中所述2型糖尿病患者的血糖控制不足，尽管以前用二甲双胍单药治疗。

13.用于根据权利要求1至10中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和磺酰脲(和任选地一种或多种其它活性剂)的组合，其中所述2型糖尿病患者的血糖控制不足，尽管以前用二甲双胍和磺酰脲双药组合治疗。

14.用于根据权利要求1至10中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和胰岛素(和任选地一种或多种其它活性剂)的组合，其中所述2型糖尿病患者的血糖控制不足，尽管以前用二甲双胍和胰岛素双药组合治疗。

15.用于根据权利要求1至14中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有中度期(CKD 3期，eGFR 30-60)的(慢性)肾功能损害；任选地具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿或没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿，特别是具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿。

16.用于根据权利要求1至15中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有轻中度期例如eGFR水平为45-59(CKD 3a期)的(慢性)肾功能损害。

17.用于根据权利要求1至15中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有轻中度期例如eGFR水平为45-59(CKD 3a期)的(慢性)肾功能损害，其中盐酸二甲双胍的每天最大剂量为2000mg。

18.用于根据权利要求1至15中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害。

19.用于根据权利要求1至15中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害，其中盐酸二甲双胍的每天最大剂量为1000mg。

20.用于根据权利要求1至19中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者患有：

清蛋白尿(例如微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)

和

和/或

或

(中度或重度)肾功能损害(例如CKD 3期，例如CKD 3b期(中重度)，优选eGFR 30-45mL/min/1.73m²，或CKD 4期，优选eGFR 15-29mL/min/1.73m²)，具有任何清蛋白尿或没有任何清蛋白尿(例如具有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿或没有微量清蛋白尿或大量清蛋白尿)。

21.用于根据权利要求1至20中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者具有：

(i)清蛋白尿(微量或大量)(例如尿清蛋白尿肌酐比(UACR)≥30mg/g肌酸酐或≥30mg/l(毫克清蛋白每升尿)或≥30μg/min(微克清蛋白每分钟)或≥30mg/24h(毫克清蛋白每24小时))和

在前大血管疾病，例如a)至f)中的一种或多种定义：

a)在前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高危单支冠状动脉病变，

d)在前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病；

和/或

(ii)肾功能受损(例如具有CV合并症或没有CV合并症)，例如如下定义：

·肾功能受损，eGFR为15-45mL/min/1.73m²或30-45mL/min/1.73m²，具有任何尿清蛋白尿肌酐比(UACR)，和/或

·肾功能受损，eGFR为≥45-75mL/min/1.73m²，尿清蛋白尿肌酐比(UACR)>200mg/g肌酸酐或>200mg/l(毫克清蛋白每升尿)或>200μg/min(微克清蛋白每分钟)或>200mg/24h(毫克清蛋白每24小时)。

22.用于根据权利要求1至21中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述一种或多种其它活性剂选自：其它抗糖尿病药物例如胰岛素或磺酰脲和/或抗高血压药物例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。

23.用于根据权利要求1至22中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，其中所述患者在很长一段时间内接受治疗，例如至少1-6年，>/＝2年，或3-7年例如3-4年，3-5年，3-6年，4-5年，4-6年，5-6年或5-7年，优选至少48月，更优选至少3年。

24.用于根据前述权利要求中任一项限定的用途的利格列汀或其药用盐，其与二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)和任选地一种或多种其它活性剂组合，

其中所述患者患有例如eGFR水平为30-44的中重度期(CKD 3b期)的(慢性)肾功能损害，其中盐酸二甲双胍的每天最大剂量为1000mg，

其中利格列汀和二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式)以单一药物组合物的形式、例如单一口服剂型的形式(例如片剂)给药，其包含2.5mg利格列汀和500mg二甲双胍(特别是盐酸二甲双胍的形式，特别是速释形式)，和任选的一种或多种药物助剂，例如用于每天口服给药所述组合物两次。