JP5072848B2 - 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用 - Google Patents

Description

本発明は、抗糖尿病性化合物での処置とりわけインスリン処置が原因の低血糖イベント、とりわけ重篤な低血糖イベントの低減方法であって、該患者をジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(ＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩で処置する方法に関する。

処置されている患者は、好ましくは真性糖尿病、好ましくは非インスリン依存性真性糖尿病またはグルコース代謝障害(ＩＧＭ)好ましくは耐糖能障害(ＩＧＴ)のような高血糖に罹患している。

真性糖尿病は、高血糖により特徴付けられる比較的一般的な障害(一般的な集団で約１％有病率であると概算される)である。真性糖尿病には３つの基本的な型、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、およびＡ型インスリン抵抗性が存在する。Ｉ型またはII型糖尿病のいずれかの患者は、種々の機構を介して、外因性インスリンの作用に非感受性となり得る(“インスリン抵抗性”)。Ａ型インスリン抵抗性は、インスリン受容体遺伝子における変異、またはグルコース代謝に必須の受容体後作用部位における欠損のいずれかが原因である。糖尿病は、一般に外因性インスリンの投与(とりわけＩ型糖尿病)、食事制限および運動(とりわけII型糖尿病)または両方を介して管理される。

グルコース代謝障害(ＩＧＭ)は、正常範囲よりは高いが、２型真性糖尿病の診断基準に合う程には高くない血中グルコースレベルにより定義される。ＩＧＭの発生率は国毎に異なるが、通常、明白な糖尿病よりも２−３倍頻繁に起こる。最近まで、ＩＧＭの個体は前糖尿病と考えられていたが、いくつかの疫学的試験からのデータから、ＩＧＭの個体は、糖尿病に対する個体のリスクおよび心血管罹病率および死亡率のリスクに関して様々であることが議論されている。本データは、ＩＧＭ、特にＩＧＴの個体が常に糖尿病を発症するだけではなく、糖尿病であるかないかに係わらず、それでもなお心血管罹病率および死亡率のリスクが高いことを示唆する。ＩＧＭの対象の中で、約５８％が耐糖能障害(ＩＧＴ)を有し、残りの２９％が空腹時高血糖(ＩＦＧ)、および１３％が両方の異常(ＩＦＧ／ＩＧＴ)を有する。ＩＧＴは、上昇した食後(食事後)高血糖により特徴付けられ、一方ＩＦＧは、空腹時血糖値を基にＡＤＡにより定義されている(下記表参照)。

正常グルコース抵抗性(ＮＧＴ)、ＩＧＭおよび２型真性糖尿病はＡＤＡ(米国糖尿病協会)により１９９７年に定義された。

ＩＧＴが非糖尿病ならびに糖尿病における独立した危険因子であるという事実は、それを糖尿病とは別に、心血管罹病率および死亡率ならびに癌の予防および処置のための新規適応として正当化する。さらに、正常血糖と２型真性糖尿病の間の段階、とりわけ血糖段階が大きな関心事となり、２型真性糖尿病への、そしてＩＧＭおよびとりわけＩＦＧおよび／またはＩＧＴと関連するまた種々の心血管および微小血管状態および疾患ならびに癌への進行を阻止するまたは遅らせる方法への強い要求が存在する。

２型糖尿病は進行性の疾患であり、単剤療法は、幾分かの患者で最初血中グルコースを管理できるが、それは高い二次的失敗率と関連する。治療の失敗のこの高い発生率は、２型糖尿病患者における、長期高血糖関連合併症の高い割合の主要な寄与因子である。血糖管理の維持に対する単剤治療の限界は、少なくとも幾分かの患者で、そして限られた期間、単剤での長期治療中に維持できない血中グルコースにおける低下を達成するために、複数の経口薬剤の組み合わせにより打ち勝つことができる。利用可能なデータは、２型糖尿病のほとんどの患者で、経口単剤療法が失敗に終わり、複数薬剤での処置が必要となるであろうとの結論を支持する。

しかし、２型糖尿病が進行性の疾患であるため、組み合わせ治療に対する良好な初期応答の患者でさえ、長期間にわたり血中グルコースレベルを維持することが非常に困難であるため、最終的には用量の増加またはインスリンでのさらなる処置を必要とする。

組み合わせ治療は血糖管理を増強する可能性を有するが、それにはかならず限界がある。多くの結果は、低血糖のリスクが組み合わせ治療で増加し得て、そして複数の投薬の必要性はまた患者コンプライアンスも低下させ得る。加えて、複数の抗高血糖薬剤の摂取は、患者が摂取するかもしれない他の薬剤との薬物動態学的相互作用の可能性を増加させる。

経口組み合わせ治療の合理的な使用は、複数インスリン注射の非値溶性を一時的に遅らせ、一時的に低グルコースレベルまたは低グリコヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)レベルの維持を促進し、そして血管合併症の予防を一時的に助け得る。

出願人は、本発明により、ＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７が、抗糖尿病性化合物での処置、とりわけインスリン処置が原因の重篤な低血糖イベントの低減のために、抗糖尿病性化合物と組み合わせて、とりわけインスリン処置と組み合わせて使用できることを、驚くべきことに発見した。さらにこのような組み合わせでの長期処置は、他の組み合わせ、例えばグリタゾンと組み合わせたインスリンと比較して、顕著に不便さが少ない。

インスリンは、糖尿病の治療的処置のために、米国食品医薬品局により承認された既知化合物である。
本明細書の文脈において、用語“インスリン”はまた全ての形態のインスリンまたは特許ＵＳ６６２０７８０に記載のようなその全ての誘導体を含むことも意図する。

ヒトインスリンは、３個の１級アミノ基：Ａ鎖およびＢ鎖のＮ末端、ならびにＬｙｓＢ^２９のε−アミノ基を有する。これらの基の１個以上が置換されているインスリン誘導体は、先行文献から既知である。故に、米国特許３,５２８,９６０(Eli Lilly)は、インスリン分子の１級アミノ(ammo)基の１個、２個または３個がカルボキシアロイル基を有するＮ−カルボキシアロイルインスリンに関する。具体的なＮ^εＢ２９置換インスリン類の開示はない。

ＧＢ特許１.４９２.９９７(Nat. Res. Dev. Corp.)によると、Ｎ^εＢ２９にカルバミル置換を有するインスリンは、血糖低下効果の改善されたプロファイルを有する。

ＪＰ公開特許出願番号１−２５４６９９(Kodama Co., Ltd.)は、脂肪酸が、Ｐｈｅ ^Ｂ１のアミノ基に、またはＬｙｓ ^Ｂ２９のε−アミノ基に、またはこれらの両方に結合しているインスリンを開示する。この誘導体化の記載されている目的は、薬理学的に許容される、安定なインスリン製剤を得ることである。

３連ヌクレオチドにより必ずしもコードされ得るものではないＢ３０位に少なくとも５個の炭素原子を有するアミノ酸インスリン類は、ＪＰ公開特許出願５７−０６７５４８(塩野義)に記載されている。本インスリン類似体は、真性糖尿病、特にウシまたはブタインスリン抗体の産生のためにインスリン抵抗性である患者の処置に有用であることが主張されている。

米国特許５,３５９,０３０(Ekwuribe, Protein Delivery, Inc.)は、直線状ポリアルキレン部分および親油性部分を含む(これらの部分は、ポリペプチドが酵素分解に対して増加したインビボ抵抗性を有するように互いに配置されている)ポリマーと共有結合的に結合したポリペプチドを含む、経口または非経腸投与用接合安定化ポリペプチド組成物を記載している。

ＥＰ５１１６００Ａ２には、特に、式[タンパク質][Ｚ]ｎ(ここで、[タンパク質]は、アミノ基の代わりに、その水素原子の１個の除去によりアミノ基から誘導可能なアミノ残基を有するタンパク質であり、[Ｚ]は式−ＣＯ−Ｗ−ＣＯＯＨにより示される残基であり、ここで、Ｗはある種のヘテロ原子を含んでもよい２価長鎖炭化水素基であり、そしてｎは、[Ｚ]と[タンパク質]の間のアミド結合の平均数を示す)のタンパク質誘導体に関する。その発明のタンパク質誘導体が、それらが由来するタンパク質と比較して非常に長い血清半減期を有すること、およびそれらが抗原性を示さないことが記載されている。また、インスリンは、その発明に従う誘導体が製造できるタンパク質の一つであることが記載されているが、具体的インスリン誘導体はＥＰ５１１６００に開示されておらず、有用なインスリン誘導体を得るための好ましい[Ｚ]または[Ｚ]を挿入すべき位置の示唆も何もない。

本明細書において、用語インスリンを複数表現でまたは一般的な意味で使用するとき、それは天然に存在するインスリン類およびインスリン類似体の両方およびそれらの誘導体を包含することを意図する。ここで使用する“インスリン誘導体”は、Ｃｙｓ^Ａ７とＣｙｓ^Ｂ７の間およびＣｙｓ^Ａ２０とＣｙｓ^Ｂ１９の間のジスルフィド架橋、およびＣｙｓ^Ａ６とＣｙｓ^Ａ１１の間の内部ジスルフィド架橋を含むヒトインスリンと類似の分子構造を有し、そしてインスリン活性を有する、ポリペプチドを意味する。

好ましくは、インスリンは、約３０nmol／mlから約３０００nmol／ml、または１２０nmol／mlから１２００nmol／ml、約６００nmol／mlのインスリンを含む溶液である、医薬組成物の形である。

インスリン類の例は以下の通りである；
NovoLog^{(登録商標)}(インスリンアスパルト[ｒＤＮＡ起源]注射)は、急速に作用する、非経腸用血中グルコース低下剤であるヒトインスリン類似体である。NovoLogの用量は、患者の必要性に応じて、医師の助言に基づき、個別化し、決定すべきである。個々の総１日インスリン必要量は、通常０.５−１.０単位／kg／日である。食事関連皮下注射処置レジメンにおいて使用するとき、全インスリン必要量の５０−７０％をNovoLogにより提供してよく、残りを中間型または長時間作用型インスリンにより提供する。

APIDRA^ＴＭ(インスリングルリシン[ｒＤＮＡ起源])は、急速に作用する、非経腸用血中グルコース低下剤であるヒトインスリン類似体である。インスリングルリシンは、大腸菌の非病原性研究室株(Ｋ１２)を使用した組み換えＤＮＡ技術により製造される。インスリングルリシンは、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリシンにより置換され、そしてＢ２９位のリシンがグルタミン酸により置換されている点でヒトインスリンと異なる。化学的に、それは３^Ｂ−リシン−２９^Ｂ−グルタミン酸−ヒトインスリンであり、実験式Ｃ_２５８Ｈ_３８４Ｎ_６４Ｏ_７８Ｓ_６および５８２３の分子量を有する。APIDRA １００単位／mL(Ｕ−１００)は、以下の包装サイズで入手可能である：１０mLバイアルNDC 0088-2500-33。APIDRAの用量は、患者の必要性に応じて、医師の助言に基づき、個別化し、決定すべきである。APIDRAは、より長時間作用するインスリンまたは基底のインスリン類似体を含む処置レジメンにおいて通常使用すべきである。

Humalog(インスリンリスプロ、ｒＤＮＡ起源)は、急速に作用する、非経腸用血中グルコース低下剤であるヒトインスリン類似体である。化学的に、それはＬｙｓ(Ｂ２８)、Ｐｒｏ(Ｂ２９)ヒトインスリン類似体であり、インスリンＢ鎖上の２８位および２９位のアミノ酸が逆転したときに製造される。

LANTUS^{(登録商標)}(インスリングラルギン[ｒＤＮＡ起源]注射)は、注射として使用するインスリングラルギンの滅菌溶液である。インスリングラルギンは、長時間作用型(作用時間２４時間まで)、非経腸用血中グルコース低下剤である組み換えヒトインスリン類似体である。(CLINICAL PHARMACOLOGY参照)。LANTUSは、生成生物として大腸菌の非病原性研究室株(Ｋ１２)を利用する、組み換えＤＮＡ技法により産生される。インスリングラルギンは、Ａ２１位のアミノ酸アスパラギンがグリシンにより置換され、そしてＢ鎖のＣ末端に２個のアルギニンが添加されている点で、ヒトインスリンと異なる。２型糖尿病の既に経口抗糖尿病剤での処置を受けているインスリン未処置患者での臨床試験で、LANTUSを平均１日１回１０ＩＵで開始し、その後、患者の必要性に応じて２から１００ＩＵの範囲の総１日用量まで調節した。

Exubera(登録商標)は、１型および２型糖尿病の処置のために指示される、吸入短時間作用型インスリン製剤であり、Pfizerにより開発された(ヒトインスリン[ｒＤＮＡ起源]) Inhalation Powder)。Exubera(登録商標)は、携帯型Exubera(登録商標)インヘーラーを使用して、食事前に口を通って肺に吸入する、急速に作用する、乾燥粉末ヒトインスリンである。

用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、ＤＰＰ−IVおよび機能的に関連する酵素の酵素活性の、例えば、１−１００％阻害のような阻害を示す、特に、基質分子の作用を防止する分子を示すことを意図し、グルカゴン様ペプチド−１、胃阻害性ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ、および典型的に２番目のアミノ末端位置にアラニンまたはプロリン残基を含む他の分子を含むが、これらに限定されない。ＤＰＰ−IV阻害剤での処置は、ペプチド基質の作用時間を延長し、ここに記載の発明に関連する生物学的活性のスペクトルに至る、その無傷の、非分解形態のレベルを増加させる。

ＤＰＰ−IVは、その基質がインスリン分泌性ホルモングルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃阻害性ペプチド(ＧＩＰ)を含むため、グルコース代謝の制御に仕様できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、その無傷の形でのみ活性である；その２個のＮ末端アミノ酸の除去が、それらを不活性化する。ＤＰＰ−IV合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を防止し、これらのホルモンのより高い血漿濃度をもたらし、インスリン分泌を増加させ、それにより糖耐性を改善する。この目的のために、化学化合物を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。簡単に言うと、ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの活性を、インビトロで、その合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂する能力により測定する。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＤＰＰ−IVによる開裂は、その産物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離し、その出現率は酵素活性に直接比例する。本酵素活性の特異的酵素阻害剤による阻害は、ｐＮＡの産生速度を遅延させる。阻害剤と酵素の間の相互作用が強い程、ｐＮＡの産生速度は遅くなる。故に、ｐＮＡの蓄積速度の阻害程度が、直接酵素阻害の強度の指標である。ｐＮＡの蓄積は、分光光度計で測定する。各化合物の阻害定数、Ｋｉは、一定量の酵素を、数種の異なる濃度の阻害剤および基質とインキュベートすることにより決定する。

本文脈において、“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまたＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグのような、その活性代謝物およびプロドラッグも意図する。“代謝物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生される、ＤＰＰ−IV阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−IV阻害剤のものと同じ代謝物(複数もある)に代謝されるかのいずれかである化合物である。本文脈において、用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまた、その薬学的塩を含むことも意図する。

ＤＰＰ−IV阻害剤は、当分野で既知である。以下において、代表的ＤＰＰ−IV阻害剤を引用する：
ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれも、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ９３１０１２７、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９２５７１９、ＷＯ９９３８５０１、ＷＯ９９４６２７２、ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９において一般的および具体的に開示されている。

好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、以下の特許出願に記載されている；ＷＯ０２０５３５４８、とりわけ化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４、ＷＯ０２０６７９１８、とりわけ化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９、ＷＯ０２０６６６２７、とりわけ記載の実施例化合物、ＷＯ０２／０６８４２０、とりわけ実施例ＩからLXIIIにおいて具体的に挙げられている全ての化合物および記載の対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ_５０を報告している表に記載の２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６)であり、ＷＯ０２０８３１２８、例えば請求項１から５の化合物、とりわけ実施例１から１３および請求項６から１０に記載の化合物、ＵＳ２００３０９６８４６、とりわけ具体的に記載の化合物、ＷＯ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１から３３、ＷＯ０１６８６０３、とりわけ実施例１から１０９の化合物、ＥＰ１２５８４８０、とりわけ実施例１から６０の化合物、ＷＯ０１８１３３７、とりわけ実施例１から１１８、ＷＯ０２０８３１０９、とりわけ実施例１Ａから１Ｄ、ＷＯ０３０００３２５０、とりわけ実施例１から１６６、最も好ましくは１から８の化合物、ＷＯ０３０３５０６７、とりわけ実施例に記載の化合物、ＷＯ０３／０３５０５７、とりわけ実施例に記載の化合物、ＵＳ２００３２１６４５０、とりわけ実施例１から４５０、ＷＯ９９／４６２７２、とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物、ＷＯ０１９７８０８、とりわけ請求項２の化合物、ＷＯ０３００２５５３、とりわけ実施例１から３３の化合物、ＷＯ０１／３４５９４、とりわけ実施例１から４に記載の化合物、ＷＯ０２０５１８３６、とりわけ実施例１から７１２、ＥＰ１２４５５６８、とりわけ実施例１から７、ＥＰ１２５８４７６、とりわけ実施例１から３２、ＵＳ２００３０８７９５０、とりわけ記載の実施例化合物、ＷＯ０２／０７６４５０、とりわけ実施例１から１２８、ＷＯ０３０００１８０、とりわけ実施例１から１６２、ＷＯ０３０００１８１、とりわけ実施例１から６６、ＷＯ０３００４４９８、とりわけ実施例１から３３、ＷＯ０３０２９４２、とりわけ実施例１から６８、ＵＳ６４８２８４４、とりわけ記載の実施例化合物、ＷＯ０１５５１０５、とりわけ実施例１および２に挙げられている化合物、ＷＯ０２０２５６０、とりわけ実施例１から１６６、ＷＯ０３００４４９６、とりわけ実施例１から１０３、ＷＯ０３／０２４９６５、とりわけ実施例１から５４、ＷＯ０３０３７２７、とりわけ実施例１から２０９、ＷＯ０３６８７５７、とりわけ実施例１から８８、ＷＯ０３０７４５００、とりわけ実施例１から７２、実施例４.１から４.２３、実施例５.１から５.１０、実施例６.１から６.３０、実施例７.１から７.２３、実施例８.１から８.１０、実施例９.１から９.３０、ＷＯ０２０３８５４１、とりわけ実施例１から５３、ＷＯ０２０６２７６４、とりわけ実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物(２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミドヒドロクロライド)、ＷＯ０２３０８０９０、とりわけ実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０頁の実施例７−１から７−７、９１から９５頁の実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０、ＵＳ２００３２２５１０２、とりわけ化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)からｚ)、ａａ)からａｚ)、ｂａ)からｂｚ)、ｃａ)からｃｚ)およびｄａ)からｄｋ)、ＷＯ０２１４２７１、とりわけ実施例１から３２０、ＵＳ２００３０９６８５７、２００１年２月１６日出願の米国出願番号０９／７８８,１７３(代理人番号ＬＡ５０)、とりわけ記載の実施例化合物、ＷＯ９９／３８５０１、とりわけ記載の実施例化合物、Ｗ０９９／４６２７２、とりわけ記載の実施例化合物およびＤＥ１９６１６４８６Ａ１、特にｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩。

さらに好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、米国特許６１２４３０５およびＵＳ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５３０９およびＷＯ９８１８７６３に開示の具体的実施例を含む；例えば１−[２−[(５−エイアノピリジン(eyanopyridin)−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−Ｉ−[(２Ｓ)−２−アニリノ(arnino)−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリル。

さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤はＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたは薬学的に許容されるその塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または非置換であるか、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは、好ましくは、ニトロで一もしくは二置換されている、ベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、この中で、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているものは、好ましくはプロリンである。

各々の場合、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および請求の対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。

ＷＯ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示する。

ＷＯ０３／００２５５３に記載の好ましい化合物は９から１１頁に挙げられており、引用により本明細書に包含させる。

ＤＥ１９６１６４８６Ａ１は、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩を開示する。

ＷＯ００３４２４１およびＵＳ６１１０９４９は、各々Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類およびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から４に言及のものである。

ＷＯ９５１５３０９は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミド類を開示し、そしてＷＯ９５２９６９１はアルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を有するものを開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に表１から８に言及のものである。

ＷＯ０１／７２２９０において、目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６に言及のものである。

ＷＯ０１／５２８２５は、特に(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２ｙｌ)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)を開示する。

ＷＯ９３１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステル類を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１から１９に言及のものである。

公開特許出願ＷＯ９９２５７１９は、Streptomyces属微生物の培養により製造するＤＰＰ−IV阻害剤であるスルホスチンを開示する。

ＷＯ９９３８５０１は、Ｎ−置換された４から８員ヘテロ環式環を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５から２０に言及のものである。

ＷＯ９９４６２７２は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてリン酸化合物を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から２３に言及のものである。

他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００、１４から２７頁に開示の式Ｉ、IIまたはIIIに開示のものである。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載の化合物である。

公開特許出願ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、Ｃが、ＤＰＰ−IVの安定または不安定阻害剤である）の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を開示する。

好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII

〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε_１は天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε_２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

本発明の非常に好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ

の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

例えば式VIIまたはVIIａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン類、およびそれらの製剤は、H.U. Demuth et al.により、J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、129-142頁、とりわけ130-132頁に記載されている。

好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)の５段落に記載され、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およその他であり、この文献は、とりわけＤＰＰ−IV阻害剤を引用により本明細書に包含させる。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、田辺のNo. 815541(T 6666)である。

好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８(とりわけ実施例１から１３に記載の化合物)、ＵＳ６,３９５,７６７(実施例１から１０９)およびＷＯ０３／０３３６７１(具体的に記載の全ての化合物、例えば化合物１から３９３、６７−７０頁の化合物)に開示されている。

ＦＥ−９９９０１１は、特許出願ＷＯ９５／１５３０９、１４頁に、化合物番号１８として記載されている。

他の好ましい阻害剤は、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許６,３９５,７６７(実施例６０の化合物)に開示の化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の２頁の式Ｍにおいて記載の(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１^３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート(１：１)、および、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０３頁の式Ｍに記載の対応する遊離塩基、(ｌＳ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')およびその一水和物(Ｍ”)としても既知である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はサクサグリプチンとしても既知である。

他の好ましい阻害剤は、ＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に開示の化合物ＧＳＫ２３Ａであり、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとしても既知である。

３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８(ＣＡＳ番号：251572-86-8)は、３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物として使用でき、ＷＯ９９／６１４３１に記載され、以下の式

はProbiodrug名のＷＯ９９／６１４３１およびDiabetes 1998, 47, 1253-1258にも記載され、ならびに化合物Ｐ９３／０１も同じ会社により記載されている。

他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８に、例えば請求項１から５に開示の化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、実施例１から１３および請求項６から１０に具体的に記載の化合物である。

他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、サクサグリプチン(ＢＭＳ４７７１１８)のようなBristol-Myers Squibbにより開示の化合物である。

本発明の他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０７６４５０(とりわけ実施例１から１２８)およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004) 859-863)により記載され、とりわけ化合物１および表１および２に挙げられている化合物である。好ましい化合物は、式：

の化合物２１ｅ(表１)である。

他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(とりわけ実施例１から４８に記載のもの）およびＷＯ０２／０６２７６４(とりわけ記載の実施例１から２９３、さらに好ましいのは、７頁に記載の化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミド）およびまた特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４(とりわけ参考実施例１から４）に記載されている。

他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８に記載され、とりわけ実施例１から３３であり、最も好ましくは実施例７に記載の式

の化合物であり、またＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても既知である。シタグリプチンの好ましい１日投与は、２５から１００mgである。

各々の場合、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および請求の対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。

好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１から３３に記載され、最も好ましくは請求項３から５に記載の化合物である。

好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン類、Ｎ−アミノアシルピロリジン類、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、ＭＫ−４３１およびそれらの医薬的塩である。

最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりそれらの医薬的塩である。

[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、各々ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に開示されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１に記載の通り、製剤できる。

とりわけ好ましいのは、式：

１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩)、特にその二塩酸塩および一塩酸塩形、
式

のピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(別名(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)、
およびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりそれらの医薬的塩である。

ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、各々ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に開示されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１に、または国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載の通り製剤できる。

ここに引用により包含させる上記特許文献または科学刊行物に開示の全ての物質は、本発明の実施において使用されるＤＰＰ−IV阻害剤として有用である可能性があると見なされる。
本発明にしたがい単独で使用するＤＰＰ−IV阻害剤は、担体と共に使用できる。

本文脈における担体は(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)ツール、例えば具体的物質をそれが包埋されている細胞膜を通して、そして細胞膜まで輸送するタンパク質である。種々の担体(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)が、種々の物質の輸送のために必要であり、各個々は１個だけの物質をまたは類似の物質のグループを認識するように設計される。

当業者に既知の全ての検出法を、例えば、担体の標識により、ＤＰＰ−IVと担体の結合を検出するために使用できる。
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性または、好ましくは、非ペプチド性薬剤である。
最も好ましいのは、経口で活性のＤＰＰ−IV阻害剤およびその医薬的塩である。

本発明の活性成分(ＤＰＰ−IV阻害剤)または薬学的に許容されるそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含む形でも使用できる。

本発明により、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩、とりわけＬＡＦ２３７が、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)、とりわけインスリンと組み合わせて、該抗糖尿病性化合物での処置が原因の重篤な低血糖イベントを低減するために、とりわけインスリン処置が原因の重篤な低血糖イベントを低減するために使用できることが、驚くべきことに判明した。故に、第一の態様において、本発明は、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)で処置されている患者、とりわけインスリンで処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、重篤な低血糖イベントを低減するための方法を提供する。

または、抗糖尿病剤で処置されている患者、とりわけインスリンで処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(すなわち１種または２種の抗糖尿病性化合物)での処置が原因の、とりわけインスリン処置が原因の低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減する方法。

または、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造における、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)、とりわけインスリンと組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。

または、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)で処置されている患者、とりわけインスリン処置下の患者における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。

低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントがインスリン処置が原因である、すなわちインスリン処置の結果として起こる、上記の使用。

低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントが、抗糖尿病性化合物、例えばメトホルミン、ナテグリニド、グリタゾン類(好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾン)、スルホニルウレア類、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体(好ましくはエキセンジン−４)、カンナビノイド受容体−１(ＣＢ１)アンタゴニスト(好ましくはリモナバン)およびインスリンから選択される、１種、２種または３種での処置が原因、すなわち、処置の結果である、上記の使用。患者が２種の抗糖尿病性化合物で処置されているとき、その組み合わせは；メトホルミン＋スルホニルウレア類、メトホルミン＋グリタゾン、メトホルミン＋ＧＬＰ−１類似体、メトホルミン＋ＣＢ１アンタゴニスト、グリタゾン＋スルホニルウレア、メトホルミン＋インスリン、グリタゾン＋インスリン、ＧＬＰ−１類似体＋スルホニルウレア、スルホニルウレア＋インスリン、またはＧＬＰ−１類似体＋インスリンであり得る。

用語“低血糖イベント”または“低血糖エピソード”は、当業者に既知である。低血糖は、ＳＭＢＧ＜３.１mmol／Ｌ 血漿グルコース当量により確認される、低血中グルコースの指標である症状として定義された。重篤な低血糖は、他者(another party)からの何らかの助けを必要とする何らかのエピソードとして定義された(該イベントの重症度がグルコース測定により除外されない限り、低血漿グルコース値＜３.１mmol／Ｌ)。故に、本発明によって、用語“重篤な低血糖”は、好ましくは低血漿グルコース値＜３.８mmol／Ｌ、好ましくは＜３.１mmol／Ｌのエピソードとして定義される。

好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤は、式(Ｉ)

の(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)または薬学的に許容されるその塩である。

本文脈において、用語“(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン”または“ＬＡＦ２３７”または“ビルダグリプチン”はまた、それらの全ての塩または結晶形を含むことも意図する。

抗糖尿病性化合物は、好ましくはインスリンシグナル伝達経路モジュレーター、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の非小分子模倣性化合物および阻害剤、調節されていない肝グルコース産生に影響する化合物、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−ＢＰａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤、ビルビン酸脱水素酵素キナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤、インスリン増感剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、胃排出阻害剤、インスリン、およびα_２−アドレナリンアンタゴニスト、またはＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストから選択される。

ここで使用する用語“インスリン増感剤”は、インスリンに対する組織感受性を増加させる、何らかのおよび全ての薬理学的活性化合物を意味する。インスリン増感剤は、例えば、ＧＳＫ−３の阻害剤、レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト、Ｂｅｔａ−３ ＡＲのアゴニスト、ＵＣＰ類のアゴニスト、抗糖尿病性チアゾリジンジオン類(グリタゾン類)、非グリタゾンタイプのＰＰＡＲγアゴニスト、２重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびビグアナイド類、例えば、メトホルミンを含む。

インスリン増感剤は、好ましくは抗糖尿病性チアゾリジンジオン類、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびメトホルミンから成る群から選択される。
一つの好ましい態様において、本インスリン増感剤はメトホルミンである。

メトホルミンは、ＮＩＤＤＭの患者において血中グルコースを低下させるために広く処方されており、５００、７５０、８５０および１０００mg量で市販されている。しかしながら、それは短時間作用型薬剤であるため、メトホルミンは１日２回または１日３回投与を必要とする(食事と共に５００−８５０mg錠２−３／日または１０００mg ｂｉｄ)。米国特許３,１７４,９０１に開示されているビグアナイド抗高血糖剤メトホルミンは、現在、米国でその塩酸塩(Glucophage@)(Bristol-Myers Squibb Company)から市販されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)およびその塩酸塩の製造は、最先端であり、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794により最初に開示された。メトホルミンは、例えば、商品名GLUCOPHAGE^ＴＭの下に市販されている形で、投与できる。

メトホルミン(Mefformin)は、宿主の末梢組織におけるインスリン感受性を増加させる。メトホルミン(Mefformin)はまた腸からのグルコース吸収の阻害、肝臓糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の阻害にも関する。メトホルミン(Mefformin)の適当な投与レジメンは、５００mg単位用量１日２〜３回を含み、さらに１日５回に増加でき、または８５０mg１日１回もしくは２回を含む。[Martindale, The Complete Drug Reference]。

抗高血糖剤を用いるある種の制御されたまたは持続性放出の製剤、例えば塩酸メトホルミンは、投与形態からの薬剤の放出を制御するための膨張剤(expanding agent)またはゲル化剤の使用に限定されている。この研究は、ＷＯ９６／０８２４３の教示および、Bristol-Myers Squibbから商業的に入手可能なメトホルミン制御放出製品であるGLUCOPHAGE XRの添付文書により例示される。GLUCOPHAGE(塩酸メトホルミン錠剤)は、食事と共に分割量を摂取すべきであるが、GLUCOPHAGE XR(塩酸メトホルミン持続放出錠剤)は、一般に夕食時１日１回摂取すべきである。メトホルミンは、好ましくはメトホルミンＨＣｌの形である。

ここで使用する用語“メトホルミン”は、メトホルミンまたは塩酸塩、メトホルミン(２：１)フマル酸塩、および１９９９年３月４日出願の米国出願番号０９／２６２,５２６に開示のようなメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボン酸塩、および米国特許３,１７４,９０１に開示のものを含む一塩基性および二塩基性カルボン酸のメトホルミン塩のような薬学的に許容されるその塩を意味し、これら塩の全ては集合的にメトホルミンと呼ぶ。ここで使用するメトホルミンがメトホルミン塩酸塩、すなわち、GLUCOPHAGE-DまたはGLUCOPHAGE XR(Bristol-Myers Squibb Companyの商標)として市販されているものであることが好ましい。

本文脈において、“ＤＰＰ−IV阻害剤”、“メトホルミン”、“グリタゾン”、または“ピオグリタゾン”、“ロシグリタゾン”のような何らかの具体的グリタゾンはまた、全ての薬学的に許容されるそれらの塩、それらの結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含むことも意図する。

抗糖尿病性チアゾリジンジオン(グリタゾン)は、例えば、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドル−１−イル)エトキシ)フェニルメチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７)である。

“ピオグリタゾン”、“ロシグリタゾン”のような具体的グリタゾンはまた、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含むことも意図する。

ＰＰＡＲ抗糖尿病剤、とりわけグリタゾンの成人糖尿病患者(体重：５０kg)への投与に関して、例えば、１日当たりの用量は、０.０１から１０００mg、好ましくは０.１から５００mgである。この用量は、１日１回から数回投与できる。とりわけ、塩酸ピオグリタゾンをインスリン増感剤として用いるとき、１日あたりの塩酸ピオグリタゾンの用量は、通常７.５から６０mg、好ましくは１５から４５mgである。トログリタゾンをインスリン増感剤として用いるとき、１日あたりのトログリタゾンの用量は、通常１００から１０００mg、好ましくは２００から６００mgである。ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)をインスリン増感剤として使用するとき、１日あたりのロシグリタゾンの量は、通常１から１２mg、好ましくは２から１２mgである。

グリタゾンは、好ましくはピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)、とりわけ好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。

ACTOS(登録商標)(ピオグリタゾン)の用量は、単剤療法で、またはスルホニルウレア、メトホルミンもしくはインスリンと組み合わせて１日１回４５mgを越えてはならない。メトホルミンと組み合わせたACTOSは、１日１回１５mgまたは３０mgから開始する。その時点のメトホルミン用量は、ACTOS治療を開始しても続け得る。メトホルミンの用量が、ACTOSとの組み合わせ治療中の低血糖のために調節を必要とする可能性は低い。ACTOSは１５mg、３０mg、および４５mg 錠剤として入手可能である。

AVANDIA(登録商標)(ロシグリタゾン)は、１日１回用量として、または分割し、朝および晩に投与する４mg出発用量で投与できる。ＦＰＧの低下により決定して、処置８から１２週後に応答が不適当である患者について、用量を単剤療法でまたはメトホルミンと組み合わせて、１日８mgに増加させる。AVANDIAの用量は、１回用量または１日２回の分割用量で、１日８mgを越えてはならない。AVANDIAは２mg、４mg、および８mg 錠剤で入手可能である。

メトホルミンおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む、市販の組み合わせも本発明によって使用できる。特に、例えば、商品名AVANDAMET(登録商標)の下に市販されているような、ロシグリタゾンをメトホルミンと組み合わせて投与することが可能である。AVANDAMETでの抗糖尿病治療は、効果および耐容性に基づき個別化すべきであるが、８mg／２,０００mgの最大推奨１日用量を越えてはならない。AVANDAMET(登録商標)は種々の種類の錠剤を提供する。各錠剤は、ロシグリタゾンをマレイン酸塩としておよび塩酸メトホルミンを以下の通り含む：１mg／５００mg、２mg／５００mg、４mg／５００mg、２mg／１,０００mg、４mg／１,０００mg。

非グリタゾンタイプのＰＰＡＲγアゴニストは、とりわけＮ−(２−ベンゾイルフェニル)−Ｌ−チロシン類似体、例えばＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１である。

インスリン分泌促進剤は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する特性を有する薬理学的活性化合物である。インスリン分泌促進剤の例は、グルカゴン受容体アンタゴニスト(上記参照)、スルホニルウレア誘導体、インクレチンホルモン、とりわけグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)またはＧＬＰ−１アゴニスト、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、および短時間作用型インスリン分泌促進物剤、例えば抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体およびT. Page et al in Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468に記載のＢＴＳ ６７５８２を含む。

スルホニルウレア誘導体は、例えば、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド(glyhexamide)、フェンブタミド(phenbutamide)またはトルシクラミド(tolcyclamide)；および好ましくはグリメピリドまたはグリクラジドである。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピドおよびグリメピリドは、例えば各々商品名RASTINON HOECHST^ＴＭ、AZUGLUCON^ＴＭ、DIAMICRON^ＴＭ、GLUBORID^ＴＭ、GLURENORM^ＴＭ、PRO-DIABAN^ＴＭおよびAMARYL^ＴＭの下に市販の形で投与できる。

ＧＬＰ−１は、例えば、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。ここで使用する用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264(1989)12826に開示されたＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ_２の変異体および類似体を意味する。用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、とりわけ化合物様ＧＬＰ−１(７−３７)(その化合物において、Ａｒｇ^３６のカルボキシ末端アミド官能性は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ_２分子の３７位のＧｌｙと置換されている)および、ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ^１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および、特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載のＧＬＰアゴニスト類似体エキセンジン−４が特に好ましい。BYETTA(エキセンジン−４)は、インクレチン摸倣剤と呼ばれる２型糖尿病の処置のための新規クラスの薬剤の最初であり、ヒトインクレチンホルモングルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)と同じ効果の多くを示し、米国特許５,４２４,２８６に請求されている。BYETTAは、朝食および夕食前に投与する、固定用量、皮下注射として自己投与する。BYETTAは、５マイクログラム／用量および１０マイクログラム／用量予備充填ペン型注入器の両方で利用可能である。

ＣＢ１カンナビノイド受容体のアンタゴニストは、該受容体に結合し、該受容体それ自体を活性化するいかなる能力も欠く、化合物である。アンタゴニストは、それにより、アナンダミドのようなアゴニストが、アゴニストが存在するとき、受容体を機能的に活性化または占拠するのを阻止または減少できる。ある態様において、本アンタゴニストは、約１μMから約１nMのＩＣ_５０を有する。他の態様において、本アンタゴニストは、約０.１μMから０.０１μM、１.０μMから０.１μM、または０.０１μMから１nMのＩＣ_５０を有する。ある態様において、本アンタゴニストは、アゴニストと受容体への結合について競合し、受容体上の結合部位を共有する。

適当なカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストの最初の群は、ピラゾール誘導体である。特許出願ＥＰ−Ａ−５７６３５７およびＥＰ−Ａ−６５８５４６は、カンナビノイド受容体に親和性を有するピラゾール誘導体の例を開示する。より具体的、特許出願ＥＰ−Ａ−６５６３５４は、中枢カンナビノイド受容体に非常に良好な親和性を有する、ピラゾール誘導体の例を開示し、Ｎ−ピペリジノ−５−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、またはＳＲ１４１７１６、および薬学的に許容されるそれらの塩を有する。ＣＢ１受容体アンタゴニストのさらなる例は、米国特許５,５９６,１０６に開示され、それは哺乳動物におけるカンナビノイド受容体を遮断または阻害するアリールベンゾ[ｂ]チオフェンおよびベンゾ[ｂ]フラン化合物を開示する。好ましくは、このようなカンナビノイドアンタゴニストはＣＢ１受容体に選択的であり、ＣＢ２受容体に対するよりも１／４またはそれより少ないＣＢ１受容体に対するＩＣ_５０、ＣＢ２受容体に対するＩＣ_５０の１／１０またはそれ以下、さらにより好ましくは、ＣＢ２受容体に対する１／１００であるＣＢ１受容体に対するＩＣ_５０を有する。上記の引用文献の各々は、その全体を引用により本明細書に包含させる。

本発明の内容において有用なＣＢ_１アンタゴニスト化合物の他の例は以下を含む(それらに限定されない)：
１)Sanofiにより選択的ＣＢ_１受容体アンタゴニストとして開示のジアリールピラゾール同属体、例えば代表例として化合物ＳＲ−１４１７１６Ａ、ＳＲ−１４７７７８、ＳＲ−１４００９８およびリモナバンおよび例えばＥＰ０９６９８３５またはＥＰ１１５０９６１に記載の関連化合物(Central mediation of the cannabinoid cue: activity of a selective CB1 antagonist, SR 141716A Perio A, Rinaldi-Carmona M, Maruani J Behavioural Pharmacology 1996, 7:1 (65-71))；Sanofi-Winthropにより開示のＷＩＮ−５４４６１(Cannabinoid receptor ligands: Clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development. Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253))。Ｎ−ピペリジノ−５−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド(SR 141616-CAS number:168273-06-1)、その薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物が、欲望障害の処置に有用な薬剤の製造のために記載されている。SR 141616(ｐＩＮＮ：リモナバン)は式：

により示される。

リモナバンは、ＥＰ−Ｂ−６５６３５４またはM. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244)の文献に具体的に記載されている。ＥＰ１４４６３８４Ａ１は、リモナバンの新規多形を記載し、リモナバンを含む製剤はＷＯ２００３０８２２５６に記載され、食欲(apetite)障害におけるリモナバンの使用はＷＯ９９／００１１９に記載されている。

２)ＣＢ_１受容体アンタゴニストとして記載されているアミノアルキルインドール類、例えば代表例として、化合物ヨードプラバドリン(ＡＭ−６３０)、

３)Eli Lillyにより選択的ＣＢ_１受容体アンタゴニストとして記載のアリール−アロイル置換ベンゾフラン類、例えばＬＹ−３２０１３５(Cannabinoid receptor ligands: Clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development. Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253))、

４)Merck & Coにより記載の化合物、例えばＡＭ２５１およびＡＭ２８１(Conference:31st Annual Meeting of the Society for Neuroscience, San Diego, USA, 10-15.11.2001)、および例えばＵ.Ｓ．２００３−１１４４９５またはＷＯ０３／００７８８７に開示の置換イミダゾリル誘導体、

５)Aventis Pharmaにより、例えばＷＯ０２／２８３４６またはＥＰ１３２８２６９に記載のアゼチジン誘導体、

６)Pfizer Inc. からのＣＰ−５５９４０(Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Felder C C, Joyce K E, Briley E M, Mansouri J, Mackie K, Blond O, Lai Y, Ma A L, Mitchell R L, Molecular Pharmacology 1995, 48:3 (443))、

６')特許出願ＥＰ１６２２８７６、ＥＰ１６２２９０２、ＥＰ１６２２９０３、ＥＰ１６２２９０、ＥＰ１６２２９０９、ＥＰ１６３８５７０、ＥＰ１５９４８７２、ＥＰ１５９２６９１、ＥＰ１５５８６１５、ＥＰ１５５６３７３、ＥＰ１５７２６６２に記載のPfizer化合物、とりわけそれらの中に記載の具体的実施例化合物、とりわけＣＰ−９４５５９８、

７)例えばＷＯ０３／０５１８５１に記載のAstra Zenecaのジアリール−ピラジン−アミド誘導体、

８)Med. Coll. Wisconsin(Univ. Aberdeen)のＡＣＰＡおよびＡＣＥＡ(“Effects of AM 251 & AM 281, cannabinoid CB1 antagonists, on palatable food intake in lewis rats” J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, No 3, 1427-33, 1999)、

９)例えばＷＯ０１／２９００７にUniversity of Conneticutにより記載のピラゾール誘導体、

１０)エルサレムのYissum R&D Co Hebrew Univ. のＨＵ−２１０(International Association for the Study of Pain--Ninth World Congress(Part II)Vienna, Austria, Dickenson A H, Carpenter K, Suzuki R, IDDB MEETING REPORT 1999, August 22-27)およびＨＵ−２４３(Cannabinoid receptor agonists and antagonists, Barth F, Current Opinion in Therapeutic Patents 1998, 8:3 (301-313))、

１１)Organix Inc. のＯ−８２３(Drug development pipeline: O- 585, O-823, O-689, O- 1072, nonamines, Orgaix, Altropane Organix Inc, Company Communication 1999, August 10; IDDb database)およびConsiglio Nazionale delle RicercheのＯ−２０９３(“A structure/activity relationship study on arvanil, endocannabinoid and vanilloid hybrid.”, Marzo DV, Griffin G, Petrocellis L, Brandi I, Bisogno T, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 300:3 (984-991))、

１２)カンナビノイド受容体リガンドとして記載された３−アルキル−５,５'−ジフェニルイミダゾリジンジオン類、

１３)Bayer AGにより現在開発中のＣＢ_１アンタゴニスト化合物(IDDb database:company communication 2002, Feb. 28)。

１４)ＣＢ１受容体アンタゴニストは、引用によりその全体を本明細書に包含させる米国特許６,０２８,０８４の式(Ｉ)のピラゾール誘導体、

１５)米国特許６,０１７,９１９は、本発明に従い使用するための適当なカンナビノイド受容体アンタゴニストの他の群を開示する。これらのアンタゴニストは、以下の一般式を有する：

〔式中、置換基は、その全体を引用により本明細書に包含させる米国特許６,０１７,９１９に定義の通りである。〕。

１６)ＣＢ１カンナビノイドアンタゴニストは、米国特許５,７４７,５２４および２００１年１２月２０日に公開の米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１に教示のＣＢ１−アンタゴニスト活性を有する４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である、

１７)ＣＢ１受容体アンタゴニストは、米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１に教示の、特にその中に式(Ｉ)として記載のＣＢ１−アンタゴニスト活性を有する４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体。米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１は２００１年１２月２０日に公開され、その全体を引用により本明細書に包含させる。

１８)ＷＯ２００５０４９６１５に記載のＣＢ１受容体アンタゴニスト、とりわけ実施例１から８の化合物、

１９)ＷＯ２００５０４７２８５に記載のＣＢ１受容体アンタゴニスト、とりわけ実施例１から９９の化合物。

２０)Solvay社(ＷＯ０１７０７００Ａ１)により開発されたＣＢ１受容体アンタゴニスト(４Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)−４,５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ'−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド(SLV 326-34^th Neuroscience, Abs 1009.4, Oct 2004)

Solvay ＣＢ１受容体アンタゴニストは、特許出願ＷＯ２００５０４０１３０Ａ１、ＷＯ２００５０２８４５６Ａ１、ＷＯ２００５０２０９８８Ａ１、ＷＯ２００４０２６３０１Ａ１、ＷＯ２００３０７８４１３Ａ１、ＷＯ２００３０２７０７６Ａ２、ＷＯ２００３０２６６４８Ａ１、ＷＯ２００３０２６６４７Ａ１、ＷＯ２００２０７６９４９Ａ１、ＷＯ０１７０７００Ａ１の実施例に記載されている。

本発明の方法の実施において必要な毎日のリモナバンの用量は、例えば投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。指示される１日用量は、経口使用のためには約１から約１００mg、例えば５から５０mgまたは５から２０mgの活性剤であり、簡便には１回量または分割用量で投与する。

好ましくは本発明による処置されている患者は高血糖に罹患している。
最も好ましくは、本患者は、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、グルコース代謝障害(ＩＧＭ)、空腹時高血糖(ＩＦＧ)または耐糖能障害(ＩＧＴ)から選択される疾患に罹患している。好ましい態様において、本患者はII型糖尿病またはＩＧＴに罹患している。

最も好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を、疾患、すなわち糖尿病がインスリン単独または１種、２種もしくは３種の抗糖尿病性化合物での処置により適切に管理されなかった患者における標準糖尿病処置に加える。適切な疾患管理を評価するための基準は、当業者に既知であり、文献に、例えば、毎年米国糖尿病協会によりレビューDiabetes Care(Standards of Medical Care in Diabetes 2006 - 29: S4-42S)に記載されている。

本発明の方法または使用は、II型糖尿病またはＩＧＴ、特に心血管および微小血管状態に関連する状態の予防もしくは進行遅延に特に有用である。

本発明は、さらに、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)で処置されている患者またはインスリン処置患者、特に少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種または２種の抗糖尿病性化合物)またはインスリン単独の処置で適切に管理されない患者(例えばII型糖尿病患者)、すなわち糖尿病またはグルコースレベルが少なくとも１種の抗糖尿病性化合物またはインスリン単独では適切に管理されない患者における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のためのＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用に関する。

好ましくは、本発明は、１種以上の抗糖尿病性化合物またはインスリン単独により適切に管理されない、すなわち糖尿病またはグルコースレベルが少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(１種、２種もしくは３種の抗糖尿病性化合物)またはインスリン単独により適切に管理されない患者(例えばII型糖尿病患者)における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(１種、２種もしくは３種の抗糖尿病性化合物)またはインスリンと組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用に関する。

２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgのビルダグリプチン、またはその塩を、好ましくは毎日投与する(１日用量)、ここに記載の方法または使用。
さらに、ここで使用する“１日用量”は、２４時間の期間内に投与される用量を意味する。

用語“予防”は、ここに記載の状態の発症を防止するための、健康患者への本組み合わせの投与を意味する。さらに、用語“予防”は、処置すべき状態の前段階にある患者へのこのような組み合わせの予防的投与を意味する。

ここで使用する用語“進行の遅延”は、組み合わせた製剤または医薬組成物のような本組み合わせの、処置すべき状態の前段階にある患者への投与を意味し、ここで、その患者において、対応する状態の前形態が診断されている。

用語“処置”は、疾患、状態、または障害と戦うことを目的とした患者の管理およびケアと理解される。

ここで使用する用語“患者”は、高血糖または糖尿病またはＩＧＭに罹患している動物を意味する。好ましい動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒトのような哺乳動物である。患者がヒトであるのが好ましい。

この分野で、好ましい患者母集団年齢は、４５歳以降、最も好ましくは６０歳以降である。

関連分野の当業者は、本発明の有利な効果を確認するための関連試験モデルおよびプロトコールを選択することが十分に可能である。

患者および医療提供者により実施される血糖状態のモニタリングは、Diabetes Care “Tests of Glycemia in Diabetes - American Diabetes Association” 2003 26: S106-108に報告されるように当分野で既知であり、以下に記載する。この刊行物は、その全体を引用により本明細書に包含させる。

米国糖尿病協会の技術レビューは、さらなる情報のために調べるべきである(例えばGoldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI, Nathan D, Peterson CM: Tests of glycemia in diabetes (Technical Review). Diabetes Care 18:896-909, 1995)。

ほんの数年ほど前に、患者による血中グルコースの自己モニタリング(ＳＭＢＧ)は、糖尿病の管理に革命をもたらしている。ＳＭＢＧを使用して、糖尿病の患者は、特異的血糖目標を達成し、維持するために努力する。

ＳＭＢＧの対象は、２つの米国糖尿病協会コンセンサス会議により広く取り組まれ、対象の包括的なレビューを提供する(American Diabetes Association: Self-monitoring of blood glucose (Consensus Statement). Diabetes Care 17:81-86, 1994 − および − American Diabetes Association: Self-monitoring of blood glucose (Consensus Statement). Diabetes Care 10:93-99, 1987)。ＳＭＢＧは、ほとんどの患者において、尿グルコース試験に取って変わっている。家庭での患者による尿グルコース試験は、１回の排尿に基づく、または、あまり頻繁ではないが、４−２４時間にわたり回収した、より定量的な“ブロック”による、半定量的測定から成る。原理は、尿中グルコース値が、尿回収期間中の平均血中グルコースを反映することである。

血中および尿グルコース試験および尿ケトン試験は、糖尿病の日々の管理のための有用な情報を提供する。

しかしながら、これらは、患者および医療チームに、長時間にわたり定量的で信頼できる糖血症の尺度を提供しない。糖化タンパク質、主にヘモグロビンおよび血清タンパク質が糖血症の評価のための新しい範囲を加えている。１回の測定で、これらの試験の各々は、数週間および数ヶ月の間の平均糖血症を提供し、それにより、日々の試験を補う。

糖化ヘモグロビン(ＧＨｂ)試験：
グリコヘモグロビン、糖化ヘモグロビン、ＨｂＡ_１ｃ、またはＨｂＡ_１とも呼ばれるＧＨｂは、ヘモグロビンおよびグルコースからゆっくり、そして非酵素的に形成される一連の安定な小さいヘモグロビン成分を記載するために使用される用語である。ＧＨｂの形成速度は、環境グルコース濃度に直接比例する。赤血球がグルコースを自由に透過させるため、血中サンプルのＧＨｂのレベルは、平均赤血球寿命である直前１２０日間の血糖歴を提供する。ＧＨｂは、直前２−３ヶ月の血糖管理を最も正確に反映する。

ＧＨｂアッセイ法の多くの異なるタイプが普通の臨床検査室で利用可能であり、例えばＨｂＡ_１ｃはBio-Rad Diamatアナライザー上のイオン交換法を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により測定できる。ヘモグロビン変異体またはヘモグロビン分解ピークが観察されたならば、バックアップの親和性方法を使用する。

方法は、測定する糖化成分、干渉、および非糖尿病範囲に関連して相当異なる。糖化ヘモグロビンは、しばしばヘモグロビンＡ_１ｃとして報告される。ＨｂＡ_１ｃは、血糖管理の好ましい標準になっている。この試験に関連して、用語“Ａ１Ｃ試験”を使用する。

Ａ１Ｃ試験は、真っ先に最初の評価時の血糖管理を記録するために、その後、係属的なケアの一部として、糖尿病の全患者で日常的に行うべきである。Ａ１Ｃ試験が、直前の２−３ヶ月の平均糖血症を反映するため、患者の代謝管理が目標範囲に到達し、維持されているかどうかを決定するために、約３ヶ月毎の測定を行うべきである。

Ａ１Ｃ試験は、心血管疾患の発症のリスクを予測するためにコレステロール測定を使用するのに類似して、糖尿病における多くの慢性合併症の発症のリスクを予測することが示されている。

糖化血清タンパク質(ＧＳＰ)
ヒト血清アルブミンのターンオーバーがヘモグロビン(１２０日間の赤血球寿命)よりもはるかに短い(１４−２０日間の半減期)ため、血清タンパク質(ほとんどアルブミン)の糖化の程度は、ヘモグロビンの糖化の程度よりも短い期間にわたる糖血症の指数を提供する。総ＧＳＰおよび糖化血清アルブミン(ＧＳＡ)の測定は、互いに、そして糖化ヘモグロビン(Ａ１Ｃ試験)とよく相関する。Ａ１Ｃ試験が測定できない、または有用ではないかもしれない状況において(例えば、溶血性貧血)、ＧＳＰアッセイは、処置レジメンの評価における価値があり得る。総ＧＳＰまたは総ＧＳＡのいずれかを定量するいくつかの方法が記載されている。最も広く使用されているものの一つは、フルクトサミンアッセイである。ＧＳＰの値は、急性全身性疾患または肝臓疾患に伴い起こり得る血清タンパク質の合成またはクリアランスの変化に伴い変化する。加えて、フルクトサミンアッセイを血清タンパク質または血清アルブミン濃度に対して補正すべきであるか否かについて、まだ議論が続いている。

ＧＳＰの１回の測定は、直前の１−２週間にわたる血糖状態の指標であり、１回のＡ１Ｃ試験は、かなり長い期間、２−３ヶ月にわたる血糖状態の指標を提供する。

ＧＳＰの測定は、具体的アッセイ法と無関係に、短時間の血糖管理しか示さないため、Ａ１Ｃ試験と同等であると見なすべきではない。故に、ＧＳＰアッセイは、１年に３〜４回のＡ１Ｃ試験と同様の情報を得るために、毎月を基準に行うべきである。Ａ１Ｃ試験とは異なり、ＧＳＰは、糖尿病の慢性合併症の発症または進行の危険との関連はまだ示されていない。

グルコースレベル経過チェック(例えばＧＳＰアッセイ、Ａ１Ｃ、インスリン)は、医師によく知られており、文献に、例えば米国糖尿病協会により報告されている。

本発明はまた、糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１. インスリンにより処置されており、かつインスリン単独では適切に管理されていない患者を選択し、
２. ２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、またはその塩を、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた、糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１. 少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)により処置されており、かつインスリン単独では適切に管理されていない患者を選択し、
２. ２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、またはその塩を、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

上記の処置レジメンにおいて、用語“毎日”は、インスリンおよび(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ビルダグリプチン)に、または、例えば患者が体内にインスリンの１日量を送達するインスリンポンプまたは関連デバイスを含むとき、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ビルダグリプチン)にのみ適用される。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
２)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
２)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
２)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に少なくとも１種の抗糖尿病性薬剤ｉ)と組み合わせて毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に該少なくとも１種の抗糖尿病性薬剤ｉ)と組み合わせて毎日投与し、
iii)該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)の用量または１日量を、望むグルコースレベルが達成されるまで、徐々に減らす、
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
２)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその塩を、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与し、
３)インスリンの用量または１日量を、例えば血中ＨｂＡ１ｃレベルの分析を介して、望むグルコースレベル、すなわち血中グルコースレベルが達成されるまで、徐々に減らす、
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその塩を、該患者に該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)と組み合わせて毎日投与し、
iii)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)の用量または１日量を、例えば血中ＨｂＡ１ｃレベルの分析を介して、望むグルコースレベル、すなわち血中グルコースレベルが達成されるまで、徐々に減らす、
処置レジメンにも関する。

インスリンは、その送達形に依存して、例えば１日に一定の回数で、１日２回、１日１回、２または３日毎に定期的に投与できる。

本発明の“少なくとも１種の抗糖尿病性化合物”は、例えば日々の中で、１日２回、１日１回、２または３日毎に定期的に投与できる。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
１)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
２)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその塩を、インスリンの用量を減らすために、組み合わせて該患者に毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖イベント好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)の用量を減らすために、組み合わせて該患者に毎日投与する
処置レジメンにも関する。

本発明はまた糖尿病、例えば２型糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその塩を、ｉ)の少なくとも１種の抗糖尿病性化合物の用量を減らすために、組み合わせて該患者に毎日投与する
処置レジメンにも関する。

(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンが任意の他のＤＰＰ−４阻害剤、とりわけここに記載のものに置き換わっており、用量が選択した特異的ＤＰＰ−４阻害剤に適合されている、ここに記載の処置レジメン。

２５mgから２００mgのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を該処置患者に毎日投与する、ここに記載の処置レジメン、方法または使用。シタグリプチンの好ましい１日投与は２５から１００mgである。

ＤＰＰ−４阻害剤を、メトホルミン、グリタゾン(例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン)またはスルホニルウレアのようなさらなる抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与できる、ここに記載の処置レジメン、方法または使用。

処置患者がインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)またはＡ型インスリン抵抗性に罹患している、ここに記載の処置レジメン、方法または使用。

ＤＰＰ−４阻害剤を、インスリンおよび／またはさらなる抗糖尿病性化合物と、例えばメトホルミン、ナテグリニド、グリタゾン類(好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾン)、スルホニルウレア類、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体(好ましくはエキセンジン−４)、カンナビノイド受容体−１(ＣＢ１)アンタゴニスト(好ましくはリモナバン)およびインスリンから選択される１種、２種もしくは３種の抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与できる、ここに記載の処置レジメン、方法または使用。患者が２種の抗糖尿病性化合物で処置されているとき、本組み合わせは；メトホルミン＋スルホニルウレア類、メトホルミン＋グリタゾン、メトホルミン＋ＧＬＰ−１類似体、メトホルミン＋ＣＢ１アンタゴニスト、グリタゾン＋スルホニルウレア、メトホルミン＋インスリン、グリタゾン＋インスリン、ＧＬＰ−１類似体＋スルホニルウレア、スルホニルウレア＋インスリンであり得る。

好ましくは、上記の方法または使用における処置患者は、高血糖およびインスリン投与後の低血糖イベント、例えば重篤な低血糖イベントに罹患している。最も好ましくは、高血糖に罹患している本患者は、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患に罹患している。好ましい態様において、本患者はII型糖尿病またはＩＧＴに罹患している。他の好ましい態様において、本処置患者は、疾患、例えば高血糖またはグルコースレベルがインスリン単独で適切に管理されなかった患者である。他の好ましい態様において、本処置患者は、疾患、例えば高血糖またはグルコースレベルが少なくとも１種の抗糖尿病性化合物で適切に管理されなかった患者である。

本発明に従う用語“少なくとも１種の抗糖尿病性化合物”は、ＤＰＰ−４阻害剤を包含しない。

コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)からとり得る。それらの対応する内容を、引用により本明細書に包含させる。当業者は、活性剤の同定が十分に可能であり、これらの言及に基づいて、同様に、製造し、標準インビトロおよびインビボ両方における標準試験モデルで医薬適応症および特性を試験することが可能である。

ここに記載の医薬製剤は、恒温動物への経腸、例えば経口、およびまた直腸、または非経腸投与用であり、本製剤は、薬理学的活性化合物を、単独でまたは慣用的な医薬補助物質と共に含む。例えば、本医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼投与用の医薬製剤は、例えば、単位用量形態、例えば被覆錠、錠剤、カプセル剤または坐薬およびまたアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法を使用して、製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、必要であれば得られた混合物を造粒し、そして、望むならばまたは必要であるならば、該混合物または顆粒を、適当な補助物質の添加後に、錠剤または被覆錠コアに加工することにより得ることができる。

活性化合物の用量は、投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。

市販されている本発明の医薬組み合わせのこれらの活性成分の好ましい投与量は、とりわけ治療的に有効な市販されている投与量である。

活性化合物の投与量は、投与、投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。

対応する活性成分または薬学的に許容されるその塩はまた水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んで使用できる。

正確な投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態および望む処置に依存する。本化合物は任意の慣用の経路で、非経口でまたは好ましくは経口的に投与できる。

一般に、ＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７を約０.０１から５０mg／kgの１日投与量で投与したときに満足行く結果が得られ、より好ましい用量は０.１から５０mg／kgの範囲である。

インスリンまたは少なくとも１種の抗糖尿病性化合物での処置は文献に十分に記載されている。

大型哺乳動物について、指示される総１日投与量は約０.０１から１００mg／kgの本化合物の範囲であり、簡便には１日２から４回の分割量で、例えば約０.１から約５０mgの本化合物を持続形態で含む単位投与形態で投与する。

好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７について、指示される総１日投与量は１から５００mg、好ましくは１０から２００mgの活性成分の範囲である。

他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７の経口投与量は、１から１００mg、好ましくは１０から１００mg、例えば１０mg、最も好ましくは２５から１００mg、例えば２５mgまたは３０または４０または５０、６１、７０、９０、１００、１５０mgである。ＬＡＦ２３７の非常に好ましい１日経口投与量は５０から１００mgである。

経口投与のための適当な単位用量は、例えば約２５から約２００、または約２５から約１００mg、好ましくは２５、５０または１００mgのような、ＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７を含む。非経腸投与用の適当な当量は、例えば約１から約１００mg、例えば１０から５０mgの本化合物である。

ＤＰＰ−IV阻害剤はまた毎日または２日毎、または１週間に２回のみ投与し得る。

本化合物は、これらの有用物の使用について既知の標準と同様の方法で投与できる。特定の化合物の適当な１日投与量は、その相対的な活性能のような多くの因子に依存する。関連分野の当業者は、治療的有効投与量を決定することが十分に可能である。

本発明の化合物は、遊離塩基でまたは薬学的に許容される酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩として投与できる。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離形と同程度の活性を示す。これらの化合物が、例えば、少なくとも１種の塩基性中心を有するとき、これらは、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、さらに存在する塩基性中心を有して形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物はまた、塩基と塩を形成できる。例えば、組み合わせるべき化合物はナトリウム塩、マレイン酸塩または二塩酸塩として存在できる。活性成分または薬学的に許容されるその塩はまた水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んで使用できる。

遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤と、インスリンまたは少なくとも１種の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)および所望により少なくとも１種の、すなわち、１種以上、例えば２種の、薬学的に許容される担体を含む、同時の、別々のまたは連続的使用のための組み合わせ製剤は、これらの成分、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびインスリンまたは少なくとも１種の抗糖尿病性化合物を別々に投与でき、または成分の用量が区別される異なる製剤の使用により、すなわち、異なる時点で、または同時に投与できる点で、とりわけ“複数パーツのキット”である。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的にずれて、すなわち、異なる時点で、そして複数パーツのキットの何らかのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、この時間間隔は、パーツの組み合わせ使用の処置疾患または状態に対する効果が、これらの成分いずれか単独の使用によりえら得られる効果よりも大きいように選択する。

本発明の組み合わせの成分各々の治療的有効量を、同時に、連続してそして任意の順番で投与でき、これらの成分を別々にまたは固定された組み合わせで投与できる。

本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の薬理学的に活性化合物を、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸投与に適当な担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または直腸および非経腸投与に適する組成物である。

本発明をさらに説明するために(しかし、限定する意図はない）、以下の臨床試験を提供する。

本発明は好ましい態様を参照して上記に記載しているが、当業者には認識される通り、多くの付加、削除および修飾が可能であり、全て添付の特許請求の範囲内である。

本明細書に引用の全ての特許および文献は、ここに、その全体を参照により包含させる。矛盾がある場合、定義および解釈を含む本記載が優先される。

実施例１：
臨床試験
インスリンを、低血糖イベントを誘発する代表的抗糖尿病性化合物として使用する。ＤＰＰ−４阻害剤の請求した予期されない利点を示すために、同等な試験を他の抗糖尿病性化合物(例えば１種、２種または３種)で、行い得る。

プロトコール概要
治験表題：
インスリンで処置されている２型糖尿病患者の追加治療としてのＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄとプラセボの２４週間処置を比較するための、多施設、二重盲検、無作為、並行群試験。
治験目的：
本治験は、インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄでの追加治療の効果と安全性を証明するために設計する。本治験は、２型糖尿病の処置におけるインスリンとの組み合わせ治療としてのＬＡＦ２３７の世界的な規制当局の承認を支持する。

目的：
主要目的：インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の効果を、２４週間の処置後のＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄでのＨｂＡ１ｃ低下が、プラセボよりも優れているとの仮説を試験することにより、証明するため。
二次：重要変数１ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の効果を、２４週間の処置後のＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄでの空腹時血漿グルコース(ＦＰＧ)低下が、プラセボよりも優れているとの仮説を試験することにより、証明するため。
２ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７の安全性を、２４週間の処置後に、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄでの追加治療がプラセボと同等の有害事象プロファイルを有することを示すことにより、証明するため。
３ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の効果を、２４週間の処置後の、１日インスリン投与量の平均減少量および１日インスリン注射回数の平均減少量が、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄとの組み合わせが、プラセボと比較して大きいことを示すことにより、証明するため。
４ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の効果を、２４週間の処置後の、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄでの応答者割合が、プラセボと比較して大きいことを示すことにより、証明するため。
５ − ベースラインＨｂＡ１ｃサブグループにわたる４インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の効果を、２４週間の処置後に、ＬＡＦ２３７の治療効果(５０mg ｂｉｄ 対プラセボでのＨｂＡ１ｃ低下)が、高いベースラインＨｂＡ１ｃ(＞９％)よりも、低いベースラインＨｂＡ１ｃ(＜９％)で大きいか否かを評価することにより証明するため。

調査変数
１ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者における追加治療におけるＬＡＦ２３７の作用機序を、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄが、プラセボに対して２４週間の処置後のベータ細胞機能(空腹時プロインスリン濃度、空腹時プロインスリン／インスリン比率およびＨＯＭＡ Ｂによりインデックス付け)および低下したインスリン抵抗性(空腹時インスリン濃度およびＨＯＭＡ ＩＲによりインデックス付け)を改善するとの仮説を試験することにより調査するため。
２ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の付属的臨床的有益性を、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄが、２４週間の処置後にプラセボに対して、空腹時血漿脂質プロファイルに有益な効果を有し、体重無関係(body weight-neutral)であるとの仮説を試験することにより、調査するため。
３ − インスリンで処置されている２型糖尿病患者におけるＬＡＦ２３７での追加治療の付属的臨床的有益性を、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄが、２４週間の処置後にプラセボに対して、クオリティ・オブ・ライフ、患者満足、および作業生産性に対して好ましい影響を有することを証明することにより調査するため。

集団：
インスリンでは管理が不適切な２型糖尿病の患者は、インスリンレジメンの増量または経口抗糖尿病性剤の追加により利益を受け得る。本治験において、来院１の前、最短で４週間の１日あたり３０単位のインスリンを、本治験への参加に適格であるとする。
母集団は、１８から８０歳の、ＨｂＡ１ｃ７.５−１１％の男性および女性患者(繁殖力がないかまたは医学的に承認された避妊法を使用している妊娠の可能性のある)から成る。
これは米国および欧州の約８０の施設で行う外来患者多施設治験である。約３８４名の患者を１９２名の患者に無作為化するために篩い分ける。

包含／除外基準：
包含基準：前に少なくとも３ヶ月インスリンで処置されている、１８−８０歳の年齢、２２−４５kg／ｍ^２の肥満度指数、ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％(両端を含む)、ＦＰＧ ＿ ２７０mg／dL(１５mmol／Ｌ)、および前の食酢と運動の維持に同意した、２型糖尿病の男性または女性(繁殖力がないかまたは医学的に承認された避妊法を使用している妊娠の可能性のある)患者。
除外基準：妊婦または授乳婦；膵臓傷害の結果であるまたは糖尿病の二次形態である糖尿病である１型糖尿病の病歴、過去６ヶ月以内の急性代謝性糖尿病合併症；顕著な糖尿病合併症の徴候；過去４週間以内の血中グルコース管理に影響し得る急性感染症；トルサード・ド・ポアンツ、心室頻拍、心室細動；過去３ヶ月の経皮的冠動脈形成術；過去６ヶ月以内の心筋梗塞、冠動脈バイパス手術、または不安定型狭心症；鬱血性心不全 ＮＹＨＡ クラスIIIまたはIV；２度ＡＶブロック(Mobitz １および２)、３度ＡＶブロック、延長したＱＴｃ；過去５年間以内の白血病およびリンパ腫を含む悪性腫；肝臓疾患；先端巨大症または成長ホルモンでの処置；最近３ヶ月以内の何らかの経口抗糖尿病性薬剤での処置；インスリンポンプでの処置；過去８週間以内の慢性経口または腸管外コルチコステロイド処置；クラスＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはIII抗不整脈薬での処置；顕著な検査値異常。

治験薬および対照治療：
インスリンでの処置に加えて、患者を、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄまたはプラセボでの二重盲検処置に１：１の比率で振り分ける。

試験設計：
これは、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験である。少なくとも３ヶ月間インスリンで処置されている２型糖尿病患者(ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％)が、本治験参加に適格である。適格患者を、継続しているインスリン治療に加えて、ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄまたはプラセボに等しく無作為化する。インスリン用量を臨床的に指示される通り下方に調節できるが、上方調節は、ベースラインインスリン用量の２５％を越えてはならない。
各患者は、１回目のスクリーニング来院(４週目)に参加し、そこで包含／除外基準を評価する。適格患者を来院２(ベースライン、１日目)で無作為化し、インスリンに追加したＬＡＦ２３７またはプラセボでの処置の２４週間の間に５回のさらなる来院を完結する。

効果評価：
一次効果評価：ＨｂＡ１ｃ；二次効果評価：空腹時血漿グルコース、空腹時脂質(トリグリセリド、総コレステロール、計算したＬＤＬ、ＨＤＬ、計算した非ＨＤＬ、計算したＶＬＤＬ)、体重、ベータ細胞機能(空腹時プロインスリン、空腹時プロインスリン／インスリン比率、ＨＯＭＡ Ｂ)、インスリン抵抗性(空腹時インスリン、ＨＯＭＡ ＩＲ)、平均１日インスリン用量、平均１日インスリン注射回数、および応答者比率。
インスリンで少なくとも３ヶ月処置されている２型糖尿病患者、および少なくとも。

他の評価：
有害事象、バイタルサイン、身体測定、検査値評価(血液学、生化学および尿検査)、および心電図のモニタリングを含む安全性評価。他の評価は、クオリティ・オブ・ライフ問診を含む。

データ解析：
ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄのプラセボを越える優位性を試験するための仮説は、インスリンと組み合わせたＬＡＦ２３７およびプラセボの両方を、ＨｂＡ１ｃを低下させるための効果はＨ_０：δ_{ＬＡＦ５０mg ｂｉｄ}＝δ_プラセボ対Ｈａ：δ_{ＬＡＦ５０mg ｂｉｄ}がδ_プラセボ(ここで、δは、下付文字により示される処置群におけるベースラインからの平均変化である）と異なることである。共分散分析(ＡＮＣＯＶＡ)モデルを処置、ベースラインＨｂＡ１ｃおよび領域を含む観点で適合させる。処置比較のための各処置群についてのベースラインからの最小二乗平均(“調節した平均”)変化、２処置群間(ＬＡＦ２３７ ５０mg ｂｉｄ − プラセボ)の最小二乗平均変化、および差異の両側９５％信頼区間を、ｐ値と共に一次回折モデルから得て、示す。二次効果変数を同様のモデルを使用して評価する。

患者に、低血糖が疑われるときは、いつでも、および少なくとも１週間に３回朝食前に自己血中グルコース測定(ＳＭＢＧ)を行うように指示した。低血糖は、ＳＭＢＧ＜３.１mmol／Ｌ 血漿グルコース当量により確認される低血中グルコースを示す症状として定義された。重篤な低血糖は、他者からの何らかの助けを必要とする何らかのエピソードとして定義された(該イベントの重症度がグルコース測定により除外されない限り、低血漿グルコース値＜３.１mmol／Ｌ)。

故に、本発明によって、用語“重篤な低血糖”は、好ましくは低血漿グルコース値＜３.８mmol／Ｌ、好ましくは＜３.１mmol／Ｌのエピソードとして定義される。

全臨床検査評価は、中央研究室で行った。ＨｂＡ_１ｃは、ナショナル・グリコヘモグロビン・スタンダーダイゼーション・プログラム(ＮＧＳＰ)レベル１認定研究室(Bioanalytical Research Corporation [BARC]-EU, Ghent, BelgiumまたはCovance-US, Indianapolis, IN)で、またはＮＧＳＰネットワーク研究所(Diabetes Diagnostic Laboratory, Columbia, MO)でＤＣＣＴ標準に関連したＨＰＬＣ法で定量した。全ての他の臨床検査評価は、ＢＡＲＣ−ＵＳ(Lake Success, NY)またはＢＡＲＣ−ＥＵで行った。アッセイは、医薬品安全性試験実施基準に従う標準化され、確認された方法に従い、行った。

結果：
データは、ＬＡＦ２３７が、インスリンに加えたとき、少ない重篤な低血糖エピソードと関連する。インスリンのみで処置されている患者は、より多い数の低血糖エピソード、とりわけ重篤な低血糖エピソード(１)を示す。インスリンおよびＬＡＦ２３７で処置した患者は、何ら重篤な低血糖エピソード(１)を示さなかった。
(１)グレード２低血糖イベント：血中グルコース＜３.１および低血糖を示す症状。

ビルダグリプチン(ＬＡＦ２３７)は、インスリン誘発低血糖に対する保護効果を有するように見える。
表１は、インスリンに加えてビルダグリプチン５０mg ｂｉｄまたはプラセボに無作為化した患者における、１回以上のエピソードを経験した患者の数(パネルＡ)、エピソードの総数(パネルＢ)および重篤な低血糖エピソードの数(パネルＣ)を示す。ビルダグリプチン群において、３３名の患者が合計１１３回のイベントを報告し、この何れも重篤、すなわち、他者の助けを必要とするものではなかった。プラセボ群において、４５名の患者が合計１８５回のイベントを報告し、そのうち６回が重篤であった。低血糖イベント数および重篤なイベント数の両方とも、ビルダグリプチン群で統計学的に有意に低かった(２ポワソン率(two Poisson rates)のカイ二乗検定に基づいて、各々Ｐ＜０.００１およびＰ＝０.０３２)。

表１：ビルダグリプチン５０mg ｂｉｄ(ｎ＝１４４)またはプラセボ(ｎ＝１５２)での２４週間処置中の、何らかの低血糖エピソードを報告した患者数(パネルＡ)、報告された低血糖エピソードの総数(パネルＢ)および重篤な低血糖エピソードの数(パネルＣ)。^＊Ｐ＜０.０５)、^＊＊＊Ｐ＜０.００１対プラセボ。
加えて、インスリンの投与量は、ＬＡＦ２３７により処置される患者で減らすことができる。

Claims (10)

1. 高血糖、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、空腹時高血糖または耐糖能障害に罹患しており、インスリンで処置されている患者における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減するための医薬の製造を目的とする、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるビルダグリプチンまたはその塩の使用。
2. ビルダグリプチンおよびインスリンを、同時に、連続して、または任意の順番で別個に投与する、請求項１に記載の使用。
3. ビルダグリプチンを１日当たり２５から１５０mg投与する、請求項１に記載の使用。
4. 患者が１種、２種もしくは３種のさらなる抗糖尿病性化合物で処置されている、請求項１に記載の使用。
5. さらなる抗糖尿病性化合物が、メトホルミン、ナテグリニド、グリタゾン類、スルホニルウレア類、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体、およびカンナビノイド受容体−１アンタゴニストから選択される、請求項４に記載の使用。
6. 患者が、メトホルミンおよびスルホニルウレア類、メトホルミンおよびグリタゾン、メトホルミンおよびＧＬＰ−１類似体、メトホルミンおよびＣＢ１アンタゴニスト、グリタゾンおよびスルホニルウレア、ならびにＧＬＰ−１類似体およびスルホニルウレアから選択される２種のさらなる抗糖尿病性化合物で処置されている、請求項４に記載の使用。
7. 低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントが、インスリン処置または少なくとも１種のさらなる抗糖尿病性化合物での処置に起因する、請求項１に記載の使用。
8. ２５から２００mgのビルダグリプチンまたはその塩を毎日投与する、請求項１に記載の使用。
9. グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、請求項５に記載の使用。
10. ＧＬＰ−１類似体がエキセンジン−４である、請求項５に記載の使用。