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CN109111438A - 用于ido抑制剂的脒类化合物 - Google Patents

用于ido抑制剂的脒类化合物 Download PDF

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CN109111438A CN201810651065.0A CN201810651065A CN109111438A CN 109111438 A CN109111438 A CN 109111438A CN 201810651065 A CN201810651065 A CN 201810651065A CN 109111438 A CN109111438 A CN 109111438A
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Abstract

本申请提供用于IDO抑制剂的脒类化合物，具体涉及新的具有IDO抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其的药物组合物。本申请还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物治疗IDO介导的免疫抑制疾病中的用途。

Description

用于IDO抑制剂的脒类化合物
相关申请的引用
本申请要求于2017年6月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201710497184.0的中国发明专利申请的权益。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及IDO抑制剂的脒类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在调控IDO的活性以及治疗由它们介导的疾病和紊乱的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是分解色氨酸的两种重要酶，其在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达，通过降解局部组织中的色氨酸，产生色氨酸耗竭环境及升高局部代谢产物犬尿氨酸浓度而影响T细胞的免疫功能，在诱发宿主免疫防御、抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。
IDO表达或活性的异常增高已被证实与抑郁症、阿尔茨海默病、白内障、癌症等疾病的发病机制密切相关，因此，IDO抑制剂可能成为治疗这些疾病的一种有效方法。尽管国内外有关IDO抑制剂的研究已开展数十年，但目前仍然没有IDO抑制剂作为药物上市。目前已有的IDO抑制剂主要分为以下几个类别：1)竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT；2)非竞争性抑制剂，如苯基咪唑；3)反竞争性抑制剂，如生物碱exiguamine A；4)通过其他作用机制的抑制剂。这几类抑制剂普遍存在抑制效率低下、无法透过细胞膜以及产生吲哚环结构代谢物等问题。20世纪90年代，通过对IDO的底物色氨酸为模板进行结构改造而获得的衍生物1-甲基色氨酸(1-甲基-tryptophan,1-MT)是目前体内外实验中通用的IDO抑制剂，其抑制常数(Ki)为34uM。截至目前，美国New link Genetics公司的NLG919化合物与美国Incyte公司的INCB024360化合物，已经进入了临床试验。
因此，筛选新型IDO抑制剂，并研究其体内活性、药代动力学、治疗作用和不良反应等仍是一个值得探索的领域。
发明内容
本发明提供通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或C(R3)；
R1选自苯基或5～10元杂芳基，所述R1被1、2或3个R2取代；
R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被1个R2取代时，R2选自氨基或COOH；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被2个R2取代时，其中一个R2选自氨基、羟基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基，另一个R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
条件之一是，当X选自N，R1选自6～10元杂芳基，且R1被1个R2取代时，R2选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R1选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基或异吲哚基，所述R1被1、2或3个R2取代。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R1选自苯基、异噁唑基、吡啶基或吲哚基，所述R1被1、2或3个R2取代。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R1选自所述R1被1、2或3个R2取代。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R1选自
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br、羟基、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br、羟基、COOH、甲基、乙烯基或乙炔基。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R3选自甲基。
本发明提供通式(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
V选自N，W选自C(R6)；或
V选自CH，W选自N；或
V选自CH，W选自CH；
R4、R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4、R5不同时为H；
V选自N，W选自C(R6)，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
V选自CH，W选自N，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
V选自CH，W选自CH时，R4、R5不同时为卤素；
V选自CH，W选自CH，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自氨基或COOH。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，R4选自H、卤素或COOH。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，R4选自H、Cl、Br或COOH。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，R5选自H、卤素、羟基、COOH、C2-4烯基或C2-4炔基。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，R5选自H、F、羟基、COOH、乙烯基或乙炔基。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，R6选自羟基。
本发明式Ⅱ化合物的一个实施方案中，选自
本发明提供通式(Ⅲ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A为苯环或5～6元杂芳环；
Y1选自N、NH、O、S或CH；
Y2选自N、NH、O、S、CH＝CH、N＝CH或CH＝N；
Y3选自N或C；
Y4选自(CHR8)m、CH＝CH、CHR8CH＝CH或CH＝CHCHR8；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、COOH、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R8选自H、卤素、氨基、羟基、氰基或卤代C1-3烷基；
m为2或3；
n为0、1、2或3。
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，Y1选自N或CH，Y2选自N或CH＝CH，Y3选自N或C。
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，结构单元选自
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，结构单元选自
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，R7选自卤素。
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，m为2。
本发明式Ⅲ化合物的一个实施方案中，n为2。
本发明提供通式(Ⅳ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、COOH、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R9选自-(CHR10)pN(R11)SO2R12；
每个R10独立地选自H、卤素、羟基、氨基、COOH、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C2-6烯基；
R11选自H、C1-6烷基或C2-6烯基；
R12选自C1-6烷基、C2-6烯基、NH2、C1-6烷基-NH-或C2-6烯基-NH-；
条件之一是，任意两个R10各失去1个H原子相连形成C4-6脂环；或任意一个R10与R11各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；或任意一个R10与R12各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；或R11与R12各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代；
R13选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或卤代C1-3烷基；
p为2、3或4；
n为0、1、2或3。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R7选自F或Br。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，n为2。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，每个R10独立地选自H或C1-6烷基。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，每个R10独立地选自H、甲基或乙基。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R11选自H或C1-6烷基。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R11选自H、甲基或乙基。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R12选自C1-6烷基、NH2或C1-6烷基-NH-。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R12选自甲基、乙基、NH2、CH3NH-或CH3CH2NH-。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，所述C4-6脂环或4～6元杂脂环选自 所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，所述C4-6脂环或4～6元杂脂环选自 所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R13选自＝O。
本发明式Ⅳ化合物的一个实施方案中，R9选自
在一些实施方案中，本发明涉及以下化合物或其药学上可接收的盐：
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的式(Ⅰ)～(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(Ⅰ)～(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(Ⅰ)～(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，所述免疫抑制疾病与传染性疾病或癌症相关。
在本发明的一些实施方案中，所述传染性疾病选自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EBV)或柯萨奇病毒。所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
定义
除非另有说明，本发明中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基；例如，术语“卤代C1-3烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3-溴丙基等等。卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“脂环”指饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系，并且呈单环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。脂环的非限制性实例包括但不限于等。
术语“杂脂环”是指具有3-12个环原子的单环或稠合环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1、2或3个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元饱和杂脂环的实例包括但不限于4元饱和杂脂环的实例包括但不限于5元饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元饱和杂脂环的实例包括但不限于 7元饱和杂脂环的实例包括但不限于 5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
术语“杂芳环”是指5～12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。互变异构体的非限制性实例包括但不限于：为互变异构体。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：为立体异构体。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.01到20mg/kg体重，更优选0.01到10mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
合成路线通式A：
其中，R1和X的定义如式(Ⅰ)化合物所述。
化合物1和化合物2在碱性条件下反应得到式(Ⅰ)化合物。
合成路线通式B：
其中，R1和X的定义如式(Ⅰ)化合物所述。
化合物1和化合物3经缩合反应得到化合物4；化合物4与劳森试剂反应得到化合物5；化合物5经甲基化反应得到化合物6；化合物6与羟胺反应得到式(Ⅰ)化合物。
合成路线通式C：
其中，环A、Y1、Y2、Y3、Y4、R7和n的定义如式(Ⅲ)化合物所述。
化合物7和化合物8经缩合反应得到化合物9；化合物9与劳森试剂反应得到化合物10；化合物10经甲基化反应得到化合物11；化合物11与羟胺反应得到式(Ⅲ)化合物。
合成路线通式D：
其中，R7、R9和n的定义如式(Ⅳ)化合物所述。
化合物12经缩合反应得到化合物13；化合物13经缩合反应得到化合物14；化合物14在碱性条件下水解得到式(Ⅳ)化合物。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。除非另有说明，下列反应在无水溶剂中，氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
除非另有说明，核磁数据(1H-NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；DMSO-d6：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
除非另有说明，室温代表20-30℃；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；劳森试剂代表2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物；TFA代表三氟乙酸；Et-代表乙基；THF代表四氢呋喃；DCM代表二氯甲烷；Ac-代表乙酰基；TEA代表三乙胺；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Me-代表甲基；MsCl代表对甲基苯磺酰氯。
实施例1：4-氨基-N-(5-溴-6-氟吡啶-3-基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
向2-氟-3-溴-5-氨基吡啶(150mg)的水(20mL)溶液中加入4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-亚氨代甲酰氯(参考WO2014066834公开的制备方法得到)(153mg)和碳酸氢钠(150mg)。将反应混合物加热至75℃反应1小时，然后冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取(50mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.63(1H,s),9.10(1H,s),7.68-7.71(2H,m),6.28(2H,s)。
实施例2-10参考实施例1所示的方法制备：
实施例11：N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲脒的合成
步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
向3-氯-4-氟苯胺(150mg)和1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(参考US2007185154公开的方法制备)(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入HATU(760mg)和N,N-二异丙基乙胺(516mg)，室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到目标化合物(180mg)。
步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-硫代甲酰胺的合成
向N-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(180mg)的甲苯(50mL)溶液中加入劳森试剂(126mg)，将混合物加热回流过夜。反应混合物冷却到室温后，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(50mg)。
步骤3：N-3-氯-4-氟苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰氨基硫代甲酸甲酯的合成
向N-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-硫代甲酰胺(50mg)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入碘甲烷(25mg)和碳酸钾(45mg)，将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(50mg)。
步骤4：N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲脒的合成
向N-3-氯-4-氟苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰氨基硫代甲酸甲酯(50mg)的乙醇(50mL)溶液中加入盐酸羟胺(13mg)和碳酸氢钠(25mg)，将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.42(2H,brs),7.68(1H,d,J＝8.0Hz),7.30(2H,brs),7.12(1H,d,J＝7.6Hz),7.02(1H,t,J＝7.6Hz),6.7(1H,m),6.86(1H,t,J＝8.8Hz),6.40(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例12-13参考实施例11所示的方法制备：
实施例14：N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒的合成
步骤1、2、3和4参考实施例11所示的方法制备。
步骤5：N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒的合成
0℃下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒(60mg)的乙醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(23mg)，搅拌反应16h。加入水(5mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.84(1H,s),8.10(1H,s),7.17(1H,t,J＝8.8Hz),6.93(1H,dd,J＝6.4Hz,2.4Hz),6.78(1H,s),6.70-6.74(1H,m),5.84(1H,s),3.94(2H,t,J＝6.0Hz),3.21-3.27(2H,m),1.94-2.01(2H,m)。
实施例15参考实施例14所示的方法制备：
实施例16：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((3-(氨磺酰氨基)环丁基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：(3-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气保护下，向三氟乙酸(7mL)和四氢呋喃(14mL)的混合溶剂中慢慢加入醋酸硼氢化钠(6.95g)，反应混合物室温搅拌10分钟后冷却到-5℃，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(参考WO2014066834公开的方法制备)(1.12g)和3-甲酰基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.98g)的四氢呋喃(50mL)溶液慢慢滴加到反应混合物中，并保持温度不高于0℃。滴加完毕，将反应混合物升到室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(250mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到目标化合物(1.7g)。
步骤2：3-(4–(((3-氨基环丁基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
向3-((4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-氨基)甲基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(1.7g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(1.2g)。
步骤3：3-(4–(((3-氨磺酰氨基环丁基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
向3-(4-((3-氨基环丁基)甲基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg)的吡啶(15mL)溶液中加入磺酰胺(167mg)。反应混合物140℃下反应1小时。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到目标化合物(100mg)。
步骤4：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((3-(氨磺酰氨基)环丁基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
向3-(4–(((3-氨磺酰氨基环丁基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(100mg)的甲醇(15mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化锂(33mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残留物溶于水中，用盐酸调节pH值到5-6，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.45(1H,s),8.89(1H,s),7.19(1H,t,J＝8.8Hz),7.10(1H,dd,J＝6.0Hz,2.8Hz),6.81(1H,d,J＝8.8Hz),6.75-6.79(1H,m),6.47(2H,s),6.14(1H,t,J＝6.0Hz),3.53-3.60(1H,m),3.19(2H,t,J＝6.0Hz),2.30-2.37(2H,m),2.16-2.22(1H,m),1.63-1.71(2H,m)。
以下实施例按照实施例16所示的方法合成
实施例19：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：2-((2-(4-((4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯的合成
向3-(4-((2-氨基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(参考WO2014066834公开的方法制备)(1.2g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.66g)和碳酸钾(1.3g)，反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到目标化合物(250mg)。
步骤2：2-((2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯的合成
向2-((2-(4-((4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯(250mg)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯磺酰氨基甲酸叔丁酯(228mg)，反应混合物室温搅拌过夜，加水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到目标化合物(70mg)。
步骤3：2-((2-(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-(氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯的合成
向2-((2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(70mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(20mg)。
步骤4：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
向2-((2-(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-(氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(20mg)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(10mg)。反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将所得残留物溶于水中，用稀盐酸调节pH值到3-4，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.57(1H,s),8.89(1H,s),7.12-7.19(2H,m),6.73-6.77(1H,m),6.23(1H,t,J＝6.0Hz),3.47(2H,s),3.39(2H,q,J＝6.0Hz),3.07(2H,t,J＝6.0Hz).
实施例20：R-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：(R)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丁酸甲酯的合成
氮气保护下，向三氟乙酸(30mL)和四氢呋喃(60mL)的混合溶剂中分批加入醋酸硼氢化钠(6.95g)，反应混合物室温搅拌10分钟，然后冷却到-5℃，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.2g)和(R)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(参考Tetrahedron Asymmetry,1998,vol 9,#19,p.3381-3394公开的方法制备)(1.4g)的四氢呋喃(50mL)溶液慢慢滴加到反应混合物中，并保持温度不高于0℃。滴加完毕后将反应混合物升到室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(210mg)。
步骤2：(R)-2-氨基-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丁酸甲酯的合成
向(R)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丁酸甲酯(210mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(145mg)。
步骤3：(R)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丁酸甲酯的合成
向(R)-2-氨基-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丁酸甲酯(145毫克，0.32毫摩尔)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯磺酰氨基甲酸叔丁酯(138mg)和三乙胺(1.0mL)，反应混合物室温搅拌过夜，加水淬灭，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥过滤，并减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到目标化合物(200mg)。
步骤4：(R)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-(氨磺酰基氨基)丁酸甲酯的合成
向(R)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丁酸甲酯(200mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到目标化合物(150mg)。
步骤5：R-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
向(R)-4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-(氨磺酰基氨基)丁酸甲酯(150mg)的乙醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(20mg)。反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将所得残留物溶于水中，用盐酸调节pH值到3-4，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.50(1H,s),8.86(1H,s),7.16(1H,t,J＝8.8Hz),7.11(1H,dd,J＝6.0Hz,2.8Hz),6.72-6.76(1H,m),6.24(1H,d,J＝6.0Hz),6.17(1H,t,J＝6.0Hz),3.66-3.70(1H,m),3.20-3.25(2H,m),1.94-2.01(1H,m),1.59-1.65(1H,m)。
实施例21参考实施例20所示的方法，将起始原料(R)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯替换成(S-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯制备得到：
实施例22：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)丙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：N-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的合成
把3-(4-((3-氨基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(399mg)溶于20mL二氯甲烷，冷却到0℃，向溶液中缓慢加入三乙胺(152mg)和3-氯丙烷磺酰氯(195mg)，室温搅拌1小时，倒入水中，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到目标化合物(378mg)。
步骤2：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
把N-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(54mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入无水碳酸钾(27.6mg)，加热到70℃反应1小时，冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到目标化合物(23mg)。
步骤3：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)丙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(23mg)和氢氧化钾(10.2mg)溶于甲醇和水(5:1，10mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.54(1H,s),8.90(1H,s),7.18(1H,t,J＝8.8Hz),7.11(1H,dd,J＝6.0Hz,2.8Hz),6.74-6.78(1H,m),6.24(1H,t,J＝5.6Hz),3.25(2H,q,J＝6.8Hz),3.17-3.22(4H,m),2.94(2H,t,J＝6.8Hz),2.19-2.26(2H,m),1.78-1.85(2H,m)。
实施例23：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(1,1-二氧-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基甲磺酸酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-羟基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(按照文献WO2014066834所示方法合成)(400mg)溶于20mL二氯甲烷，冷却到0℃，向溶液中缓慢加入三乙胺(152mg)和甲基磺酰氯(126mg)，室温搅拌1小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(478mg)。
步骤2：5-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物的合成
把化合物3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基甲磺酸酯(478mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入无水碳酸钾(2.76mg)和磺酰脲中间体(参考Tetrahedron,2000,Vol56,#3,P381-387合成)(267mg)，加热到90℃反应2小时，冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物(332mg)。
步骤3和步骤4分别参照实施例20中的步骤4和步骤5：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.43(1H,s),8.87(1H,s),7.12-7.18(2H,m),7.09(1H,dd,J＝6.4Hz,2.8Hz),6.72-6.76(1H,m),6.21(1H,t,J＝5.6Hz),3.22-3.28(6H,m),2.89(2H,t,J＝7.2Hz),1.78-1.85(2H,m)
实施例24-25参考实施23所示的方法制备：
试验例1：生物活性测定
1.IDO蛋白诱导表达及纯化方法
首先PCR扩增IDO(源于HeLa细胞的RNA)基因，扩增的PCR产物回收，然后将pET28a质粒和IDO胶回收产物用NotI和EcoR I两种限制性内切酶进行酶切(37℃，酶切2h)跑胶并胶回收，T4快速连接酶连接产物加入到DH5α感受态中，冰上放置30min，在42℃下热击90s，摇菌涂板，挑取单克隆过夜摇菌，提取质粒酶切鉴定，再送测序鉴定，拿到正确克隆，即His-IDO/pET28a质粒构建成功。
将构建好的含His-IDO/pET28a质粒的300ml的BL21菌在37℃下摇菌至OD600＝0.6-0.8，加入终浓度为0.5mM的IPTG,在30℃下诱导3.5h，诱导后在6000rpm下离心45min收集菌体。
将收集的菌体用裂解液(40mM的Tris-HCl,pH 8.0；110mM的NaCl；2.2mM的KCl；10％的甘油；0.5％的Tween-20；20mM的咪唑；1mM的DTT)重新悬起，超声裂解(功率为30％，冰上裂解15min)，裂解后的菌液在12000rpm、4℃下离心60min，将所得上清液用0.22μM的滤器过滤，准备好样品待用。将镍柱用裂解液平衡5个柱体积，然后将准备好的上清液样品上到镍柱上，上样之后，用洗脱液(40mM的Tris-HCl,pH 8.0；110mM的NaCl；2.2mM的KCl；10％的甘油；20-250mM的咪唑)梯度洗脱蛋白，将洗脱的蛋白溶液在4℃下过夜透析，透析之后浓缩分装，于-80℃保存备用。
2.IDO酶学活性测试
采用光吸收的方法建立了IDO的酶学活性检测平台，将化合物从10mM开始用100％DMSO进行10倍的梯度稀释((共5个浓度))，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中((50mM K2HPO4–KH2PO4磷酸盐缓冲液,pH 6.5)混匀，作为4*化合物待用。使用反应缓冲液配制2*IDO酶，终浓度为75nM，4*底物(终浓度分别为20μM的L-(+)-Absorbate,购自AlfaAesar，货号A15613；10μM的甲基ene blue，购自Sigma,货号M9140-25G；0.2mg/ml的Catalase购自Sigma,，货号C1345-1G和20μM的L-Trp，购自Sigma,，货号T0254-25G待用。取10μL的4*化合物加入到384孔板((Assay plate,购买于Corning，货号3701))，然后加入20μL的2*IDO酶，离心混匀，再加入10μL的4*底物混合物启动反应(总反应体积为40μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应180分钟，然后每孔加入4μL的6M TCA于55℃下孵育30min，2500rpm下离心10min，每孔取40μL上清液，并加入2％4-二甲基氨基苯甲醛(购自TCI，货号D495，用冰乙酸溶解)，5min后在FlexStation 3上读取光吸收值(480nM光吸收)。每个化合物分别在5个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphtPad Prism5.0软件计算得到该化合物的IC50值。
表1：实施例对IDO酶抑制活性的测定结果
试验例2：药代动力学数据
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予待测样品混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
表2：实施例化合物的药代动力学数据
实施例 16
剂量(mg/kg) 5
T1/2(hr) 3.60
Tmax(hr) 0.50
Cmax(ng/mL) 176
AUC0-inf(hr*ng/mL) 791

Claims (24)

1.式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或C(R3)；
R1选自苯基或5～10元杂芳基，所述R1被1、2或3个R2取代；
R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被1个R2取代时，R2选自氨基或COOH；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被2个R2取代时，其中一个R2选自氨基、羟基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基，另一个R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
条件之一是，当X选自N，R1选自6～10元杂芳基，且R1被1个R2取代时，R2选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基。
2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中，R1选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基或异吲哚基，所述R1被1、2或3个R2取代；优选，R1选自苯基、异噁唑基、吡啶基或吲哚基，所述R1被1、2或3个R2取代；进一步优选，R1选自 所述R1被1、2或3个R2取代；更进一步优选，R1选自
3.权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中，R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-3烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；优选，R2选自F、Cl、Br、羟基、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基；进一步优选，R2选自F、Cl、Br、羟基、COOH、甲基、乙烯基或乙炔基。
4.权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；优选，R3选自甲基。
5.式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
V选自N，W选自C(R6)；或
V选自CH，W选自N；或
V选自CH，W选自CH；
R4、R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4、R5不同时为H；
V选自N，W选自C(R6)，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
V选自CH，W选自N，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自羟基、氨基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基；
V选自CH，W选自CH时，R4、R5不同时为卤素；
V选自CH，W选自CH，且R4、R5其中一个选自H时，另一个选自氨基或COOH。
6.权利要求5所述的式Ⅱ化合物，其中，R4选自H、Cl、Br或COOH。
7.权利要求5所述的式Ⅱ化合物，其中，R5选自H、F、羟基、COOH、乙烯基或乙炔基。
8.权利要求5所述的式Ⅱ化合物，其中，R6选自羟基。
9.式Ⅲ的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A为苯环或5～6元杂芳环；
Y1选自N、NH、O、S或CH；
Y2选自N、NH、O、S、CH＝CH、N＝CH或CH＝N；
Y3选自N或C；
Y4选自(CHR8)m、CH＝CH、CHR8CH＝CH或CH＝CHCHR8；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、COOH、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R8选自H、卤素、氨基、羟基、氰基或卤代C1-3烷基；
m为2或3；
n为0、1、2或3。
10.权利要求9所述的式Ⅲ化合物，其中，Y1选自N或CH，Y2选自N或CH＝CH，Y3选自N或C。
11.权利要求9所述的式Ⅲ化合物，其中，结构单元选自 优选，结构单元选自
12.权利要求9所述的式Ⅲ化合物，其中，R7选自卤素。
13.式Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、COOH、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R9选自-(CHR10)pN(R11)SO2R12；
每个R10独立地选自H、卤素、羟基、氨基、COOH、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C2-6烯基；
R11选自H、C1-6烷基或C2-6烯基；
R12选自C1-6烷基、C2-6烯基、NH2、C1-6烷基-NH-或C2-6烯基-NH-；
条件之一是，任意两个R10各失去1个H原子相连形成C4-6脂环；或任意一个R10与R11各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；或任意一个R10与R12各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；或R11与R12各失去1个H原子相连形成4～6元杂脂环；所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代；
R13选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或卤代C1-3烷基；
p为2、3或4；
n为0、1、2或3。
14.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，R7选自F或Br。
15.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，每个R10独立地选自H或C1-6烷基；优选，每个R10独立地选自H、甲基或乙基。
16.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，R11选自H或C1-6烷基；优选，R11选自H、甲基或乙基。
17.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，R12选自C1-6烷基、NH2或C1-6烷基-NH-；优选，R12选自甲基、乙基、NH2、CH3NH-或CH3CH2NH-。
18.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，C4-6脂环或4～6元杂脂环选自 所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代；优选，C4-6脂环或4～6元杂脂环选自 所述C4-6脂环或4～6元杂脂环任选地被R13取代。
19.权利要求13所述的式Ⅳ化合物，其中，R13选自＝O。
20.化合物：
21.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的辅料。
22.权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物由吲哚胺2,3-双加氧酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求21所述的药物组合物。
23.权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备预防或者治疗吲哚胺2,3-双加氧酶介导的疾病的药物中的用途。
24.权利要求23所述的用途，所述免疫抑制疾病与传染性疾病或癌症相关，所述传染性疾病选自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒或柯萨奇病毒；所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
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