CN111138425A - 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式I所示的三氮唑类衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物或结晶，以及含有所述三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物在制备IDO抑制剂中的应用，以及含有这些化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一类三氮唑类衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
人类的生命健康受到癌症严重威胁，2018年数据统计全球癌症患者新增1810万例，死亡960万癌例。在我国，肿瘤发病率每年以10％的速度攀升。癌症的高发率和高死亡率让人们在生活中谈“癌”色变。因此，研发有效的抗肿瘤药物迫在眉睫。近些年来，免疫治疗在抗肿瘤的临床试验中取得了一些突破性成果，展现出诱人的前景，使得免疫疗法成为新药研发的热门领域。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase，IDO)是一种肝外色氨酸(tryptophan)代谢的限速酶，可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，从而沿犬尿氨酸途径代谢。IDO存在三种亚型，分别为IDO1、IDO2和TDO。研究表明，IDO可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物来调节机体进行抗肿瘤免疫，参与肿瘤微环境的形成，促进肿瘤血管的新生，与多种恶性肿瘤的临床分期、预后、转移有关，同时还与肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltrating，TIL)和调节T细胞(regulatory T cell，Treg)相关。随着IDO在肿瘤学与免疫学研究的不断深入，使得IDO成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有三氮唑结构的结构新颖的抗肿瘤候选化合物，并提供了该类化合物的制备方法和制备抗肿瘤药物的用途，同时这些化合物还可以与其他抗肿瘤药物联用，达到提高现有抗肿瘤药物疗效，可作为恶性肿瘤的治疗药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种如通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自
R1、R2和R3分别选自H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CN、OCH3、NH2、NO2、OH、CF3，但不能同时满足R1＝H、R2＝Br、R3＝F。
作为优选：
X选自
R1为H、F、Cl、Br、CH3、OH、CF3；
R2为H、Cl、Br、CH3、CN、CHF2、OH、CF3；
R3为H、F、Cl、CH3、CHF2、OH、CF3；
但不能同时满足R1＝H、R2＝Br、R3＝F。
进一步优选：
X选自
时，R1为H、F，R2为H、Cl、CH3，R3为H、F、Cl、CH3，但不能同时满足R1＝H、R2＝H、R3＝CH3；
X选自
时，R1为H、F、Br，R2为H、Cl、CH3，R3为H、F、CH3。
更进一步优选：
X选自
R1为H、F、Br、CH3、OH；
R2为Cl；
R3为H、F、Cl、CH3、CF3。
最优选：
X选自
R1为H，R2为Cl，R3为H或F。
以上优选或者进一步优选或者更优选的基团，并不必然代表这些基团同时优选，比如优选中，R1可以作为仅有的优选，R2可以不优选，当然R1和R2也可以同时优选。
本发明所述的化合物选自I-1至I-18：
本发明所述的药学上可接受的盐为通式(I)所示的三氮唑类衍生物的酸加成盐(I·A)，其中用于成盐的酸(A)为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明的另一个目的是提供通式(I)所示的三氮唑类衍生物的制备方法，包括：由化合物II经水解得到化合物III，再由化合物III与化合物IV通过点击化学反应制备化合物I：
其中R1、R2、R3、X如通式I中所述。
由化合物II经水解制备化合物III的过程，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或乙酸钠，优选为氢氧化钠；化合物II和碱的摩尔比为1:2～1:5，优选为1:2.5～1:3.5；所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或上述至少一种溶剂与水组成的混合溶剂，优选为四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃和水的体积比为1:1～1:3。
由化合物III与化合物IV通过Click反应制备化合物I的过程，所用的催化剂为硫酸铜、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜粉，优选为碘化亚铜；化合物III、化合物IV和催化剂的摩尔比为1:0.8:0.1～1:2:0.3，更优选为1:1:0.15～1:1.5:0.25；所用的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或上述至少一种溶剂与水组成的混合溶剂，优选为乙腈与水的混合溶剂，乙腈和水的体积比为1:4～1:6。
或由化合物II经点击化学反应制得化合物V，再由化合物V经水解制备化合物I：
其中，R1、R2、R3、X如通式I中所述。
由化合物II与相应的炔IV通过Click反应制备化合物V的过程，所用的催化剂为硫酸铜、氯化铜、溴化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜粉，优选为碘化亚铜；化合物III、化合物IV和催化剂的摩尔比为1:0.8:0.1～1:2:0.3，更优选为1:1:0.15～1:1.5:0.25；所用的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或上述至少一种溶剂与水组成的混合溶剂，优选为乙腈与水的混合溶剂，乙腈和水的体积比为1:4～1:6。
由化合物V经水解制备化合物I的过程，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或乙酸钠，优选为氢氧化钠；所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或上述至少一种溶剂与水的混合溶剂，优选为甲醇与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
所述的化合物IV为3-丁炔-2-醇或乙氧基化丙炔醇。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，含有通式(I)所示的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物可以制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明的另一个目的是提供所述的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐在制备IDO抑制剂药物的用途，从而作为治疗肿瘤相关性疾病。
本发明的另一个目的是提供所述的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防恶性肿瘤药物中的用途。
所述的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌。
本发明通式(I)所示的三氮唑类衍生物的立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在IDO抑制剂或者治疗肿瘤相关性疾病的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
本发明的有益效果：
药效学实验证明，本发明三氮唑衍生物或其药学上可接受的盐具有IDO抑制剂活性，具有治疗或预防肿瘤等功效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-1)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-1,3.2g,9.40mmol)和四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(14.1mL,28.20mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得2.16g淡黄色固体III-1，收率71.4％。m.p.106.0–108.0℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.55(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.61(s,1H,NH),3.71–3.56(m,4H,CH2CH2).
N-(4-氯苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-1)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-1,1.50g,4.65mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(V,436μL,5.58mmol)和碘化亚铜(177mg,0.93mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到470mg浅黄色固体I-1，收率为26.0％，m.p.186.0–188.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.43(s,1H,NH),8.90(s,1H，OH),7.94(s,1H，ArH),7.24(d,J＝8.6Hz,2H，ArH),6.77(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.39(t,J＝5.6Hz,1H,NH),5.27(d,J＝4.4Hz,1H,CH),4.88–4.76(m,1H,OH),4.59(t,J＝5.7Hz,2H,CH2),3.74–3.68(m,2H,CH2),1.40(d,J＝6.5Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.47,152.55,139.97,139.36,139.16,128.08,125.59,121.97,121.56,61.58,47.54,44.07,23.75.
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实施例2
N-(4-氯苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-2)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-1,1.50g,4.65mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(544μL,5.58mmol)和碘化亚铜(177mg,0.93mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到290mg白色固体I-2，收率为16.0％，m.p.118.0–120.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.44(s,1H，NH),8.89(s,1H，OH),8.09(s,1H，ArH),7.25–7.20(m,2H,ArH),6.80–6.70(m,2H,ArH),6.40(s,1H，NH),4.62(s,1H,OH),4.58–4.50(m,4H,CH2CH2),4.75–4.65(m,2H,CH2),3.52–3.42(m,4H,CH2CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):155.56,144.17,140.10,139.45,139.27,128.19,125.74,124.22,122.08,71.57,63.57,60.22,47.74,44.17.
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实施例3
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(3-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-2)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-2,2.16g,6.20mmol)和四氢呋喃(15mL)加入50mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(9.3mL,18.60mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.40g淡黄色固体III-2，收率72.4％。m.p.79.0–81.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.58(s,1H,NH),8.97(s,1H,OH),7.17(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.84(s,1H,ArH),6.67(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),6.39(t,J＝5.1Hz,1H,NH),3.60–3.53(m,2H,CH2),3.49–3.41(m,2H,CH2).
N-(3-氯苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-3)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(3-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-2,0.5g,1.55mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(137μL,1.86mmol)和碘化亚铜(59mg,0.31mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到92.5mg浅黄色固体I-3，收率为15.2％，m.p.110.5–112.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.49(s,1H,NH),8.90(s,1H,OH),7.91(s,1H,ArH),7.17(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.92(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.84(d,J＝1.6Hz,1H，ArH),6.63(d,J＝8.1Hz,1H，ArH),6.33(t,J＝5.6Hz,1H,NH),5.19(s,1H,CH),4.84–4.78(m,1H,OH),4.56(t,J＝5.8Hz,2H,CH2),3.70(q,J＝5.4Hz,2H,CH2),1.38(d,J＝5.6Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.41,142.01,140.09,138.88,132.58,129.71,121.70,121.59,121.10,119.50,118.41,61.56,47.57,44.09,23.73.
IR(cm-1):3361.57,3138.33,2978.41,2929.80,2797.23,1632.81,1597.91,1556.73,1518.69,1477.21,1433.42,1391.21,1369.16,1317.14,1269.88,1159.36,1143.16,1066.14,983.77,940.92,775.70.
实施例4
N-(3-氯苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-4)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(3-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-2,0.5g,1.55mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(181μL,1.86mmol)和碘化亚铜(59mg,0.31mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到100mg白色固体I-4，收率为16.4％，m.p.128.0–130.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.49(s,1H,NH),8.90(s,1H,OH),8.06(s,1H,ArH),7.17(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.0Hz,1H，ArH),6.88–6.80(m,1H,ArH),6.62(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.35(t,J＝5.7Hz,1H,NH),4.62–4.59(m,2H,CH2),4.58(s,1H,OH),4.51(s,2H,CH2),3.70(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.53–3.40(m,4H,CH2CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.40,144.05,142.00,140.13,138.80,132.58,129.72,124.11,121.09,119.48,118.37,71.48,63.48,60.11,47.59,44.10.
IR(cm-1):3345.21,3274.21,3133.39,2959.90,2922.28,2866.88,1628.75,1598.90,1561.00,1477.94,1431.68,1359.28,1315.79,1158.09,1097.83,1059.92,1007.13,993.76,945.74,778.81,682.87.
实施例5
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(2-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-3)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-3,2.2g，6.60mmol)和四氢呋喃(15mL)加入50mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(9.9mL,19.8mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.43g棕色固体III-3，收率71.0％。m.p.88.5–90.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.26(s,1H,NH),8.60(s,1H,OH),7.08(d,J＝5.0Hz,4H,ArH),6.37(t,J＝5.6Hz,1H,NH),3.61–3.51(m,2H,CH2),3.44(q,J＝5.4Hz,2H,CH2).
N-(2-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-5)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(2-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-3,0.80g,2.61mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(230μL,3.13mmol)和碘化亚铜(99mg,0.52mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到315mg白色固体I-5，收率为32.1％，m.p.158.0–159.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.20(s,1H,NH),8.59(s,1H,OH),7.89(s,1H,ArH),7.10–7.05(m,4H,ArH),6.34(t,J＝5.4Hz,1H,NH),5.25(d,J＝4.3Hz,1H,OH),4.85–4.74(m,1H,CH),4.56(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.71–4.65(m,2H,CH2),1.37(d,J＝6.5Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.21,152.53,140.74,139.51,125.87,125.22,125.12,124.19,121.56,115.56,115.30,61.56,47.51,44.06,23.72.
IR(cm-1):3379.12,3295.59,3144.23,2957.62,2867.29,2359.88,1644.42,1610.20,1570.08,1506.15,1452.98,1400.20,1318.76,1305.89,1265.03,1221.95,1167.23,1106.39,1064.01,983.38,906.46,813.62,750.50,738.60,568.36.
实施例6
N-(2-氟苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-6)的制备
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(2-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-3,0.75g，2.45mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(290μL,2.94mmol)和碘化亚铜(93mg,0.49mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到275mg白色固体I-6，收率为27.6％，m.p.138.0–140.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.16(s,1H,NH),8.51(s,1H,OH),8.04(s,1H,ArH),7.12–7.07(m,2H,ArH),7.05–7.02(m,2H,ArH),6.33(t,J＝5.9Hz,1H,NH),4.62–4.58(m,2H,CH2),4.57(s,1H,OH),4.51(s,2H,CH2),3.70(q,J＝5.8Hz,2H,CH2),3.51–3.43(m,4H,CH2CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.20,144.04,140.74,125.85,125.24,125.14,124.18,124.13,124.09,115.55,115.28,71.46,63.46,60.11,47.61,44.04.
IR(cm-1):3422.65,3339.15,2928.98,2868.73,1636.80,1617.31,1563.66,1502.23,1465.40,1404.06,1363.83,1262.73,1142.39,1061.18,980.67,810.18,752.29.
实施例7
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-4)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-4,2.60g，7.80mmol)和四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/LNaOH溶液(11.7mL,23.4mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.65g灰色固体III-4，收率72.9％，m.p.103.0–105.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.31(s,1H NH),8.74(s,1H,OH),7.01(t,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.89–6.73(m,2H,ArH),6.41(t,J＝5.3Hz,1H NH),3.60–3.49(m,2H,CH2),3.48–3.38(m,2H,CH2).
N-(4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-7)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-4,0.75g,2.48mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(220μL,2.98mmol)和碘化亚铜(95mg,0.50mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到250mg淡黄色固体I-7，收率为26.8％，m.p.169.5–170.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.26(s,1H,NH),8.75(s,1H,OH),7.93(s,1H,ArH),7.04(t,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.83–6.78(m,2H,ArH),6.41(t,J＝5.8Hz,1H,NH),5.27(d,J＝4.7Hz,1H,CH),4.89–4.76(m,1H,OH),4.58(t,J＝5.7Hz,2H,CH2),3.70(d,J＝5.8Hz,2H,CH2),1.40(d,J＝6.5Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.53,152.55,139.76,136.58,123.05,122.95,121.54,114.98,114.68,61.58,47.53,44.05,23.75.
IR(cm-1):3381.82,3307.53,2960.89,2853.11,1641.18,1606.65,1566.19,1512.13,1220.43,1153.47,1105.73,1064.18,983.09,904.32,834.98,819.40,571.89.
实施例8
N-(4-氟苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-8)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(III-4,0.75g,2.45mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(290μL,2.94mmol)和碘化亚铜(93mg,0.49mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到165mg白色固体I-8，收率为17.3％，m.p.115.0–117.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.24(s,1H,NH),8.73(s,1H,OH),8.08(s,1H，ArH),7.10–7.00(m,2H,ArH),6.80–6.70(m,2H,ArH),6.41(s,1H，NH),4.68–4.58(m,4H,CH2CH2),4.52(s,1H,OH),3.74–3.66(m,2H,CH2),3.52–3.44(m,4H,CH2CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.46,144.07,139.83,136.54,124.09,123.10,122.99,114.98,114.68,71.38,63.37,60.08,47.65,43.99.
IR(cm-1):3375.55,2926.51,1631.36,1599.90,1560.85,1510.51,1216.48,1154.00,1098.47,1058.66,975.30,832.89,816.46.
实施例9
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(间甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-5)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-5,3.60g，7.92mmol)和四氢呋喃(25mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(11.9mL,23.8mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.65g淡黄色固体III-5，收率58.4％，m.p.84.5–86.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.23(s,1H,NH),8.25(s,1H,OH),7.25(d,J＝3.6Hz,1H,ArH),7.16–7.08(m,2H,ArH),6.90–6.81(m,1H,ArH),6.56(t,J＝5.2Hz,1H,NH),3.65(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.58–3.50(m,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3).
N-(2-甲基苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-9)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(邻甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-5,1.0g,3.31mmol)加入100mL茄型瓶中，分别加入水4mL和24mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(292μL,3.97mmol)和碘化亚铜(125mg,0.66mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到175mg淡黄色固体I-9，收率为14.2％，m.p.142.0–144.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.00(s,1H,NH),8.04(s,1H,OH),7.88(s,1H,ArH),7.12(d,J＝4.4Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝5.1Hz,2H,ArH),6.71(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),6.36(t,J＝5.1Hz,1H,NH),5.20(s,1H,CH),4.82–4.76(m,1H,OH),4.55(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),3.69–3.66(m,2H,CH2),2.17(s,3H,CH3),1.38(d,J＝6.4Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.41,152.50,141.58,139.59,138.77,132.87,130.08,125.86,125.35,124.69,121.54,61.58,47.55,43.98,23.68,17.71.
IR(cm-1):3416.85,3392.19,3320.92,2925.22,2853.02,1639.52,1604.67,1562.72,1522.39,1495.54,1458.45,1228.36,1168.48,1155.99,1104.51,1066.61,985.58,829.80,750.98,570.45,464.20.
实施例10
N-(2-甲基苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-10)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(邻甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-5,0.75g,2.45mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(290μL,2.94mmol)和碘化亚铜(93mg,0.49mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到200mg白色固体I-8，收率为20.6％，m.p.102.0–104.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.00(s,1H,NH),8.04(s,2H,ArH),7.17–7.08(m,1H,OH),7.05–6.92(m,2H,ArH),6.75–6.67(m,1H,ArH),6.38(t,J＝5.8Hz,1H,NH),4.60(s,1H,OH),4.57–4.53(m,2H,CH2),4.51(s,2H,CH2),3.69(q,J＝5.8Hz,2H,CH2),3.53–3.47(m,2H,CH2),3.45–3.43(m,2H,CH2),2.17(s,3H，CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.43,144.02,141.48,139.67,138.80,132.87,130.08,125.83,125.32,124.64,124.07,71.48,63.48,60.11,47.57,44.01,17.74.
IR(cm-1):3551.51,3432.36,3393.50,3358.33,1626.90,1557.99,1511.42,1429.35,1384.59,1371.27,1150.68,1103.45,1091.19,1057.57,1039.92,974.58,955.86,756.10.
实施例11
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(间甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-6)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-6,3.60g，7.92mmol)和四氢呋喃(25mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(11.4mL,23.7mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.40g淡黄色固体III-6，收率58.4％，m.p.84.5–86.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.23(s,1H,NH),8.25(s,1H,OH),7.25(d,J＝3.6Hz,1H,ArH),7.16–7.08(m,2H,ArH),6.90–6.81(m,1H,ArH),6.56(t,J＝5.2Hz,1H,NH),3.65(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.58–3.50(m,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3).
N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-N-(间甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-11)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(间甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-6,0.80g,2.64mmol)加入100mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(235μL,3.2mmol)和碘化亚铜(101mg,0.53mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到475mg淡黄色固体I-11，收率为48.3％，m.p.172.0–174.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.21(s,1H,NH),8.56(s,1H，OH),7.89(s,1H，ArH),7.03(t,J＝7.7Hz,1H，ArH),6.73(d,J＝7.0Hz,1H，ArH),6.61(s,1H，ArH),6.50(d,J＝7.9Hz,1H，ArH),6.34(t,J＝5.7Hz,1H,NH),5.20(s,1H，OH),4.84–4.78(m,1H，CH),4.55(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.76–3.61(m,2H,CH2),2.19(s,3H,CH3),1.37(d,J＝6.5Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.51,152.54,140.18,140.13,139.67,137.45,128.09,122.72,121.53,121.33,117.91,61.58,47.51,44.05,23.74,20.99.
IR(cm-1):3415.34,3371.63,3152.89,3051.38,2976.73,2919.14,2773.72,1629.97,1610.80,1558.29,1508.93,1489.30,1434.51,1370.51,1268.11,1153.42,1115.56,1069.22,979.75,947.69,824.11,693.89,484.69.
实施例12
N'-羟基-4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-N-(间甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-12)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(间甲苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-6,0.60g,1.98mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(230μL,2.37mmol)和碘化亚铜(74mg,0.39mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到197mg白色固体I-2，收率为24.7％，m.p.133.5–135.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.24(s,1H,NH),8.63(s,1H,OH),8.06(s,1H,ArH),7.01(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.71(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),6.59(s,1H，ArH),6.46(d,J＝6.8Hz,1H，ArH),6.38(t,J＝5.3Hz,1H,NH),4.67–4.60(m,1H，OH),4.60–4.53(m,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),3.69–3.64(m,2H,CH2),4.48–4.40(m,4H,CH2CH2),2.17(s,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.49,140.16,139.57,137.46,128.09,124.11,122.70,121.27,117.85,71.48,63.48,60.09,47.55,44.05,20.99.
IR(cm-1):3549.51,3413.78,3333.34,3138.55,2909.42,2867.05,2360.14,2341.37,1628.56,1608.37,1560.71,1489.92,1450.15,1431.71,1358.13,1329.50,1315.41,1179.69,1150.85,1098.49,1061.38,1039.05,1008.91,986.13,974.04,946.06,823.40,778.31,695.00,602.62,574.61.
实施例13
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(对甲基苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-7)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-7,2.10g，6.41mmol)和四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(9.6mL,19.2mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.26g淡黄色固体III-7，收率64.3％。m.p.82.0–84.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.22(s,1H,NH),8.60(s,1H,OH),6.97(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.68(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.41(t,J＝5.5Hz,1H,NH),3.54(t,J＝5.3Hz,2H,CH2),3.42(q,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3).
N-(4-甲基苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-13)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(对甲基苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-7,0.75g,2.48mmol)加入100mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(220μL,2.98mmol)和碘化亚铜(94mg,0.50mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到247mg淡黄色固体I-11，收率为25.6％，m.p.156.0–158.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.15(s,1H,NH),8.60(s,1H,OH),7.90(s,1H,ArH),6.96(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),6.64(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),6.38(s,1H,NH),5.24(s,1H,CH),4.82–4.78(m,1H,OH),4.54(t,J＝4.9Hz,2H,CH2),3.68–3.62(m,2H,CH2),2.19(s,3H,CH3),1.37(d,J＝6.2Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.57,152.54,140.00,139.90,137.60,131.16,128.76,121.54,121.33,61.59,47.53,44.04,23.74,20.26.
IR(cm-1):3577.32,3372.38,3330.20,3129.93,2979.47,2932.31,2776.86,1624.51,1555.45,1519.69,1431.25,1371.99,1321.40,1288.16,1265.73,1162.45,1145.35,1085.01,1064.87,1033.82,980.12,950.78,897.92,870.68,842.82,821.24,801.14,750.04,639.57,574.06,497.83.
实施例14
N-(4-甲基苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-14)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(对甲基苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-7,0.80g,2.64mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(315μL,3.17mmol)和碘化亚铜(101mg,0.53mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到290mg白色固体I-14，收率为27.2％，m.p.138.0–141.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.16(s,1H,NH),8.60(s,1H,OH),8.07(s,1H,ArH),7.05–6.95(m,2H,ArH),6.75–6.65(m,2H,ArH),6.41(s,1H,NH),4.59–4.57(m,4H,CH2CH2),4.52(s,1H,OH),3.70–3.67(m,2H,CH2),3.49–3.45(m,4H,CH2CH2),2.21(s,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.53,144.04,140.00,139.89,137.57,131.23,128.77,124.05,121.31,71.46,63.46,60.11,47.62,44.01,20.24.
IR(cm-1):3392.64,2923.52,2866.02,1631.30,1560.51,1516.81,1458.23,1399.09,1310.93,1241.43,1145.53,1108.91,1058.46,973.56,898.48,815.25.
实施例15
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(2-溴苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-8)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-8,2.20g，5.30mmol)和四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(8.0mL,15.9mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.57g淡黄色固体III-4，收率79.8％。m.p.97.5–98.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.33(s,1H,NH),8.35(s,1H,OH),7.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.26(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.04(t,J＝7.1Hz,2H,ArH),6.38(t,J＝5.4Hz,1H,NH),3.60–3.53(m,2H,CH2),3.48–3.41(m,2H,CH2).
N-(2-溴苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-15)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(2-溴苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-8,0.5g,1.36mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(120μL,1.63mmol)和碘化亚铜(52mg,0.27mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到110mg淡黄色固体I-15，收率为18.4％，m.p.162.0–164.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.25(s,1H,NH),8.33(s,1H,OH),7.88(s,1H,ArH),7.51(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.24(t,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.11–6.94(m,2H,ArH),6.32(t,J＝5.3Hz,1H,NH),5.25(s,1H,CH),4.82–4.72(s,1H,OH),3.57–3.53(m,2H,CH2),3.73–3.63(m,2H,CH2),1.35(d,J＝6.4Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.27,152.56,140.58,139.40,138.53,132.45,127.90,126.56,126.03,121.58,118.97,61.58,47.46,44.03,23.76.
IR(cm-1):3412.95,3324.59,2772.96,1637.34,1606.93,1561.80,1500.06,1458.58,1447.89,1435.97,1394.29,1302.59,1290.61,1226.54,1157.25,1132.55,1106.69,1084.05,1027.96,978.17,906.03,866.77,745.51,738.12,588.69.
实施例16
N-(2-溴苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-16)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-N-(2-溴苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-8,0.5g,1.36mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水2mL和12mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(160μL,1.63mmol)和碘化亚铜(52mg,0.27mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到100mg白色固体I-16，收率为16.8％，m.p.130.0–132.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.24(s,1H,NH),8.26(s,1H,OH),8.05(s,1H,ArH),7.52(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.26(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.02(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),6.33(t,J＝5.9Hz,1H,NH),4.64–4.60(m,2H,CH2),4.58(s,1H,OH),4.51(s,2H,CH2),3.71(q,5.7Hz,2H,CH2),3.51–4.48(m,2H,CH2),3.45–3.43(m,2H,CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.51,144.32,140.78,139.67,138.74,132.69,128.13,126.64,126.22,124.32,119.06,71.74,63.75,60.38,47.84,44.27.
IR(cm-1):3415.49,3370.20,3332.79,2923.18,2863.16,1638.00,1602.70,1561.00,1513.86,1475.96,1458.60,1387.95,1308.12,1154.06,1107.88,1068.50,1027.42,1017.61,982.17,903.50,756.02,568.56.
实施例17
4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-9)
将3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(II-9,2.10g，5.10mmol)和四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈瓶中，0℃下滴加2mol/L NaOH溶液(7.8mL,15.3mmol)，加毕，于40℃搅拌反应5小时左右(TLC监测反应完毕)；将反应液转移至100mL茄型瓶中，减压蒸除THF，残留水相用二氯甲烷(25mL)萃取一次，水相用浓盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，得1.52g淡黄色固体III-4，收率86.3％。m.p.82.0–84.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.53(s,1H,NH),8.93(s,1H,OH),7.22(t,J＝9.0Hz,1H，ArH),7.00(dd,J＝6.1,2.1Hz,1H，ArH),6.80–6.67(m,1H，ArH),6.40(t,J＝5.4Hz,1H,NH),3.56(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),3.45(q,J＝5.0Hz,2H,CH2).
N-(4-氟-3-氯苯基)-N'-羟基-4-((2-(4-(1-羟乙基)-1H-,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-17)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-9,0.80g,2.35mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入3-丁炔-2-醇(207μL,2.82mmol)和碘化亚铜(90mg,0.47mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到325mg淡黄色固体I-17，收率为34.7％，m.p.176.5–178.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.47(s,1H,NH),8.92(s,1H,OH),7.92(s,1H,ArH),7.21(t,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.03–6.93(m,1H,ArH),6.70–6.66(m,1H,ArH),6.35(t,J＝5.4Hz,1H,NH),5.25(d,J＝4.6Hz,1H,OH),4.84–4.72(m,1H,CH),4.56(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.68(q,J＝5.4Hz,2H,CH2),1.37(d,J＝6.4Hz,3H,CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.44,139.88,139.09,137.71,137.67,122.05,121.58,120.85,120.75,116.31,116.03,61.57,47.53,44.10,23.75.
IR(cm-1):3597.67,3328.84,3147.49,2983.53,2919.30,2360.36,1634.78,1608.52,1561.34,1497.24,1433.62,1377.90,1322.13,1261.38,1224.53,1162.00,1144.52,1107.52,1057.92,982.45,948.59,906.70,864.52,835.77,816.94,575.92.
实施例18
N-(4-氟-3-氯苯基)-N'-羟-4-((2-(4-((2-羟乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(I-18)
将4-((2-叠氮基乙基)氨基)-N'-羟基-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(III-9,0.80g，2.35mmol)加入50mL茄型瓶中，分别加入水3mL和18mL乙腈溶液。冰浴下，加入乙氧基化丙炔醇(280μL,2.82mmol)和碘化亚铜(90mg,0.47mmol)，保温搅拌0.5h，后转移到室温环境下继续搅拌反应8h左右，TLC监测反应至反应完全(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1v/v)；减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(20mL)搅拌30min，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，得浅棕色固体，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:4v/v)，得到285mg白色固体I-18，收率为27.5％，m.p.92.5–94.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.46(s,1H,NH),8.91(s,1H,OH),8.09(s,1H,ArH),7.29–7.11(m,1H,ArH),7.05–6.95(m,1H,ArH),6.68(s,1H,ArH),6.37(s,1H,NH),4.65–4.62(m,2H,CH2),4.53–4.49(m,2H,CH2),4.48(s,1H,OH),3.72–3.68(m,2H,CH2),3.48–3.38(m,4H,CH2CH2).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):146.92,131.40,130.56,129.20,115.61,113.54,112.32,112.23,107.80,107.51,105.99,62.97,54.97,51.59,39.09,35.59.
IR(cm-1):3409.58,3330.90,3153.58,2922.63,2360.09,2341.51,1653,13,1636.78,1607.19,1567.89,1500.49,1454.69,1388.28,1303.65,1261.75,1223.37,1143.21,1105.35,1057.73,1031.40,937.22,892.75,856.98,815.32,793.63,563.92.
实施例19
一、检测目标化合物在酶水平抑制IDO1和IDO2的活性
(1)实验方法
首先建立IDO1/2酶活性抑制分子筛选模型，检测阳性对照药Epacadostat在此模型上的抑制IC50值及抑制率，结果与多篇文献报道相近，说明筛选模型构建成功。IDO酶可以催化色氨酸上的吡咯环氧化裂解产生N’-甲酰犬尿氨酸(N’-formylkynurenine)。在室温环境下，将40nM的IDO1/IDO2酶、900μM的L-色氨酸和待测化合物混合，并加入反应缓冲液(50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)，20mM维生素C，3.5mM亚甲基蓝和0.2mg/mL过氧化氢酶)，在室温反应3h，然后在酶标仪上进行测定，检测波长为321nm。
酶活性百分率(％)＝(OD值给药孔-OD值本底)/(OD值对照孔-OD值本底)×100％；
酶活性抑制率(％)＝1-酶活性百分率(％)。
A：酶活性抑制率(％)≥80％；B：80％>酶活性抑制率(％)≥40％；C：酶活性抑制率(％)<40％。
(2)试验结果
本发明部分目标化合物在酶水平对IDO1和IDO2的抑制率见表1。结果显示，在500nM浓度下，化合物I-3、I-4、I-17和I-18这四个化合物对IDO1酶抑制效果较好，与阳性药Epacadostat相当；在1μM浓度下，化合物I-3、I-4、I-17和I-18这四个化合物对IDO2酶抑制效果优于阳性药Epacadostat。
表1.化合物在酶水平对IDO1和IDO2的抑制活性
二、部分目标化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性考察
(1)受试细胞
乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HCT116。
(2)实验方法
细胞传代培养10-15代，培养基成分为青霉素(终浓度100U/mL)、链霉素(终浓度100μg/mL)和含10％FBS的RPMI1640培养基，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用2mLPBS洗涤细胞两次，弃去PBS，之后加入2mL的0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA混合消化液，置于显微镜下观察，当细胞变圆后加入5mL完全培养基，收集细胞。800rpm，4℃离心5min，弃去上清液，用完全培养基重悬细胞，分瓶培养，隔天换液。
取对数生长期的细胞以100μL/孔(约5×103个)接种于96孔板中，待细胞贴壁后加入终浓度为100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.562、0.781μmol/L的受试化合物，对照组加入等体积的培养液。72h后加入20μL/孔的MTT液，37℃培养箱孵育4h后弃上清液，加入150μL/孔的DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后，用酶标仪测定在570nm波长处吸光值，并按公式计算细胞生存率：
细胞生存率(％)＝实验组吸光值/对照组吸光值×100％。
(3)试验结果
表2.部分目标化合物体外抗MDA-MB-231野生型乳腺癌细胞活性数据
表3.部分目标化合物体外抗HCT116结肠癌细胞活性数据
体外抗增殖活性考察结果显示，目标化合物I-3、I-4、I-17和I-18对MDA-MB-231野生型乳腺癌细胞和结肠癌细胞HCT116的增殖抑制作用均较弱，与阳性药Epacadostat相当，预示它们的细胞毒性较低。
Claims (10)
1.通式I所示的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂化物或结晶：
其中：
X选自
R1、R2和R3分别选自H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CN、OCH3、NH2、NO2、OH、CF3，但不能同时满足R1＝H、R2＝Br、R3＝F。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类衍生物，其特征在于：
X选自
R1为H、F、Cl、Br、CH3、OH、CF3；
R2为H、Cl、Br、CH3、CN、CHF2、OH、CF3；
R3为H、F、Cl、CH3、CHF2、OH、CF3；
但不能同时满足R1＝H、R2＝Br、R3＝F。
3.根据权利要求2所述的三氮唑类衍生物，其特征在于：
X选自
时，R1为H、F，R2为H、Cl、CH3，R3为H、F、Cl、CH3，但不能同时满足R1＝H、R2＝H、R3＝CH3；
X选自
时，R1为H、F、Br，R2为H、Cl、CH3，R3为H、F、CH3。
4.根据权利要求2所述的三氮唑类衍生物，其特征在于：
X选自
R1为H、F、Br、CH3、OH；
R2为Cl；
R3为H、F、Cl、CH3、CF3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的三氮唑类衍生物，其特征在于：X选自
R1为H，R2为Cl，R3为H或F。
6.根据权利要求1所述的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为通式(I)所示的三氮唑类衍生物的酸加成盐；其中，可用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
7.一种权利要求1所述的三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于：由化合物II经水解得到化合物III，再由化合物III与化合物IV通过点击化学反应制备化合物I：
其中R1、R2、R3、X如权利要求1中所述；
或由化合物II经点击化学反应制得化合物V，再由化合物V经水解制备化合物I：
其中R1、R2、R3、X如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1通式I所示的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.权利要求1所述的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐在制备IDO抑制剂药物中的用途。
10.权利要求1所述的三氮唑类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防恶性肿瘤药物中的用途。
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