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CN109071456A - 作为myc调节剂的max结合剂及其用途 - Google Patents

作为myc调节剂的max结合剂及其用途 Download PDF

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CN109071456A
CN109071456A CN201780011783.5A CN201780011783A CN109071456A CN 109071456 A CN109071456 A CN 109071456A CN 201780011783 A CN201780011783 A CN 201780011783A CN 109071456 A CN109071456 A CN 109071456A
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CN
China
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alkyl
hydrogen
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CN201780011783.5A
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H.L.伊万斯
N.B.斯特伦茨
A.陈
A.N.凯乐
E.斯蒂芬
F.卡巴雷罗
D.V.尼尔
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Massachusetts Institute of Technology
Original Assignee
Massachusetts Institute of Technology
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Abstract

本发明提供式(I’)、式(I)、式(II)、式(II‑A)、式(III)和式(IV)的化合物。本文所述的化合物为MAX结合剂和/或Myc、Mad或Mxi1的调节剂(例如，Myc、Mad或Mxi1的抑制剂)，且可用于治疗患有与Myc相关的疾病，如增殖性疾病(例如，癌症)的受试者。本发明还提供包含本文所述的化合物的药物组合物和试剂盒，以及化合物、组合物和试剂盒的使用方法和用途。

Description

作为MYC调节剂的MAX结合剂及其用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年2月16日提交的美国临时申请，U.S.S.N.62/295,996的优先权，将其在此引入作为参考。
政府支持
本发明是在国立卫生研究院授予的授权号R01 CA160860和P30 CA014051的政府支持下完成的。政府拥有本发明的一些权利。
背景技术
MAX(MYC相关因子X)是转录因子的基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(bHLHZ)家族的成员。它能够与其他家族成员(包括Mad、Mxi1和Myc)形成同二聚体和异二聚体。同二聚体和异二聚体竞争共同的DNA靶位点(E盒)，并且这些二聚体形式之间的重排提供了复杂的转录调节系统。c-MYC的激活是人类恶性肿瘤中最常见的致癌事件之一[1,2]。在正常细胞中，转录因子的Myc家族(MYC、MYCL和MYCN)调节多种生物过程，包括DNA复制、基因转录和蛋白质翻译。因此，许多细胞过程受Myc调节，包括生长、增殖、凋亡、代谢、分化、自我更新和血管生成[3,4,5]。在恶性细胞中，Myc活化可通过几种机制发生，如点突变、体细胞基因扩增、染色体易位、过表达、增强的翻译和增加的蛋白质稳定性[2]。关于Myc体内抑制在小鼠中根除肺癌的报道[6]表明Myc可能是治疗癌症的有希望的治疗靶点。然而，由于其无序的构象结构和难以找到特异性探针，使用小分子探针难以靶向Myc蛋白。由于Myc和MAX二聚化以结合DNA并启动转录，因此可以通过使用结合MAX的化合物直接靶向Myc。如果这些化合物降低人类癌症中的Myc转录活性，它们也可能导致肿瘤消退。因此，MAX结合化合物在癌症治疗中具有潜力，并且可以提供Myc在治疗癌症和其他增殖性疾病中的间接靶向方式。
发明内容
在一方面，本文描述了式(I′)、式(I)、式(II)、式(II-A)、式(III)、式(IV)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。本文所述的化合物可为MAX的结合剂和/或Myc(例如，c-Myc、L-Myc、N-Myc)、Mad或Mxi1的调节剂(例如，抑制剂)。该化合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或作为研究工具(例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc和Myc-相关的转录(例如，研究Myc的活性))。还提供包含本文所述的化合物(例如，式(I′)、式(I)、式(II)、式(II-A)、式(III)或式(IV)的化合物)的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
在一方面，本发明提供式(I′)的化合物:
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R1、R2、R4、RA1、RA2、a和b如本文所定义。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R1、R2、R3、RA、RA1、a、b和x如本文所定义。
示例性式(I′)和(I)的化合物包括，但不限于:
或其药学上可接受的盐。
示例性式(I′)和(I)的化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RB1、RB2、RB3、RB4、RB5和j如本文所定义。
示例性式(II)的化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在另一方面，本发明提供式(II-A)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RB1、RB2、RB3和RB4如本文所定义。
示例性式(II-A)的化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、y和z如本文所定义。
示例性式(III)的化合物包括，但不限于：
其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、g和h如本文所定义。
示例性式(IV)的化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在另一方面，本文描述了包含本文所述的化合物，和任选药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含有效量(例如，治疗有效量或预防性有效量)的本文所述的化合物。该药物组合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或作为在受试者、生物样品、组织或细胞中的研究工具(例如，用于研究Myc(例如，研究Myc的活性，研究Myc调节的转录))。在另一方面，本文描述了本文所述的化合物在需要的受试者中治疗和/或预防疾病的用途，所述用途包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，所述通过本文所述的化合物治疗和/或预防的疾病为增殖性疾病。在一些实施方案中，所述疾病与Myc的异常活性(例如，增加或降低的活性)相关。在一些实施方案中，所述疾病与增加的Myc活性相关。在一些实施方案中，所述疾病与增加的Myc稳定性相关。在一些实施方案中，所述疾病为癌症(例如，肺癌、脑癌或淋巴瘤)。本文所述的药物组合物用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。在另一方面，本文描述了试剂盒，其包含具有本文所述的化合物或药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包含单剂量或多剂量的本文所述的化合物或药物组合物。所述试剂盒可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，与Myc、Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，且可用作研究工具(例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc(例如，研究Myc的活性))。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包含使用在试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。
本发明另一方面涉及在需要的受试者中治疗和/或预防疾病的方法，所述方法包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供用于本文公开的方法的本文所述的化合物和药物组合物(例如，用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病))。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。该公开不以任何方式受本文所述的取代基的示例性实例的限制。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的本发明化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本发明化合物。
当列出值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C1-6”预期涵盖，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
术语“脂肪族”包括饱和和不饱和，直链(即，非支链)、支链、非环状、环状或多环脂肪烃，其可任选地被一个或多个官能团取代。如本领域技术人员将理解地，“脂肪族”在本文中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的规则适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链)。
在一些实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂族碳原子。在一些其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。示例性脂族基因此包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，它们又可以携带一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，等。代表性炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基，等。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)、和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有所述，烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基为未取代的C1-10烷基(如未取代的C1-6烷基，例如-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，烷基为取代的C1-10烷基(如取代的C1-6烷基，例如，-CF3、Bn)。
“烯基”是指直链或支链的烃基基团，其具有2至20个碳原子，一个或多个碳-碳双键，且无叁键(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)，戊二烯基(C5)，己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有所述，烯基的每种情况独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，烯基为未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，烯基为取代的C2-10烯基。在烯基中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可为(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有2个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C6芳基环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为烷基和芳基的子集且是指被任选取代的芳基基团取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基为苄基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基为苯乙基。
“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的包含一个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，四唑基。示例性的包含一个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性包含三个或四个杂原子的6-元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。示例性包含一个杂原子的7-元杂芳基包括，但不限于，氮杂基、氧杂基、和硫杂基。示例性5,6-双环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括，但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”为烷基和杂芳基的子集且是指被任选取代的杂芳基基团取代的任选取代的烷基。
“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，作为二价桥接基团，使用前缀亚时，进一步表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
除非另有说明，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”的烷基、“取代”或“未取代的”的烯基、“取代”或“未取代的”的炔基、“取代”或“未取代的”的碳环基、“取代”或“未取代的”的杂环基、“取代”或“未取代的”的芳基或“取代”或“未取代的”的杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。
示例性碳原子取代基包括，但不限于、卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rbb)2)2、–OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、–P(Rcc)2、-P(ORcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每种情况独立选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
Rcc的每种情况独立选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rdd的每种情况独立选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)(ORee)2、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位Rdd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree的每种情况独立选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
Rff的每种情况独立选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；且
Rgg的每种情况独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包含一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包含多于一个形式负电荷)，如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和卡硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可为多价的示例性的平衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和卡硼烷。
“卤”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。
“酰基”是指选自以下的部分：–C(＝O)Raa、–CHO、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、或–C(＝S)SRaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子可为取代的或未取代的、只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、或连接至氮原子的两个Rcc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，–C(＝O)Raa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3–苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3–吡啶基甲酰胺、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对–苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′–二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3–(对羟基苯基)丙酰胺、3–(邻硝基苯基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N–乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚硫酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘代乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯、和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
示例性氧原子取代基包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2,和-P(＝O)(N(Rbb)2)2,，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯环庚基(dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(菊芋糖基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯(levulinate))、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯/盐(菊芋糖基二硫代缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)碳酸乙酯(2-(triphenylphosphonio)ethylcarbonate)(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
示例性硫原子取代基包括，但不限于，-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于硫原子的硫原子取代基是硫保护基团(也称为巯基保护基)。硫保护基是本领域熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，将其并入本文作为参考。
术语“离去基团”被赋予其在合成有机化学领域的一般含义且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。参见，例如，Smith，March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基咕吨-9-基(pixyl)和卤代甲酸酯。在一些情况下，离去基团为活化的取代的羟基(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。在一些情况下，所述离去基团是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylate、–OTs)、甲磺酸酯(mesylate、–OMs)、对溴苯磺酰氧基(对溴苯磺酸酯、–OBs)、–OS(＝O)2(CF2)3CF3(全氟丁磺酸酯、–ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况下，所述离去基团是对溴苯磺酸酯，例如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，所述离去基团是硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，所述离去基团为含磺酸酯的基团。在一些实施方案中，所述离去基团为甲苯磺酸酯基团。所述离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团例如环氧化物或环硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例是水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O)。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构化。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
术语“小分子”具有相对低的分子量的分子，无论是天然存在的还是人工创造的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。所述小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在一些实施方案中，小分子的分子量至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol或至少约900g/mol或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol和不超过约500g/mol)也是可能的。在一些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(C.F.R.)中的分子)。所述小分子也可与一或多个原子和/或金属离子络合。优选的小分子是生物活性的，其在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括，但不限于，放射性核素和显像剂。在一些实施方案中，所述小分子是药物。优选地，但不是一定，该药物是已被合适的政府机构或监管机构认定为安全且有效地用于人或动物的药物。例如，批准用于人的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460中列出，将其并入本文作为参考；兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589中列出，将其并入本文作为参考。所有列出的药物被认为是可以接受地用于本发明。
术语“抑制”或“抑制剂”是指相对于媒介物，化合物降低、减缓、停止或阻止细胞中具体生物过程的活性(例如，Myc的活性)的能力。
当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”调节(例如，抑制)Myc时，所述化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒相比于抑制不同的Myc和/或不同的转录因子，将在更大程度上抑制Myc(例如，不小于2-倍，不小于5-倍，不小于10-倍，不小于30-倍，不小于100-倍，不小于1,000-倍，或不小于10,000-倍；和/或不超过2-倍，不超过5-倍，不超过10-倍，不超过30-倍，不超过100-倍，不超过1,000-倍，或不超过10,000-倍)。
术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。在一些实施方案中，所述异常活性是增加的活性。在一些实施方案中，所述异常活性是降低的活性。术语“增加的活性”是指高于正常活性的活性。术语“降低的活性”是指低于正常活性的活性。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期实施给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物。在一些实施方案中，所述非人动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、市售相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，市售相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅或火鸡)。在一些实施方案中，所述非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。该非人动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。该非人动物可为转基因动物或基因工程动物。“患者”是指需要治疗疾病(例如，增殖性疾病)的人受试者。
术语“生物样品”指的是任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如细胞学涂片(如巴氏涂片(Pap)或血涂片)或通过显微解剖所获得的细胞的样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(如通过使细胞裂解并且通过离心或以其它方式分离其组分所获得)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通过手术活检或穿刺活检所获得)、乳头抽吸液、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)、或含有源自于第一生物样品的生物分子的任何物质。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式在受试者中或受试者上引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟或预防复发。
术语“预防”是指对尚未患有疾病但有发展疾病风险的受试者或患有疾病或未被诊断患有疾病，但有疾病或复发风险的受试者的预防性治疗。在一些实施方案中，受试者处于发展疾病的较高风险，或者疾病复发的风险高于平均健康成员。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应的量。本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防治疗。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中本发明化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中本发明化合物的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因、和/或提高另一治疗剂的疗效的量。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于调节(例如，抑制)Myc的活性。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于治疗疾病(例如，增殖性疾病)。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于调节(例如，抑制)Myc的活性和有效用于治疗疾病(例如，增殖性疾病)。
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。在一些实施方案中，预防有效量有效用于调节(例如，抑制)Myc的活性。在一些实施方案中，预防有效量有效用于预防疾病(例如，增殖性疾病)。在一些实施方案中，预防有效量有效用于调节(例如，抑制)Myc的活性和有效用于预防疾病(例如，增殖性疾病)。
术语“转录因子”是指结合特定DNA序列的蛋白质，从而控制遗传信息从DNA到信使RNA的转录速率。转录因子通过促进(作为激活剂)或阻断(作为抑制剂)RNA聚合酶向特定基因的募集，单独或与复合物中的其他蛋白质一起发挥其功能。转录因子的一个特征是它们含有一个或多个DNA结合结构域(DBD)，它们附着于与它们调节的基因相邻的特定DNA序列。其他蛋白质如共激活因子、染色质重塑蛋白、组蛋白乙酰化酶、脱乙酰酶、激酶和甲基化酶，虽然在基因调控中也起着至关重要的作用，但缺乏DNA结合结构域，因此不被归类为转录因子。在一些实施方案中，本文所述的转录因子为Myc。在一些实施方案中，本文所述的转录因子为c-Myc。在一些实施方案中，本文所述的转录因子为Mad。在一些实施方案中，本文所述的转录因子为Mxi1。在一些实施方案中，本文所述的转录因子为SP1、AP-1、C/EBP、热休克因子、ATF/CREB、Oct-1或NF-1。
术语“Myc”是指转录因子的Myc家族和编码转录因子的Myc家族的基因。在一些实施方案中，所述Myc为c-Myc(MYC基因(HomoloGene：31092；ChEMBL：1250348；GeneCards：MYCGene)编码)。在一些实施方案中，所述Myc为L-Myc(MYCL基因(HomoloGene：3921；GeneCards：MYCL Gene)编码)或N-Myc(MYCN基因(HomoloGene：3922；GeneCards：MYCNGene)编码)。在一些实施方案中，所述Myc为MYC。在一些实施方案中，所述Myc为MYCL或MYCN。
“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张所造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“血管发生(angiogenesis)”是指从早已存在的血管形成新的血管的生理过程。血管发生不同于血管新生(vasculogenesis)，其是从中胚层细胞前体从头形成内皮细胞。在通过血管新生形成发育胚胎的第一血管之后，血管发生在正常或异常发育过程中主要负责绝大多数的血管生长。血管发生在生长和发育，以及伤口愈合和肉芽组织的形成中是重要过程。但是，血管发生也是肿瘤从良性状态转变到恶性状态的基础步骤，从而导致在治疗癌症过程中使用血管发生抑制剂。血管发生可通过血管发生蛋白(例如生长因子(例如，VEGF))进行化学刺激。“病理性的血管发生”是指异常的(例如，过度或不足的)血管发生，其发展成疾病和/或与疾病有关。
术语“瘤”和“肿瘤(tumor)”在本文可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且不像正常组织的生长那样协调。瘤或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后发展成恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignantneoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌并包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指特征为异常细胞的发展的一类疾病，该细胞不受控增殖且具有浸润和破坏正常身体组织的能力。参见，例如，Stedman’s Medical Dictionary，25th ed.；Hensyl ed.；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性癌症包括，但不限于，恶性血液病。其它示例性癌症包括，但不限于，肺癌(例如，支气管癌，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)；肾癌(例如，肾胚细胞瘤，a.k.a.Wilms’肿瘤，肾细胞癌)；听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；类肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。术语“恶性血液病”是指影响血液、骨髓和/或淋巴结的肿瘤。示例性恶性血液病包括，但不限于，白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)、和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))；淋巴瘤，如Hodgkin淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)和非Hodgkin淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL，如弥漫型大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL，例如，活化B-细胞(ABC)DLBCL(ABC-DLBCL)))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜-相关的淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、巨球蛋白血症(WM、淋巴浆细胞性淋巴瘤)、毛细胞性白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤和继发性CNS淋巴瘤)；和T-细胞NHL，如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎-样T-细胞淋巴瘤、和间变性大细胞淋巴瘤)；免疫豁免部位的淋巴瘤(例如，脑淋巴瘤、眼淋巴瘤、胎盘淋巴瘤、胎儿淋巴瘤、睾丸淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；脊髓发育不良；和多发性骨髓瘤(MM)。
附图简述
图1A显示化合物1的化学结构。图1B显示化合物1在初始报告基因测定中的示例性结果。使用Myc报告基因测定法(Qiagen)在HEK293T细胞中用化合物1处理16小时后测量化合物1对Myc的活性，作为萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶比率。结果表示为平均值+/-SD(n＝3)。SD：标准偏差。
化合物1的结构为：
图2显示化合物1的细胞活力测定的示例性结果。在用化合物1处理3天(和对于GBM4和NHA 4天)后化合物1影响细胞活力，如使用CELL TITER GLO(Promega)在4种不同的癌细胞系中测量：ST486(伯基特淋巴瘤；图2)、CA46(伯基特淋巴瘤；图2)、NCI-H1963(小细胞肺癌；图2)和GBM4(成胶质细胞瘤；图2)。还测定了正常人星形胶质细胞(NHA)的细胞活力。结果表示为平均值+/-SEM(n＝2)。
图3A至3B显示细胞活力的测定和化合物1对表达Myc的细胞和非Myc表达细胞的选择性的示例性结果。化合物1在用化合物1处理3天后影响细胞活力，如使用CELL TITER GLO(Promega)在癌细胞系(P493-6，衍生自人B细胞)中测量的，其中Myc为ON(图3A)或Myc为OFF(图3B)。结果表示为平均值+/-SEM(n＝3)。RLU：相对发光单位。
图4A至4B显示化合物1介导的MAX下拉的示例性蛋白质印迹结果，其中游离化合物1用作可溶性竞争剂。使用化合物5珠粒(图4A-4B)。化合物5的结构是：
图5A至5B显示了KI-MS2-008的合成以及提出的用于制备合成类似物的逆合成方案。5A)目前由苯甲酸合成5-甲氧基-2-苯基噁唑；(i)甘氨酸甲酯HCl、EDC、HOBt、DIPEA，98％。(ii)I2、PPh3、Et3N，98％，以及5-甲氧基-2-苯基噁唑类似物的示例结构和逆合成方案；5B)目前由1,2-二(溴甲基)苯合成2-(叠氮基甲基)苯甲醛；(iv)NaN3、DMF，80℃。(v)H2O，K2CO3，丙酮，回流。(vi)PCC和2-(叠氮基甲基)苯甲醛类似物的示例结构和逆合成方案；5C)(乙烯基磺酰基)苯类似物的示例结构和逆合成方案；5D)苄基溴类似物的示例结构和逆合成方案；5E)提出的最终化合物的示例结构，将每个R基团的所提出的修饰与计算的CLogP值组合。
图6显示通过免疫印迹可视化的蛋白质(c-Myc：9E10，Santa CruzBiotechnology；Max：C-124，Santa Cruz Biotechnology)。当用2或4mg总蛋白质与珠子培养时，KI-MS2-081负载的珠子比空珠子显著地拉下更多的c-Myc和Max。用冷PBS洗涤P493-6细胞两次并重悬于改良的RIPA缓冲液中(200mM NaCl、50mM Tris、1％NP-40、0.1g/100mL脱氧胆酸钠、蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂，每10mL缓冲液0.4μLbenzonase，pH7.5)，密度为约5000万个细胞/mL改良的RIPA缓冲液。将细胞重悬液短暂涡旋并在冰上放置20分钟。将混合物在4℃下以14,000g离心10分钟。离心后的上清液是全细胞裂解物。通过Bradford测定法估计蛋白质浓度，并将相同量的裂解物与装载有KI-MS2-081的珠子或空珠子在4℃下培养1小时。收集珠子并用500μL洗涤缓冲液洗涤三次。最后，用50μL含有2-巯基乙醇的2xLaemmli样品缓冲液从珠子上洗脱蛋白质，并在90℃下煮沸1小时。通过免疫印迹(c-Myc：9E10，Santa Cruz Biotechnology；Max：C-124，Santa Cruz Biotechnology)使蛋白质可视化。当将2或4mg总蛋白与珠培养时，与空珠相比，KI-MS2-081负载的珠显著地下拉更多c-Myc和Max。
图7显示使用KI-MS2-085在活细胞中的靶点接合研究的概述。用生物活性光探针处理细胞，然后通过点击化学照射和安装Alexa Fluor 647叠氮化物或生物素叠氮化物，并通过荧光分析或通过蛋白质印迹富集和分析。双吖丙啶炔烃类似物KI-MS2-085保留了细胞活性，并进一步用于靶点接合研究。
图8A至8B示出了使用在AlexaFluor上点击的KI-MS2-085在活细胞中的靶接合。非活性二苯甲酮(KI-MS2-073)和活性双吖丙啶化合物(KI-MS2-085)显示在图8A中。KI-MS2-085点击AlexaFluor可在活细胞处理中照亮20kDa条带。活性化合物在20kDa照亮两条带，这是两种Max亚型的分子量。这些条带与Max的蛋白质印迹检测重叠(图8B)。当存在20μM可溶性KI-MS2-008化合物时，相互作用是竞争的。对于活性和非活性类似物，出现另一种非选择性条带。
图9A至9B显示使用在具有链霉亲和素富集的生物素上点击的KI-MS2-085在活细胞中的靶标接合。KI-MS2-085点击生物素，然后进行链霉亲和素富集，通过蛋白质印迹产生Max蛋白富集(图9A)。还显示了考马斯总蛋白质染色(图9B)。
图10显示了用于研究KI-MS2-008的作用机制的Co-IP MS实验的一般示意图：当KI-MS2-008添加至或未添加至细胞裂解物时，产生全细胞裂解物并进行Max-锚定的共免疫沉淀。通过质谱与基于串联质量标签(TMT)的定量鉴定与抗-Max珠结合的蛋白质。
图11显示针对c-Myc和Max的免疫印迹(c-Myc：9E10，Santa Cruz Biotechnology；Max：H-2，Santa Cruz Biotechnology)。将Max免疫沉淀，并且在存在和不存在KI-MS2-008的情况下使用α-Max抗体共同免疫沉淀c-Myc，但不与对照抗体共免疫沉淀。将P493-6细胞用冷PBS洗涤两次，并重悬于改良的RIPA缓冲液(200mM NaCl、50mM Tris、1％NP-40、0.1g/100mL脱氧胆酸钠、蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂，每10mL缓冲液0.4μLbenzonase，pH7.5)，密度为约5000万个细胞/mL改良的RIPA缓冲液。将细胞重悬液短暂涡旋并在冰上放置20分钟。将混合物在4℃下以14,000g离心10分钟。离心后的上清液是全细胞裂解物。通过Bradford测定法估计蛋白质浓度，并且在加入α-Max抗体或对照抗体之前，将4mg总蛋白质与2μL DMSO或10mM KI-MS2-008一起培养30分钟。在4℃培养过夜后，加入50μL用于免疫沉淀的洗涤的蛋白G(ThermoFisher Scientific)，并在4℃下培养1小时。收集珠子并用洗涤缓冲液洗涤三次。对于珠子的一次重复，添加30μL含有2-巯基乙醇的2xLaemmli样品缓冲液，并在90℃下煮沸5分钟以洗脱。将样品在凝胶上运行并产生针对c-Myc和Max的免疫印迹(c-Myc：9E10，Santa Cruz Biotechnology；Max：H-2，Santa CruzBiotechnology)。将Max免疫沉淀，并且在存在和不存在KI-MS2-008的情况下使用α-Max抗体共同免疫沉淀c-Myc，但不与对照抗体共免疫沉淀。
图12显示散点图中α-Max Ab(-KI-MS2-008)/对照IgG的相互作用组学数据。在该散点图中，每个点代表蛋白质。出现在右上象限的蛋白质在第一个条件下富集，而出现在左下象限的蛋白质在第二个条件下富集。Max的一些已知的相互作用者在Max Co-IP中显示富集。
图13显示散点图中α-Max Ab(+KI-MS2-008)/对照IgG的相互作用组学数据。在KI-MS2-008存在下，与对照抗体相比，当使用α-Max抗体时，富集相似的蛋白质。
图14显示了散点图中KI-MS2-008对Max相互作用组的影响。当比较存在与不存在KI-MS2-008时的Max相互作用组时，可以鉴定出扰乱的蛋白质用于后续研究。
图15A至15C显示了MoA的Ki-MS2-008Max同二聚体稳定假说。图15A显示电泳迁移率变动分析(EMSA)，其证明KI-MS2-008不破坏c-Myc/Max异二聚体。图15B显示了使用重组Max的EMSA实验，其揭示了Max同二聚体与DNA结合的剂量依赖性增加。这导致KI-MS2-008稳定Max同二聚体的假设。图15C通过fPLC定量Max单体与Max同二聚体的相对群体显示了这一点的进一步证据。加入KI-MS2-008诱导Max同二聚体的二聚化达9.9％。
图16A至16B显示KI-MS2-008降低Myc蛋白水平(图16A)，其可通过蛋白酶体抑制来恢复(图16B)。
图17显示了MS2degronimids第一代分子的数据。
图18显示了qPCR数据，其表明KI-MS2-008降低了Myc转录物水平。
图19显示KI-MS2-008扰乱转录程序。特别是，RNA-seq显示出细胞系的强聚集和具有良好状况的聚集的时间点。P493-6显示了活力测定中相对敏感的工程细胞系。10μM治疗与多西环素治疗紧密聚集，特别是在8小时时间点。P3HR1在活力测定中显示相对不敏感(IC50 51.15μM)非工程细胞系。对转录组有最小扰动。ST-486：在活力测定中相对敏感的(IC50 18.71μM)非工程细胞系。在45分钟时对转录组的清晰的扰动。
图20A至20C显示将来自MYC驱动的淋巴瘤模型的Luc标记的细胞移植到免疫受损的NSG小鼠中。图20B显示静脉内施用20μM在盐水+0.1％DMSO中，以150μL日剂量。图20C显示腹膜内给药玉米油中的100mg/mL，10μL IP，每隔一天给药(d2-16)；用在PBS+0.1％DMSO中的20μM预处理4188-Luc细胞24小时。数据表明KI-MS2-008影响MYC驱动的T-ALL模型中的肿瘤体积。
图21显示了MS2-008的LC/MS检测方法的结果。在～9分钟检测到化合物峰。
图22显示了连续稀释-最低检测极限测试的结果。数据表明MS2-008在加工的血浆中是可检测的。每组n＝3只小鼠。对照血浆和其他样品组之间的配对t检验：*p<.001。
图23显示化合物静脉内和口服给药比较的LC/MS分析。数据表明，与对照血浆相比，静脉内给药存在可证明水平的化合物并且口服盐水或环糊精没有显著变化。每组3只动物；对照血浆和其他样品组之间的配对t检验：*p<.001。
图24显示LC/MS分析，其表明在环糊精中以100和200uM口服给药后可在血浆中观察到MS2-008。如图中所示，静脉内给药存在可证明水平的化合物。使用环糊精载体的口服递送可以提供可检测的化合物血液水平。每组n＝3只动物；对照血浆和其他样品组之间的配对t检验：*p<0.006。
图25显示了治疗期间的动物体重，其中健康小鼠口服给予环糊精载体或MS2-008化合物7天。结果表明在化合物处理过程中体重没有显著变化。每组n＝5。
图26A显示了图表，其表明在重复口服给药后MS2-008的血浆水平略微增加。使用在0.731mg/kg(200mM)给药小鼠的30分钟时收集的血浆的阳性对照。每组n＝5。插图显示没有阳性对照样品的数据。图26B显示口服递送200μM在环糊精中的化合物MS2-008后的药效学结果。化合物MS2-008以在20％环糊精+1.4％DMSO中的150μl的200μM MS2-008PO施用，其中在载体对照、化合物施用后30分钟、1、2、4、6和24小时从三只动物收集血液样品。使动物安乐死并收集组织(肝、肾、脾、心脏和肌肉)并在干冰上快速冷冻。从血液样品中分离血浆并冷冻。处理血浆样品并进行LC/MS分析以确定化合物水平。每个时间点每组n＝3只动物。组1-3是在每个时间点的独立样品处理和血浆的LC/MS运行。
图27A显示了没有化合物KI-MS2-008处理的MAX同二聚体诱导效应。
图27B显示用10μM化合物KI-MS2-008处理的MAX同二聚体诱导效应。将重组人Max蛋白(ab95309)在20mM Tris中透析三次以稳定蛋白质的化学势。制备两个样品用于实验。将Max蛋白质(0.25mg/mL)和用10μM MS2-008预温育1小时的Max蛋白质加入到分析超速离心(AUC)组装细胞中。将组装细胞置于Beckman XL-I Analytical Ultracentrifuge中，并在20℃下以42,000rpm离心。开始沉降速度实验，每隔～1.2分钟扫描A280，持续18小时。通过使用具有150分辨率和1西格玛置信水平的连续c(s)分布模型拟合数据，使用SedFit软件分析数据。未处理的Max蛋白的沉降系数(c(s))为1.574和2.593，分别表示单体和同二聚体，比例为1：6。将蛋白质与10μM MS2-008预培养使分布主要转移至Max同二聚体，c(s)为2.345，略微倾向于1.5。
本发明一些实施方案的详述
本发明提供，在一方面，式(I′)、式(I)、式(II)、式(II-A)、式(III)、式(IV)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。本文所述的化合物可为MAX的结合剂和/或Myc(例如，c-Myc，L-Myc，和/或N-Myc)、Mad或Mxi1的调节剂(例如，抑制剂或活化剂)。因此，该化合物可用于调节转录和治疗和/或预防多种疾病和病症，例如，增殖性疾病如癌症。还提供包含本文所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
化合物
本发明一个方面涉及本文所述的化合物。本文所述的化合物可为MAX结合剂和/或Myc(例如，Myc、Mad或Mxi1的抑制剂)、Mad或Mxi1的调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(I′)、式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(II-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(I’)和(I)的化合物
式(I’)的化合物
在一些实施方案中，式(I’)的化合物为式:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、–SCN、–NO2，或任选地两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1或2；
z1和z2指示两个RA2任选一起形成与式(I’)中的苯基部分稠合的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基的地方；且
R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且
Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I’)的化合物为式(I)。
式(I)的化合物
在一些实施方案中，该化合物为式(I):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
x为1、2、3、4或5；
R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
a为0、1、2、3或4；
b为0 1，或2；且
R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且
Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
式(I′)和(I)包含取代基R1。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，R1为–C(＝O)R’，其中R’独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R’为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R’为取代的甲基(例如，–CF3或–CH2OH)。在一些实施方案中，R’为甲基。在一些实施方案中，R为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R’为取代的苯基。在一些实施方案中，R’为未取代的苯基。在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为式：–(CH2)nRa，其中：n为1、2、3、4、5或6；Ra为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa2、–C(＝O)ORa2、–C(＝O)N(Raa)2、–N(Raa)2、–NC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)ORa2、–SRa2、或–SO2Ra2；且Ra2的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且Raa的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Ra为苄基。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，Ra为–ORa2(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，Ra2为氢。在一些实施方案中，Ra2为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra2为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，Ra2为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，Ra2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Ra2为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，Ra2为氧保护基。在一些实施方案中，Ra2为硫保护基。在一些实施方案中，Ra为–C(＝O)ORa2。在一些实施方案中，Ra为–SO2Ra2。在一些实施方案中，R1为式： 在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，Ra为–C(＝O)N(Raa)2。在一些实施方案中，n为1，且Ra为–C(＝O)N(Raa)2。在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，R1为式：
其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为式：在一些实施方案中，R1为式：其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为式：在一些实施方案中，R1为式：
其中：L1为下式的连接基： 且Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L1为下式的连接基：
在一些实施方案中，Ra3为氢。在一些实施方案中，Ra3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra3为式：–(CH2)cRa4，其中：c为1、2、3、4或5；且Ra4为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，c为1。在一些实施方案中，c为2。在一些实施方案中，c为3。在一些实施方案中，c为4。在一些实施方案中，c为5。在一些实施方案中，Ra3为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，Ra为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，Ra3为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Ra3为取代或未取代的双环杂环。在一些实施方案中，Ra3为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Ra4为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ra4为取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，Ra4为取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，Ra3为式：在一些实施方案中，Ra3为式：在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为式：其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且n为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，R1为式：其中：v为0或1；且Ra5为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，v为0。在一些实施方案中，v为1。在一些实施方案中，Ra5为取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，或丙基)。在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，R1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，R1为式：
在一些实施方案中，R1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R1为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、碳酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。
式(I′)和(I)还包含取代基R2。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2为式：-CH2(R2b)，其中：R2b为：5至8-元取代或未取代的环烷基、5至10-元取代或未取代的杂环基、6至14-元取代或未取代的芳基、或5至10-元取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2b为5至8-元取代或未取代的环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，R2b为5至10-元取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R2b为取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的四氢吡喃、或取代或未取代的吗啉。在一些实施方案中，R2b为6至14-元取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的萘基)。在一些实施方案中，R2b为5至10-元取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2b为取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三唑、取代或未取代的四唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的吡啶基、或取代或未取代的嘧啶。在一些实施方案中，R2为式： 在一些实施方案中，R2为式：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R2为取代的苄基。在一些实施方案中，R2为未取代的苄基。
在一些实施方案中，R2为式：或其药学上可接受的盐，其中：u为1、2、3、4或5；且R2a的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、或–CN。在一些实施方案中，u为1。在一些实施方案中，u为2。在一些实施方案中，u为3。在一些实施方案中，u为4。在一些实施方案中，u为5。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为卤素(例如，Cl或F)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的酰基(例如，–C(＝O)Me或-C(＝O)ONHS)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、或丁基)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–CF3。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为异丙基。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的烯基。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的炔基。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–OR(例如，–OH或-OMe)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–N(Rb)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–NO2。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–SR。在一些实施方案中，R2a的至少一种情况为–CN。
在一些实施方案中，R2为取代的苯基。在一些实施方案中，R2为未取代的苯基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(I)还包含一个或多个取代基R3。在一些实施方案中，x为1。在一些实施方案中，x为2。在一些实施方案中，x为3。在一些实施方案中，x为4。在一些实施方案中，x为5。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为F。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为Cl。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为Me。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–CF3。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为式：在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–OR(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–OH。
在一些实施方案中，R3的至少一种情况为式：
其中Rd独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Rd为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd为式：
在一些实施方案中，R3的至少一种情况为式：–O(CH2)eORc1，其中e独立地为1、2、3或4；且Rc1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，e为1。在一些实施方案中，e为2。在一些实施方案中，e为3。在一些实施方案中，e为4。在一些实施方案中，Rc1为氢。在一些实施方案中，Rc1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rc1为酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为：在一些实施方案中，Rc1为碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，Rc1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Rc1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Rc1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–N(Rb)2，其中Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–NH2。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–SR(例如，–SMe)。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，R3的至少一种情况为–SCN。
式(I)还包含0个或多个取代基RA。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为F。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为Cl。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–OR(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–OH。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–N(Rb)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)、或–NMe2)。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–NH2。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–SR(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，RA的至少一种情况为–SCN。
式(I')还包含取代基R4。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R4为式：或其药学上可接受的盐，其中：x为1、2、3、4或5；且R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN。在一些实施方案中，R4为 在一些实施方案中，R4为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，R4为式：或其药学上可接受的盐，其中：x为1、2、3、4或5；且R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN。在一些实施方案中，R4为式：在一些实施方案中，R4为–OR4a，其中R4a为氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R4为
在一些实施方案中，式(I’)的化合物为式：
或其药学上可接受的盐，在一些实施方案中，式(I’)的化合物为式：
或其药学上可接受的盐，在一些实施方案中，式(I)的化合物为式：
在一些实施方案中，a为0。在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，a为2。在一些实施方案中，a为3。在一些实施方案中，a为4。
式(I')和(I)包含0个或多个取代基RA1。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为–OR(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RA1为–N(Rb)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe))、或–NMe2)。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为–SR(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，RA1的至少一种情况为–SCN。
在一些实施方案中，b为0。在一些实施方案中，b为1。在一些实施方案中，b为2。在一些实施方案中，RA1的一种情况为氢，且另一种情况为非氢取代基。在一些实施方案中，两个RA1都为氢。在一些实施方案中，两个RA1都为非氢取代基。
式(I')包含0个或多个取代基RA2。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–OR(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–N(Rb)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe))、或–NMe2)。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–SR(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–SCN。在一些实施方案中，RA2的至少一种情况为–NO2。在一些实施方案中，两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。z1和z2指示两个RA2任选一起形成与式(I’)中的苯基部分稠合的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基的地方。在一些实施方案中，RA2的一种情况为氢，且另一种情况为非氢取代基。在一些实施方案中，两个RA2都为氢。在一些实施方案中，两个RA2都为非氢取代基。
在一些实施方案中，两个RA2一起形成下式的与式(I’)中的苯基部分稠合的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基： 或其药学上可接受的盐，其中：w为0、1、2、3或4；且RB的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、–CN、或–SCN。在一些实施方案中，w为0。在一些实施方案中，w为1。在一些实施方案中，w为2。在一些实施方案中，w为3。在一些实施方案中，w为4。在一些实施方案中，RB的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RB的至少一种情况为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、–CN、或–SCN。在一些实施方案中，RB的至少一种情况为氢、F、–NO2、CN、或-CO2H。
在一些实施方案中，两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成下式的化合物：
在一些实施方案中，式(I’)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I’)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I′)或(I)的化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
式(II)的化合物
在一些实施方案中，该化合物为式(II):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
j为1、2、3、4或5；
RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
RB2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
或RB1和RB2一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；
RB3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；且
Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；
R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；
RB4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
或RB3和RB4一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；且
RB5的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、或–SCN。
式(II)包含取代基RB1。在一些实施方案中，RB1为氢。在一些实施方案中，RB1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB1为F。在一些实施方案中，RB1为Cl。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB1为环丙基。在一些实施方案中，RB1为环丁基。在一些实施方案中，RB1为环戊基。在一些实施方案中，RB1为式：在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB1为取代的苯基。在一些实施方案中，RB1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB1为式：其中：k为0、1、2、3、4或5；Rd3独立地为取代或未取代的烷基、卤素、–ORd4、–N3、–N(Rd10)2、–SRd4、–CN、–SCN、–SO2Rd4、–C(＝O)Rd4、–C(＝O)ORd4、–C(＝O)N(Rd10)2、或–NO2；且Rd4独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基、氧保护基、或硫保护基；且Rd10独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rd10一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，k为5。在一些实施方案中，Rd3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd3为：在一些实施方案中，Rd3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，Rd3为–ORd4(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，Rd4为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd4为取代的甲基。在一些实施方案中，Rd4为未取代的甲基。在一些实施方案中，Rd3为–OMe。在一些实施方案中，Rd3为–N3。在一些实施方案中，Rd3为–N(Rd10)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)、或–NMe2)。在一些实施方案中，Rd3为–SRd4(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，Rd3为–CN。在一些实施方案中，Rd3为–SCN。在一些实施方案中，Rd3为–SO2Rd4。在一些实施方案中，Rd3为–SO2Me。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)Rd4。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)ORd4。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)N(Rd10)2。在一些实施方案中，RB1为式： 在一些实施方案中，RB1为式：
在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为式：在一些实施方案中，RB1为噻吩基。在一些实施方案中，RB1为吡咯。在一些实施方案中，RB1为–ORd1，其中Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基。在一些实施方案中，RB1为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB1为–N(Rzz)2，其中Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB1为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB1为–CN。在一些实施方案中，RB1为–SCN。在一些实施方案中，RB1为–SO2R”。
式(II)还包含取代基RB2。在一些实施方案中，RB2为氢。在一些实施方案中，RB2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB1为F。在一些实施方案中，RB2为Cl。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB2为取代的苯基。在一些实施方案中，RB2为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB2为式：其中k为0、1、2、3、4或5；Rd3独立地为取代或未取代的烷基、卤素、–ORd4、–N3、–N(Rd10)2、–SRd4、–CN、–SCN、–SO2Rd4、–C(＝O)Rd4、–C(＝O)ORd4、–C(＝O)N(Rd10)2、或–NO2；且Rd4独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基、氧保护基、或硫保护基；且Rd10独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rd10一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，k为5。在一些实施方案中，Rd3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd3为：在一些实施方案中，Rd3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，Rd3为–N3。在一些实施方案中，RB2为式：在一些实施方案中，Rd3为–N(Rd10)2(例如，–NH2)。在一些实施方案中，Rd3为–SRd4。在一些实施方案中，Rd3为–CN。在一些实施方案中，Rd3为–SCN。在一些实施方案中，Rd3为–SO2Rd4。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)Rd4。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)ORd4。在一些实施方案中，Rd3为–C(＝O)N(Rd10)2。在一些实施方案中，Rd3为–NO2。在一些实施方案中，RB2为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB2为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB2为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB2为–CN。在一些实施方案中，RB2为–SCN。在一些实施方案中，RB2为–SO2Rd1。
在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成＝O。在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成螺-连接的、取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成螺-连接的、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成：
式(II)可包括取代基RB3。在一些实施方案中，RB3为氢。在一些实施方案中，RB3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB3为式：–C(＝O)ORd1，其中Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；且R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RB3为–C(＝O)OH或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，RB3为–C(＝O)Rd1(例如，–C(＝O)Me)。
在一些实施方案中，RB3为式：–C(＝O)N(Rd2)2；且Rd2的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或两个Rd2一起形成取代或未取代的杂环。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为式：–(CH2)pORd5、或–(CH2)pC(＝O)ORd5，其中：p为1、2、3、4、5或6；且Rd5独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为–(CH2)2OH或–(CH2)OMe。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为取代或未取代的3-至9-元单环杂环，其在杂环体系中包含0、1或2个双键，其中杂环体系的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为取代的苯基。在一些实施方案中，Rd2的至少一种情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，两个Rd2一起形成取代或未取代的3-至9-元单环杂环，其在杂环体系中包含0、1或2个双键，其中杂环体系的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，两个Rd2一起形成下式的环：
在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB3为式：–CH2ORd1。在一些实施方案中，Rd1为氢。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Rd1为取代的苯基。在一些实施方案中，Rd1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB3为：–CH2OH。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB3为取代的苄基。在一些实施方案中，RB3为未取代的苄基。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB3为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB3为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB3为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB3为–CN。在一些实施方案中，RB3为–SCN。
式(II)包含取代基RB4。在一些实施方案中，RB4为氢。在一些实施方案中，RB4为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB4为式：–C(＝O)ORd1，其中Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB4为–C(＝O)Rd1。在一些实施方案中，RB4为式：–C(＝O)N(Rd2)2(例如，–C(＝O)NHMe)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB4为式：–(CH2)mRd1、–(CH2)mORd1、或–C(＝O)ORd1，其中m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，Rd1为氢。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，Rd1为–SO2Ph。在一些实施方案中，RB4为或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB4为取代的苄基。在一些实施方案中，RB4为未取代的苄基。在一些实施方案中，RB4为取代的苯基。在一些实施方案中，RB4为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB4为取代的萘基。在一些实施方案中，RB4为未取代的萘基。在一些实施方案中，RB4为式：其中Rd6独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、–N(Rd7)2、–S(Rd7)、或–ORd7，其中Rd7独立地为氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，Rd6为氢。在一些实施方案中，Rd6为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，Rd6为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd6为在一些实施方案中，Rd6为异丙基。在一些实施方案中，Rd6为–N(Rd7)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)、或–NMe2)。在一些实施方案中，Rd6为–S(Rd7)(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，Rd6为–ORd7(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，Rd7为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd6为–OMe。在一些实施方案中，RB4为式： 在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB4为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB4为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB4为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB4为–CN。在一些实施方案中，RB4为–SCN。在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成＝O。在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成螺-连接的、取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成螺-连接的、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(II)包含1个或多个取代基RB5。在一些实施方案中，j为1。在一些实施方案中，j为2。在一些实施方案中，j为3。在一些实施方案中，j为4。在一些实施方案中，j为5在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB5为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–ORd1(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为式：–O(CH2)fORd8，其中：f为1、2、3、4、5或6；且Rd8独立地为氢或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，f为1。在一些实施方案中，f为2。在一些实施方案中，f为3。在一些实施方案中，f为4。在一些实施方案中，f为5在一些实施方案中，f为6。在一些实施方案中，Rd8为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为式：其中Rd9为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为式：在一些实施方案中，Rd9为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd9为在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为式：在一些实施方案中，Rd9为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，Rd9为取代的苯基。在一些实施方案中，Rd9为未取代的苯基。在一些实施方案中，Rd9为式：在一些实施方案中，Rd9为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–CN。在一些实施方案中，RB5的至少一种情况为–SCN。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
式(II-A)的化合物
在一些实施方案中，该化合物为式(II-A):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
RB2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
或RB1和RB2一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；
RB3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、或–SCN；
Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；
Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；
R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；且
RB4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
或RB3和RB4一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基。
式(II-A)包含取代基RB1。在一些实施方案中，RB1为氢。在一些实施方案中，RB1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB1为取代的苯基。在一些实施方案中，RB1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB1为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB1为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB1为–CN。在一些实施方案中，RB1为–SCN。在一些实施方案中，RB1为–SO2Rd1。
式(II-A)可包括取代基RB2。在一些实施方案中，RB2为氢。在一些实施方案中，RB2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB2为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB2为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB2为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB2为–CN。在一些实施方案中，RB2为–SCN。在一些实施方案中，RB2为–SO2Rd1。
在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成＝O。在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成螺-连接的、取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，取代基RB1和RB2一起形成螺-连接的、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(II-A)包含取代基RB3。在一些实施方案中，RB3为氢。在一些实施方案中，RB3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB3为–C(＝O)ORd1。在一些实施方案中，Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB3为–ORd1(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RB3为–N(Rzz)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)、或–NMe2)。在一些实施方案中，RB3为–SRd1(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RB3为–CN。在一些实施方案中，RB3为–SCN。
式(II-A)可包括取代基RB4。在一些实施方案中，RB4为氢。在一些实施方案中，RB4为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元、单环碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB4为取代的苄基。在一些实施方案中，RB4为未取代的苄基。在一些实施方案中，RB4为式：其中Rd6独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、–N(Rd7)2、–S(Rd7)、或–ORd7，其中Rd7独立地为氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Rd6为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd6为–N(Rd7)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)、或–NMe2)。在一些实施方案中，Rd6为–S(Rd7)(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，Rd6为–ORd7(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RB4为–ORd1(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RB4为–N(Rzz)2(例如，–NMe2)。在一些实施方案中，RB4为–SRd1(例如，–SMe)。在一些实施方案中，RB4为–CN。在一些实施方案中，RB4为–SCN。在一些实施方案中，RB4为–SO2Rd1。
在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成＝O。在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成螺-连接的、取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的、3-至7-元碳环基，其在碳环的环体系中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，取代基RB3和RB4一起形成螺-连接的、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
式(III)的化合物
在一些实施方案中，该化合物为式(III):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
y为1、2、3或4；
z为1、2、3或4；
RD1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
RD2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RD3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RD4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RD5独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
式(III)包含取代基RD1。在一些实施方案中，RD1为氢。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RD1为–C(＝O)Rf1；且Rf1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Rf1为氢。在一些实施方案中，Rf1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rf1为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD1为在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、碳酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。
式(III)包含取代基RD2。在一些实施方案中，RD2为氢。在一些实施方案中，RD2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RD2为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RD2为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD2为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD2为取代的苯基。在一些实施方案中，RD2为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD2为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(III)包含取代基RD3。在一些实施方案中，RD3为氢。在一些实施方案中，RD3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RD3为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RD3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD3为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD3为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD3为取代的苯基。在一些实施方案中，RD3为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD3为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(III)包含1个或多个取代基RD4。在一些实施方案中，y为1。在一些实施方案中，y为2。在一些实施方案中，y为3。在一些实施方案中，y为4。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD4的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(III)包含1个或多个取代基RD5。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，z为2。在一些实施方案中，z为3。在一些实施方案中，z为4。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD5的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
式(IV)的化合物
在一些实施方案中，该化合物为式(IV):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
g为1或2；
h为1、2、3或4；
RE1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
RE2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RE3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RE4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RE5独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
式(IV)包含取代基RE1。在一些实施方案中，RE1为氢。在一些实施方案中，RE1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RE1为–C(＝O)Rg1，且Rg1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RE1为–C(＝O)ORg1。在一些实施方案中，Rg1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rg1为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，Rg1为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE1为–CH2C(＝O)ORg1。在一些实施方案中，RE1为下式： 在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE1为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、碳酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。
式(IV)包含取代基RE2。在一些实施方案中，RE2为氢。在一些实施方案中，RE2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RE2为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RE2为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE2为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE2为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE2为取代的苯基。在一些实施方案中，RE2为未取代的苯基。在一些实施方案中，RE2为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(IV)包含取代基RE3。在一些实施方案中，RE3为氢。在一些实施方案中，RE3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RE3为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RE3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE3为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE3为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE3为取代的苯基。在一些实施方案中，RE3为未取代的苯基。在一些实施方案中，RE3为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(IV)包含1个或多个取代基RE4。在一些实施方案中，g为1。在一些实施方案中，g为2。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RE4的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
式(IV)包含1个或多个取代基RE5。在一些实施方案中，h为1。在一些实施方案中，h为2。在一些实施方案中，h为3。在一些实施方案中，h为4。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的、6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RE5的至少一种情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-至6-元、单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的、9-至10-元、双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可结合(例如，可逆结合或不可逆结合，通过共价和/或非共价相互作用)MAX。本文所述的化合物也可预防或减少MAX与另一分子(例如，肽或蛋白质)的相互作用或结合。本文所述的化合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，和/或在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或作为研究工具(例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc(例如，研究Myc的活性，研究Myc在转录或基因调节中的作用))。
药物组合物、试剂盒和给药
本发明还提供包含本文所述的化合物和任选药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该药物组合物可用于结合MAX，在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，和/或在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)。本文所述的药物组合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc(例如，c-Myc，L-Myc，或N-Myc)、Mad或Mxi1控制的基因的转录。本文所述的药物组合物也可用作研究工具，例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc(例如，研究Myc在转录或基因调节中的作用)。
在一些实施方案中，所述Myc为c-Myc。在一些实施方案中，所述Myc为L-Myc或N-Myc。在一些实施方案中，所述组合物可结合Mad。在一些实施方案中，所述组合物可结合Mxi1。
在一些实施方案中，治疗的受试者为动物。动物可以是任何性别的，也可以处于任何发育阶段。在一些实施方案中，本文所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为非人动物。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为非人哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为宠物动物如狗或猫。在一些实施方案中，所述受试者为家畜动物如牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在另一实施方案中，所述受试者为研究动物如啮齿动物(例如，小鼠，大鼠)、狗、或非人灵长类。在一些实施方案中，所述动物为遗传工程动物。在一些实施方案中，所述动物为转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。在一些实施方案中，所述受试者为鱼或爬行动物。
在一些实施方案中，将细胞与有效量的本文所述的化合物或药物组合物体外接触。在一些实施方案中，所述接触的细胞是离体的。在一些实施方案中，本文所述接触的细胞是体内的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防有效量。在一些实施方案中，治疗有效量是有效结合MAX的量。在一些实施方案中，治疗有效量是有效调节(例如，抑制)Myc活性的量。在一些实施方案中，治疗有效量是有效治疗疾病(例如，增殖性疾病)的量。在一些实施方案中，治疗有效量是有效调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性和治疗疾病(例如，增殖性疾病)的量。在一些实施方案中，预防有效量是有效调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1活性的量。在一些实施方案中，预防有效量是在需要的受试者中有效调节(例如，抑制)由Myc(例如，c-Myc、L-Myc或N-Myc)、Mad或Mxi1控制的基因的转录的量。在一些实施方案中，预防有效量是有效预防疾病(例如，增殖性疾病)的量。在一些实施方案中，预防有效量是有效调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1活性和预防疾病(例如增殖性疾病)的量。
在一些实施方案中，所述有效量为有效调节(例如，抑制)Myc的活性达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少98％的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效调节(例如，抑制)Myc的活性达不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％、或不超过98％的量。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括将本文所述化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、 F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar Rum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳粘胶(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、 Plus、对羟苯甲酸甲酯、115、 II、 和
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏仁(almond)油、苦杏仁(apricot kernel)油、鳄梨油、巴西棕榈树(babassu)油、佛手柑油、黑加仑种子油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芸苔油、香菜油、腊棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻子油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)油、薰衣草(lavender)油、柠檬油、荜澄茄油、夏威夷果(macademia nut)油、锦葵油、芒果核油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟子油、南瓜子油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、有机硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿(tsubaki)油、岩石草油、胡桃油和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本发明的缀合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。
可注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法，使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，任意刺激性小的不挥发油均可被采用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪油(例如油酸)可用于制备注射剂。
所述可注射制剂可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。
直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明的缀合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，其在常温为固体，但在体温为液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分)混合进行制备。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药理学领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮施用本发明化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本发明可以使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。
用于递送本文所述皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置。皮内组合物可用限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置进行给药。或者或此外，常规注射器可用于皮内给药的经典mantoux法。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送至真皮的快速注射装置是合适的。使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层到真皮的发射性粉末(Ballistic powder)/颗粒递送装置是合适的。
适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬液。局部给药的制剂可，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，但该活性成分的浓度可高达该活性成分在该溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的额外的成分。
可将本发明药物组合物以适用于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和和/或出售。这种制剂可包括干颗粒，其包含活性成分且其具有约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围的直径。这种组合物以干粉剂的形式方便地进行给药，其使用包括干粉贮存器的装置，将推进剂流引导至所述干粉贮存器中以分散该粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包含在密闭容器中溶于和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉剂包括颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径和按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂(例如糖)且以单位剂量形式方便地提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可构成50-99.9％(w/w)的所述组合物，且所述活性成分可构成0.1至20％(w/w)的所述组合物。该推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的颗粒具有同量级的颗粒大小)。
用于肺部递送的本发明药物组合物可提供溶液和/或混悬液液滴形式的活性成分。这种制剂可作为水性和/或稀醇溶液和/或混悬液进行制备、包装和/或出售(任选地无菌)，其包含活性成分，且可使用任意喷雾和/或雾化装置方便地进行施用。这种制剂还可包含一种或多种额外的成分，包括，但不限于，调味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过这一给药途径提供的液滴可具有约0.1至约200纳米范围的平均直径。
将本文所述用于肺部递送的制剂用于鼻内递送本申请所述的药物组合物。另一适用于鼻内给药的制剂是粗粉，其包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均粒径。这种制剂是通过从保持在鼻孔附近的粉末容器中快速吸入鼻道内进行给药的。
经鼻给药的制剂可，例如，包含约至少0.1％(w/w)至至多100％(w/w)的活性成分，并可包含一种或多种本文所述的额外的成分。本申请所述的药物组合物可以口腔给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，且可包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成分、包含口服溶解和/或降解的组合物的余量和任选地一种或多种本文所述的额外的成分。或者，口腔给药的制剂可包括含有活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或混悬液。当这种粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化制剂分散时，其可具有约0.1至约200纳米范围的平均颗粒和/或液滴尺寸，且可进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。
本申请所述的药物组合物可以眼部给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为滴眼剂的形式，其包含，例如，0.1-1.0％(w/w)活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或混悬液。这种滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或一种或多种本文所述的其他额外的成分。其他有用的眼部施用制剂包括包含微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也旨在涵盖在本发明公开的范围内。
尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，本领域技术人员应理解这种组合物通常适用于给药至各种动物。修改适用于给药至人的药物组合物以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医可设计和/或用普通的试验实施这种修改。
本文提供的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是，将理解，本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。
本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至患处。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。在一些实施方案中，本申请所述的化合物或药物组合物适合局部给药至受试者的眼睛。
需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本申请所述的化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg和1μg之间、0.001mg和0.01mg之间、0.01mg和0.1mg之间、0.1mg和1mg之间、1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。
本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。
本文所述的化合物或组合物，可与一种或多种其它药物(例如，治疗和/或预防活性剂)组合给药。所述化合物或组合物可与其它药物组合给药，所述其它药物在有需要的受试者中治疗疾病(例如增殖性疾病)中，在有需要的受试者中预防疾病中，在受试者、生物样品、组织或细胞中结合MAX和/或调节(例如，抑制)Myc的活性中，提高它们的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效)，或在受试者、生物样品、组织或细胞中改善生物利用度、改善安全性、减少耐用性、减少和/或修饰代谢、抑制排泄、和/或修饰分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在一些实施方案中，包含本发明化合物和其他药物的本发明药物组合物显示出与包含所述化合物或其他药物之一而非二者的药物组合物协同作用。
可将化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，其可用作，例如，组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。各额外的药剂可以该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本申请所述的化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本申请所述的化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
额外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管药剂、降胆固醇剂、抗糖尿病药、抗过敏药、避孕药、止痛药及其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥伐木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi))、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥妥珠单抗)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(帕纳替尼盐酸盐)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(疏基嘌呤)、PURIXAN(疏基嘌呤)、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗淋巴瘤药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(brentuximab vedotin)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(贝利司他)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(脂质体阿糖胞苷)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、ETHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸盐二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、卡铂-紫杉醇、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(放线菌素D)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、地加瑞克、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(阿法替尼马来酸氢盐)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸卢索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(ado-trastuzumab emtansine)、KEYTRUDA(派姆单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRONDEPOT-4MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(索拉非尼甲苯磺酸盐)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(狄诺塞麦)、PROVENGE(西普鲁塞-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(舒尼替尼苹果酸盐)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉菲尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(埃罗替尼盐酸盐)、TASIGNA(尼洛替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司脂化物)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(帕唑帕尼盐酸盐)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(狄诺塞麦)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(易普利单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司脂化物(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、门冬酰胺酶、氨基蝶呤、methopterin、泊非霉素、美法仑、异长春碱、长春罗新、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲基三聚氰胺，或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为Myc、Mad或Mxi1的结合剂或调节剂(例如，抑制剂或活化剂)。在一些实施方案中，所述额外的药剂为蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)。在一些实施方案中，所述额外药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂),细胞信号传递途径抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性的调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质素、全反式视黄酸、和促进分化的其它试剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可与抗癌疗包括，但不限于，外科手术、放射治疗、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化疗组合施用。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。提供的试剂盒可包括本申请所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选包括第二容器，其包括药物赋形剂，用于稀释或悬浮本申请所述的药物组合物或化合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物或化合物提供在第一容器中，且组合第二容器以形成单位剂型。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合以形成多个单位剂量。
因此，在一个方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含如本文所述的化合物或药物组合物。本文所述的试剂盒中的化合物可用于在需要的受试者中结合MAX，在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或在受试者、生物样品、或组织中调节Myc的转录。本文所述的试剂盒也可用作研究工具，例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc(例如，研究Myc在转录或基因调节中的作用)。
在一些实施方案中，本发明所述的试剂盒还包括使用所述试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本发明所述的试剂盒还可包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))要求的信息。在一些实施方案中，包括在试剂盒中的所述信息为处方信息。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书在需要的受试者中提供治疗疾病(例如，增殖性疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书在需要的受试者中提供预防疾病(例如，增殖性疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书在需要的受试者中提供结合MAX。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书在受试者、生物样品、组织或细胞中提供调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性。本发明所述的试剂盒可包括一种或多种本发明所述的额外的药剂作为单独的组合物。
治疗和使用方法
Myc与多种疾病(例如，增殖性疾病)相关。本文所述的化合物可结合(例如，可逆地结合或不可逆地结合)MAX和/或调节(例如，抑制或增加)Myc、Mad或Mxi1的活性(例如，异常活性，例如增加或降低的活性)。在一些实施方案中，Myc的异常活性是Myc的活性增加。使用本文所述的化合物调节Myc可以是治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病)的有效方法。本文所述的包括小分子标记的化合物也可用于鉴定Myc与疾病(例如，增殖性疾病)的关联。因此，本公开内容提供了在受试者、生物样品、组织或细胞中结合MAX的方法；在受试者、生物样品、组织或细胞中调节(例如，抑制或增加)Myc、Mad或Mxi1的活性的方法；以及在有此需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病或自身免疫疾病)的方法。
在另一方面，本发明提供在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc(例如，c-Myc，L-Myc，或N-Myc)控制的基因的转录的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供在生物样品，组织，或细胞中调节(例如，抑制)Myc(例如，c-Myc，L-Myc，或N-Myc)、Mad或Mxi1的活性的方法，所述方法包括将生物样品、组织或细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。
在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被本文所述的化合物抑制至少1％、至少3％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％和至少99.9％。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被本文所述的化合物抑制不超过1％、不超过3％、不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、或不超过90％。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法选择性抑制。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法选择性抑制，相比于不同的转录因子(例如，SP1、AP-1、C/EBP、热休克因子、ATF/CREB、Oct-1、NF-1)。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中c-Myc的活性被化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法选择性抑制，相比于不同的Myc(例如，L-Myc，N-Myc)和/或不同的转录因子(例如，SP1、AP-1、C/EBP、热休克因子、ATF/CREB、Oct-1、NF-1)。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法可逆抑制。在一些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中Myc的活性被所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法不可逆抑制。在一些实施方案中，所述化合物，抑制Myc(例如，MYC，MYCL，和/或MYCN)的突变体(例如，具有点突变的Myc)形式的活性。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法调节(例如，抑制)Myc(例如，MYC，MYCL，和/或MYCN)的体细胞扩增。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法调节(例如，下调)Myc(例如，MYC，MYCL，和/或MYCN)控制的基因的转录。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法调节(例如，抑制)Myc(例如，c-Myc、L-Myc或N-Myc)控制的基因的转录。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法调节(例如，降低)编码Myc(例如，MYC、MYCL和/或MYCN)的蛋白质的稳定性。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物、试剂盒、用途或方法调节(例如，降低)Myc的稳定性。
在一些实施方案中，与抑制不表达Myc的细胞的活性相比，本文所述的化合物或药物组合物选择性地抑制表达Myc的细胞的活性。在一些实施方案中，所述选择性为至少2-倍、至少3-倍、至少5-倍、或至少10-倍。在一些实施方案中，所述选择性为不超过10-倍、不超过5-倍、不超过3-倍、或不超过2-倍。上述范围的组合(例如，至少2倍且不超过10倍)也在本公开的范围内。
本发明另一方面涉及治疗疾病(例如，在需要的受试者中与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病))的方法，该方法包括向受试者给药有效量(例如，治疗有效量)的本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的疾病与Myc相关。在一些实施方案中，本文所述的疾病与Myc的异常活性(例如，增加或降低的活性)相关。在一些实施方案中，本文所述的疾病与增加的Myc活性相关。在一些实施方案中，本文所述的疾病与增加的Myc(例如，MYC，MYCL，和/或MYCN)的稳定性相关。在一些实施方案中，本文所述的疾病与增加的Myc稳定性相关。在一些实施方案中，所治疗的疾病为增殖性疾病。在一些实施方案中，所述疾病为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)。在一些实施方案中，所述癌症为脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤)。在一些实施方案中，本文所述的疾病为淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤))。在一些实施方案中，本文所述的疾病为良性赘生物。在一些实施方案中，所述疾病与病理性血管发生相关。
在另一方面，本发明提供本文所述的药物组合物，其用于结合MAX，调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病)，预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)。
实施例
为了更充分地理解本发明，列出了以下实施例。本申请中描述的合成和生物实施例是为了说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并不以任何方式解释为限制其范围。
本文所述的化合物的制备和表征
化合物的制备
本文提供的化合物可以使用本领域已知的方法从容易获得的起始材料制备，例如Shaw等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，1722-1726所述的方法。在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规实验确定。
化合物KI-MS2-008(化合物8)的示例性合成的概述显示在图5A至5B中。
实施例1.化合物8的制备
2-苯甲酰氨基乙酸甲酯
在室温向苯甲酸(4.35g，35.31mmol)和甘氨酸甲基酯盐酸盐(4.03g，32.10mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加EDC盐酸盐(6.77g，35.31mmol)、HOBt(4.77g，35.31mmol)和DIPEA(12.30ml，70.62mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(150ml)淬灭。水层用AcOEt(3x 30ml)萃取，且合并的有机层用饱和NaHCO3(1x 20ml)、盐水(2x 30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到良好纯度的2-苯甲酰氨基乙酸甲酯(6.07g，98％产率)。
5-甲氧基-2-苯基噁唑
在室温将2-苯甲酰氨基乙酸甲酯(4.25g，22.00mmol)和Et3N(14.7ml，104.5mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加至碘(12.56g，49.48mmol)和三苯基膦(12.98g，49.48mmol)的溶液中。5h后，将混合物浓缩且通过短垫在硅胶上纯化(15至40％AcOEt在己烷中)以提供5-甲氧基-2-苯基噁唑(3.8g，98％产率)。
5-(2-(叠氮基甲基)苯基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯
向烘干的烧瓶添加5-甲氧基-2-苯基噁唑(2.54g，14.51mmol)、2-(叠氮基甲基)苯甲醛(2.58g，15.96mmol)和无水1:1DCM:CH3CN(100ml)。烧瓶用氩气吹洗，冷却至0℃，然后添加SnCl4(17.6ml，1.0M的DCM溶液)。反应搅拌过夜，然后冷却至0℃，用饱和NaHCO3(100ml)和DCM(75ml)稀释且剧烈搅拌3h。水层用AcOEt(4x 30ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过柱色谱法纯化(10至45％AcOEt在己烷中)以得到5-(2-(叠氮基甲基)苯基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(4.49g，92％产率)，其为非对映异构体的4:1混合物。
(4S,5S)-5-(2-(叠氮基甲基)苯基)-4-苄基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(化合物6)
将5-(2-(叠氮基甲基)苯基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯的顺/反混合物(4.49g，13.35mmol)在DMF(50ml)中稀释。然后在室温添加BTPP(5.40ml，17.35mmol)，然后添加苄基溴(6.40ml，53.40mmol)、K2CO3(3.69g，26.70mmol)和TBAI(2.46g，6.67mmol)。16h后，将反应混合物浓缩且通过硅胶柱色谱纯化(5至40％AcOEt在己烷中)以得到化合物6(5.28g，93％产率)，其为95:5dr。另一非对映异构体(较低的Rf)也可被分离。
(3aS,10bS)-3a-苄基-2-苯基-3a,5,6,10b-四氢-4H-苯并[c]呋喃并[2,3-e]氮杂环庚三烯-4-酮(化合物7)
将化合物6(1.73g，4.06mmol)在THF:H2O(10:1，100ml)中稀释，然后在室温添加DBU(0.64ml，4.26mmol)和PMe3(4.50ml，1.0M在THF中)。16h后，添加水且水层用DCM(3x)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶柱色谱纯化(0至15％MeOH在DCM中)得到化合物7(1.21g，81％产率)。
(3aS,10bS)-3a-苄基-2-苯基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)-3a,5,6,10b-四氢-4H-苯并[c]呋喃并[2,3-e]氮杂环庚三烯-4-酮(化合物8)
在室温向化合物7(1.10g，2.99mmol)在DMF(15ml)中的溶液中连续添加BTPP(1.20ml，3.86mmol)和苯基乙烯基砜(1.00g，5.97mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(50ml)稀释。水层用AcOEt(3x 15ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过柱色谱法纯化(20至60％AcOEt在己烷中)以得到化合物8(1.55g，97％产率)。
化合物的表征
实施例1.化合物1的溶解度和半衰期
化合物1的示例性溶解度和半衰期示于表1。
表1.化合物1的溶解度和半衰期
化合物筛选
应用基于小分子微阵列(SMM)的方法来鉴定小分子MAX结合剂。使用先前描述的方案[7]从Broad Institute的多样性导向合成(DOS)和天然产物和商业(NPC)文库中筛选出超过20,000种化合物，用于结合至在N端处具有6x His表位标签的纯化的全长Max。通过读出荧光信号(Alexa-647-标记的抗体)鉴定来自该筛选的命中。根据公开的方法[8]计算每种化合物的Z分数。对应于SMM筛选的复合Z分数的分析揭示了几种测试阳性。
本文所述的化合物的生物测试
实施例1.本文所述的示例性化合物的c-Myc报告基因测试
在几种形式的c-Myc报告基因测定(包括来自Qiagen的商业测定)中评估了本文所述的选择的SMM测定阳性化合物。在用化合物处理16小时后，使用Myc报告基因测定法(Qiagen)在HEK293T细胞中测量化合物对c-Myc的活性，作为萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶比率。示例性结果显示在表2中。化合物1是有效的抑制剂，IC50值为2.77μM(图1B和表2)。
表2.本文所述的示例性化合物在c-Myc报告基因测定中的IC50值和选择细胞系中的活力数据。通过CELL TITER GLO测试(Promega)评估活力。结果表示为平均值+/-SEM(n＝3)。
表3.本文所述的示例性化合物在c-Myc报告基因测定中的IC50值和选择细胞系中的活力数据。
a外消旋混合物。b，c对映体纯
表4.本文所述的示例性化合物的预测的CLogP值。
表5.本文所述的示例性化合物预测的CLogP值和分子量。
表6.本文所述的示例性化合物的预测的CLogP值和分子量。
实施例2.本文所述的示例性化合物的细胞活力测定
测定了化合物1在几种癌细胞系和正常人星形胶质细胞(NHA)中对细胞活力的影响。测定中使用的癌细胞系包括与伯基特淋巴瘤(ST486和CA46)、小细胞肺癌(NCI-H1963)和成胶质细胞瘤(GBM4)相对应的癌细胞系。还测定了正常人星形胶质细胞(NHA)的细胞活力。示例性结果如图2所示，其中通过CELL TITER GLO测定(Promega)评估活力。化合物1在多种癌细胞系中表现出对细胞活力的影响，这与Myc在广泛的癌症中是关键癌蛋白的观点一致。还测定了本文所述的其他化合物在一些癌细胞系中对细胞活力的影响，并且示例性结果显示在表2中，其中通过CELL TITER GLO测定(Promega)评估活力。
实施例3.本文所述的示例性化合物对表达Myc的细胞的选择性
测定在癌细胞系P493-6(来源于人B细胞的工程细胞系)中化合物1对表达Myc的细胞相对于非Myc表达细胞的选择性。将多西环素添加到P493-6生长培养基中会关闭Myc转录[9]。示例性结果显示在图3A至3B中，其中通过CELL TITER GLO测定(Promega)评估细胞活力。图3A描绘了表达Myc的细胞的测定结果，图3B描绘了非Myc表达细胞的测定结果。与癌细胞系中的非Myc表达细胞相比，化合物1证明了对表达Myc的细胞的选择性并且表现出降低的细胞活力。还测定了本文所述的其他化合物在癌细胞系P493-6中的选择性，并且示例性结果显示在表2中，其中通过CELL TITER GLO测定(Promega)评估活力。
实施例4.本文描述的示例性化合物的靶向鉴定实验
为了探索化合物1的反应机理，进行了涉及基于亲和力的下拉的初步靶标鉴定实验。修饰化合物1以包括生物素化的探针，其在评估选择化合物期间显示耐受(表2)。化合物5含有生物素化的探针，并且在Myc报告基因测试中发现具有5.4μM的IC50值。化合物5的结构允许将化合物1连接到珠子上(链霉亲和素琼脂糖，Pierce，Thermo Fisher afterScientific)。将负载的珠子与纯MAX蛋白质和化合物1一起培养，化合物1未与珠子结合并起到可溶性竞争物的作用，然后下拉珠子并随后进行c-Myc水平的蛋白质印迹分析后，在作为可溶性竞争物的化合物1存在下有较少的MAX下拉(图4A)。将负载的珠子与核裂解产物培养，然后下拉珠子，随后通过蛋白质印迹分析c-Myc水平后，MAX被拉下并且c-Myc共沉淀(图4B)。这表明化合物1可以在纯蛋白质溶液和细胞裂解物中与MAX结合。
实施例5.KI-MS2下拉试剂的合成
NHS-活化的磁珠
用500μL DMSO将50μL PierceTM NHS-活化磁珠(ThermoFisher Scientific)洗涤三次。将100μL DMSO添加至洗涤的珠，且0.5μL 10mM KI-MS2-081或0.5μL DMSO加入空珠和0.75μL三乙胺中。将该反应混合物在室温下温育过夜。接下来，向每组珠子中加入2.5μL氨基乙醇以封闭未反应的NHS基团。第二天，用500μL DMSO洗涤珠子三次，然后用500μL洗涤缓冲液(150mM NaCl，50mM Tris，蛋白酶抑制剂混合物，磷酸酶抑制剂，pH 7.5)洗涤三次。
实施例5–LC/MS检测方法
将冷冻样品升至室温(RT)，然后在20μl甲醇和80μl水中重构。将样品等分到具有预切缝的盖帽的LCMS管中，并在C18柱上运行，其中水中的5％ACN+0.1％FA作为流动相A，且水中的95％ACN+0.1％作为流动相B。使用线性梯度：0-0.5分钟0％B；0.5-10.5min 0-100％B；10.5-15.5分钟100％B；15.5-17.5分钟100-0％B；在第23分钟停止运行。流速为0.4ml/min，进样体积为10μl。质谱(Sciex API4000)在多反应监测模式下操作，扫描化合物的4个最显著的片段：m/z 105.1、519.1、416、205.1(分别为蓝色、红色、绿色和灰色)。参数为：气帘气25个单位；离子源气体1,30个单位；离子源气体2,30个单位；温度550℃；离子喷雾电压5500V；去簇电压96V，碰撞能量57eV。结果显示在图21中，并证明发现并开发了用于化合物检测的LC/MS方法。
实施例6-非极性化合物的血浆提取方法
通过快速加入500μl冷MeOH，然后加入300μl冷水和500μl冷氯仿，在埃彭道夫管中提取10μl血浆样品。用手将试管混合几秒钟，在4℃下以最大速度涡旋10分钟，然后在4℃以最大速度离心5分钟。将氯仿层(底层)转移到新管中并在SpeedVac中蒸发。将管在-80℃冷冻直至LCMS分析。
实施例7-MS2-008在处理过的血浆中是可检测的
进行血浆蛋白结合研究以使用上述血浆提取方法确定MS2-008化合物是否具有高或低蛋白质提取。从血液样品处理血浆。将水和血浆样品掺入MS2-008并进行血浆提取方案。初步结果显示从水或血浆中提取之间的最小差异。
还进行了连续稀释-最低检测极限测试。在来自每只动物的血浆样品中制备MS2-008化合物的连续稀释液。冷冻血浆样品，然后使用上述方法从血浆中提取所需化合物。大约0.6μM似乎是最低可靠的可检测浓度。每组n＝3只小鼠。对照血浆和其他样品组之间的配对t检验：*p<.001(图22)。图22中显示的结果表明MS2-008在处理的血浆中是可检测的。
鉴于上述结果，开发了从血浆方法中提取化合物。血浆和血液似乎没有显著结合化合物，并确定了源自血浆的化合物检测限(>0.6μM)。
实施例8–化合物静脉内和口服比较
之前，在通过静脉内给药的动物中观察到对肿瘤发展的显著影响，但在玉米油中的口服或腹腔内制剂中未观察到。因此，目的是确定给药(IV或PO)后1小时血液中存在多少化合物。使用相同剂量的MS2-008化合物用于PO给药，且使用静脉内盐水载体和在20％环糊精(一种常用口服载体)中。对于静脉内和口服盐水，MS2-008以150μl盐水+0.1％DMSO中的20μM MS2-008给药；20％环糊精+0.1％DMSO中的20μM MS2-008。
对于静脉内和口服盐水，MS2-008以150μl盐水+0.1％DMSO中的20μM MS2-008给药；20％环糊精+0.1％DMSO中的20μM MS2-008。在给药后1小时，在EDTA管中收集血液样品，旋转，然后收集血浆并处理用于LC/MS分析。如图23所示结果表明与对照血浆相比，静脉内给药的化合物有可证明水平，而口服盐水或环糊精没有显著变化。每组3只动物；对照血浆和其他样品组之间的配对t检验：*p<.001(见图23)。
实施例9-口服递送200μM在环糊精中的MS2-008后的药效学
化合物MS2-008以在20％环糊精+1.4％DMSO中的150μl的200μM MS2-008经口(PO)施用。在化合物施用后30分钟、1、2、4、6和24小时从三只动物收集血液样品用于载体对照。使动物安乐死并收集组织(肝，肾，脾，心脏和肌肉)并在干冰上快速冷冻。从血液样品中分离血浆并冷冻。处理血浆样品并进行LC/MS分析以确定化合物水平。对于每个时间点，每组n＝3只动物。组1-3是在每个时间点的独立样品处理和血浆的LC/MS运行。(见图26B)。
药物清除前几个小时是快速的，在30分钟至1小时之间浓度下降50％并且在1-2小时之间它再下降50％。然后化合物浓度在2-6小时内保持相对稳定，并在24小时后回落至不可检测。
实施例10-重复给药MS2-008后未观察到毒性
健康小鼠每天口服给予环糊精载体，0.364mg/kg(100mM)或0.731mg/kg(200mM)化合物，持续7天。每天获得动物重量。在第8天，收集血液样品以观察化合物的血浆浓度。然后对小鼠实施安乐死，并将肝脏和肾脏保存在福尔马林中用于H&E染色以观察毒性的细胞指标。由经过认证的病理学家观察组织学载玻片。每组n＝5。
动物重量和行为观察表明在化合物治疗过程中没有观察到体重或行为的显著变化(参见图25)。
组织学结果表明，在检查来自所有研究动物的肝脏和肾脏切片之后，未观察到肝脏或肾脏器官损伤的迹象。
PO给药7天后，小鼠体重没有变化，所有处理小鼠的组织学结果表明在所用剂量下没有器官毒性迹象(在早期功效研究中使用约5X和10X浓度)。
在研究终止时收集的血浆样品表明在重复给药后，化合物在24小时内几乎完全清除。然而，在研究结束时，较高剂量时的血浆中存在略高水平的化合物(参见图26A)。
参考文献
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8.Seiler等人，Nucleic Acid Res.,36,351-359(2008).
9.Pajic,等人，Int.J.Cancer,87,787-793(2000).
等效物和范围
在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是令人满意的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中可见的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本申请所述的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本申请所述的一些实施方案或本申请所述的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本申请所述的不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本申请所述的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神或范围内可对本说明书进行各种变化和修饰，如权利要求所限定的那样。

Claims (132)

1.式(I’)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、–SCN、–NO2，或任选地两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1或2；
z1和z2指示两个RA2任选一起形成与式(I’)中的苯基部分稠合的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基的地方；且
R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且
Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R4为氢或C1-6取代或未取代的烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R4为甲基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R4的至少一种情况为：
5.权利要求1所述的化合物，其中R4为取代或未取代的5至6-元杂芳基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R4为式：
或其药学上可接受的盐，其中:
x为1、2、3、4或5；且
R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN。
7.权利要求6所述的化合物，其中R4为式：
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中RA2的至少一种情况为-NO2。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成下式的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基:
或其药学上可接受的盐，其中:
w为0、1、2、3或4；且
RB的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、–CN、或–SCN。
10.权利要求9所述的化合物，其中RB的至少一种情况为氢、F、–NO2、CN、或-CO2H。
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I):
或其药学上可接受的盐，其中：
x为1、2、3、4或5；
R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1或2；且
R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且
Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R1为式：–(CH2)nRa，
其中：
n为1、2、3、4、5或6；
Ra为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa2、–C(＝O)ORa2、–C(＝O)N(Raa)2、–N(Raa)2、–NC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)ORa2、–SRa2、或–SO2Ra2；
Ra2的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且
Raa的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：
16.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：
17.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：
其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
18.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：
19.权利要求17所述的化合物，其中Ra3为式：–(CH2)cRa4，其中:
c为1、2、3、4或5；且
Ra4为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
20.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：
其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
21.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：
其中:
L1为下式的连接基： 且
Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
22.权利要求1所述的化合物，其中R1为：
其中
Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
n为0、1、2、3、4、5或6。
23.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：
24.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：其中:
v为0或1；且
Ra5为取代或未取代的烷基。
25.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：
26.权利要求17、20或22任一项的化合物，其中Ra3为双环杂环。
27.权利要求17、19-23或26任一项的化合物，其中Ra3为式：
28.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为氢。
29.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的苄基。
30.权利要求29所述的化合物，其中R2为式：
或其药学上可接受的盐，其中:
u为1、2、3、4或5；且
R2a的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、或–CN。
31.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。
32.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为式：
33.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为式：-CH2(R2b)，其中:
R2b为：5至8-元取代或未取代的环烷基，5至10-元取代或未取代的杂环基，6至14-元取代或未取代的芳基，或5至10-元取代或未取代的杂芳基。
34.权利要求1-27或33任一项的化合物，其中R2为式：
35.权利要求1-27或33任一项的化合物，其中R2为式：
36.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为氢。
37.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为F、Me、–CF3、CN、或下式的化合物：
38.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为–OR。
39.权利要求11-35或38任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为式：
其中:
Rd独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
40.权利要求39所述的化合物，其中Rd为式：
41.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为式：–O(CH2)eORc1，
其中:
e独立地为1、2、3或4；且
Rc1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
42.权利要求11-35、38或41任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为：
43.权利要求11-35或38任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为–OH。
44.权利要求11-43任一项的化合物，其中RA的至少一种情况为Cl，F、–OH、–NO2、–NH2、或–CN。
45.权利要求1-44任一项的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求1-44任一项的化合物，其中所述化合物为式：
47.式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
j为1、2、3、4或5；
RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
RB2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
或RB1和RB2一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；
RB3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；且
Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；
R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；
RB4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
或RB3和RB4一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；且
RB5的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、或–SCN。
48.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
49.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1为氢。
50.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1为取代或未取代的苯基。
51.权利要求47-48或50任一项的化合物，其中RB1为式：
其中：
k为0、1、2、3、4或5；
Rd3独立地为取代或未取代的烷基、卤素、–ORd4、–N3、–N(Rd10)2、–SRd4、–CN、–SCN、–SO2Rd4、–C(＝O)Rd4、–C(＝O)ORd4、–C(＝O)N(Rd10)2、或–NO2；且
Rd4独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基、氧保护基、或硫保护基；且
Rd10独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rd10一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
52.权利要求47-51任一项的化合物，其中Rd3为式：
53.权利要求47-48或50-52任一项的化合物，其中RB1为式：
54.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1为式：
55.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1为式：
56.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1为式：
57.权利要求47-56任一项的化合物，其中RB2为氢。
58.权利要求47-56任一项的化合物，其中RB2为取代或未取代的苯基。
59.权利要求47-56或58任一项的化合物，其中RB2为式：其中
k为0、1、2、3、4或5；
Rd3独立地为取代或未取代的烷基、卤素、–ORd4、–N3、–N(Rd4)2、–SRd4、–CN、–SCN、–SO2Rd4、–C(＝O)Rd4、–C(＝O)ORd4、–C(＝O)N(Rd4)2、或–NO2；且
Rd4独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基。
60.权利要求47-56或58-59任一项的化合物，其中RB2为式：
61.权利要求47-48任一项的化合物，其中RB1和RB2一起形成＝O。
62.权利要求47-48或61任一项的化合物，其中RB1和RB2一起形成:
63.权利要求47-62任一项的化合物，其中RB3为式：–CH2ORd1。
64.权利要求47-62任一项的化合物，其中RB3为式：
–C(＝O)ORd1。
65.权利要求47-62任一项的化合物，其中RB3为式：
–C(＝O)N(Rd2)2；且
Rd2的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或两个Rd2一起形成取代或未取代的杂环。
66.权利要求63-64任一项的化合物，其中Rd1为氢。
67.权利要求63-64任一项的化合物，其中Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。
68.权利要求63-64任一项的化合物，其中Rd1为取代或未取代的苯基。
69.权利要求47-64任一项的化合物，其中RB3为：–CH2OH、–C(＝O)OH、或–C(＝O)OMe。
70.权利要求65所述的化合物，其中Rd2的至少一种情况为氢。
71.权利要求65所述的化合物，其中Rd2的至少一种情况为取代或未取代的苯基。
72.权利要求65所述的化合物，其中Rd2的至少一种情况为取代或未取代的C1-6烷基。
73.权利要求72所述的化合物，其中Rd2的至少一种情况为式：–(CH2)pORd5、或–(CH2)pC(＝O)ORd5，其中:
p为1、2、3、4、5或6；且
Rd5独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基。
74.权利要求72-73任一项的化合物，其中Rd2的至少一种情况为–(CH2)2OH或–(CH2)OMe。
75.权利要求65所述的化合物，其中两个Rd2一起形成取代或未取代的3-至9-元单环杂环，其在杂环体系中包含0、1或2个双键，其中杂环体系的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。
76.权利要求75所述的化合物，其中两个Rd2一起形成
77.权利要求47-62任一项的化合物，其中RB3为取代或未取代的苄基。
78.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为氢。
79.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为式：–C(＝O)ORd1，其中Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。
80.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为取代或未取代的C1-6烷基。
81.权利要求47-77或80任一项的化合物，其中RB4为式：–(CH2)mRd1、–(CH2)mORd1、或–C(＝O)ORd1，其中m为1、2或3。
82.权利要求47-77或80-81任一项的化合物，其中RB4为 或–C(＝O)OMe。
83.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为取代或未取代的苄基。
84.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为取代或未取代的苯基。
85.权利要求47-77任一项的化合物，其中RB4为取代或未取代的萘基。
86.权利要求83或85任一项的化合物，其中RB4为式：
其中Rd6独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、–N(Rd7)2、–S(Rd7)、或–ORd7，其中Rd7独立地为氢或取代或未取代的烷基。
87.权利要求86所述的化合物，其中RB4为式：
88.权利要求47-87任一项的化合物，其中RB5为氢。
89.权利要求47-87任一项的化合物，其中RB5为式：–O(CH2)fORd8，其中：
f为1、2或3，4，5，或6；且
Rd8独立地为氢、或取代或未取代的C1-6烷基。
90.权利要求89所述的化合物，其中RB5为式：
其中Rd9为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
91.权利要求90所述的化合物，其中Rd9为
92.权利要求89所述的化合物，其中RB5为式：
93.权利要求89所述的化合物，其中RB5为式：
其中Rd9为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
94.权利要求93所述的化合物，其中Rd9为式：
95.权利要求47-94任一项的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
96.式(II-A)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
RB2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；
或RB1和RB2一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；
RB3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、或–SCN；
Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；
Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；
R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；且
RB4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；
或RB3和RB4一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基。
97.权利要求96所述的化合物，其中RB1为取代或未取代的苯基。
98.权利要求96所述的化合物，其中RB2为氢。
99.权利要求96所述的化合物，其中RB3为–C(＝O)ORd1。
100.权利要求99所述的化合物，其中Rd1为取代或未取代的C1-6烷基。
101.权利要求96所述的化合物，其中RB4为取代或未取代的苄基。
102.权利要求96-101任一项的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
103.式(III)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中：
y为1、2、3或4；
z为1、2、3或4；
RD1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
RD2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RD3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RD4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RD5独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
104.权利要求103所述的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
105.权利要求103-104任一项的化合物，其中RD1为氢。
106.权利要求103-104任一项的化合物，其中RD1为–C(＝O)Rf1；且
Rf1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
107.权利要求106所述的化合物，其中Rf1为取代或未取代的C1-6烷基。
108.权利要求106-107任一项的化合物，其中Rf1为甲基。
109.权利要求103-104或106任一项的化合物，其中RD1为
110.权利要求103-109任一项的化合物，其中RD2为取代或未取代的苯基。
111.权利要求103-110任一项的化合物，其中RD3为取代或未取代的苯基。
112.权利要求103-111任一项的化合物，其中所述化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
113.式(IV)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
g为1或2；
h为1、2、3或4；
RE1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；
Rg1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RE2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RE3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RE4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且
RE5独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
114.权利要求113所述的化合物，其中所述化合物为式:
或其药学上可接受的盐。
115.权利要求113-114任一项的化合物，其中RE1为氢。
116.权利要求113-114任一项的化合物，其中RE1为–C(＝O)Rg1。
117.权利要求113-114任一项的化合物，其中RE1为–C(＝O)ORg1。
118.权利要求116-117任一项的化合物，其中Rg1为取代或未取代的C1-6烷基。
119.权利要求118所述的化合物，其中Rg1为甲基。
120.权利要求113-116或118-119任一项的化合物，其中RE1为氢，
121.权利要求113-120任一项的化合物，其中RE2为取代或未取代的苯基。
122.权利要求113-121任一项的化合物，其中RE3为取代或未取代的苯基。
123.权利要求113-122任一项的化合物，其中所述化合物为式：
或其药学上可接受的盐。
124.药物组合物，其包含权利要求1-123任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、和任选药学上可接受的赋形剂。
125.在需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向受试者给药有效量的权利要求1-123任一项的化合物，其药学上可接受的盐，或权利要求124的药物组合物。
126.权利要求125所述的方法，其中所述疾病与增加的Myc活性相关。
127.权利要求125所述的方法，其中所述疾病与增加的Myc稳定性相关。
128.权利要求125-127任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症。
129.权利要求125-127任一项所述的方法，其中所述疾病为增殖性疾病。
130.权利要求129的方法，其中所述疾病为肺癌、脑癌或淋巴瘤。
131.化合物在需要的受试者中治疗和/或预防疾病的用途，所述用途包括向受试者给药有效量的权利要求1-123任一项的化合物，其药学上可接受的盐，或权利要求124的药物组合物。
132.试剂盒，其包含:
权利要求1-123任一项的化合物，其药学上可接受的盐，或权利要求124的药物组合物；和
使用该化合物或药物组合物的说明书。
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