CN108743567A - 氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明实施例提供了一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法，属于药物制剂领域，能够解决现有氢溴酸加兰他敏药物剂型服用不便的问题。所述氢溴酸加兰他敏口溶膜剂包括：5‑30wt％的氢溴酸加兰他敏、20‑70wt％的水溶性成膜剂、1‑10wt％的增塑剂、10‑30wt％的崩解剂和1‑15wt％的矫味剂。所述氢溴酸加兰他敏口溶膜剂可用于治疗阿尔茨海默病。

Description

氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法。

背景技术

氢溴酸加兰他敏是一种胆碱酯酶抑制药，可从石蒜科植物石蒜中提取。英国1998年进行的III期临床试验表明，该药具有抑制乙酰胆碱酯酶以及调剂烟碱受体的双重作用机制。因此，氢溴酸加兰他敏可以改善早老年性痴呆患者的认知能力，并已作为治疗轻度至中度阿尔茨海默病的非药物，在欧共体上市。

氢溴酸加兰他敏已经研制出多种剂型，例如片剂、胶囊、口服溶液、注射液等，但是这些剂型在服用上均具有诸多不便。例如片剂与胶囊的服用需要水，而且对于老人、脖颈受伤的人以及具有吞药障碍的病人来说非常不便。口服溶液虽然无需考虑吞咽的问题，但口服溶液往往存储在玻璃瓶中还需要配合吸管，不利于携带。注射液对于晕针患者来说也是不方便的。

发明内容

本发明实施例提供一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法，提供了一种氢溴酸加兰他敏的新剂型，提高服药的便利性。

本发明实施例提供一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，所述口溶膜剂包括5-30wt％的氢溴酸加兰他敏、20-70wt％的水溶性成膜剂、1-10wt％的增塑剂、10-30wt％的崩解剂和1-15wt％的矫味剂。

可选的，所述口溶膜剂包括15-25wt％的氢溴酸加兰他敏、30-50wt％的水溶性成膜剂、2-5wt％的增塑剂15-25wt％的崩解剂和3-7wt％的矫味剂。

可选的，所述水溶性成膜剂选自聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、黄原胶、果胶、聚氧乙烯、玉米淀粉中的一种或几种。

优选的，所述水溶性成膜剂为聚乙烯醇Mowiol4-88。

可选的，所述增塑剂选自聚乙二醇、山梨醇、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇枸缘酸酯、蓖麻油或吐温80中的一种或几种。

优选的，所述增塑剂为占口溶膜剂2-4wt％的PEG4000和占口溶膜剂1-2wt％的PEG400的聚乙二醇混合物。

可选的，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素中的一种或几种。

可选的，所述矫味剂包括占口腔速溶膜4-6wt％的甜味剂和0.1-2wt％的芳香剂。

本发明实施例提供一种上述氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的制备方法，所述制备方法包括：

在搅拌状态下将水溶性成膜剂于60-80℃的温度下溶于水中，得到聚合物凝胶；

在搅拌状态下向聚合物凝胶中加入崩解剂、增塑剂、矫味剂，并搅拌均匀；

在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，并搅拌均匀，得到含药溶液；

对含药溶液进行脱气、制膜，并在40-50℃下加热干燥，切割，得到氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜。

可选的，所述制膜步骤包括：

在不锈钢板上均匀涂布脱气后的含药溶液。

本发明实施例提供的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜及其制备方法，包括相应百分含量的氢溴酸加兰他敏、成膜剂、增塑剂、崩解剂、矫味剂等。该氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，成膜效果良好，不需用水送服，能在口腔中迅速溶解，有助于提高患者用药依从性。在生产过程中无粉尘，可解决劳动保护和环境污染问题，没有使用有机溶剂，生产安全性高。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本文中，如无特殊说明，则wt％是指各成分在成品口溶膜剂中的重量占比。

本发明实施例提供了一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂。口溶膜剂是指能够放于口腔中溶解的膜剂型。本实施例提供的口溶膜剂的主药为氢溴酸加兰他敏。氢溴酸加兰他敏是一种白色结晶性粉末，无臭、味苦、溶于水。氢溴酸加兰他敏在口溶膜剂中的占比可以为5-30wt％，优选的，占比可以为15-25wt％。例如占比为5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％等。

成膜剂为辅助成膜的试剂，即通过对含有成膜剂的混合物的溶剂或载体的蒸发或对混合有成膜剂的混合物的固化，可以形成连续膜。水溶性成膜剂即能够溶解于水的成膜剂，以便在口腔中溶解。水溶性成膜剂例如选自聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、黄原胶、果胶、聚氧乙烯(PEO)、玉米淀粉中的一种或几种。优选的，水溶性成膜剂为聚乙烯醇(PVA)。

水溶性成膜剂在口溶膜剂中的占比可以为20-70wt％，优选的，占比可以为30-50wt％。具体的，例如占比20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％等。

增塑剂用来增加膜剂的塑性。增塑剂例如选自聚乙二醇(PEG)、山梨醇、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇枸缘酸酯、蓖麻油或吐温80中的一种或几种。优选的，增塑剂选自聚乙二醇(PEG)、甘油。

增塑剂在口溶膜剂中的占比可以为1-10wt％，优选的，占比可以为2-5wt％。例如1wt％、2wt％、5wt％、10wt％等。

崩解剂能够使口溶膜剂在口腔中加速裂碎成细小颗粒的物质。所述崩解剂例如选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素中的一种或几种。

崩解剂在口溶膜剂中的占比可以为10-30wt％，优选的，占比可以为15-25wt％。具体的，例如占比10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％等。

矫味剂包括甜味剂和/或芳香剂等。氢溴酸加兰他敏具有一定的苦味，加入矫味剂可以提高服用口感。甜味剂例如选自糖精、三氯蔗糖、纽甜、阿利甜、甜蜜素、安赛蜜、阿斯巴甜和甘草酸单铵中的一种或几种。甜味剂优选为三氯蔗糖。芳香剂例如选自香橙油、草莓香精、香草油、葡萄柚油、薄荷香精、乙酸肉桂酯、柠檬醛、香茅油、左薄荷脑和薄荷醇中的一种或几种。芳香剂优选为薄荷香精。

矫味剂在口溶膜剂中的占比可以为1-15wt％，优选的可以为3-7wt％。具体的，例如占比1wt％、3wt％、5wt％、7wt％、10wt％、15wt％等。

优选在口溶膜剂中占比4-6wt％的甜味剂和占比0.1-2wt％的芳香剂共同作为矫味剂。

为了使膜剂呈现一定的外表，口溶膜剂中还可以包含着色剂。着色剂例如选自水溶性色素等。着色剂在口溶膜剂中的占比为0-2wt％，优选的，0-0.5wt％。

最后，可以理解的是，膜剂中通常还含有可接受的不影响药膜存储的余量水，余量水在口溶膜剂中的占比为0.5-7wt％。水分含量过大，膜不易成型；水分过低的膜容易干燥裂开，不易保存。具体的，例如占比0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％等。进一步优选的，含水量优选的介于0.5-5wt％之间。更优选的，含水量优选的介于1-3wt％之间。介于该范围内的口溶膜剂的韧性较好。

本发明实施例提供的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，包括相应百分含量的氢溴酸加兰他敏、成膜剂、增塑剂、崩解剂、矫味剂等。该氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，成膜效果良好，不需用水送服，能在口腔中迅速溶解，有助于提高患者用药依从性。在生产过程中无粉尘，可解决劳动保护和环境污染问题，没有使用有机溶剂，生产安全性高。

在本发明的另一实施例中，作为水溶性成膜剂的聚乙烯醇的分子量为20-400KDa，水解度为85-90％。在本发明的某些实施例中，优选采用分子量为31KDa、水解度为68.7-88.8％的聚乙烯醇，也即商业名称为Mowiol4-88的聚乙烯醇产品。该聚乙烯产品所形成的药膜均匀平整。

在本发明的又一实施例中，可选用两种聚乙二醇的混合物作为增塑剂应用。例如选用分子量在3000-6000Da的PEG与分子量在250-1000Da的PEG的混合物，更具体的，PEG4000与PEG400的混合物。优选的，增塑剂为占口溶膜剂2-4wt％的PEG4000和占口溶膜剂1-2wt％的PEG400的混合物，例如占口溶膜剂3wt％的PEG4000和占口溶膜剂1.5wt％PEG400的混合物。PEG4000与PEG400的混合物作为增塑剂时，膜的韧性较高。

在本发明的又一实施例中，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的共混物。该共混物作为崩解剂应用时，形成的口溶膜剂表面光滑，没有颗粒物。在本发明的另一实施例中，崩解剂优选海藻酸钠。海藻酸钠作为崩解剂应用时，形成的口溶膜剂表面光滑，没有颗粒物。

与本发明实施例提供的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂对应的，本发明实施例还提供了氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的制备方法。该方法包括如下步骤。

步骤1：在搅拌状态下将水溶性成膜剂于60-80℃的温度下溶于水中，得到聚合物凝胶。

优选的，将水溶性成膜剂于70-75℃的温度下溶于水。

步骤2：在搅拌状态下向聚合物凝胶中加入崩解剂、增塑剂、矫味剂，并搅拌均匀。

可以理解的是，崩解剂、增塑剂、矫味剂的添加顺序可以根据选取的物料的具体情况进行设置。优选按照首先加入崩解剂然后增塑剂最后矫味剂的顺序添加。崩解剂含量通常高于增塑剂和矫味剂，先加入崩解剂更有利于溶液的均匀。

步骤3：在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，并搅拌均匀，得到含药溶液。

最后加入主药成分氢溴酸加兰他敏，使得药物能够均匀的分布在含药溶液中。

步骤4：对含药溶液进行脱气、制膜，并在40-50℃下加热干燥，切割，得到氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜。

优选的，在40-45℃下加热干燥。优选的，在不锈钢板上进行制膜。

本发明实施例提供的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的制备方法，在生产过程中无粉尘，可解决劳动保护和环境污染问题，没有使用有机溶剂，生产安全性高。所制成的口溶膜剂包括相应百分含量的氢溴酸加兰他敏、成膜剂、增塑剂、崩解剂、矫味剂等，成膜效果良好，不需用水送服，能在口腔中迅速溶解，有助于提高患者用药依从性。

为了更好说明本发明实施例提供的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂及其制备方法，下面结合具体实施例进行描述。

实施例1

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

成分	含量
		氢溴酸加兰他敏	4.0g
聚乙烯醇Mowiol4-88	9.8g
		聚乙二醇400	1.0g
海藻酸钠	4.0g
		三氯蔗糖	0.8g
纯化水	30mL

在搅拌状态下，将聚乙烯醇Mowiol4-88溶解于75℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入聚乙二醇400、海藻酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在45℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为20mg。

实施例2

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

成分	含量
		氢溴酸加兰他敏	4.0g
聚乙烯醇1788	7.2g
		甘油	0.6g
交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的共混物	3.2g
		阿巴斯甜	0.3g
纯化水	30mL

在搅拌状态下，将聚乙烯醇1788溶解于70℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入甘油、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的共混物、阿巴斯甜搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在45℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为16mg。

实施例3

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

成分	含量
		氢溴酸加兰他敏	4.0g
羟丙基甲基纤维素	11.5g
		甘油	1.3g
羧甲基淀粉钠	6.7g
		阿巴斯甜	1.3g
薄荷香精	0.5g
		纯化水	30mL

在搅拌状态下，将羟丙基甲基纤维素溶解于65℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入甘油、羧甲基淀粉钠、阿巴斯甜和薄荷香精搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在50℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为26.7mg。

实施例4

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

在搅拌状态下，将聚乙烯醇Mowiol4-88溶解于65℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入甘油、海藻酸钠、三氯蔗糖和薄荷香精搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液真空脱气后涂布于不锈钢板上，并在50℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为23.5mg。

实施例5

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

成分	含量
		氢溴酸加兰他敏	4.0g
聚乙烯醇Mowiol4-88	8.0g
		聚乙二醇400	0.8g
海藻酸钠	2.7g
		三氯蔗糖	0.7g
纯化水	30mL

在搅拌状态下，将聚乙烯醇Mowiol4-88溶解于60℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入聚乙二醇400、海藻酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在40℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为16.7mg。

实施例6

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

成分	含量
		氢溴酸加兰他敏	4.0g
聚乙烯醇Mowiol4-88	7.5g
		聚乙二醇4000	0.5g
甘油	0.3g
		海藻酸钠	3.1g
三氯蔗糖	0.7g
		薄荷香精	0.1g
纯化水	30mL

在搅拌状态下，将聚乙烯醇Mowiol4-88溶解于65℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入聚乙二醇4000、甘油、海藻酸钠、三氯蔗糖和薄荷香精搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在50℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为16.7mg。

实施例7

以下配方为1000片氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的量，所制成的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的药物含量规格为4mg。

在搅拌状态下，将聚乙烯醇Mowiol4-88溶解于60℃水浴条件下的30mL的纯化水中，得到聚合物凝胶。向凝胶中加入聚乙二醇4000、聚乙二醇400、海藻酸钠、三氯蔗糖和薄荷香精搅拌均匀。在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，得到含药溶液。将含药溶液静置脱气后涂布于不锈钢板上，并在43℃下干燥。最后切割成1000片药膜。经称重，每片药膜的平均重量为16mg。

性能测试

1、基本性能测试

对各实施例口腔速溶膜的基本性能进行测试，得到参数范围如下。

项目	结果
		膜厚	30μm±1μm
外观	膜型平整，无气泡，表面无颗粒

2、口感测试与溶解时间测试

选取30名受试者服用各实施例氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，并根据口感给与优、良、可、差四个等级的评分如下，同时记录口溶膜剂的溶解时间。下表给出的了各实施例测试结果的平均值。

3、力学性能测试

采用LabthinkXLW(EC)智能电子拉力试验机对各实施例的口腔速溶膜进行力学性能测试，得到弹性模量250～400kg/cm²，抗拉强度400～200kg/cm²，撕裂力200～50kg/cm，延伸率150～220％。

以上性能测试说明，本发明实施例提供的口溶膜剂符合应用标准。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种氢溴酸加兰他敏口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂包括5-30wt％的氢溴酸加兰他敏、20-70wt％的水溶性成膜剂、1-10wt％的增塑剂、10-30wt％的崩解剂和1-15wt％的矫味剂。

2.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂包括15-25wt％的氢溴酸加兰他敏、30-50wt％的水溶性成膜剂、2-5wt％的增塑剂15-25wt％的崩解剂和3-7wt％的矫味剂。

3.根据权利要求1或2所述的口溶膜剂，其特征在于，所述水溶性成膜剂选自聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、黄原胶、果胶、聚氧乙烯、玉米淀粉中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的口溶膜剂，其特征在于，所述水溶性成膜剂为聚乙烯醇Mowiol4-88。

5.根据权利要求1或2所述的口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、山梨醇、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇枸缘酸酯、蓖麻油或吐温80中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂为占口溶膜剂2-4wt％的PEG4000和占口溶膜剂1-2wt％的PEG400的聚乙二醇混合物。

7.根据权利要求1或2所述的口溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2所述的口溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的共混物或海藻酸钠。

9.根据权利要求1或2所述的口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂包括占口腔速溶膜4-6wt％的甜味剂和0.1-2wt％的芳香剂。

10.一种如权利要求1-9任一项所述的氢溴酸加兰他敏口溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

在搅拌状态下将水溶性成膜剂于60-80℃的温度下溶于水中，得到聚合物凝胶；

在搅拌状态下向聚合物凝胶中加入崩解剂、增塑剂、矫味剂，并搅拌均匀；

在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏，并搅拌均匀，得到含药溶液；

对含药溶液进行脱气、制膜，并在40-50℃下加热干燥，切割，得到氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜。