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CN104557583A - 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 - Google Patents

一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 Download PDF

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CN104557583A
CN104557583A CN201510053178.7A CN201510053178A CN104557583A CN 104557583 A CN104557583 A CN 104557583A CN 201510053178 A CN201510053178 A CN 201510053178A CN 104557583 A CN104557583 A CN 104557583A
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acid chiral
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Sun Yat Sen University
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Sun Yat Sen University
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Abstract

本发明公开了一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，该方法包括以下步骤：在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃和丙二酸酯加入溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在催化剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解即可得到化合物I。发明方法采用价廉易得的奎尼丁衍生物为催化剂，碱为添加剂，制得的γ-氨基丁酸类手性药物收率高、对映选择性高；发明方法反应条件温和、操作简单，是一条合成γ-氨基丁酸类手性药物的绿色合成工艺。

Description

一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法。
背景技术
β-取代的手性γ-氨基丁酸及其内酰胺衍生物具有非常广泛的生理活性，临床用于镇静催眠、抗抑郁、骨骼肌解痉挛、抗老年痴呆和抗癫痫病等。其中，代表性的药物包括骨骼肌松弛和解痉挛药物巴氯芬，抗癫痫、抗焦虑和神经痛治疗药物普瑞巴林，抗焦虑和失眠药物非尼布特，抗抑郁药物咯利普兰。
对于这类手性药物的合成，现有的主要方法有：1)手性拆分(WO9638405、WO2009147528；WO2010061403；CN101362696A)；2)从手性原料出发合成(Tetrahedron:Asymmetry 2008,19,651；J.Org.Chem.2007,72,7390；CN101585778A)；3)采用手性助剂合成(Heterocycles 2005,66,385；Tetrahedron:Asymmetry 2004,15,2039；Synlett 2006,1589)；4)过渡金属催化的不对称合成(WO2001055090；J.Am.Chem.Soc.2003.125,10219；J.Am.Chem.Soc.2004,126,9920)。这些方法存在着成本高、合成路线复杂、废物排放量大等缺陷。
最近几年来，几个研究小组也报道了通过有机催化法合成γ-氨基丁酸类手性药物的方法(J.Am.Chem.Soc.2004,126,9906；J.Am.Chem.Soc.2005,127,119；Org.Lett.2007,9,5307；Org.Lett.2010,12,1280；Org.Lett.2012,14,1516；CN101333168A及CN102701987A)，其中硝基甲烷与烯醛的不对称共轭加成是构建手性中心的关键步骤，这些方法采用的催化剂均为价格较为昂贵的硫脲类催化剂、二苯基脯氨醇硅醚催化剂及硫代脯氨酰胺类催化剂。
McQuade和Kataja小组分别报道了通过硝基烯烃与丙二酸酯的不对称共轭加成反应制备巴氯芬和普瑞巴林的方法，采用了手性的Ni(II)催化剂(J.Am.Chem.Soc.2007,129,9216；ARKIVOC 2010,ii,205)。其后，Takemoto小组采用奎宁衍生的硫脲催化剂完成了这一反应，获得了较好的对映选择性(J.Am.Chem.Soc.2005,127,119)。然而，手性的Ni(II)催化剂和奎宁衍生的硫脲类催化剂价格都较为昂贵，降低了这一路线的工业应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，该方法是在现有技术的基础上使用了添加剂，通过后续的几步反应，以优异的产率和对映选择性得到了一系列γ-氨基丁酸类手性化合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，包括以下步骤：
在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃(化合物III)和丙二酸酯(化合物Ⅳ)加入溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在催化剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解即可得到化合物I；
反应过程如下式所示：
在化合物I、II、III、V中，R1为苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C1-C6的直链或者支链烷基；所述的取代苯基为含有1-3个取代基的苯基，取代基选自于氟、氯、溴、C1-C6的直链或者支链烷基、C1-C6的直链或者支链烷氧基、硝基、三氟甲基、苯基；
本发明所述的γ-氨基丁酸类手性化合物包括化合物I和II，常见的γ-氨基丁酸类手性化合物如下所示：
在化合物Ⅳ、V中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
催化剂A具有如下的结构通式：
其中R3为氢、烯丙基、苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、苯甲酰基、乙酰基或对甲苯磺酰基；
催化剂A优选6′-脱甲基奎尼丁、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁或9-苯甲酰基-6′-脱甲基奎尼丁；
所述的添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲胺基吡啶、N-甲基咪唑，优选N,N-二异丙基乙胺；
所述的溶剂为乙醚、二丙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、水，优选四氢呋喃；
所述的催化剂B为雷尼镍、钯碳或铂碳，优选雷尼镍；
所述的共轭加成反应中，硝基烯烃III与丙二酸酯IV的摩尔比为1:1～1:5，优选1:3；催化剂A与硝基烯烃III的摩尔比是1:2～1:20，优选1:10；
共轭加成反应可以在0-60℃下进行，优选在25℃下进行；
所述的氢化还原反应中，加氢压力为1-20个大气压，优选为3个大气压；温度为0-120℃，优选为80℃。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明方法采用价廉易得的奎尼丁衍生物为催化剂，碱为添加剂，制得的γ-氨基丁酸类手性药物收率高、对映选择性高；本发明方法反应条件温和、操作简单，是一条合成γ-氨基丁酸类手性药物的绿色合成工艺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、6′-脱甲基奎尼丁(0.62g，10mol％)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，20mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(6.00g，收率95％，ee 94％)。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.91(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.85(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),4.23(dt,J＝4.8,9.2Hz,1H),3.83(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.60(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.6,167.0,134.6,134.4,129.3,129.2,77.1,54.4,53.0,52.9,42.3.chiral HPLC:Daicel chiralcel OD-H Column,Hexane/2-propanol＝80/20,0.8mL/min,λ220nm,tR(major)＝14.7min,tR(minor)＝16.0min.确定产物是(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯，结构如下所示：
(2)在加氢反应釜里面加入(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(3.15g,10.0mmol)、雷尼镍(2.0mg)和乙醇(10mL)，用氢气置换三次，在80℃和三个大气压下反应18小时。反应液用硅藻土过滤之后用乙醇洗涤，得到内酰胺化合物(1.81g,收率93％)。
产物的结构表征数据如下：
M.P.109-111℃；[α]D 30–39.0(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝8.2Hz,2H),6.15(s,1H),3.79(t,J＝8.9Hz,1H),3.68(m,1H),3.38(t,J＝8.4Hz,1H),2.74(dd,J＝9.0,16.9Hz,1H),2.45(dd,J＝8.6,16.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,140.7,132.9,129.0,128.1,49.3,39.6,37.8；MS(ESI):196(MH+).确定产物的结构如下所示：
(3)取内酰胺化合物(1.17g,6.0mmol)，加入5M的HCl(20mL)，90℃下反应18小时，冷却后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，水相浓缩得黄色固体(1.43g，收率95％)。
产物的结构表征数据如下：
M.P.188-189℃；[α]D 25–3.79(c 0.65,H2O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.13(s,3H),7.57-7.13(m,4H),3.15-3.07(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.85(dd,J＝5.5,16.2Hz,1H),2.56(dd,J＝9.5,16.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.5,139.5,131.9,130.0,128.7,128.6,128.0,43.1,39.1,37.8；MS(ESI):214(MH+).确定产物的结构如下所示：
对比例1
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)及6′-脱甲基奎尼丁(0.62g，20mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌36小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(6.13g,收率97％，ee 78％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例1与对比例1的区别在于制备化合物V的过程中有无添加剂，两者制得化合物V的收率相近，但实施例1在有添加剂存在的情况下，化合物V的ee值大幅提高。
实施例2
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，20mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基))马来酸二甲酯(6.13g,收率97％，ee 97％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例3
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-苯甲酰基-6′-脱甲基奎尼丁(0.82g，2.0mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.26g，2.0mmol)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(5.87g，收率93％，ee 88％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例4
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，2.0mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，20mol％)溶于叔丁基甲基醚(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基马来酸二甲酯(5.81g，收率92％，ee 85％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例5
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，20mol％)溶于乙醚(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(5.81g,收率92％，ee 84％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例6
一种合成巴氯芬的方法，包括以下步骤：
(1)将对氯硝基苯乙烯(3.66g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)及N-甲基咪唑(0.33g，20mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(1-(4-氯苯)-2-硝基乙基)马来酸二甲酯(5.87g，收率93％，ee 85％)。产物的结构表征数据同实施例1。
(2)该步骤同实施例1。
(3)该步骤同实施例1。
实施例7
一种合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基硝基戊烯(2.58g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，10mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，后处理方法同实施例1的步骤(1)，得到(R)-2-(4-甲基硝基戊基)马来酸二甲酯(4.80g，收率92％，ee 92％)。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70-4.63(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.63-3.61(m,1H),2.98-2.92(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.31-1.26(m,2H),0.91-0.87(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,168.4,76.9,53.1,52.9,52.5,39.1,35.1,25.3,22.6,22.4.确定产物为(R)-2-(4-甲基硝基戊基)马来酸二甲酯，结构如下所示：
(2)在加氢反应釜里面加入(R)-2-(4-甲基硝基戊基)马来酸二甲酯(2.60g,10.0mmol)、雷尼镍(2.0mg)和乙醇(10mL)，用氢气置换三次，在80℃和三个大气压下反应18小时。反应液用硅藻土过滤之后用乙醇洗涤，得到(S)-4-异丁基吡咯-2-酮(1.27g,收率90％)。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.56(br,1H),3.41(t,J＝8.7Hz,1H),2.92(dd,J＝9.3,7.2Hz,1H),2.47(m,1H),2.34(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),1.91(dd,J＝16.2,8.4Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,2H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:22.4,22.6,26.1,32.9,36.9,43.8,48.3,178.6.确定产物的结构如下所示：
(3)(S)-4-异丁基吡咯-2-酮(1.13g,8.0mmol)，加入5M的HCl(20mL)，90℃下反应18小时，冷却后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，水相浓缩得盐酸普瑞巴林(1.17g，收率92％)。
产物的结构表征数据如下：
[α]D 25＝+9.6(c＝1.0,H2O).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.95-2.92(d,J＝6.0Hz,2H),2.34(dd,J＝7.0,6.4Hz,2H),2.21-2.16(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.24-1.20(m,2H),0.96-0.89(m,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.8,44.5,41.9,37.1,32.5,26.1,23.2,22.4.确定产物的结构如下所示：
对比例2
一种合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基硝基戊烯(2.58g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)及9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，后处理方法同实施例7的步骤(1)，得到(R)-2-(4-甲基硝基戊基)马来酸二甲酯(4.28g，收率82％，ee 74％)。产物的结构表征数据同实施例7。
(2)该步骤同实施例7。
(3)该步骤同实施例7。
实施例7与对比例2的区别在于制备化合物V的过程中有无添加剂，两者制得化合物V的收率相近，但实施例7在有添加剂存在的情况下，化合物V的ee值大幅提高。
实施例8
一种合成非尼布特的方法，包括以下步骤：
(1)将硝基苯乙烯(2.98g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)及N,N-二异丙基乙胺(0.52g，20mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(2-硝基-1-苯基乙基)马来酸二甲酯(5.34g,收率95％，ee 96％)。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37–7.27(m,3H),7.23(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),4.97–4.83(m,2H),4.25(td,J＝8.7,5.6Hz,1H),3.87(d,J＝9.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.56(s,3H)；13C NMR(100MHz):δ167.9,167.3,136.2,129.1,128.5,127.9,77.5,54.8,53.1,53.0,43.0,29.8；chiral HPLC(Daicel Chiralcel OD-H)hexane/2-propanol＝90/10,flow rate:1.00mL/min；λ＝254nm；tR(minor)＝24.0min,tR(major)＝28.0min.确定产物的结构如下所示：
(2)在加氢反应釜里面加入(R)-2-(2-硝基-1-苯乙基)马来酸二甲酯(2.81g,10.0mmol)、雷尼镍(2.0mg)和乙醇(20mL)，用氢气置换三次，在80℃和三个大气压下反应18小时。反应液用硅藻土过滤之后用乙醇洗涤，得到非尼布特(1.81g,收率93％)。
产物的结构表征数据如下：
[α]D 20+22(c 0.5,MeOH)；M.P.98–99℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.34-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,3H),3.75(dd,J＝8.8,8.4Hz,1H),3.65(q,1H),3.38(dd,J＝6.8,8.4Hz,1H),2.71(dd,J＝8.8,16.8Hz,1H),2.48(dd,J＝6.8,16.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):178.0,142.1,128.8,127.1,126.7,49.6,40.3,38.0.确定产物的结构如下所示：
对比例3
一种合成非尼布特的方法，包括以下步骤：
(1)将硝基苯乙烯(2.98g，20.0mmol)、丙二酸二甲酯(7.92g，60.0mmol)及9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到(R)-2-(2-硝基-1-苯基乙基)马来酸二甲酯(5.28g,收率94％，ee 76％)。产物的结构表征数据同实施例8。
(2)该步骤同实施例8。
实施例8与对比例3的区别在于制备化合物V的过程中有无添加剂，两者制得化合物V的收率相近，但实施例8在有添加剂存在的情况下，化合物V的ee值大幅提高。
实施例9
一种合成咯利普兰的方法，包括以下步骤：
(1)将2-环戊氧基-1-甲氧基-4-硝基乙烯基苯(5.26g,20.0mmol)、丙二酸二乙酯(9.60g，60.0mmol)、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g,2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.52g，2.0mmol)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到2-(1-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基-2-硝基乙基)马来酸二乙酯(7.61g，收率90％，ee 90％)。
产物的结构表征数据如下：
M.P.94.5–95.5℃；[α]D 30–9.4(c 1.15,CHCl3)；1H NMR(CDCl3＝400MHz)δ6.81-6.72(m,3H),4.90(d,J＝12.9Hz,1H),4.82(d,J＝12.9Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.29-4.14(m,3H),4.05-4.07(m,2H),3.76(s,3H),3.79-3.80(m,1H),2.02-1.79(m,5H),1.64-1.59(m,3H),1.29-1.30(m,3H),0.91-0.93(m,3H)；ESI m/z441(M+NH4)；chiral HPLC(Daicel Chiralcel AD)hexane/2-propanol＝95/5,flowrate:1.00mL/min；λ＝254nm；tR(minor)＝20.0min,tR(major)＝26.0min.确定产物的结构如下所示：
(2)在加氢反应釜里面加入2-(1-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)马来酸二乙酯(4.23g,10.0mmol)、雷尼镍(2.0mg)和乙醇(10mL)，用氢气置换三次，在80℃和三个大气压下反应18小时。反应液用硅藻土过滤之后用乙醇洗涤，得到咯利普兰(2.80g,收率93％)。
产物的结构表征数据如下：
[α]D 27-31.0(c 1.00MeOH)for 94％ee.[lit.:[α]D 25-33.9(c 1.09,MeOH)for99％ee in the R-isomer；J.Am.Chem.Soc.2002,13394.].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.76-6.84(m,3H)；6.56(br s,1H),4.75-4.78(m,1H),3.83(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.38(dd,J＝7.6,8.8Hz,1H),2.71(dd,J＝8.8,16.8Hz,1H),2.47(dd,J＝8.8,16.8Hz,1H),1.94-1.81(m,6H),1.63-1.59(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.0,149.2,147.9,134.6,118.8,113.9,112.3,80.6,56.1,49.8,39.9,38.2,32.8,24.0.EI-MS m/z(％):275(14.69,M+),207(68.55),150(100).确定产物的结构如下所示：
对比例4
一种合成咯利普兰的方法，包括以下步骤：
(1)将2-环戊氧基-1-甲氧基-4-硝基乙烯基苯(5.26g,20.0mmol)、丙二酸二乙酯(9.60g，60.0mmol)、及9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁(0.67g，10mol％)溶于THF(100mL)中，常温下搅拌24小时，反应完毕浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到2-(1-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基-2-硝基乙基)马来酸二乙酯(8.03g，收率95％，ee 76％)。产物的结构表征数据同实施例9。
(2)该步骤同实施例9。
实施例9与对比例4的区别在于制备化合物V的过程中有无添加剂，两者制得化合物V的收率相近，但实施例9在有添加剂存在的情况下，化合物V的ee值大幅提高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃(化合物III)和丙二酸酯(化合物Ⅳ)加入溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在催化剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解即可得到化合物I；
在化合物I、II、III、V中，R1为苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C1-C6的直链或者支链烷基；所述的取代苯基为含有1-3个取代基的苯基，取代基选自于氟、氯、溴、C1-C6的直链或者支链烷基、C1-C6的直链或者支链烷氧基、硝基、三氟甲基、苯基；
在化合物Ⅳ、V中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
催化剂A具有如下的结构通式：
其中R3为氢、烯丙基、苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、苯甲酰基、乙酰基或对甲苯磺酰基；
所述的添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲胺基吡啶、N-甲基咪唑；
所述的催化剂B为雷尼镍、钯碳或铂碳。
2.根据权利要求1所述的合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：催化剂A为6′-脱甲基奎尼丁、9-O-烯丙基-6′-脱甲基奎尼丁或9-苯甲酰基-6′-脱甲基奎尼丁。
3.根据权利要求1所述的合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述的溶剂为乙醚、二丙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、水。
4.根据权利要求1所述的合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述的共轭加成反应中，硝基烯烃与丙二酸酯的摩尔比为1:1～1:5。
5.根据权利要求1所述的合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述的共轭加成反应中，催化剂A与硝基烯烃的摩尔比是1:2～1:20。
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