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CN107674027B - 13c标记的唑菌酯及其合成方法 - Google Patents

13c标记的唑菌酯及其合成方法 Download PDF

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CN107674027B CN201711018789.3A CN201711018789A CN107674027B CN 107674027 B CN107674027 B CN 107674027B CN 201711018789 A CN201711018789 A CN 201711018789A CN 107674027 B CN107674027 B CN 107674027B
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Abstract

本发明提供了一种13C标记的唑菌酯及其合成方法，涉及稳定同位素标记合成技术领域，本发明提供的13C标记的唑菌酯的合成方法，包括利用氯苯为原料，经过酰化反应、缩合合环反应得到第一产物；邻甲基苯乙酸甲酯经缩合反应、甲基化反应及与溴化试剂反应，得到第二产物；将第一产物与第二产物在碱性环境中反应得到13C标记的唑菌酯。本发明提供的合成方法操作过程简单，稳定同位素原子利用率高，应用本发明提供的合成方法合成得到的13C标记的唑菌酯，易分离提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上。

Description

13C标记的唑菌酯及其合成方法
技术领域
本发明涉及稳定同位素标记合成技术领域，尤其是涉及一种13C标记的唑菌酯及其合成方法。
背景技术
唑菌酯(pyraoxystrobin)，化学名称为(E)-2-[2-[[3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-氧基]甲基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，英文化学名称为 (E)-2-[[[3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl]oxy]methyl]-α-(methoxy methylene)-methyl ester。分子式：C22H21ClN2O4，CAS登录号为862588-11-2。
唑菌酯是属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由沈阳化工研究院创制并开发。该药为真菌线粒体的呼吸抑制剂，其作用机制是通过锁住细胞色素b 与cl之间的电子传递，阻止细胞能量合成，抑制线粒体呼吸而达到杀菌作用。唑菌酯既能抑制菌丝生长又能抑制孢子萌发，对半知菌亚门、鞭毛菌亚门和子囊菌亚门的病原菌均有很好的抑制效果，对黄瓜白粉病、霜霉病具有明显的保护作用和治疗作用。
近年来LC-MS具有准确、高效、灵敏等特点，被广泛地运用于衡量农药的残留检测，采用同位素稀释质谱法(IDMS)，通过测量相应质量数离子比值并与标准的比值比较，可消除了样品在化学或物理的前处理过程中引起的回收率差异，显著提高了检测方法的稳定性。而稳定同位素标记唑菌酯的开发不仅准确的为定量检测唑菌酯提供标准试剂，还可有效地为研究唑菌酯在植物体中迁移和残留，土壤中的消解、代谢途径和作用机理，以及环境行为服务。
目前稳定同位素标记的唑菌酯的合成研究文献鲜有，刘训悦、丁兴成等(化学学报，2011,Vol.69,No.12,1445～1449)报道了以14C标记的氯苯甲酸为原料，通过缩合、合环和取代三步合成了14C标记在吡唑环上唑菌酯。但运用放射性的14C标记原料来合成，对实验操作条件要求高，而且只适合微量的研究，不适宜批量生产。而天然丰度的唑菌酯，李淼，刘长令(J.Agric. Food Chem.2010,58,2664～2667，CN1657524,WO2005080344A1)是以氯苯乙酮为原料，缩合，合环，取代，酯化，甲基化等步骤，反应温度高，反应体系中杂质多且收率低，造成后处理复杂和纯化难度大。
因此，开发一种制备过程简单、稳定同位素原子利用率高、产物易分离提纯的稳定同位素标记的唑菌酯的合成方法，合成具有良好经济性和使用价值的稳定同位素标记的唑菌酯尤为重要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种13C标记的唑菌酯的合成方法，以缓解现有技术中存在的同位素标记的唑菌酯合成工艺复杂，杂质多、收率低，纯化难度大，不能批量生产的技术问题。
本发明的第二个目的在于提供一种应用上述的合成方法合成得到具有多个13C标记位点的唑菌酯。
本发明提供的一种13C标记的唑菌酯的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
步骤(a)：利用氯苯为原料，经过酰化反应、缩合合环反应得到第一产物；
步骤(b)：邻甲基苯乙酸甲酯经缩合反应、甲基化反应及与溴化试剂反应，得到第二产物；
步骤(c)：所述第一产物与所述第二产物在碱性环境中反应得到所述13C标记的唑菌酯；
其中，稳定同位素13C标记通过所述步骤(a)中的酰化反应、所述步骤(b)中的缩合反应或甲基化反应中的一种或多种引入。
进一步地，步骤(a)中所述酰化反应包括乙酰化反应和甲酰化反应；
所述乙酰化反应的试剂为乙酰氯；所述甲酰化反应的试剂选自碳酸二甲酯或甲酸甲酯；所述缩合合环反应的试剂为甲基肼；
优选地，步骤(a)中所述乙酰化反应在催化剂催化的条件下进行；所述乙酰化反应的温度为20-100℃，时间为4-12h；
优选地，所述酰化反应为傅-克酰基化反应；
优选地，所述催化剂为三氯化铝。
进一步地，步骤(a)包括以氯苯为原料，与乙酰氯反应生成对氯苯乙酮；所述对氯苯乙酮与碳酸二甲酯在碱性环境中反应得到3-(4-氯苯基)-3- 羰基-丙酸甲酯；所述3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼反应得到3-(4- 氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇。
进一步地，所述对氯苯乙酮与所述碳酸二甲酯的摩尔比为1:1-1:4；所述3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与所述甲基肼的摩尔比为1:1-1:4；
优选地，所述对氯苯乙酮与碳酸二甲酯反应的温度为0-100℃，反应的时间为4-12h；
所述3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与所述甲基肼发生的反应为合环反应，所述合环反应的温度为20-100℃，所述合环反应的时间为4-12h。
进一步地，步骤(b)中与邻甲基苯乙酸甲酯进行缩合反应的物质选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙基酯、甲酸异丙基酯或甲酸正丁酯；
所述甲基化反应的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或碘甲烷；
所述溴化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、二溴海因或四溴环酮。
进一步地，步骤(b)包括邻甲基苯乙酸甲酯在碱性环境中与甲酸酯进行缩合反应得到2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯；所述2-(2`-甲基)苯基 -3-羟基丙烯酸甲酯与甲基化试剂在碱性环境中反应，得到2-(2`-甲基)苯基 -3-甲氧基丙烯酸甲酯；所述2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与溴化试剂反应得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
进一步地，所述邻甲基苯乙酸甲酯与甲酸甲酯发生缩合反应的温度为 0-100℃，所述缩合反应的时间为4-12h；所述2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与所述硫酸二甲酯进行甲基化反应的温度为0-100℃，反应的时间为 4-12h；所述2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与所述N-溴代琥珀酰亚胺的反应在催化剂催化的条件下进行，所述反应的温度为0-100℃，所述反应的时间为4-12h；
优选地，所述邻甲基苯乙酸甲酯与所述甲酸甲酯的摩尔比为1:1-1:4；所述2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与所述硫酸二甲酯的摩尔比为 1:1-1:4；所述2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与所述N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:4；
优选地，所述催化剂为AIBN或过氧化苯甲酰。
进一步地，还包括将所述Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯重结晶，得到(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
进一步地，步骤(c)包括将3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇与2-(2`- 溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性环境中反应生成所述13C标记的唑菌酯。
另外，本发明还提供了上述的合成方法合成得到的13C标记的唑菌酯。
本发明提供的13C标记的唑菌酯的合成方法，包括利用氯苯为原料，经过酰化反应、缩合合环反应得到第一产物；邻甲基苯乙酸甲酯经缩合反应、甲基化反应及与溴取代反应，得到第二产物；将第一产物与第二产物在碱性环境中反应得到13C标记的唑菌酯。本发明提供的合成方法操作过程简单，稳定同位素原子利用率高，应用本发明提供的合成方法合成得到的13C 标记的唑菌酯，易分离提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上。
附图说明
图1为本发明实施例7提供的13C3标记的唑菌酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例7提供的13C唑菌酯的液相质谱图；
图3为本发明实施例7提供的13C3唑菌酯的液相质谱图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种13C标记的唑菌酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤(a)：利用氯苯为原料，经过酰化反应、缩合合环反应得到第一产物；
步骤(b)：邻甲基苯乙酸甲酯经缩合反应、甲基化反应及溴代反应，得到第二产物；
步骤(c)：第一产物与第二产物在碱性环境中反应得到13C标记的唑菌酯。
其中，稳定同位素13C标记通过步骤(a)中的酰化反应、步骤(b)中的缩合反应或甲基化反应中的一种或多种引入，例如单位点的稳定同位素13C标记可以通过步骤(a)中的酰化反应引入，或步骤(b)中的缩合反应引入，或步骤(b)中的甲基化反应引入；两个位点的稳定同位素13C标记可以通过步骤(a)中的酰化反应和步骤(b)中的缩合反应引入，或步骤 (b)中的缩合反应和步骤(b)中的甲基化反应引入，或步骤(a)中的酰化反应和步骤(b)中的甲基化反应引入；三个位点的稳定同位素13C标记可以通过步骤(a)中的酰化反应和步骤(b)中的缩合反应和步骤(b)中的甲基化反应引入。
本发明提供的合成方法操作过程简单，稳定同位素原子利用率高。
在一个优选的实施方式中，步骤(a)中酰化反应包括乙酰化反应和甲酰化反应；
乙酰化反应的试剂为乙酰氯；甲酰化反应的试剂选自碳酸二甲酯或甲酸甲酯。
在一个优选的实施方式中，步骤(a)中乙酰化反应为傅-克酰基化反应；三氯化铝作催化剂，在密封罐中进行；乙酰化反应的温度为20-100℃，例如可以为，但不限于20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；酰化反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、6h、8h、 10h或12h。
在一个更优选的实施方式中，乙酰化反应的温度为55℃，酰化反应的时间为6h。
在一个更优选的实施方式中，步骤(a)中甲酰化反应的试剂选自碳酸二甲酯，缩合合环的试剂为甲基肼。
在一个优选的实施方式中，步骤(a)包括以氯苯为原料，与乙酰氯反应生成对氯苯乙酮；对氯苯乙酮与碳酸二甲酯在碱性环境中反应得到3-(4- 氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯；3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼反应得到 3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇。
当稳定同位素13C标记通过步骤(a)中的酰化反应引入时，原料乙酰氯选用13C标记的乙酰氯。
其中，对氯苯乙酮与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1-1:4，例如可以为，但不限于1:1、1:1.1、1:2、1:3或1:4；3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼的摩尔比为1:1-1:4，例如可以为，但不限于1:1、1:2、1:3或1:4。
在一个更优选的实施方式中，对氯苯乙酮与碳酸二甲酯的摩尔比为 1:1.1，3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼的摩尔比为1:2。
在一个优选的实施方式中，对氯苯乙酮与碳酸二甲酯反应的温度为 0-100℃，例如可以为，但不限于0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、 60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、6h、8h、10h或12h；对氯苯乙酮与碳酸二甲酯反应的条件为碱性环境，采用的碱例如可以为，但不限于乙醇钠、叔丁醇钾、NaH、 NaHMDS中的一种或几种，所用溶剂可以是无水DMF、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中的一种或几种混合。
在一个更优选的实施方式中，对氯苯乙酮与碳酸二甲酯反应的温度为 20℃，对氯苯乙酮与碳酸二甲酯反应的时间为6h，碱性环境为NaH的四氢呋喃溶液。
在一个优选的实施方式中，3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼发生的反应为合环反应，该合环反应的温度为20-100℃，例如可以为，但不限于20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；合环反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、6h、8h、10h或12h；所用的溶剂可以为：四氢呋喃，甲醇，乙腈，二氧六环中的一种或几种。
在一个更优选的实施方式中，3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼反应的温度为70℃，3-(4-氯苯基)-3-羰基-丙酸甲酯与甲基肼反应的时间为6h，所用的溶剂为四氢呋喃。
在一个优选的实施方式中，步骤(b)中与邻甲基苯乙酸甲酯进行缩合反应的物质选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙基酯、甲酸异丙基酯或甲酸正丁酯。
在一个更优选的实施方式中，步骤(b)中与邻甲基苯乙酸甲酯进行缩合反应的物质为甲酸甲酯。
在一个优选的实施方式中，步骤(b)中甲基化反应的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或碘甲烷。
在一个更优选的实施方式中，步骤(b)中甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
在一个优选的实施方式中，步骤(b)中溴代反应的溴化试剂选自N- 溴代琥珀酰亚胺、溴素、二溴海因或四溴环酮。
在一个更优选的实施方式中，步骤(b)中溴代反应的溴化试剂为N- 溴代琥珀酰亚胺。
在一个优选的实施方式中，步骤(b)包括邻甲基苯乙酸甲酯在碱性环境中与甲酸甲酯进行缩合反应得到2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯； 2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯在碱性环境中反应，得到 2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
当稳定同位素13C标记通过步骤(b)中的缩合反应引入时，原料甲酸甲酯选用13C标记的甲酸甲酯。
当稳定同位素13C标记通过步骤(b)中的甲基化反应引入时，原料硫酸二甲酯选用13C标记的硫酸二甲酯。
其中，邻甲基苯乙酸甲酯与甲酸甲酯发生缩合反应的温度为0-100℃，例如可以为，但不限于0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、 80℃、90℃或100℃；缩合反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、 6h、8h、10h或12h；邻甲基苯乙酸甲酯与甲酸甲酯的摩尔比为1:1-1:4，例如可以为，但不限于1:1、1:2、1:3或1:4；碱性环境中采用的碱例如可以为，但不限于乙醇钠、叔丁醇钾、NaH、NaHMDS中的一种或几种，所用溶剂例如可以为，但不限于无水MTBE、DME、四氢呋喃、乙腈、乙醚或二氧六环中的一种或几种混合。
在一个更优选的实施方式中，邻甲基苯乙酸甲酯与甲酸甲酯发生缩合反应的温度为20℃，缩合反应的时间为6h，邻甲基苯乙酸甲酯与甲酸甲酯的摩尔比为1：2，碱性环境为NaH的四氢呋喃溶液。
在一个优选的实施方式中，2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯进行甲基化反应的温度为0-100℃，例如可以为，但不限于0℃、10℃、 20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、6h、8h、10h或12h；2-(2`-甲基) 苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1-1:4，例如可以为，但不限于1:1、1:2、1:3或1:4；碱性环境例如可以为，但不限于NaOH，KOH， K2CO3中的一种或几种水溶液。
在一个更优选的实施方式中，2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯进行甲基化反应的温度为20℃，反应时间为4h，2-(2`-甲基)苯基-3- 羟基丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1：2，碱性环境为NaOH的四氢呋喃溶液。
在一个优选的实施方式中，2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与N- 溴代琥珀酰亚胺的反应在催化剂催化的条件下进行，催化剂为AIBN或过氧化苯甲酰；反应的温度为0-100℃，例如可以为，但不限于0℃、10℃、 20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；反应的时间为4-12h，例如可以为，但不限于4h、6h、8h、10h或12h；2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:4，例如可以为，但不限于1:1、1:1.1、1:2、1:3或1:4。
在一个更优选的实施方式中，2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯在 CCl4中与N-溴代琥珀酰亚胺反应，AIBN作反应催化剂，反应的温度为85℃，反应时间为6h，2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.1。
在一个优选的实施方式中，步骤(b)还包括将Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯重结晶，得到(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
其中，(E)型产物可由甲醇，乙醇，丙酮，DME，乙醚中的一种或几种来结晶纯化。
在一个更优选的实施方式中，(E)型产物由丙酮结晶纯化。
在一个优选的实施方式中，步骤(c)包括将3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5- 吡唑醇与2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性环境中反应生成13C 标记的唑菌酯。
其中，碱性环境为NaH与DMF的混合溶液，C2H5ONa与DMF的混合溶液，K2CO3与DMF的混合溶液或Cs2CO3与DMF的混合溶液。
本发明使用13C标记的氯苯为原料，而且反应过程中所用其他原料也都是常用的化工原料，加之反应操作步骤简便、产率高，也使得本发明方法路线适于中试化大批量的制备13C标记的唑菌酯。
反应整体流程如下：
Figure BDA0001446130420000111
根据13C1标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝12,c＝12；a＝12,b＝13, c＝12；a＝12,b＝12,c＝13；
根据13C2标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝12,c＝13；a＝13,b＝13, c＝12；a＝12,b＝13,c＝13；
根据13C3标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝13,c＝13。
本发明还提供了上述的合成方法合成得到的13C标记的唑菌酯，其结构式如下：
Figure BDA0001446130420000121
根据13C1标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝12,c＝12；a＝12,b＝13, c＝12；a＝12,b＝12,c＝13；
根据13C2标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝12,c＝13；a＝13,b＝13, c＝12；a＝12,b＝13,c＝13；
根据13C3标记，其中a,b,c,分别为a＝13,b＝13,c＝13。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例和对比例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1
本实施例提供了一种13C标记唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.10g，7.58mmol)和氯苯(7.0mL，69.40 mmol)加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入13C标记的乙酰氯(5.0 g，62.89mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油的对氯苯乙酮(8.90g，产率82.40％)。氮气保护的三口瓶中分别装入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，冰盐浴下加入NaHMDS(2M in THF，25.3mL，50.58mmol) 搅拌0.5h，再加入碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)，混合物室温继续搅拌6h。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.17g，产率71.8％)。将3-(4-氯苯基)-3- 羰基丙酸甲酯(4.8g，22.48mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯酸乙甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水DME溶液 (40.0mL)冰浴下加入NaH(60％，1.85g，46.30mmol)，继续搅拌0.5h，甲酸甲酯(3.72g，60.9mmol)于15分钟内滴加(体系内温度低于20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌6h。冰水淬灭反应，用6M稀盐酸酸化至水层 pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g， 19.20mmol)和硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol)的混合物在冰的四氢呋喃溶液中并搅拌，逐滴加入NaOH水溶液(1.84g/13.4mL)。滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的 2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)。于闷罐中分别加入2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)，NBS (2.80g，15.7mmol)和AIBN(0.15g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.9g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得白色结晶状的(E)-2-(2`-溴甲基) 苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.8g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g，5.6mmol)的无水DMF(10mL)中加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.6g， 5.6mmol)和Cs2CO3(15.60g，8.20mmol)，再升至100℃搅拌6h，TLC跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.60g，产率70.4％，纯度98.4％)。
实施例2
13C标记唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.10g，7.58mmol)和氯苯(7.0mL，69.4 mmol)加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入乙酰氯(5.00g，62.89 mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油的对氯苯乙酮(8.9g，产率82.4％)。氮气保护的三口瓶中分别装入NaH(60％，2.72g，68.12mmol)，四氢呋喃(50mL)和碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)。将混合物加热至回流并搅拌30min，再加入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液，15min内滴加完，继续搅拌6h后冷却。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.21g，产率72.4％)。将3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(4.8g，22.48mmol)的无水甲醇(40mL) 溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水乙醚溶液(40 mL)冰浴下加入NaH(60％，1.85g，46.30mmol)，冰浴下搅拌0.5h，13C 标记的甲酸甲酯(3.72g，60.9mmol)于15分钟内滴加(体系内温度低于 20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌8h。冰水淬灭反应，用6M盐酸酸化至水层pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g，19.2mmol)和硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol)的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入KOH水溶液(2.57g/13.4mL)，滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)。于闷罐中分别加入2-(2`- 甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)，NBS(2.80g，15.70 mmol)和过氧化二苯甲酰(0.22g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (2.9g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.80g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
氮气保护下，向3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g，5.6mmol) 的无水DMF(10mL)中加入NaH(60％，0.28g，7mmol)室温搅拌0.5h， (E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.6g，5.6mmol)加入后室温搅拌6h，TLC跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.60g，产率70.4％，纯度98.4％)。
实施例3
13C标记唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.1g，7.58mmol)和氯苯(7.0mL，69.4mmol) 加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入乙酰氯(5.00g，62.89mmol) 后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油的对氯苯乙酮(8.9g，产率82.4％)。氮气保护的三口瓶中分别装入乙醇钠(4.63g，68.12mmol)，四氢呋喃(50mL)和碳酸二甲酯(3.1 mL，37.09mmol)。将混合物加热至回流并搅拌30min，再加入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液，15min内滴加完，继续搅拌6h 后冷却至室温。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.09g，产率70.4％)。将3-(4- 氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(4.8g，22.48mmol)的无水甲醇(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热 70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇 (2.35g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水MTBE溶液(40mL)冰浴下加入NaH(60％，1.85g，46.30mmol)，继续搅拌0.5h，甲酸乙酯(5.49g，60.90mmol)于15min内滴加(体系内温度低于20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌6h。冰水淬灭反应，用6M稀盐酸酸化至水层 pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g， 19.20mmol)和13C标记的硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol)的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入KOH水溶液(2.57g/13.4mL)。滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`- 甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，产率73.20％)。于闷罐中分别加入 2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)，NBS(2.8g， 15.70mmol)和过氧化二苯甲酰(0.22g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.9g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.80g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g，5.60mmol)的无水DMF(10mL)中加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.60 g，5.60mmol)和K2CO3(1.55g，11.2mmol)，再升至100℃搅拌6h。TLC 跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.42g，产率61.70％，纯度98.4％)。
实施例4
13C标记两个位点的唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.1g，7.58mmol)和氯苯(7.0mL，69.40 mmol)加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入13C标记的乙酰氯 (5.00g，62.89mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油的对氯苯乙酮(8.90g，产率82.40％)。氮气保护的三口瓶中分别装入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液和乙醇钠(60％，2.72g，68.12mmol)，加热至回流并搅拌0.5h，再加入碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)，15min内滴加完，混合物继续搅拌6h。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.17g，产率71.5％)。将3-(4-氯苯基)-3- 羰基丙酸甲酯(4.8g，22.48mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌 6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水四氢呋喃溶液(40mL)冰浴下加入NaHMDS(2M，23.1mL，46.3mmol)，继续搅拌 0.5h，13C标记的甲酸甲酯(3.72g，60.90mmol)于15min内滴加(体系内温度低于20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌6h。冰水淬灭反应，用6M 稀盐酸酸化至水层pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基) 苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g，19.20mmol)和硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol)的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入KOH水溶液(2.57g/13.4mL)。滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)。于闷罐中分别加入2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)，NBS (2.8g，15.70mmol)和AIBN(0.15g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z，E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.9g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.80g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
氮气保护下，向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g， 5.60mmol)的无水DMF(10mL)中加入NaH(60％，0.28g，7mmol)，室温下搅拌30min，加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.60 g，5.60mmol)的DMF(2mL)溶液，室温下搅拌1h，再升至40℃搅拌4 h，TLC跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.6g，产率70.4％，纯度98.4％)。
实施例5
13C标记两个位点的唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.10g，7.58mmol)和氯苯(7.0mL，69.40 mmol)加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入13C标记的乙酰氯 (5.00g，62.89mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油的对氯苯乙酮(8.90g，产率82.40％)。氮气保护的三口瓶中分别装入NaH(60％，2.72g，68.12mmol)，无水四氢呋喃(50mL)和碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)。将混合物加热至回流并搅拌30min，再加入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液，15min内滴加完，继续搅拌6h后冷却。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.17 g，产率71.8％)。将3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(4.80g，22.48mmol) 的无水甲醇(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL， 33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4- 氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水四氢呋喃溶液(40mL)冰浴下加入NaHMDS(2M，23.2mL，46.3mmol)，继续搅拌 0.5h，甲酸乙酯(5.48g，60.90mmol)于15min内滴加(体系内温度低于 20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌6h。冰水淬灭反应，用6M稀盐酸酸化至水层pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3- 羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g，19.20mmol)和13C标记的硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol) 的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入NaOH水溶液(1.84g/13.4mL)。滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)。于闷罐中分别加入2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)， NBS(2.80g，15.70mmol)和AIBN(0.15g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z/E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.8g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
氮气保护下，向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g， 5.60mmol)的无水DMF(10mL)中加入K2CO3(1.54g，11.2mmol)，再加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.6g，5.6mmol)，加热至 100℃搅拌6h，TLC跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.6g，产率70.4％，纯度98.4％)。
实施例6
13C标记三个位点的唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I-5)制备
在氮气保护下，三氯化铝(5.1g，7.58mmol)和氯苯(7mL，69.40mmol) 加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入13C标记的乙酰氯(5.00g， 62.89mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h。冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油状的对氯苯乙酮(8.90g，产率82.40％)。氮气保护的三口瓶中分别装入NaH(60％，2.72g，68.12mmol)，四氢呋喃(50mL)和碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)，混合物加热至回流并搅拌0.5h。再加入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液，15min内滴加完，继续搅拌6h。反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.17g，产率71.8％)。将3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(4.80g，22.48mmol)的无水甲醇(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩。溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35 g，产率49.9％)。
(2)(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)制备
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水MTBE溶液 (40mL)冰浴下加入NaH(60％，1.85g，46.30mmol)，继续搅拌0.5h，13C标记的甲酸甲酯(3.72g，60.90mmol)于15min内滴加(体系内温度低于20℃)。滴加完后反应液在室温搅拌6h。冰水淬灭反应，用6M稀盐酸酸化至水层pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)。2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g，19.20mmol)和13C标记的硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol) 的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入NaOH水溶液(1.84g/13.4mL)。滴加完后反应液于室温下搅拌4h。用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取。将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)。于闷罐中分别加入2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)， NBS(2.80g，15.70mmol)和AIBN(0.15g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭。将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h。冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z/E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.9g)。产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.80g，产率47.0％)。
(3)(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
氮气保护下，向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g， 5.60mmol)的无水DMF(10mL)中加入NaH(60％，0.28g，7mmol)，室温下搅拌30min。加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.60g， 5.6mmol)的DMF(2mL)溶液，室温下搅拌1h，再升至40℃搅拌4h， TLC跟踪至反应结束。将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状13C标记的唑菌酯(1.62g，产率70.4％，纯度98.4％)。
实施例7唑菌酯结构定性分析
核磁分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.61(m,3H),7.55-7.51(m, 1H),7.39-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.73(d,J＝3.3 Hz,1H),5.03(s,2H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),3.69(s,3H)。结果如图1 所示。
液质分析：LCMS(ThermoFinnigan(San Jose,CA)LCQ with ESI) (+)ESI:鞘气流速(N2)65L/min；辅助气流速(N2)5L/min；加热毛细管温度 250℃，喷雾电压3.3kV；毛细管电压为(+10V)。HPLC:Agilent(Palo Alto, CA)1100series system；Agilent 1100G1314AUV/Vis检测器；检测波长为 254nm。色谱柱:Thermoscientific Hypurity C8(5um；2.1x100mm)。A相为 0.2％HOAc水溶液，B相为含0.2％HOAc的色谱甲醇。流速:0.25mL/min，梯度:A:B＝95:5(0min)～5:95(50min)，进样量：5uL。
13C唑菌酯的质量数为413.12，质谱图上准分子离子峰[M+1]+＝414.10，结果如图2所示；13C3唑菌酯的质量数为415.12，质谱图上准分子离子峰 [M+1]+＝415.80，结果如图3所示。
由上述实施例的结果可以看出，本发明提供的13C标记的唑菌酯的合成工艺，操作过程和后处理简单有效，稳定同位素原子利用率高，应用本发明提供的合成方法合成得到的13C标记的唑菌酯，易分离提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上。并且，应用本发明提供的13C标记的唑菌酯除了作为广谱杀菌剂，具有良好经济性和使用价值，还可作为标准物质用于研究环境中迁移和消解行为。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (1)

1.一种三个位点标记的13C唑菌酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤(a)：利用氯苯为原料，经过酰化反应、缩合合环反应得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇：
在氮气保护下，三氯化铝(5.1g，7.58mmol)和氯苯(7mL，69.40mmol)加入到150mL闷罐中，室温下通过注射器加入13C标记的乙酰氯(5.00g，62.89mmol)后封闭，并在55℃下搅拌6h；冷却后，反应液淬灭于冰水中，萃取，浓缩得到淡黄色油状的对氯苯乙酮(8.90g，产率82.40％)；
氮气保护的三口瓶中分别装入NaH(60％，2.72g，68.12mmol)，四氢呋喃(50mL)和碳酸二甲酯(3.1mL，37.09mmol)，混合物加热至回流并搅拌0.5h；再加入对氯苯乙酮(5.26g，33.72mmol)的四氢呋喃溶液，15min内滴加完，继续搅拌6h；反应液淬灭在6M稀盐酸中，萃取，浓缩后柱层析，得到橙色油状的3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(5.17g，产率71.8％)；
将3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯(4.80g，22.48mmol)的无水甲醇(40mL)溶液加入到闷罐中，再加入甲基肼(40％，3.9mL，33.72mmol)后密封，加热70℃并搅拌6h，TLC显示反应完成，将反应液浓缩，随后溶解在丙酮中的残余物经多次重结晶后合并，得到白色粉末的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(2.35g，产率49.9％)；
步骤(b)：邻甲基苯乙酸甲酯经缩合反应、甲基化反应及与溴化试剂反应，得到(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯：
氮气保护的邻甲基苯乙酸甲酯(5.00g，30.45mmol)的无水MTBE溶液(40mL)冰浴下加入NaH(60％，1.85g，46.30mmol)，继续搅拌0.5h，13C标记的甲酸甲酯(3.72g，60.90mmol)于15min内滴加(体系内温度低于20℃)；滴加完后反应液在室温搅拌6h；冰水淬灭反应，用6M稀盐酸酸化至水层pH＝4，提取，干燥，浓缩，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(5.00g，产率85.04％)；
2-(2`-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸甲酯(3.70g，19.20mmol)和13C标记的硫酸二甲酯(5.10g，40.30mmol)的混合物在冰浴下搅拌，逐滴加入NaOH水溶液(1.84g/13.4mL)；滴加完后反应液于室温下搅拌4h；用MTBE萃取，水层酸化，再用MTBE萃取；将合并的有机层用水洗，干燥，浓缩，粗产物由柱层析纯化，得到无色油状的2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.10g，产率77.88％)；
于闷罐中分别加入2-(2`-甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.90g，13.86mmol)，NBS(2.80g，15.70mmol)和AIBN(0.15g，0.91mmol)，四氯化碳(20mL)，用氮气吹扫，然后关闭；将混合物逐渐加热至85℃下搅拌6h；冷却至室温后浓缩，柱层析纯化，得到Z/E构型的2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.9g)；产物溶解在丙酮中结晶，获得(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.80g，产率47.0％)；
步骤(c)：所述3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇与(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性环境中反应得到(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，即所述三个位点标记的13C标记的唑菌酯；
氮气保护下，向搅拌中的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(1.17g，5.60mmol)的无水DMF(10mL)中加入NaH(60％，0.28g，7mmol)，室温下搅拌30min；加入(E)-2-(2`-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.60g，5.6mmol)的DMF(2mL)溶液，室温下搅拌1h，再升至40℃搅拌4h，TLC跟踪至反应结束；将反应液淬灭至冰水中，萃取，浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色粉末状的(E)-2-{2-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基]}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，即所述三个位点标记的13C标记的唑菌酯(1.62g，产率70.4％，纯度98.4％)。
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