CN103102308A - 一种制备唑菌酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备唑菌酯的方法：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备唑菌酯的方法。
背景技术
唑菌酯(英文通用名：Pyraoxystrobin；化学名：(E)-2-(2-((3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯)是一种高效低毒、应用前景广阔的农用杀菌剂。中国专利CN 1657524A首次公开了唑菌酯结构、制备及其生物活性。该专利中报道的制备方法为：结构如式III所示的唑菌酯可以由式I所示的3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇与式II所示的(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性条件下反应制备，反应式如下：
反应完成后，采用实验室常规的柱层析方法得到产品，产品为粘稠状物，放置后固化。上述制备方法仅可满足实验室用于提供样品需要，不适合扩大规模的工业化生产需要。截至目前，有关工业化生产规模制备唑菌酯的方法未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的制备唑菌酯的方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备唑菌酯的方法：
3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I)与(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)在碱性条件下、于极性非质子溶剂中反应，制备唑菌酯(III)；反应结束后，向反应液中加入适量的水，再加入烷烃、卤代烷烃、芳烃、取代芳烃或醚类溶剂萃取唑菌酯，蒸馏分离溶剂得到唑菌酯粗产品；粗产品于醇类溶剂中重结晶得到唑菌酯。
本发明反应条件如下：化合物I与化合物II的加料摩尔比为(0.9-1.5)∶1，优选为(1.0-1.1)∶1；碱加入量与化合物II的摩尔比为(0.5-5)∶1，优选(0.8-2.5)∶1；反应温度45℃-90℃，优选55℃-75℃；反应时间1-8小时，优选3.5-5.5小时。HPLC跟踪确定反应终点。
上述反应中存在着化合物I的吡唑环上4位的碳和5位上所连羟基的氧的碳氧烷基化竞争，并且这种碳氧烷基化竞争在具体的实验中得到证实。根据“酸碱软硬理论”，理论上本反应更易发生碳烷基化，即易于生成副产物。因此，从利于氧烷基化的角度，即利于唑菌酯生成的角度，适宜的极性非质子溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、DMF、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮等，也可以采用上述任意两种或多种溶剂以任意比例混合的溶剂，优选DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮或其任意比例的混合溶剂。溶剂的加入量是本领域技术人员所熟悉的。同时在实验条件优化过程中发现反应温度过高将增加碳烷基化副产物生成；反应温度过低则反应时间太长，且反应不完全，因此确定了本发明适宜的反应温度选和优选反应。反应采用的适宜的碱选自工业化生产中常用的相对安全、经济的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠或碳酸钾。
反应结束后向反应液中加入水和萃取剂，其加入量是本领域技术人员所熟知的。萃取剂选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚或1，4-二氧六环；优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯。
重结晶所用的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，以及其任何两种或多种的任意比例的混合溶剂。溶剂加入量与唑菌酯粗产品重量比为(0.5-20)∶1，优选(1-10)∶1。较为方便的操作方式为，将唑菌酯粗产品加入重结晶溶剂中，搅拌升温回流至唑菌酯全部溶解，稍降温趁热滤出难溶杂质，适宜的温度为25℃-65℃，优选30℃-60℃；然后降温(-10℃至20℃，优选-5℃至5℃)使唑菌酯尽量完全析出，过滤得到唑菌酯产品。
本发明的制备方法中所涉及的溶剂均可以回收套用。例如，含水反应溶剂通过精馏塔精馏后可以回收重新用作反应溶剂；萃取剂蒸馏回收用于下一批萃取操作；重结晶所用的醇类溶剂蒸馏后可以回收套用。
与现有技术相比，本发明优点如下：反应条件温和，后处理方法简便易行、经济有效、易于工业化生产，产品外观好、收率较高且含量大于97％。本发明的完成为大规模生产唑菌酯商品化产品提供了一种安全、经济、有效、适合工业化生产的制备方法。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种条件变换和改动。
具体实施方式
以下实施例结果用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。各实施例中化合物I的制备参考文献DE 4417837中的操作进行，化合物II的制备参考文献US 4723034中的操作进行。
实施例1
1).在250毫升的反应瓶中依次加入3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇11.0克(50.0毫摩尔)、(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯12.6克(50.0毫摩尔)、碳酸氢钾粉末7.6克(75.2毫摩尔)和DMSO 20.0克，缓慢升温至73℃，在70℃-75℃之间保温反应4.5小时，反应结束。
2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用甲苯120.0克萃取反应液中的唑菌酯，静置，分层。分出上层唑菌酯甲苯溶液，蒸馏分出甲苯用于下一批萃取操作，剩余物为唑菌酯粗产品23.0克，外观为红棕色粘稠物，含量67.1％，收率74.8％(以(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯计，下同)。下层含水的DMSO通过精馏塔回收DMSO，用于下一批合成反应操作。
3).向唑菌酯粗产品中加入乙醇50.0克，升温回流2小时，降温至60℃趁热过滤，再将滤液降温至-2℃至0℃，过滤，滤饼烘干得白色粉末状唑菌酯13.3克，含量97.4％，熔点130-132℃，收率62.8％(以(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯计，下同)。滤液蒸馏分出乙醇用于下一批重结晶操作。
实施例2
1).在500毫升的反应瓶中依次加入DMF 70.0克、3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇34.0克(155.0毫摩尔)、碳酸钠粉末24.6克(229.7毫摩尔)和(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯37.8克(150.0毫摩尔)，缓慢升温至70℃，在68℃-75℃之间保温反应5.0小时，反应结束。
2).反应液降温至40℃，向其中加入水350.0克，用二氯甲烷350.0克萃取反应液中的唑菌酯，静置，分层。分出下层唑菌酯二氯甲烷溶液，蒸馏分出二氯甲烷用于下一批萃取操作，剩余物为唑菌酯粗产品67.8克，外观为红棕色粘稠物，含量67.6％，收率74.1％。分出上层含水的DMF通过精馏塔精馏分出合格DMF后用于下一批合成反应操作。
3).向唑菌酯粗产品中加入乙醇120.0克，升温回流2小时，降温至55℃趁热过滤，再将滤液降温至0℃-5℃，过滤，滤饼烘干得淡黄色粉末状唑菌酯38.1克，含量97.1％，收率59.8％。滤液蒸馏分出乙醇用于下一批重结晶操作。
实施例3
1).在500毫升的反应瓶中依次加入DMSO 70.0克、3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇34.0克(155.0毫摩尔)、无水碳酸钾粉末32.0克(229.5毫摩尔)和(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯37.8克(150.0毫摩尔)，缓慢升温至70℃，在68℃-72℃之间保温反应4.5小时，反应结束。
2).反应液降温至40℃，向其中加入水350.0克，用二氯甲烷350.0克萃取反应液中的唑菌酯，静置，分层。分出下层唑菌酯二氯甲烷溶液，蒸馏分出二氯甲烷用于下一批萃取操作，剩余物为唑菌酯粗产品68.2克，外观为红棕色粘稠物，含量68.0％，收率75.0％。上层含水的DMSO精馏分离回收套用。
3).向唑菌酯粗产品中加入甲醇180.0克，升温回流2小时，降温至55℃趁热过滤，再将滤液降温至0℃-3℃，过滤，滤饼烘干得淡黄色粉末状唑菌酯38.9克，含量97.0％，收率61.0％。滤液蒸馏分出甲醇用于下一批重结晶操作。
实施例4
1).在500升的反应釜中依次加入DMSO 70.0公斤、3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇34.0公斤(155.0摩尔)、无水碳酸钾粉末31.5公斤(225.9摩尔)和(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯37.8公斤(150.0摩尔)，缓慢升温至70℃，在70℃-72℃之间保温反应5.0小时，反应结束。
2).反应液降温至40℃，向其中加入水350.0公斤，用1，2-二氯乙烷375.0公斤萃取反应液中的唑菌酯，具体操作同于实施例2，得到唑菌酯粗产品67.9公斤，外观为红棕色粘稠物，含量65.5％，收率71.9％。回收DMSO具体操作同于实施例2。
3).向唑菌酯粗产品中加入乙醇120.0公斤和异丙醇60.0公斤，升温回流2小时，降温至55℃，趁热压滤，得到的滤液降温至0℃-5℃后过滤、离心，烘干，得到淡黄色粉末状唑菌酯固体38.7公斤，含量97.0％，收率59.0％。滤液蒸馏分出乙醇和异丙醇混合物用于下一批重结晶操作。
Claims (9)
1.一种制备唑菌酯的方法，反应式如下：
由3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-5-吡唑醇(I)与(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)在碱性条件下、于极性非质子溶剂中反应，制备唑菌酯(III)；反应结束后，向反应液中加入适量的水，再加入烷烃、卤代烷烃、芳烃、取代芳烃或醚类萃取剂萃取唑菌酯，蒸馏分离溶剂得到唑菌酯粗产品；粗产品于醇类溶剂中重结晶得到唑菌酯。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物I与化合物II的加料摩尔比为(0.9-1.5)∶1，碱加入量与化合物II的摩尔比为(0.5-5)∶1；反应温度45℃-90℃；反应时间1-8小时。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物I与化合物II的加料摩尔比为1.0-1.1∶1；碱加入量与化合物II的摩尔比为0.8-2.5∶1；反应温度55℃-75℃；反应时间3.5-5.5小时。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的极性非质子溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、DMF、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮，或者上述任意两种或多种溶剂以任意比例混合的溶剂。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的极性非质子溶剂选自DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮或其任意比例的混合溶剂。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的萃取剂选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚或1，4-二氧六环。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的萃取剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：重结晶所用的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或其任何两种或多种的任意比例的混合溶剂；溶剂加入量与唑菌酯粗产品重量比为0.5-20∶1。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于：重结晶所用的醇类溶剂加入量与唑菌酯粗产品重量比为1-10∶1。
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