CN107427502B - 使用川地匹坦的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种使用川地匹坦的治疗方法，更具体而言，涉及一种使用川地匹坦治疗瘙痒症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年3月4日提交的共同待决美国临时申请62/128,472号和于2015年9月25日提交的62/232,644号的权益，各以其完全阐述内容并入本文。
背景技术
慢性瘙痒症影响全世界数百万人，代表着严重和未被满足的医疗需求。瘙痒感受据信至少部分通过内皮神经肽物质P(SP)的作用、通过与多个皮肤细胞上表达的NK-1R的结合而诱导。
NK-1R在身体的不同组织中表达，主要活性见于神经元组织中。神经元组织中的SP和NK-1R相互作用局部调节神经源性炎症和通过中枢神经系统的疼痛感知通路。包括内皮细胞和免疫细胞在内的其他组织也表现出SP和NK-1R活性。通过天然配体SP激活的NK-1R参与了许多生理过程，其包括疼痛感、行为压力因素、渴求以及恶心和呕吐的过程。在神经组织或外周不适当地过度表达SP会导致如物质依赖、焦虑、恶心/呕吐和瘙痒等病理状况。NK-1R拮抗剂可能具有减少NK-1R过度刺激的能力，并且因此解决了这些病症中症状的潜在病理生理学。
川地匹坦(tradipitant)是之前被称为VLY-686的神经激肽-1受体拮抗剂，其化学名称为2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮和{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，其化学结构如下：
川地匹坦在美国专利7,320,994中公开，其包含六个主要的结构组分：3，5-双-三氟甲基苯基部分、两个吡啶环、三唑环、氯苯基环和甲酮。美国专利7,381,826公开了川地匹坦的结晶形式IV和V。美国专利8,772,496中公开了合成川地匹坦的方法。
发明内容
本公开的第一方面提供了一种向有需要的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括以足以实现并保持＞100ng/mL血浆浓度的量和施用频率向患者内部施用川地匹坦。
本公开的第二方面提供了一种向有需要的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括向患者内部施用有效量的川地匹坦。有效量例如可以为100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天、或100mg/天至200mg/天。有效量可以每天施用两次，即，50mg bid至200mg bid、50mg bid至150mg bid、50mg bid至100mg bid、或约85mg bid。
本公开的第三方面提供了通过向患有瘙痒症的患者内部施用川地匹坦用于治疗瘙痒症的用途，其通过足以实现并保持＞100ng/mL血浆浓度的量和施用频率(即，有效量的川地匹坦)向患者内部施用川地匹坦。
本公开的第四方面提供了一种川地匹坦用于制备治疗瘙痒症的药物的用途，其通过足以实现并保持＞100ng/mL血浆浓度的量和施用频率(即有效量，例如，85mg bid、85mgqd、100mg qd、或其他给药方案的量)向患者内部施用川地匹坦。
在本发明的其他方面中，剂量可以是85mg/天至170mg/天。其可以例如是，85mgbid、85mg qd、100mg qd或100mg bid。
附图说明
图1提供了川地匹坦血清水平的散点图，显示了浓度重量与访视时间的图。
图2提供了VAS变化与川地匹坦浓度-重量的散点图(Spearman相关性P值＝0.0204)。
具体实施方式
下面参考与川地匹坦用于治疗慢性瘙痒症的用途相关的应用描述本发明的至少一个实施方式。尽管本发明的实施方式是相对于特定的给药方案(例如，100mg qd、85mgbid和85mg qd)进行说明，应当理解的是，该教导同样适用于其他给药方案，例如，100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天、100mg/天至200mg/天、或约85mg/天至170mg/天，其可以例如以以下方案施用：50mg bid至200mg bid、50mg bid至150mg bid、50mg bid至100mgbid、或约85mg bid。
如本文使用的，术语“患者”是指是指通过施用川地匹坦而改善患有一种或多种疾病(例如瘙痒症)的哺乳动物。豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人类是该术语意义范围内的哺乳动物的实例。应当理解的是，最优选的患者是人类。
还认识到，本领域技术人员可以通过治疗目前患有该疾病的患者或通过用有效量的川地匹坦预防性治疗患有该疾病的患者来影响疾病。因此，术语“治疗”及其变体旨在涉及其中可以缓慢、中断、阻止、控制或停止本文所述疾病的进展的所有过程，并且旨在包括所述疾病的预防性治疗，但不一定表示所有疾病症状的完全消除。
如本文使用的，术语川地匹坦的“有效量”是指有效治疗本文所述疾病的量。
对于给药，“qd”是指每天给药一次；bid给药通常意味着在早晨给药一次和在晚上给药一次，通常相隔不少于约8小时或不超过约16小时，例如10小时～14小时或12小时(Q12H)。
本领域技术人员将会理解，可以通过组合上述优选实施方式或参考本文给出的实施例来选择另外优选的实施方式。
实施例1
进行了II期概念验证临床研究(研究ID VP-VLY-686-2101，“Proof of Conceptof VLY-686 in Subjects With Treatment-Resistant Pruritus Associated WithAtopic Dermatitis”)，研究了在具有特应性皮炎的患者中作为单一疗法的川地匹坦治疗慢性瘙痒症的安全性和有效性。
如在用于瘙痒的100mm单位的视觉模拟量表(VAS)上测量的，尽管通过川地匹坦产生了相对基线的高度显着和临床上有意义的改善(相对基线改善40.5mm，p＜0.0001)，但是相对基线的变化的非常高的安慰剂效应(相对基线改善36.5mm，p＜0.0001)导致相对安慰剂无统计学差异。然而，研究中所有患者的人群PK样品的后续分析揭示出，在其瘙痒评估时具有更高水平的川地匹坦暴露的个体进行评估的多个结果中具有显着和临床上有意义的应答。
II期概念验证临床研究的预先指定的主要终点是基于用于瘙痒的视觉模拟量表(VAS)上从基线的变化。由于高安慰剂效应，与安慰剂相比，在该预先指定的终点处无显着性差异。然而，在随后的分析中发现了存在暴露-应答关系。进一步观察到，在具有较高川地匹坦血液血浆水平的个体中评估的几个瘙痒症相关的结果中存在显着和临床上有意义的应答。根据研究中检查的数据，较低的川地匹坦血液血浆水平可以低于功效阈值，以改善患者的瘙痒感受。
方法
在本研究中，在纳入本研究之前的两天中的一天期间，视觉模拟量表(VAS)评分大于70mm的患者随机在晚上每日一次口服接受100mg的川地匹坦(N＝34)或安慰剂(N＝35)。在本研究的川地匹坦组中，在晚上将100mg量的在具有标准赋形剂的胶囊中的川地匹坦口服施用于患者。临床评估是在每日治疗3周或4周后，或同时在3周和4周进行，每次评估在最后一次治疗后的早晨或在最后一次治疗后的下午完成。川地匹坦以胶囊中包含川地匹坦和药学上可接受的赋形剂的即时释放形式施用。川地匹坦的粒径大约为：D10：＜5μm，D50：＜10μm，且D90：＜25μm，其中D10表示10％的颗粒具有指定的平均粒径，D50表示50％颗粒具有指示的平均粒径，D90表示90％的颗粒具有指示的平均粒径。
对于川地匹坦和安慰剂组，基线VAS评分分别为76.1和77.2。通过许多临床研究设备对功效进行了评估。另外，在功效评估时，采集血液样本进行PK分析，以确定川地匹坦的血浆水平。
结果
在川地匹坦治疗组中的PK-PD(药代动力学-药效学)分析显示，川地匹坦血液水平与从基线的VAS变化之间存在显着相关性(p＜0.05)。在功效评估时，具有较高川地匹坦循环水平的个体表现出更高的应答程度。瘙痒症评估时的单独PK分析显示，研究中大约一半的患者请求瘙痒症评估的早晨访视(AM组，给药后约12小时)，并且这些患者还比下午访视(PM组，给药后约18小时)的患者具有更高的川地匹坦血液水平。
AM和PM评估的患者的川地匹坦平均血浆浓度在约125ng/mL至约225ng/mL之间。在下午(PM)评估的患者(平均值＝最后一次施用后约20小时)倾向于比早晨评估的患者(AM)(平均值＝最后一次施用后约15小时)具有更低的川地匹坦血浆浓度。PM组的平均血浆浓度为约125ng/mL，AM组的平均血浆浓度为约225ng/mL，差异主要取决于施用后的时间长短。更重要的是，结果显示血浆浓度和功效之间的相关性，因此血浆浓度＞100ng/mL(例如约125ng/mL以上、约150ng/mL以上、约175ng/mL以上、约200ng/mL以上、或约225ng/mL以上)的患者倾向于显示比具有较低血浆浓度的患者更大的功效。
AM组的进一步分析显示，与安慰剂相比，川地匹坦显示显着和有临床意义的效果，如表1所示。在本研究中，更高浓度的川地匹坦与治疗慢性瘙痒症的功效相关联。在PM组中，类似的分析显示川地匹坦和安慰剂组之间无显着性差异。
表1：瘙痒症措施的组功效分析
表1缩写：视觉模拟量表(VAS)，语言评价量表(VRS)，皮肤病生活质量指数(DLQI)，变化的临床疗效总评量表(CGI-C)，患者受益指数(PBI)，SC0Ring特应性皮炎指数(SCORAD)。
此数据与作为NK-1R拮抗剂的川地匹坦可以在具有瘙痒症的患者中提供症状缓解的假说一致(VAS、VRS、SCORAD主观)。与基础疾病相对应的终点也收集到本研究中(SKINDEX、SCORAD客观、EASI和DLQI)。在短期的4周研究中，这些结果与安慰剂相比没有显示出预期来自靶向瘙痒症状的药物的任何显着性差异。重要的是，作为瘙痒症，与特应性皮炎相关的顽固性瘙痒是患者的主诉，从临床医生和患者角度来看，CGI-C量表和PBI量表中也看到的效果表明可识别的整体临床意义的效果。
结论
这些数据支持这样的前提：在患有瘙痒症的患者中，例如与特应性皮炎相关的瘙痒症，患者可以通过以需要达到至少约100ng/mL(例如125ng/mL以上、150ng/mL以上、175ng/mL以上、200ng/mL以上、或225ng/mL)以上的血浆浓度的量和给药频率口服施用川地匹坦(例如IV型或V型(或其药学上可接受的盐))进行治疗。例如在较高剂量时以即时释放固体剂型或具有改善的生物利用度的即时释放形式或以控制释放形式通过每日一次口服施用川地匹坦，或者在较低剂量时以即时释放或控制释放形式通过每日多次口服施用川地匹坦(例如，每日两次以上)，可以达到这样的血浆浓度水平。虽然研究数据表明，在约12小时至18小时(例如约15小时)可以获得有效的血浆浓度，使用固体形式的即时释放胶囊中的100mg/天川地匹坦进行后处理，可以理解的是，可能使用不同剂量和/或不同制剂获得有效的血浆浓度，其包括但不限于控制释放制剂。
总之，虽然研究未能显示出本研究中预定剂量的川地匹坦的总体效果，主要是由于较大的安慰剂效果，但本研究显示了PK应答关系以及在更高的川地匹坦血液浓度时评估的患者组中显着的益处。在本研究中，川地匹坦100mg qd耐受良好，且不良事件发生率较低，与安慰剂相似。
可以继续治疗患者，直到患者的瘙痒症状得到改善或消除，例如改善使得患者在唤醒时间内能够或多或少正常地起作用，并且在睡眠时间内或多或少地正常睡眠。
如上所述，数据表明，在患有瘙痒症例如与特应性皮炎相关的瘙痒症的患者中，患者可以通过口服施用川地匹坦治疗。进一步的研究已经证明了各种给药方案的安全性和有效性。
实施例2
在一项研究中，健康受试者在研究第3天口服施用85mg川地匹坦，然后在研究第4天至第16天施用85mg的川地匹坦Q12H。在第3天、第7天和第11天的每一天测量川地匹坦的血浆浓度水平。
该研究表明，施用85mg的川地匹坦qd(在第3天)在0小时至12小时产生的平均血浆浓度约为实施例1中PM组中观察到的血浆浓度的50％。在第7天和第11天，施用85mg bid(具体而言，Q12H)川地匹坦0小时至12小时后，平均血浆浓度约为实施例1中PM组中观察到的血浆浓度的150％。0小时至12小时每个点处的平均血浆浓度为通过将0小时至12小时中的AUC(以(小时)×(ng/mL))除以12小时来确定。
这些结果表明，在患有瘙痒症(例如与特应性皮炎相关的瘙痒症的患者中)，患者可以通过以85mg bid的量(例如，85mg Q12H)口服施用川地匹坦(例如IV型或V型(或其药学上可接受的盐))进行治疗，以实现在实施例1的PM组中观察到的大于125ng/mL的血浆浓度。
实施方式
除其他说明性实施方式外，本发明可视为包括以下说明性实施方式中的一个或多个：
1.一种向有需要的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括在治疗方案期间以足以实现并保持至少约100ng/mL的血浆浓度的量和施用频率向患者内部施用川地匹坦，所述血浆浓度例如为约125ng/mL以上、约150ng/mL以上、约175ng/mL以上、约200ng/mL以上、或约225ng/mL以上。
2.一种向有需要的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括在治疗方案期间以足以实现并保持特定血浆浓度的量和施用频率向患者内部施用川地匹坦，所述血浆浓度大于或等于口服施用100mg即时释放形式的川地匹坦12小时至18小时后的患者研究人群中的血浆浓度。
3.如实施方式1或2所述的方法，其中，以固体即时释放形式口服施用川地匹坦，如包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
4.如实施方式1或2所述的方法，其中以固体控制释放形式口服施用川地匹坦，如包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
5.一种向有需要的患者施用川地匹坦({2-[1-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮)的方法，该方法包括每日两次以100mg/d至400mg/d、100mg/d至300mg/d、或100mg/d至200mg/d的川地匹坦的量向患者口服施用固体即时释放形式的川地匹坦，所述固体即时释放形式如包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
6.一种向有需要的患者施用川地匹坦({2-[1-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮)的方法，该方法包括每日一次以150mg/d至400mg/d、150mg/d至300mg/d、或150mg/d至200mg/d的川地匹坦的量的向患者口服施用固体即时释放形式的川地匹坦，所述固体即时释放形式如包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
7.如前述实施方式中任一种所述的方法，其中，用川地匹坦治疗患者的瘙痒症。
8.如前述实施方式中任一种所述的方法，其中，用川地匹坦治疗患者的特应性皮炎和/或慢性瘙痒症。
9.如前述实施方式中任一种所述的方法，其中，川地匹坦是结晶形式IV或形式V。
10.用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦。
11.包含用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦的药物组合物。
12.用于制造包含用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦的药物组合物的川地匹坦。
从上文中显而易见，剂量可以是在给药之后约12小时时导致血浆浓度为约100ng/mL至约225ng/mL(包括例如约125ng/mL、约150ng/mL、约175ng/mL、或约200ng/mL)的剂量。
可以以50mg qd至100mg qd(例如85mg qd或100mg qd)剂量的即时释放形式施用川地匹坦用于治疗瘙痒症。以每日两次(bid)剂量的50mg至100mg即时释放形式的川地匹坦允许在24小时期间实现和维持目标血浆浓度。因此，例如85mg(即时释放)bid的施用提供比相同或更高剂量的qd给药(即时释放)更大和/或更持久的瘙痒症症状缓解。
Claims (18)
1.川地匹坦在制备用于治疗对川地匹坦疗法有响应的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述对川地匹坦治疗有响应的疾病或病况是瘙痒症，其中所述治疗包括以足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率向有需要的患者内部施用川地匹坦。
2.如权利要求1所述的应用，其中，治疗方案期间所述大于175ng/mL的血浆浓度为200ng/mL以上。
3.如权利要求1所述的应用，其中，治疗方案期间所述大于175ng/mL的血浆浓度为225ng/mL以上。
4.如权利要求1所述的应用，其中，所述内部施用步骤是口服施用。
5.如权利要求1所述的应用，其中，所述足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率是150mg川地匹坦/天至400mg川地匹坦/天。
6.如权利要求1所述的应用，其中，所述足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率是150mg川地匹坦/天至300mg川地匹坦/天。
7.如权利要求1所述的应用，其中，所述足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率是150mg川地匹坦/天至200mg川地匹坦/天。
8.如权利要求1所述的应用，其中，所述足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率是170mg川地匹坦/天。
9.如权利要求1所述的应用，其中，所述足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率是85mg川地匹坦每日两次(bid)。
10.川地匹坦在制备用于治疗对川地匹坦疗法有响应的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述对川地匹坦治疗有响应的疾病或病况是瘙痒症，其中所述治疗包括以150mg/天至400mg/天的剂量向有需要的患者内部施用川地匹坦。
11.如权利要求10所述的应用，其中，所述内部施用进一步包括以150mg/天至400mg/天的剂量将川地匹坦口服施用于罹患对川地匹坦疗法有响应的疾病或病况的患者。
12.如权利要求10所述的应用，所述内部施用进一步包括以150mg/天至300mg/天的剂量向所述患者内部施用川地匹坦。
13.如权利要求12所述的应用，所述内部施用进一步包括以150mg/天至200mg/天的剂量向所述患者内部施用川地匹坦。
14.如权利要求13所述的应用，所述内部施用进一步包括以170mg/天的剂量向所述患者内部施用川地匹坦。
15.如权利要求14所述的应用，所述内部施用进一步包括以85mg bid的剂量向所述患者内部施用川地匹坦。
16.如权利要求10所述的应用，其中，所述150mg/天至400mg/天的川地匹坦的剂量提供了足以实现并保持大于175ng/mL的血浆浓度的量和施用频率。
17.如权利要求10所述的应用，其中，所述150mg/天至400mg/天的川地匹坦的剂量提供了足以实现并保持大于200ng/mL的血浆浓度的量和施用频率。
18.如权利要求10所述的应用，其中，所述150mg/天至400mg/天的川地匹坦的剂量提供了足以实现并保持大于225ng/mL的血浆浓度的量和施用频率。
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