CN107188921A - 阿比特龙衍生物的制备方法及其新固态形式和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法及其新固态形式和用途，以及含有式(I)所示化合物新固态形式的药物组合物及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法及其新固态形式和用途，以及含有式(I)所示化合物新固态形式的药物组合物及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。
背景技术
前列腺癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势，其市场需求将持续快速增长。
雄激素是前列腺癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其他部位的性类固醇前体的体内合成。
醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年在美国批准上市，适用于前列腺癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予1000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。
PCT/CN2015/095776公开了一种阿比特龙前体药物即式(I)化合物，该化合物与醋酸阿比特龙相比具有更好的药代动力学特征，未公开其固态形式。式(I)化合物是水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态形式研究具有十分重要的意义，该专利也公开了其制备方法，但该方法产率较低，使用硅胶柱分离，成本较高，不适合工业生产。
经对式(I)化合物制备方法及其固态形式的研究，我们发现了具有产率高、后处理简单方便，成本低等特点的新制备方法，以及具有明显粉末X-射线衍射图谱特征的新固态形式，其制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种式(I)所示的化合物的新制备方法，该方法具有反应产率高，后处理简单方便，成本低等特点，具有良好工业化应用前景。
本发明的目的之一在于提供式(I)化合物的新固态形式及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有式(I)化合物新固态形式的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供式(I)化合物新固态形式在制备治疗和预防癌症药物中的用途。
为了实现上述发明目的，本发明提供了式(I)化合物得新固体形式。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.6±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.4±0.2°处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征，
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.6±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
进一步地，本发明所述的式(I)所示化合物晶型A以2θ角度表示的粉末X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 8.6±0.2° | 100 |
| 17.3±0.2° | 31.7 |
| 19.4±0.2° | 14.4 |
| 15.7±0.2° | 10.0 |
| 26.4±0.2° | 9.9 |
| 16.6±0.2° | 9.1 |
| 27.4±0.2° | 4.9 |
| 13.6±0.2° | 4.8 |
| 16.0±0.2° | 4.4 |
| 22.3±0.2° | 4.1 |
| 24.0±0.2° | 4.0 |
| 23.0±0.2° | 3.9 |
| 35.1±0.2° | 3.3 |
| 9.6±0.2° | 3.3 |
| 31.1±0.2° | 2.9 |
| 27.8±0.2° | 2.8 |
| 23.7±0.2° | 2.7 |
| 22.5±0.2° | 2.1 |
在一具体实施方案中，本发明提供的式(I)所示化合物晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
本发明也提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于式(I)所示化合物是通过N-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐与阿比特龙在缩合剂、碱性试剂、溶剂存在下反应制备得到。
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于式(I)所示化合物是通过N-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐与阿比特龙反应制备得到；反应中使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐；反应中使用的碱性试剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、碳酸钾或1-羟基苯并三唑，优选4-二甲氨基吡啶；反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈。
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈，优选二氯甲烷。
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，该方法包括：
1)加入N-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和阿比特龙的二氯甲烷溶液；
2)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的二氯甲烷溶液；
3)温度选自0～38℃；
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于反应温度选自10～30℃。
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
1)反应结束后，用碱调节溶液pH为6±1，用饱和食盐水洗涤溶液；
2)再用碱调节溶液pH为11±1，用饱和食盐水洗涤溶液；
其中所述的碱选自氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种的组合。
在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
1)反应结束后，用氨水调节溶液pH为6±1，用饱和食盐水洗涤溶液；
2)再用碳酸钠调节溶液pH为11±1，用饱和食盐水洗涤溶液。
本发明提供式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，该方法包括：
1)向式(I)化合物中加入甲醇溶液，回流溶解，搅拌下自然冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，所得固体真空干燥得到白色固体；
2)步骤1)得到的母液浓缩，至大量固体析出，加入10倍量体积甲醇打浆1-2小时，抽滤，真空干燥，得白色固体；
3)合并步骤1)和步骤2)得到的白色固体。
再另一些实施例中，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，包括晶浆结晶法、挥发结晶法、冷却结晶法或抗溶剂结晶法，具体方法如下：
1.晶浆结晶法：式(I)化合物与单一溶剂或组合溶剂混合后，室温下得到悬浊液，然后将得到的悬浊液在室温下搅拌3天。取悬浊液离心，干燥后得到目标晶型。
2.挥发结晶法：式(I)化合物与单一溶剂或组合溶剂混合后，室温下得到溶清液或接近溶清液，敞口放置在室温下自然挥发，再干燥后得到目标晶型。
3.冷却结晶法：式(I)化合物与单一溶剂或组合溶剂混合后，室温下或加热条件下得到溶清或接近溶清溶液，放置于室温搅拌，有结晶后。过滤干燥后得到目标晶型。
4.抗溶剂结晶法：式(I)化合物中加入良溶剂，室温下或加热条件下得到溶清液或接近溶清液，然后缓慢加入抗溶剂并搅拌，搅拌至有结晶后，过滤干燥后得到目标晶型。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其中所述的晶浆结晶法使用的溶剂选自乙醇、异丙醇、水、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈或甲基环己烷中的一种或多种的组合。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其中所述的挥发结晶法使用的溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或甲基环己烷中的一种或多种的组合。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其中所述的冷却结晶法使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲亚砜、甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲亚砜或水中的一种或多种的组合。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其中所述的抗溶剂结晶法使用的良溶剂选自甲醇、丙酮、1,4-二氧六环、乙醇、二氯甲烷、丁酮、四氢呋喃、甲苯或异丙醇，所述抗溶剂选自异丙醚、乙腈或甲基环己烷。
本发明也涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的式(I)所示化合物晶型A，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明涉及本发明所述的式(I)所示化合物A或其组合物在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。
本发明优选方案，其中所述的癌症为前列腺癌。
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的XRD图谱。
图2为式(I)化合物晶型A的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3为式(I)化合物晶型A的热重量分析(TGA)曲线。
具体实施方式
实施例1式(I)化合物的制备
反应瓶中依次加入N-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐(161.44g，0.9mol)、4-二甲氨基吡啶(11g，0.09mol)、和阿比特龙(223g，0.64mol)的二氯甲烷(1200mL)混合液，搅拌下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(345g，1.8mol)的二氯甲烷(1200mL)混合液，室温搅拌反应4-6小时。
向反应液中加入二氯甲烷(5.0L)，氨水调节pH约为6，用饱和食盐水(8L×5)洗涤，饱和碳酸钠溶液调节pH约为11(6L×1)，饱和食盐水(8L×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩白色固体状式(I)化合物(242g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,1H),8.46(dd,1H),7.66(dt,1H),7.24(dd,1H),6.00(dd,1H),5.43(d,1H),4.66–4.59(m,1H),2.84-2.81(d,2H),2.34–2.22(m,7H),2.10–2.02(m,5H),1.93–1.45(m,13H),1.20-1.05(m,8H).
实施例2式(I)化合物晶型A的制备
向式(I)化合物(771g)中加入甲醇溶液(22L)，回流溶解，搅拌下自然冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇(2L×2)洗涤，所得固体真空40℃干燥18小时得到白色固体(540g，产率74％)。抽滤母液浓缩至大量固体析出，加入10倍量体积甲醇打浆1-2小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得白色固体，(110g，14.86％),合并得式(I)化合物晶型A(650g，产率88.9％)。
式(I)化合物晶型A的X-射线衍射图谱见图1，其测量值见表2(取相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值)：
表1晶型A的X-射线衍射结果
式(I)化合物晶型A的差示扫描量热法(DSC)曲线见图2，DSC图谱显示的为晶型A熔化相关的曲线图，其中T始＝191.68℃，T峰＝192.46，ΔH＝84.25J/g。
式(I)化合物晶型A的热重量分析(TGA)曲线见图3，TGA图谱显示，样品在120℃之前有一段约1.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度约为291℃。
实施例3，式(I)化合物晶型A的制备
式(I)化合物与单一溶剂或组合溶剂混合后，室温下或加热条件下得到溶清或接近溶清溶液，放置于室温搅拌，有结晶后。过滤干燥后得到式(I)化合物晶型A。具体实验及结果见下表2：
表2冷却结晶实验
Claims (12)
1.一种式 (I) 所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.6±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.4±0.2°处对应有特征衍射峰；
(I)。
2.根据权利要求1所述的式 (I) 所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱还在2θ值为13.6±0.2°、16.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
3.一种式 (I) 所示化合物的制备方法，其特征在于式 (I) 所示化合物是通过N-甲基哌啶-4-甲酸 盐酸盐与阿比特龙在缩合剂、碱性试剂、溶剂存在下反应制备得到。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
反应中使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺；
反应中使用的碱性试剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、碳酸钾或1-羟基苯并三唑；
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈。
5.根据权利要求4所述的方法，该方法包括：
1）加入N-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和阿比特龙的二氯甲烷溶液；
2）加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的二氯甲烷溶液；
3）温度选自0~38℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
反应温度选自10~30℃；
1) 反应结束后，用碱调节溶液pH为6±1，用饱和食盐水洗涤溶液；
2) 再用碱调节溶液pH为11±1，用饱和食盐水洗涤溶液；
其中所述的碱选自氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
7.一种式 (I) 所示化合物的晶型A的制备方法，该方法包括：
1）向式 (I) 化合物中加入甲醇溶液，回流溶解，搅拌下自然冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，所得固体真空干燥得到白色固体；
2）步骤1）得到的母液浓缩，至大量固体析出，加入10倍量体积甲醇打浆1-2小时，抽滤，真空干燥，得白色固体；
3）合并步骤1）和步骤2）得到的白色固体。
8.一种式 (I) 所示化合物的晶型A的制备方法，该方法包括：式 (I) 化合物与单一溶剂或组合溶剂混合后，室温下或加热条件下得到溶清或接近溶清溶液，放置于室温搅拌，有结晶后，过滤干燥得到目标晶型。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲亚砜、甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲亚砜或水中的一种或多种的组合。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1所述的式(I) 所示化合物，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
11.权利要求1所述的式 (I) 所示化合物或权利要求10所述的组合物在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的癌症为前列腺癌。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20170922 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |