CN106924448A - 治疗风热感冒的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗风热感冒的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：木蝴蝶1～17份、荆芥2～28份、柴胡3～45份、了哥王2～25份、黄芩2～37份、紫珠4～45份、牛黄0.05～0.3份和薄荷素油0.005～0.09份。药物组合物符合传统中医理论君臣佐使的理论，配伍精当，配合使用具有协同增效作用。一是用药之清扬而善走上达表之品，符合“治上焦如羽，非轻不举”的上焦温病治疗之古训；二是疏清并重，卫气兼顾，既疏达表卫以祛风热之外出，并以清肺以期截断温邪之内传。本发明的药物组合物对上呼吸道感染常见症状尤其是发热、咽痛、咳嗽等，见效快、疗效好，服用方便，无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及治疗感冒的药物领域，特别地，涉及一种治疗风热感冒的药物组合物。此外，本发明还涉及一种包括上述治疗风热感冒的药物组合物的制备方法。
背景技术
感冒是临床公认的发病率最高的疾病，75％的人每年至少患1次感冒，我国年均患感冒的人数高达10亿，据世界卫生组织统计，每年死于各种感冒的人数在200万以上。该病起病情况较急且有较为明显的症状，给患者的生活和工作带来诸多不便。由于比较常见，所以群众对该病治疗的认知和重视程度普遍较低，在治疗上往往会比较草率，多不去正规的医疗机构而自行选择应用药物进行治疗，这也是导致滥用感冒药成为造成严重不良反应的重要因素，更带来一定的社会问题。感冒用药目前已成为OTC(非处方药)市场的第一大类药品。有资料显示，美国因感冒发生的直接费用为29亿美元；我国主要用于感冒的医疗费用达92亿元，且呈现出逐年上升的趋势。
中医有着悠久的历史，西医传入前在中国医疗史上一直占独家统治地位，在治疗感冒等最为常见的疾病积累丰富的经验并形成了完整的治疗体系，有良好的疗效及较高的安全性，更是普遍受到群众和社会的公认。因此治疗感冒的中成药也成为了大家数家庭中的必备药物。基于国人在长期的生活中形成的对感冒疾病认知的程度，让所有患者接受正规的医学治疗显然难于实现，而患者自行应用药物治疗该药的现状更是无法改变。所以能为大众提供疗效更为确切、安全性更高的治疗感冒的药物是目前医学界所必须面临的挑战。
目前临床用于治疗感冒的药物主要分为两大类，西药类和中药类，其药物的研究现状如下。
西药方面，美国IAFP/PEN和FNP协会专家达成的关于普通感冒的共识指出，由于感冒病毒种类过多(目前已发现200种)、不断变异以及无法及时诊断等，限制了抗病毒药物的应用，造成感冒治疗缺乏针对性，治疗感冒的方案以对症为主，尚无特效感冒药，并且感冒患者的症状往往不只是1～2种，因此治疗感冒的药物多采用复方制剂，以及时全面控制症状。市场上的西药抗感冒类制剂成分常选用解热镇痛成分、收缩血管成分、中枢性镇咳成分、抗组胺成分、中枢兴奋成分、抗病毒成分及祛痰成分中一种或几种成分组合而成。但西药抗感冒副作用广泛且偶发严重不良反应事件，造成患者的用药安全性存在很大隐患。如果在不了解所含成分的情况下盲目选择多种药物，特别容易造成某些成分的重复使用，从而导致这些成分不良反应的累加，这样不但达不到治疗目的，甚至可能由于某种成分剂量过大造成药物中毒。所以能为大众提供更为有效、不良反应少、安全性高的药物是目前临床中首要解决的问题。
相比国外，我国运用中药治疗感冒的历史悠久，积累了无数宝贵的经验，其疗效好、副作用小，得到了广大医生和患者的认可。辨证施治是中医治疗疾病的一大特色，根据不同的症状将感冒分为风热感冒、风寒感冒、暑湿感冒等，感冒用药也因不同证型而异，分别治以辛凉解表、辛温解表、清暑解表，兼夹证则在解表的基础上分别配合化痰、消导、镇惊之法，体质虚弱者可采用扶正解表法。
目前市售的以“风热袭肺”型感冒为主治证候的中成药，相对于其发病率而言不多，说明了现有品种远远不能满足目前的临床需求。中医传统治疗感冒强调疏散风热为主，上市药品却多重清热解毒。
发明内容
本发明提供了一种治疗风热感冒的药物组合物，以解决现有的中成药无法满足治疗风热感冒的技术问题。
本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供了一种治疗风热感冒的药物组合物，药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶1～17份 荆芥2～28份 柴胡3～45份
了哥王2～25份 黄芩2～37份 紫珠4～45份
牛黄0.05～0.3份 薄荷素油0.005～0.09份。
进一步地，药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶2～5份 荆芥4～12份 柴胡5～17份
了哥王3～11份 黄芩7～13份 紫珠8～19份
牛黄0.12～0.20份 薄荷素油0.015～0.04份。
进一步地，紫珠为广东紫珠、裸花紫珠或大叶紫珠，牛黄为人工牛黄或天然牛黄。
本发明另一方面提供了一种治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将木蝴蝶、紫珠和了哥王粗碎。
将荆芥和柴胡加水蒸馏提取挥发油，将挥发油与薄荷素油合并用环糊精包合成挥发油包合物。
将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提，浓缩、干燥、粉碎、制成浸膏粉。
将浸膏粉、挥发油包合物和牛黄，混匀，制剂，得到治疗风热感冒的药物组合物。
进一步地，挥发油的提取方法为:
加入荆芥和柴胡总质量2～20倍水，加热蒸馏提取1～15小时。
进一步地，环糊精包合操作中，环糊精的用量为挥发油质量的2～20倍，包合操作采用研磨法、饱和水溶液法、胶体磨法、超声法、冷冻干燥技术、喷雾干燥技术中的一种。
环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
进一步地，挥发油包合物采用胶体磨法制备，环糊精为β-环糊精，β-环糊精的用量为挥发油质量的6～10倍，加水量为β-环糊精的质量的8～12倍，研磨时间为10～40分钟。
进一步地，木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并加入其总质量2～20倍的水提取1～5次，每次0.5～5小时。
干燥方法为减压干燥或喷雾干燥、微波干燥或冷冻干燥。
进一步地，木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠的水提次数为3次，第一次水提中加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量8～10倍水提取2～3小时，第二次水提和第三次水提中均加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量6～8倍水提取2～3小时。优选地，第一次水提中用水为98～100℃的水。
干燥方法为60～80℃下减压干燥。
进一步地，将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提操作还包括将荆芥和柴胡蒸馏后的药渣加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠中合并水提。
本发明具有以下有益效果：
本发明的药物组合物包括木蝴蝶、荆芥、柴胡、了哥王、黄芩、紫珠、牛黄和薄荷素油。
木蝴蝶味微苦，甘，凉。入肺、胃、肝经。功能清肺热，利咽喉，祛痰咳。因其质轻扬而走上，为我国南方及东南亚一带治疗温邪侵袭肺卫所致咽喉灼热肿痛、咳嗽声嘶等症习用之药，故用之为君药。
荆芥味辛微苦，性微温。以其辛开温散，能疏达表卫腠理，祛风热于表；微苦又能上清头目诸风，止头痛，明目，解肺、肝、咽喉热痛，消肿，除诸毒，发散疮痈(《滇南本草》)。《本草纲目》谓其能散风热，清头目，利咽喉。黄芩，味苦性寒，入肺、胃经。其性清肃，所以除邪；味苦所以燥湿；阴寒所以胜热，故主诸热(《本草经疏》)，为中医清上焦肺热常用之品，且有无黄芩不能凉肌达表之说。二者相须为用，能增强君药解表清热之功，故共为臣药。
柴胡味苦辛，性微寒。归肝，胆经。功能解表退热，疏肝解郁，升举阳气。为伤寒发汗解表要药(《滇南本草》)，又是引清气退热必用之药(《纲目》)。《本草汇言》亦言：清肌退热，柴胡最佳。了哥王味苦辛，性寒有毒，能消热解毒，化痰散结，消肿止痛；紫珠苦涩，凉。功擅清热、解毒。能治一切咽喉痛(《闽南民间草药》)，恶寒发热(《闽东本草》)；牛黄味苦甘性凉，清心凉肝，豁痰开窍，清热解毒。四药佐助君臣药迅速缓解发热及肺系咽喉灼热肿痛、咳嗽痰黄、声嘶等症。故共用为佐药。
薄荷素油系从薄荷新鲜茎和叶提取的挥发油，气味芳香，有调味药及驱风之功。一方面佐助君臣药解表散风、利咽止痛，又“性锐而轻清，善行头面”(《药品化义》)，为“风热家引经要药”(《本草经疏》)，能引诸药入肺卫，为佐使药。
本发明的药物组合物符合传统中医理论君臣佐使的理论，配伍精当，配合使用具有协同增效作用。一是用药之清扬而善走上达表之品，符合“治上焦如羽，非轻不举”的上焦温病治疗之古训；二是疏清并重，卫气兼顾，既疏达表卫以祛风热之外出，并以清肺以期截断温邪之内传。本发明的药物组合物具有清热疏风、解毒利咽、止咳化痰的作用，对上呼吸道感染常见症状尤其是发热、咽痛、咳嗽等，见效快、疗效好，服用方便，无毒副作用。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。
具体实施方式
以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明一方面提供了一种治疗风热感冒的药物组合物，药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶1～17份 荆芥2～28份 柴胡3～45份
了哥王2～25份 黄芩2～37份 紫珠4～45份
牛黄0.05～0.3份 薄荷素油0.005～0.09份。
本发明具有以下有益效果：
本发明的药物组合物包括木蝴蝶、荆芥、柴胡、了哥王、黄芩、紫珠、牛黄和薄荷素油。
木蝴蝶味微苦，甘，凉。入肺、胃、肝经。功能清肺热，利咽喉，祛痰咳。因其质轻扬而走上，为我国南方及东南亚一带治疗温邪侵袭肺卫所致咽喉灼热肿痛、咳嗽声嘶等症习用之药，故用之为君药。
荆芥味辛微苦，性微温。以其辛开温散，能疏达表卫腠理，祛风热于表；微苦又能上清头目诸风，止头痛，明目，解肺、肝、咽喉热痛，消肿，除诸毒，发散疮痈(《滇南本草》)。《本草纲目》谓其能散风热，清头目，利咽喉。黄芩，味苦性寒，入肺、胃经。其性清肃，所以除邪；味苦所以燥湿；阴寒所以胜热，故主诸热(《本草经疏》)，为中医清上焦肺热常用之品，且有无黄芩不能凉肌达表之说。二者相须为用，能增强君药解表清热之功，故共为臣药。
柴胡味苦辛，性微寒。归肝，胆经。功能解表退热，疏肝解郁，升举阳气。为伤寒发汗解表要药(《滇南本草》)，又是引清气退热必用之药(《纲目》)。《本草汇言》亦言：清肌退热，柴胡最佳。了哥王味苦辛，性寒有毒，能消热解毒，化痰散结，消肿止痛；紫珠苦涩，凉。功擅清热、解毒，能治一切咽喉痛(《闽南民间草药》)，恶寒发热(《闽东本草》)；牛黄味苦甘性凉，清心凉肝，豁痰开窍，清热解毒。牛黄可以为天然牛黄或人工牛黄。四药佐助君臣药迅速缓解发热及肺系咽喉灼热肿痛、咳嗽痰黄、声嘶等症。故共用为佐药。
薄荷素油系从薄荷新鲜茎和叶提取的挥发油，气味芳香，有调味药及驱风之功。一方面佐助君臣药解表散风、利咽止痛，又“性锐而轻清，善行头面”(《药品化义》)，为“风热家引经要药”(《本草经疏》)，能引诸药入肺卫，为佐使药。
上述治疗风热感冒的药物组合物，可以为汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂等其它剂型。
本发明的药物组合物符合传统中医理论君臣佐使的理论，配伍精当，配合使用具有协同增效作用。一是用药之清扬而善走上达表之品，符合“治上焦如羽，非轻不举”的上焦温病治疗之古训；二是疏清并重，卫气兼顾，既疏达表卫以祛风热之外出，并以清肺以期截断温邪之内传。本发明的药物组合物具有清热疏风、解毒利咽、止咳化痰的作用，对上呼吸道感染常见症状尤其是发热、咽痛、咳嗽等，见效快、疗效好，服用方便，无毒副作用。
进一步地，药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶2～5份 荆芥4～12份 柴胡5～17份
了哥王3～11份 黄芩7～13份 紫珠8～19份
牛黄0.12～0.20份 薄荷素油0.015～0.04份。
该配比的药物组合物配比更为合理，药效更好。
进一步地，紫珠为紫珠属的药物，其中广东紫珠、裸花紫珠或大叶紫珠较为常用。牛黄为人工牛黄或天然牛黄。人工牛黄相比天然牛黄的价格较为便宜，同时具备天然牛黄的药效，因此可选人工牛黄。
本发明另一方面提供了一种治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将木蝴蝶、紫珠和了哥王粗碎。
将荆芥和柴胡加水蒸馏提取挥发油，将挥发油与薄荷素油合并用环糊精包合成挥发油包合物。
将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提，浓缩、干燥、粉碎、制成浸膏粉。
将浸膏粉、挥发油包合物和牛黄，混匀，制剂，得到治疗风热感冒的药物组合物。
药材木蝴蝶需粗碎，黄芩无需粗碎，可提高有效成分的转移率。本发明的制备方法中将处方中的挥发油粉末化，提高了制剂中挥发油的稳定性。挥发油本身不稳定，易挥发，传统的制剂工艺多采用喷淋加入法，不能保证挥发油在制剂的稳定性，本发明中将其用环糊精包合，使其粉末化，大大提高了挥发油的稳定性和利用率。
治疗风热感冒的药物组合物可以为汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂等其它剂型。由于汤剂在携带与使用等方面有诸多不便。中药颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等剂型既能保持中医药的传统用药特色，又能最大限度地提取和保留处方中药物的有效成分，发挥其综合治疗作用，这些剂型与传统汤剂相比，具有性质稳定、质量可控、便于工业化生产和携带服用方便的优点。因此本发明中优选为将其制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。汤剂的制备方法可依据中药的熬制方法进行熬制。在将药物组合物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂的过程中，需加入相应的辅料，具体的制剂过程可按照常规剂型的制剂过程进行。如片剂的生产方法还需加入适量辅料，制成素片，或包薄膜衣或糖衣制成包衣片。胶囊剂的生产方法还需加入适量辅料，并需装入胶囊中。辅料可根据制剂需求进行选择一种或几种，如辅料可以为可溶性淀粉、玉米淀粉、糊精、麦芽糊精、甘露醇、蔗糖、预胶化淀粉、硫酸钙、聚维酮、交联聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、二氧化硅、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙醇、纯化水、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、炼蜜、糖浆、甜菊素、阿司帕坦。
可选地，挥发油的提取方法为：
加入荆芥和柴胡总质量2～20倍水，加热蒸馏提取1～15小时。
在该条件下，挥发油的提取效率较高，可避免浪费。优选地，荆芥、柴胡挥发油提取条件的加水量为药材总量的8～10倍量，蒸馏提取挥发油的时间为4～7h。
可选地，环糊精包合操作中，环糊精的用量为挥发油质量的2～20倍，包合操作采用研磨法、饱和水溶液法、胶体磨法、超声法、冷冻干燥技术、喷雾干燥技术中的一种。环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
选择该用量可使得挥发油的包合效果好，包合率高。另外胶体磨法制备挥发油包合物的工艺相比研磨法和饱和水溶液法，工艺简单、可行，并且还有包合时间短、包合率高、产量高等优势，适合工业化大生产，因此为优选的方法。
可选地，挥发油包合物采用胶体磨法制备，环糊精为β-环糊精，β-环糊精的用量为挥发油质量的6～10倍，加水量为β-环糊精的质量的8～12倍，研磨时间为10～40分钟。
荆芥、柴胡、薄荷素油包合方法，采用胶体磨法包合挥发油的工艺条件是以挥发油6～10倍量的β-环糊精，加水量为β-环糊精的8～12倍，研磨10～40分钟，挥发油包合率可达到较高水平。
可选地，木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并加入其总质量2～20倍的水提取1～5次，每次0.5～5小时。干燥方法为减压干燥或喷雾干燥、微波干燥或冷冻干燥。在该条件下，提取较为彻底，可避免浪费。
可选地，木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠的水提次数为3次，第一次水提中加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量8～10倍水提取2～3小时，第二次水提和第三次水提中均加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量6～8倍水提取2～3小时；优选地，第一次水提中用水为98～100℃的水；干燥方法为60～80℃下减压干燥。
步骤(3)的水提取条件为提取三次，加水量及提取时间为第一次加8～10倍量沸水提取2～3小时，第二次、第三次加6～8倍量常温水提取2～3小时，提取液浓缩后在60～80℃减压干燥，在该范围内有效成分提取及保留率均较高。第一次提取用水为温度较高，可避免提取过程中有效成分黄芩苷被酶水解。第二、三次提取用水为常温水，温度较低，如10～30℃的水。
可选地，将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提操作还包括将荆芥和柴胡蒸馏后的药渣加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠中合并水提。
荆芥和柴胡蒸馏后的药渣可能还有残留的有效成分，将其与木蝴蝶、了哥王、黄芩、紫珠合并水提，可将残留的有效成分提取，进一步提高利用率。
实施例1
本发明药物组合物有效成分的原料组成及重量为：
木蝴蝶10份 荆芥15份 柴胡25份
了哥王15份 黄芩25份 裸花紫珠20份
人工牛黄0.25份 薄荷素油0.08份。
本发明药物组合物制备方法的工艺步骤为：
(1)取木蝴蝶、裸花紫珠、了哥王粗碎，备用。
(2)取荆芥、柴胡加10倍量水加热蒸馏提取法提取挥发油7小时，所得挥发油与薄荷素油合并用10倍量β-环糊精加6倍量水以研磨法包合成包合物。
(3)上述药渣与木蝴蝶、了哥王、黄芩、裸花紫珠合并水提分别加15倍沸水、12倍、12倍常温水提取三次，提取时间分别为3小时、2小时、2小时，收集滤液，与上述提取挥发油的滤液合并，减压浓缩至密度约1.20～1.30，50℃微波真空干燥，粉碎成细粉。
(4)将上述浸膏粉加入挥发油包合物、人工牛黄，混匀，加适量辅料，搅拌均匀，加80％乙醇溶液制成颗粒，干燥后整粒，用压片机压制成型。然后在合适的装置中向药片连续喷淋成膜材料(含有常规的含聚合物的包衣物质)，至包衣合格，即制成片剂。
实施例2
本发明药物组合物有效成分的原料组成及重量为：
木蝴蝶6份 荆芥12份 柴胡15份
了哥王9份 黄芩15份 大叶紫珠15份
人工牛黄0.20份 薄荷素油0.06份。
本发明药物组合物制备方法的工艺步骤为：
(1)取木蝴蝶、大叶紫珠、了哥王粗碎，过10目筛。
(2)将荆芥、柴胡加8倍量水以加热蒸馏提取法提取挥发油8小时，所得挥发油与薄荷素油合并用8倍量羟丙基-β-环糊精加10倍量水以胶体磨法包合成包合物。
(3)上述药渣与木蝴蝶、了哥王、黄芩、大叶紫珠合并水提分别加18倍、15倍提取两次，提取时间分别为4小时、3小时，收集滤液，与上述提取挥发油的滤液合并，浓缩至相对密度约1.06～1.10，进风温度150℃、出风温度100℃，喷雾干燥。
(4)将上述浸膏粉加入挥发油包合物、人工牛黄，混匀，加适量糊精、甜菊素制成颗粒剂。
实施例3
本发明药物组合物有效成分的原料组成及重量为：
木蝴蝶5份 荆芥9份 柴胡12份
了哥王7份 黄芩12份 广东紫珠12份
天然牛黄0.18份 薄荷素油0.04份。
本发明药物组合物制备方法的工艺步骤为：
(1)取木蝴蝶、广东紫珠、了哥王粗碎，备用。
(2)将荆芥、柴胡加8倍量水加热蒸馏提取法提取挥发油6小时，所得挥发油与薄荷素油合并用10倍量β-环糊精加15倍量水以饱和水溶液法包合成包合物。
(3)上述药渣与木蝴蝶、了哥王、黄芩、广东紫珠合并水提分别加8倍、6倍、6倍、6倍水提取四次，提取时间分别为3小时、2小时、2小时、2小时，收集滤液，与上述提取挥发油的滤液合并，减压浓缩至相对密度约为11～13，冷冻干燥、粉碎成细粉。
(4)将上述浸膏粉加入挥发油包合物、天然牛黄，混匀，加适量辅料，装入胶囊中。
实施例4
本发明药物组合物有效成分的原料组成及重量为：
木蝴蝶3份 荆芥6份 柴胡9份
了哥王6份 黄芩9份 广东紫珠9份
人工牛黄0.10份 薄荷素油0.02份。
本发明药物组合物制备方法的工艺步骤为：
(1)取木蝴蝶、广东紫珠、了哥王粗碎，备用。
(2)将荆芥、柴胡加8倍量水加热蒸馏提取法提取挥发油6小时，所得挥发油与薄荷素油合并用10倍量羟丙基-β-环糊精加15倍量水以胶体磨法包合成包合物。
(3)上述药渣与木蝴蝶、了哥王、黄芩、广东紫珠合并水提分别加7倍沸水、5倍、5倍常温水提取三次，提取时间分别为3小时、2小时、2小时，收集滤液，与上述提取挥发油的滤液合并，减压浓缩、70℃干燥、粉碎成细粉。
(4)将上述浸膏粉加入挥发油包合物、人工牛黄，混匀，加适量辅料制成颗粒剂。
试验例1
药效学实验，下述试验是在上述实施例4的基础上进行的，经验证，实施例中的药物组合物有良好的效果。所使用的生药为实施例4中不包含辅料的药物组合物，即浸膏粉、挥发油包合物和牛黄的混合物。市售药物对照组中使用的市售药物为xx公司生产的风热感冒颗粒。
1.解热作用
(1)酵母致大鼠发热模型实验
实验方法：SD大鼠适应性喂养3d，每天上下午各测体温1次(体温计插入肛门2cm，测定直肠温度，测温时轻轻挤出直肠内粪块)，选取体温在36.3～38.0℃，且体温变化不超过0.5℃的大鼠制备发热模型。将合格大鼠随机分为空白对照组、模型组、市售药物对照组(2.70g/kg)、药物组合物高(7.60g生药/kg)、中(3.80g生药/kg)、低(1.90g生药/kg)剂量组，每组10只。实验当日每隔1h测体温1次，连续2次，取其平均值作为基础体温。将体温合格的各给药组和模型组大鼠按10ml/kg剂量背部皮下注射20％干酵母混悬液，制备大鼠干酵母发热模型，空白对照组皮下注射等体积生理盐水。发热模型建立6h后，分别以相应药物及剂量灌胃给予大鼠，空白组和模型组给予等量生理盐水，灌胃体积为20ml/kg。测定给药后1、2、3、4h体温变化，并按下式计算4h内解热作用抑制率。结果见表1。
表1对酵母致大鼠发热的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01
结论：本药物组合物不同剂量均能降低干酵母致大鼠发热模型体温，解热作用与市售对照组相当，说明本药物组合物对酵母致大鼠发热模型有一定的解热作用。
(2)致家兔发热实验
实验方法：取体重1.5～2.0kg的新西兰大白兔，雌雄各半，于实验室预养3d，每天适应性测肛温2次(末端涂抹少许凡士林，插入兔肛门，深度约为3cm，电子体温计报鸣时，记录体温)。实验前禁食不禁水12h，测量肛温2次，间隔30min，筛选基础体温在38.2～39.5℃，且自身体温变化小于0.3℃的家兔用于后续实验。用生理盐水配制0.5μg/mlLPS溶液100ml，实验前将内毒素溶液置于38℃水中温浴。家兔耳缘静脉缓慢注入内毒素溶液1.0ml/kg复制家兔发热模型，空白对照组注入等量生理盐水，1h后测定家兔肛温(T)。选取体温上升＞0.6℃的模型家兔36只，随机分为模型组、市售药物对照组(1.40g/kg)、药物组合物高(3.94g生药/kg)、中(1.97g生药/kg)、低(0.985g生药/kg)剂量组，每组6只，空白对照组选取体温合格的6只家兔。各给药组分别灌胃给予相应药物1次，给药容积为4ml/kg，空白对照组和模型组给予等量蒸馏水，给药后每1h测肛温一次(Ti，i＝1，2，3，4，5，6)，连续测定6h。计算6h内温度变化平均值(ΔT)，并按下式计算6h内药物降低内毒素致家兔发热模型体温的百分率(％)。结果见表2。
表2对内毒素致家兔解热的影响(n＝6)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物解热作用较强。
2.止咳化痰作用
(1)对浓氨水喷雾法诱导小鼠咳嗽的影响
实验方法：取体重18～20g KM小鼠(雌雄各半)按体重随机分为空白对照组、市售药物对照组、药物组合物高、中、低剂量组，每组10只。各给药组分别灌胃给予相应药物；空白对照组给予等量的蒸馏水，20ml/kg，1次/d，共7d。末次给药前禁食不禁水12h，于末次给药0.5h后，将300ml广口瓶置于桌面，用移液器将0.1ml浓氨水吹打于棉球上，并将其置于广口瓶内，放入小鼠，盖上瓶盖，观察小鼠的咳嗽反射(腹肌收缩，张大嘴，有时有咳嗽声)，记录下从放入小鼠到小鼠发生咳嗽反射的时间即咳嗽潜伏期和3min内动物咳嗽次数，并计算咳嗽抑制率和止咳活性。结果见表3。
表3对氨水引咳小鼠的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与药物比较组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：结果表明不同剂量的药物组合物均具有较好的止咳作用，且明显优于市售药物对照组。
(2)对小鼠气管段酚红分泌的影响
实验方法：取体重18-20g KM小鼠(雌雄各半)，随机分为空白对照组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组10只。各给药组分别灌胃给予相应药物，空白对照组给予等量的蒸馏水，给药剂体积20ml/kg，1次/d，共7d。末次给药前禁食不禁水12h，于末次给药后，各组动物腹腔注射0.5％酚红生理盐水溶液0.5ml/只，注射酚红0.5h后处死动物，仰位固定，颈部拉直，解剖分离出气管，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，用5％NaHCO3溶液冲洗气管3次，每次0.5ml，收集灌洗液，3000r/min离心10min，取上清，用5％NaHCO3溶液调“0”，在波长546nm处测OD值，并根据酚红的标准曲线计算酚红含量(μg/ml)，记录结果并按下式计算各给药组化痰率(％)。结果见表4。
表4对气管酚红排泌的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：药物组合物具有较好的化痰作用。
3.抗炎作用
(1)二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验
实验方法：取体重18～22g KM雄性小鼠按体重随机分为模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，共6组，每组20只。禁食不禁水12h后，各组分别灌胃给予相应药物，给药剂量20ml/kg，模型组给予等量的蒸馏水。给药0.5h后，每只小鼠于右耳廓内外侧涂予0.04ml二甲苯，左耳作为对照。造模后1.5h脱颈椎处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm打孔器分别在同一部位摘取小鼠双耳片，精密称重，求左、右耳片重量，计算耳肿胀度。结果见表5。
肿胀度(mg)＝右耳片质量(mg)－左耳片质量(mg)
表5对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝20)
注：与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物具有一定的抗炎作用。
(2)对小鼠毛细血管通透性的影响实验
实验方法：取体重18～22g KM小鼠140只，雌雄各半，按体重随机分成空白对照组、模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组20只。各给药组分别灌胃给予相应药物，空白对照组和模型组给予等量蒸馏水，给药容积为20ml/kg，1次/d，连续3d。于末次给药15min后，尾静脉注射l％EvansBlue生理盐水0.1ml/10g。除空白对照组腹腔注射生理盐水0.2ml/10g外，其余组腹腔注射0.5％醋酸生理盐水溶液20ml/kg。30min后处死小鼠，剪开腹部皮肤，分离肌肉，暴露腹腔，用6ml生理盐水反复冲洗腹腔内EvansBlue溶液，收取3ml腹腔混合液，加入0.1mol/L NaOH溶液0.1ml，混匀后经3000r/min离心10min，取上层清液，用分光光度法在波长590nm处测定吸光度值，比较各组吸光度的差异。结果见表6。
表6对醋酸致小鼠毛细血管通透性的影响(n＝20)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物具有一定的抗炎作用，且强于市售药物对照组。
4.止痛作用
(1)小鼠扭体实验
实验方法：取体重18～22g KM小鼠(雌雄各半)，随机分为模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组10只。各给药组分别以相应药物灌胃，给药体积为20ml/kg，模型组给予等量蒸馏水。给药0.5h后，各组动物腹腔注射0.6％冰乙酸10ml/kg，观察15min内各组小鼠出现扭体反应的扭体次数，计算药物抑制小鼠扭体反应的百分比值(％)。结果见表7。
表7对冰醋酸致小鼠疼痛的影响(n＝10)
注：与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01
结论：本药物组合物高、中剂量对冰醋酸致小鼠疼痛模型有一定止痛作用，且作用强于市售药物对照组。
(2)小鼠热板实验
实验方法：取体重18～22g的雌性KM小鼠放置于预热至(55±0.5)℃金属板上，以小鼠跳跃反应潜伏期作为痛阈指标。实验前测定痛阈值，连续两次，剔除潜伏期小于5s或大于30s动物，并以60s为截止时间，测定两次痛阈值的平均值作为给药前的基础痛阈值。按基础痛阈值的高低随机分为空白对照组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组20只。实验前禁食不禁水12h，各组分别灌胃给予相应药物，空白对照组给予等量的蒸馏水，给药体积为20ml/kg。测定给药后0.5h、1.0h、1.5h和2h的痛阈值。结果见表8。
表8对热板致小鼠疼痛的影响(n＝20)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物对热板致小鼠疼痛模型具有一定止痛作用，作用强于市售药物对照组。
5.抗过敏作用
(1)大鼠颅骨肥大细胞脱颗粒的影响
实验方法：另取体重150～180g SD雄性大鼠，按体重随机分成空白对照组、模型组、市售药物对照组(2.70g/kg)、药物组合物高(7.60g生药/kg)、中(3.80g生药/kg)、低(1.90g生药/kg)剂量组，每组10只。各给药组分别灌胃给予相应药物，给药体积20ml/kg，1次/d，连续6d，空白对照组和模型组给予等体积蒸馏水。于第6d，给药后1h，除空白对照组外，将1:5大鼠卵白蛋白抗血清0.1ml注射大鼠颅顶皮下组织。48h后，尾静脉注射以0.5％伊文思蓝溶液配成的2mg/ml的卵白蛋白溶液，注射量10ml/kg。30min后处死大鼠，常规方法制备颅骨膜切片，切片脱蜡复水后放入甲苯胺蓝溶液染液30s，蒸馏水洗2次，每次3～5min，30％酒精分色。在全片视野上、中、下、左、右5个视野倍镜下(×400)对脱颗粒的肥大细胞(包膜出现明显破裂或有颗粒外逸为脱颗粒)和肥大细胞总数进行计数，每只动物计数为该5个视野计数的均数。肥大细胞脱颗粒率(％)计算按下式计算。结果见表9。
表9大鼠颅骨脑膜肥大细胞计数统计(n＝10)
注：与空白对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物具有一定抑制过敏反应的能力。
(2)对组织胺致豚鼠离体回肠收缩的影响
实验方法：豚鼠回肠标本的制备，实验前豚鼠禁食12h，自由饮水。颈椎脱位处死后，打开腹腔，取出一段长约12cm回肠，放入预冷Kreb’s营养液中，沿肠壁除去肠系膜，用Kreb液冲洗肠腔柱，然后将回肠剪成数段长1.5～2cm的标本备用。设置仪器参数：增益50mv，时间常数T直流(DC)，滤波频率10Hz，扫描速度1.25s/div。取一标本回肠管置于含10ml温度为(37.5±0.5)℃Kreb’s营养液的麦氏浴槽中，持续通入95％O2和5％CO2的混合气体，调节流速使平均每秒1～2个气泡。在其两端对角处分别用医用真丝编织线打结，一端系在L型通气管上，加以固定，另一端连接固定于肌张力换能器上并引至计算机接口，预置前负荷0.5g，稳定20min，用BL-420S型生物机能系统进行描记，记录回肠段自发收缩，待回肠段收缩稳定后进行实验。分组及给药：取SPF级雄性豚鼠，将相同回肠段分组(n＝10)，即模型组、市售药物对照组(1.5mg/ml)、药物组合物高(4.24mg生药/ml)、中(2.12mg生药/ml)、低(1.06mg生药/ml)剂量组。按上述所述方法制备回肠标本，待自发节律稳定后，每组均加入0.025mg/ml的组胺溶液20μl进行造模，达最大收缩时，再分别加入Kreb’s营养液、扑尔敏溶液、市售药物对照溶液、药物组合物高、中、低剂量溶液，模型组给予等量的Kreb’s营养液。观察并记录加组胺后以及给药后5min的平均张力，按以下公式计算其抑制率。结果见表10。.
表10对组胺致豚鼠离体回肠收缩作用的影响(n＝10)
注：与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物具有抑制过敏反应的能力，且强于市售药物对照组。
6.体内外抗病毒作用
(1)体外抗流感病毒试验
实验方法：
药物对流感病毒增殖的抑制作用：称取适量药物组合物、市售药物，以DMEM(10％FBS)为溶媒，配成适量浓度的溶液。取细胞密度达90％的MDCK细胞培养板，弃培养液，接种100TCID50的病毒液，100μL/孔，置于37℃、5％CO2培养箱中吸附2h后，用细胞维持液轻洗细胞表面3遍，然后加入最大无毒浓度以下6个相应稀释度的药物组合物药液，设市售药物为阳性药物对照组，100μL/孔，同时设细胞对照和病毒对照，每个浓度4个复孔。置37℃、5％CO2培养箱中培养，分别继续培养48h，在病毒对照+++～++++时弃培养液上清，每孔加入含5mg/ml MTT的培养液50μl，继续培养2～3h后洗去MTT上清，加入DMSO溶解液每孔100μl，混匀，5～10min后，用酶标仪测570nm波长下的OD值。并按下公式计算药物对流感病毒抑制率、IC50及治疗指数TI。结果见表11
药物对流感病毒神经氨酸酶活力的影响：取药物组合物抗流感病毒实验48h后细胞，加入RIPA细胞裂解液，裂解细胞，备用。按照试剂盒说明书操作，在96孔荧光酶标板内每孔递次加入70μl神经氨酸酶检测缓冲液，10μl神经氨酸酶，及10μl样品。振动摇匀1min后，加入10μl神经氨酸酶荧光底物。再振动1min，37℃孵育30min。荧光测定激发波长为322nm，发射波长为450nm。根据荧光强度计算各组样品组织中神经氨酸酶的相对活力。结果见表12。
实验结果
表11不同药物对流感病毒增殖的抑制作用
表12对鼠源流感病毒神经氨酸酶活力的影响(168h,n＝4)
注：与细胞对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与病毒对照组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01。
结论：在对MDCK细胞最大无毒浓度下，药物组合物有显著抑制鼠源流感病毒(A/FM/1/47 1:160)作用，同时能在一定程度上降低流感病毒的活力。
(2)体内抗流感病毒实验
实验方法：药物对甲Ι型流感病毒小鼠的治疗作用：取体重14～16g KM雌性小鼠，按体重随机分为正常对照组、病毒对照组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组10只。除正常对照组，其余各组小鼠经戊巴比妥轻度麻醉后，均以肺流感病毒10-5滴鼻法感染病毒，40uL/只。感染病毒2h后市售药物对照组、药物组合物高、中、低剂量组按上述剂量灌胃给药，正常对照组和病毒对照组灌胃等体积的蒸馏水，20mL/k g，2次/天，连续给药7天。记录给药后一周内各组小鼠感染后死亡情况，计算死亡保护率、平均存活天数、延长生命率。结果见表13。
表13对流感病毒FM1感染小鼠的治疗效果
注：与正常对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与病毒对照组相比，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物对A/FM/1/47(H1N1)感染的小鼠肺炎具有一定的保护作用。
(3)体内抗柯萨奇病毒实验
实验方法：药物组合物体内抗CB3实验：取70只4周龄BalB/C雄性小鼠，按体重随机均分为空白对照组、病毒对照组、阿昔洛韦组(0.260g/kg)、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，共7 组，每组10只。感染部位常规消毒后，模型对照组和各给药组动物腹腔注射103TCID50CB30.2ml/只，空白对照组注射等量DMEM培养基，观察并记录小鼠发病及死亡情况。感染CB3病毒24h后，各组动物分别灌胃给予相应药物，灌胃给药体积为20ml/kg，1次/d，空白对照组和病毒对照组灌胃等量生理盐水，连续给药10d。每天观察小鼠的体重、活动状态、饮食情况、体型和毛色变化等生存状况以及发病和死亡情况。
结论：体内抗CB3实验表明，本药物组合物高、中剂量具有一定对抗CB3致心肌细胞病理损害、肝细胞病变、肺组织病变和肠组织病变的作用，且作用较明显。
7抗细菌作用
(1)体外抗菌作用(纸片琼脂扩散法)
实验方法：取直径10cm平皿，倾入营养琼脂培养基20ml，冷凝后用灭菌的棉签蘸取供试菌菌液均匀涂抹在培养基表面，室温放置2～3min，用无菌镊子将在不同浓度的药液中浸润的纸片均匀间隔贴于各琼脂培养基表面，轻压纸片使接触良好，放入37℃恒温培养箱中，24h后取出，观察抑菌圈，测量并记录结果。每个浓度的药物抑菌实验重复3次，抑菌结果为3次实验平均值。判定标准：抑菌圈直径小于9mm为低度敏感，9.1～11mm为中度敏感，11.1～15mm为高度敏感。结果见表14。
表14不同浓度药物组合物对各种致病菌的作用(体外实验)(n＝3)
结论：本药物组合物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌均有一定抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌的抑制作用最为明显。
(2)体内抗菌实验
实验方法：选取健康小鼠(雌雄各半)，随机分成空白对照组、模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)，药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组20只。各给药组按剂量连续灌胃给药3d，1次/d，空白对照组和模型组给予等量生理盐水。末次给药前小鼠禁食12h，给药30min后，根据菌株毒力的预试情况选用使80％～100％小鼠死亡的金黄色葡萄球菌的干酵母悬液0.5ml/只，给小鼠腹腔注射造成感染(空白对照组注射等量干酵母生理盐水溶液)。感染后6h再给药1次，观察和记录各组动物感染后7d内的反应情况以及死亡数，计算各组动物平均存活天数及死亡率。结果见表15。
表15对金葡菌感染小鼠的保护作用
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物可显著降低金黄色葡萄球菌诱导小鼠感染的死亡率，延长小鼠存活时间，具有一定的体内抗菌作用。
8免疫调节作用
(1)对小鼠脾淋巴细胞增殖实验(MTT法)
实验方法：取体重18～22g Balb/C小鼠(雌雄各半)，随机分为空白对照组、模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组20只。各给药组按相应药物灌胃给药，空白对照组和模型组灌胃给予等体积蒸馏水，1次/d，20ml/kg，共7天。实验开始第5天，模型及给药组小鼠连续腹腔注射环磷酰胺50mg/kg，1次/d，连续给予2d，空白对照组小鼠腹腔注射等量无菌生理盐水。实验结束后，小鼠断颈处死，无菌取出小鼠脾脏，按小鼠脾脏淋巴细胞分离试剂盒操作，分离小鼠脾淋巴细胞。以完全营养液配成1×106个/ml的脾细胞悬液。取100μl加入到96孔细胞培养板，每孔含1×105/ml个细胞，37℃，5％CO2饱和湿度培养箱培养48h后，每孔加入10μlMTT溶液。继续培养4h后，每孔加入Formazan溶解液100μl，于振荡器上充分震荡30min。在570nm波长下用全自动酶标仪测定吸光度A，平行检测培养基A值(背景干扰)，按下列公式计算试验组A＇值、模型组A＇值和脾淋巴细胞增值率(％)。结果见表16。
试验组A′值＝试验组A值－培养基A值
模型组A′值＝模型组A值－培养基A值
表16对脾淋巴细胞增殖的影响(n＝20)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01
结论：本药物组合物有较好的增强免疫作用，高、中剂量作用明显。
(2)对体液免疫的影响—炭粒廓清法
实验方法：取体重18～22g KM小鼠(雌雄各半)，按体重随机分成空白对照组、模型组、市售药物对照组(3.90g/kg)、药物组合物高(10.96g生药/kg)、中(5.48g生药/kg)、低(2.74g生药/kg)剂量组，每组10只。各给药组分别灌胃给予相应药物，灌胃体积为20ml/kg，1次/d，连续给药7d，空白对照组和模型组灌胃给予等体积蒸馏水。分别在实验开始第1、3、5天，模型组和给药组腹腔注射80mg/kg的环磷酰胺，1次/d。空白对照组给腹腔注射等量无菌生理盐水。末次给药前12h禁食不禁水。给药1h后，尾静脉注射20％印度墨汁10ml/kg。于注入墨汁后2min及10min，用特制取血吸管从小鼠眼眶后静脉丛取血0.02ml，立刻吹入2ml0.1％Na2CO3溶液中，吸管于该液中吸入、吹出数次，以充分洗出吸管壁附着的血液，充分混匀。于分光光度计上680nm处测定吸光度A，0.1％Na2CO3溶液作为空白调零。取血完毕后，立即处死小鼠，分别取出肝、脾和胸腺并称重。按下式计算廓清指数K、吞噬系数(校正吞噬指数)α及免疫脏器指数。结果见表17。
式中A表示0.1％Na2CO3血溶液的吸光度，t表示时间，W表示小鼠体重，WLS表示肝脾合重量，免疫脏器质量分别为脾或胸腺的质量。
表17对免疫抑制小鼠非特异性免疫功能和免疫脏器指数的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与市售药物对照组比较，◆P＜0.05，◆◆P＜0.01。
结论：本药物组合物有促进免疫作用，并优于市售药物对照组。
试验例2
本发明的急性毒性试验。
试验方法：
由于KM小鼠灌胃最大给药量的药物组合物2次，未见动物死亡，故测定该药的最大给药量。选取健康合格KM小鼠30只，雌雄各半(雄鼠体重19.0～21.9g，雌鼠体重18.5～21.9g)，随机分为2组，分别为药物组(n＝20)和空白对照组(n＝10)，药物组灌胃药物组合物105.6g生药/kg，空白对照组给予等体积纯化水。24小时内灌胃2次(间隔时间不少于4小时)，每次给药体积为0.25ml/10g体重。给药当天持续观察至药后4小时，之后每天观察1次，连续14天观察动物的一般状况和死亡情况；药后第1、2、3、7和14天测定动物体重，并计算其体重增长；观察结束后，所有受试动物进行大体解剖观察。
结果：
(1)对一般状况的影响
KM小鼠24小时内2次灌胃药物组合物后，连续观察14天，动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、排泄物和饮食等一般状况均未见明显异常，也未见动物死亡。
(2)对体重及体重增长的影响
KM小鼠24小时内2次灌胃药物组合物后，对小鼠体重和体重增长未见明显影响。
(3)解剖观察
试验结束后，KM小鼠脱颈椎处死，解剖，肉眼观察各主要脏器均未见明显异常。
结论：在本试验研究条件下，KM小鼠24小时内2次灌胃药物组合物，其最大给药量为105.6g生药/kg(相当于临床剂量0.7g生药/kg的151倍)。给药后，未见明显的急性毒性反应。
试验例3
本发明的急性毒性试验。
方法：选取健康合格SD大鼠128只，随机区组分为4组(n＝32，雌雄各半)，分别为药物组合物高、中、低剂量组和空白对照组，即药物组合物32.0、12.0和6.0g生药/kg，相当于临床剂量的46、17和8倍，空白对照组给予等体积的纯化水，给药浓度为2.11、0.80和0.40g生药/ml，其中2.11g生药/ml为最大给药浓度。每天灌胃1次，灌胃体积为1.5ml/100g体重，连续给药3个月，停药恢复1个月，每天观察动物外观体征、行为活动、呼吸、排泄物等一般状况；每周测定体重和摄食量1次；每组于给药结束和恢复期结束处理动物数分别为20只和12只，并对每只处理动物的眼科、尿液、血液学、血液生化学等指标进行观察和检测，解剖大体观察及脏器组织病理学检查。
结果：
(1)一般状况
整个试验期间，所有动物未见濒死或死亡。
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物32.0g生药/kg组动物给药后出现流涎或口周毛潮湿、唾液分泌过多，其持续时间最长19分钟，停药(星期天)或恢复期均未见该现象，且唾液腺组织病理学检查未见改变，提示该现象为一过性流涎，本试验剂量下不会引起动物的明显毒性反应。
动物其余外观体征、行为活动、呼吸、排泄物等一般状况均未见明显异常反应。
(2)体重及体重增长
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的体重和体重增长与同期空白对照组相比均未见明显差异。
(3)摄食量
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的摄食量与同期空白对照组相比均未见明显差异。
(4)尿液
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的尿液与同期空白对照组相比未见明显差异。
(5)眼科
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组和空白对照组动物的眼睑、眼眶、眼球、泪腺、结膜、角膜和玻璃体等均未见异常改变。
(6)血液学指标
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的白细胞计数(WBC)及分类、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)、红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、红细胞分布宽度(RDW-S)、血小板(PLT)、血小板平均体积(MPV)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、大型血小板比率(P-LCR)、网织红细胞、凝血酶原时间(PT)和部分活化凝血时间(APTT)等血液学指标与同期空白对照组比较，均未见与供试品相关的异常改变。
(7)血液生化学指标
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)、尿素(UREA)、肌酐(CERA)、血糖(GLU)、总胆固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、总胆红素(TBIL)和电解质(K+、Na+、Cl-)等血液生化学指标与同期空白对照组比较，均未见与供试品相关的异常改变。
(8)脏器重量和脏器系数(脏体比和脏脑比)
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，药物组合物各剂量组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胸腺等主要脏器重量及脏器系数均未见与供试品相关的改变。
(9)大体解剖观察
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，解剖大体观察各动物心、肝、脾、肺、肾、生殖系统、胃肠道等消化系统等各脏器或组织大小、形态、颜色、质地均未见异常改变。
(10)组织病理学
SD大鼠连续灌胃药物组合物3个月和停药恢复1个月，各组动物的心、肝、脾、肺(附主支气管)、肾(双侧)、胸腺、肾上腺(双侧)、甲状腺(双侧)、脑、垂体、子宫(双侧)和子宫颈、卵巢(双侧)和输卵管、阴道、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、膀胱、乳腺、肠系膜淋巴结、主动脉弓、坐骨神经、胰腺、食管、气管、颌下腺、腮腺、舌下腺、脊髓(颈、胸、腰椎)、眼、哈氏腺、骨(股骨和胸骨)、淋巴结(给药局部淋巴和肠系膜淋巴)和骨骼肌(股)等脏器组织均未见与药物相关的病理学改变。
结论：综上所述，如表18所示，在本试验研究条件下，SD大鼠灌胃药物组合物3个月多次给药毒性试验的安全剂量为32.0g生药/kg(该剂量为最大给药浓度2.11g生药/ml，最大给药体积1.5ml/100g)，相当于临床成人剂量46倍，在本试验剂量范围内，未见明显的由供试品引起的毒性靶组织和器官。
表18药物组合物毒理学试验研究总结
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗风热感冒的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶1～17份 荆芥2～28份 柴胡3～45份
了哥王2～25份 黄芩2～37份 紫珠4～45份
牛黄0.05～0.3份 薄荷素油0.005～0.09份。
2.根据权利要求1所述的治疗风热感冒的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：
木蝴蝶2～5份 荆芥4～12份 柴胡5～17份
了哥王3～11份 黄芩7～13份 紫珠8～19份
牛黄0.12～0.20份 薄荷素油0.015～0.04份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗风热感冒的药物组合物，其特征在于，所述紫珠为广东紫珠、裸花紫珠或大叶紫珠，所述牛黄为人工牛黄或天然牛黄。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将木蝴蝶、紫珠和了哥王粗碎；
将荆芥和柴胡加水蒸馏提取挥发油，将所述挥发油与薄荷素油合并用环糊精包合成挥发油包合物；
将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提，浓缩、干燥、粉碎、制成浸膏粉；
将所述浸膏粉、所述挥发油包合物和牛黄，混匀，制剂，得到所述治疗风热感冒的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述挥发油的提取方法为:
加入荆芥和柴胡总质量2～20倍水，加热蒸馏提取1～15小时。
6.根据权利要求4所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述环糊精包合操作中，所述环糊精的用量为挥发油质量的2～20倍，包合操作采用研磨法、饱和水溶液法、胶体磨法、超声法、冷冻干燥技术、喷雾干燥技术中的一种；
所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
7.根据权利要求6所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述挥发油包合物采用胶体磨法制备，所述环糊精为β-环糊精，所述β-环糊精的用量为挥发油质量的6～10倍，加水量为所述β-环糊精的质量的8～12倍，研磨时间为10～40分钟。
8.根据权利要求6所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并加入其总质量2～20倍的水提取1～5次，每次0.5～5小时；
所述干燥方法为减压干燥或喷雾干燥、微波干燥或冷冻干燥。
9.根据权利要求4所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠的水提次数为3次，第一次水提中加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量8～10倍水提取2～3小时，第二次水提和第三次水提中均加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠总质量6～8倍水提取2～3小时；优选地，第一次水提中用水为98～100℃的水；
所述干燥方法为60～80℃下减压干燥。
10.根据权利要求4～9中任一项所述的治疗风热感冒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述将木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠合并水提操作还包括将荆芥和柴胡蒸馏后的药渣加入木蝴蝶、了哥王、黄芩和紫珠中合并水提。
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