CN106699812A - 替诺福韦前药的制备和纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替诺福韦前药的制备和纯化方法。具体是9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备和纯化方法。本方法以包含两种异构体的混合物(中间体1)为起始原料，结晶去除部分杂质得到中间体2，再使用拆分剂对中间体2进行拆分得到中间体3，中间体3经过重结晶，进一步提高纯度得到中间体4，最后游离去除拆分剂得到9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。本发明避免了HPLC制备柱分离纯化操作，适合工业化生产，且产率高，纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备和纯化方法。
背景技术
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(Ia)，结构如下所示。
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(Ia)是替诺福韦(PMPA)的前药，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)活性。
替诺福韦(PMPA)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒,用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxilfumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
由于富马酸替诺福韦酯对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，有的新型前药已处在I/II临床研究阶段，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)，GS-7340与替诺福韦酯和替诺福韦相比，GS-7340在PBMCs中产生的活性成分替诺福韦总浓度为替诺福韦酯和替诺福韦的10倍和30倍。然而，GS-7340在血浆中还有一定程度的降解，在血浆中可检测到1-2％的代谢产物-替诺福韦，从而不可避免地存在像替诺福韦酯所产生的毒副作用，导致药物使用的安全性存在问题。因此，进一步研究开发具有高疗效低毒性的替诺福韦前药具有重要意义。
本公司意外地发现了一种与现有技术相比药效更高而副作用大幅降低的化合物Ia(专利PCT/CN2013/079123)，与GS-7340相比，Ia在血浆中足够稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度反而大大提高了。
化合物Ia与GS7340一样，在细胞内都会释放出活性成分PMPA。其辅助基团设计巧妙，结构上和GS7340只有一个甲基的区别，辅助基团在细胞内的脱落机制和方式与GS7340基本相同。可以预见，化合物Ia由于吸收和分布上优势，将比TDF等前药更为有效地发挥其活性成分PMPA的药效，作为最有潜力的新一代PMPA前药造福于广大患者。
在专利PCT/CN2013/079123中报道了化合物Ia的制备方法，如下所示。
9-(R)-[2-[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]腺嘌呤(起始原料A)和2-氨基异丁酸异丙酯(起始原料B)经过缩合得到中间体1(含有Ia和Ib)，再经过HPLC 制备分离得到化合物Ia。
专利PCT/CN2013/079123报道的制备方法仅适合毫克级规模的制备，不适宜于工业化生产。为将该药物快速推向市场，造福于广大患者，急需开发一种适合工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种适合工业化生产的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，即替诺福韦前药的制备和纯化方法。
本发明的制备和纯化方法是通过下述方案实现的：
(1)以包含式Ia化合物和式Ib化合物的混合物中间体1为起始原料，结晶去除部分杂质得到中间体2；
(2)使用拆分剂X对中间体2进行拆分得到中间体3；
(3)中间体3经过重结晶，进一步提高纯度得到中间体4；
(4)游离去除拆分剂得到目标化合物，
其中，式Ia化合物和式Ib化合物的结构如下所示：
进一步的，本发明的制备和纯化方法包括下列步骤：
(1)将包含式Ia和式Ib化合物的中间体1溶解于有机溶剂A中，过滤，将滤液浓缩干得到中间体2；
(2)将中间体2用有机溶剂B溶解，加入拆分剂X，搅拌析晶，过滤得到 中间体3；
(3)将中间体3用有机溶剂C溶解，重结晶，过滤得到中间体4；
(4)游离去除拆分剂得到目标化合物。
其中，包含式Ia化合物和式Ib化合物的中间体1可以是化学合成领域普通技术人员所掌握的常规方法制得的，优选的，可以参照PCT/CN2013/079123所公开的方法制备，作为本发明的一种应用之一，上述技术方案可以作为一种拆分包含式Ia和式Ib化合物混合物的方法，进一步的，可以作为从上述两种对映异构体的混合物中分离并纯化得到式Ia化合物的方法。
进一步优选的，本发明制备和纯化式(Ia)化合物的方法包括下列步骤：
a.9-(R)-[2-[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]腺嘌呤(起始原料A)和2-氨基异丁酸异丙酯(起始原料B)为起始原料，经过缩合得到含有式Ia化合物和式Ib化合物的中间体1；
b.将中间体1溶解于有机溶剂A中，部分异构体杂质式Ib化合物从溶液中析出，过滤去除析出的异构体杂质式Ib化合物，将滤液浓缩干得到包含式Ia化合物和式Ib化合物的中间体2；
c.将中间体2用有机溶剂B溶解，加入拆分剂X，搅拌析晶，过滤得到含有式Ia、式Ib化合物和拆分剂的中间体3；
d.将中间体3用有机溶剂C溶解，重结晶，过滤得到含有式Ia、式Ib化合物和拆分剂的中间体4；
e.游离去除拆分剂得到9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。
本发明优选的合成路线如下所示。
优选的，
步骤a所得中间体1中式Ia化合物与式Ib化合物的比例为0.4～1.1:1。
步骤b所得中间体2中式Ia化合物与式Ib化合物的比例为2～5:1。
步骤c中所述拆分剂X选自D-樟脑-10-磺酸，D-扁桃酸，D-酒石酸，D-二 对甲基苯甲酰酒石酸无水物，D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物，D-二苯甲酰酒石酸一水合物，D-二苯甲酰酒石酸无水物或D-二乙酰酒石酸，优选D-二苯甲酰酒石酸无水物。
步骤c所得中间体3中式Ia化合物与式Ib化合物的比例为19～30:1。
步骤d所得中间体4中式Ia化合物与式Ib化合物的比例为49:1～199:1。
优选的，所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C各自独立地选自乙酸乙酯/甲基叔丁基醚，乙酸乙酯/异丙醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/正庚烷，二氯甲烷/甲基叔丁基醚，二氯甲烷/异丙醚，二氯甲烷/石油醚，二氯甲烷/环己烷，二氯甲烷/正己烷，二氯甲烷/环己烷，，二氯甲烷/正庚烷，丙酮/甲基叔丁基醚，丙酮/异丙醚，丙酮/石油醚，丙酮/环己烷，丙酮/正己烷，丙酮/环己烷，丙酮/正庚烷，乙醇/水，甲醇/水，异丙醇/水，丙酮/水，乙腈/水，四氢呋喃/水或二氧六环/水；优选乙酸乙酯/甲基叔丁基醚，乙酸乙酯/异丙醚，乙酸乙酯/正庚烷；更优选乙酸乙酯/甲基叔丁基醚。
本发明避免了HPLC制备柱分离纯化操作，适合工业化生产，且产率高，纯度好。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
实施例1：9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备
分别将起始原料A(9-(R)-[2-[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]腺嘌呤，3.60kg)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和环丁砜(7.57kg)加入到20L反应瓶R1中，开启搅拌，将R1中的反应液升温至45～55℃；缓慢加入氯化亚砜(1.57L)，加完后升温至70～75℃，保温搅拌反应3小时；停止加热，将反应液降温至20～25℃，加入二氯甲烷(10L)稀释，备用；分别将二氯甲烷(23L)、起始原料B(2-氨基异丁酸异丙酯，5.10kg)及N,N-二异丙基乙胺(6.40kg)加入到100L反应釜R2中，开启搅拌，将反应釜中的温度降至0～5℃；将R1中的反应稀释液缓慢滴加入R2反应釜中，控制釜内温度在0～10℃，滴加时间控制在4小时，滴加完毕，控制内温0～10℃，继续搅拌2小时，向反应釜中加入纯化水(12L)，淬灭反应，搅拌5min，静置分液；分别用30％磷酸二氢钠水溶液(15L)洗涤四次，最后用25％的氯化钠水溶液(12L)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物4.70kg，即为中间体1。HPLC检测，中间体1中Ia化合物与Ib化合物的比例为0.65:1。
将上述所得4.70kg中间体1、乙酸乙酯(18.8L)和甲基叔丁基醚(9.4L) 加入物料桶中，室温搅拌5小时，再将反应液降温至0～5℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用1.2L(乙酸乙酯：甲基叔丁基醚＝2:1)的混合溶剂洗涤，滤液减压浓缩干得到油状物2.25kg，即为中间体2。HPLC检测，中间体2中Ia化合物与Ib化合物的比例为3.94:1。
将所得中间体2(2.25kg)和乙酸乙酯(6.75L)加入20L反应瓶中，搅拌溶清；加入D-二苯甲酰酒石酸无水物(1.31kg)，搅拌均匀后，再向反应液中缓慢加入甲基叔丁基醚(9.00L)，加毕反应液于15～30℃，搅拌18小时，过滤，45～55℃滤饼鼓风干燥18小时，得固体2.33kg，即为中间体3。HPLC检测，中间体3中Ia化合物与Ib化合物的比例为26.30:1。
将所得2.33kg中间体3和7.00L乙酸乙酯加入20L反应瓶中，加热至50～55℃，搅拌溶清，向反应液中缓慢加入7.00L甲基叔丁基醚，加热至50～55℃，搅拌溶清，关闭加热，降温至15～20℃搅拌析晶3～3.5h，过滤，得灰白色固体1.67kg，即为中间体4。HPLC检测，中间体4中Ia化合物与Ib化合物的比例为159.00:1。
将所得中间体4(1.67kg)、3L二氯甲烷和2L纯化水加入10L反应瓶中，搅拌均匀，降温至0～5℃。缓慢向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液(滴加过程中控制温度在0～10℃)，调节pH至10～11，分出有机层，水层用1.2L二氯甲烷萃取一次，合并有机层，1.8L 25％食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物0.806kg，即为9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(Ia)。HPLC检测，其中式Ia化合物与式Ib化合物的比例为158.75:1，总纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.10(d,J＝6.2Hz,3H),1.13-1.16(m,6H),1.31(s,3H),1.34(s,3H),3.77-3.82(m,1H),3.84-3.88(m,1H),3.99-4.02(m,1H),4.18-4.22(m,1H),4.27-4.30(m,1H),4.82-4.89(m,1H),5.24(d,J＝10.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),8.13(s,1H),8.15(s,1H)；
13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝16.7，21.3，27.5，27.6，27.79，27.8，46.9，56.3，64.0，65.2，68.0，75.3，75.4，118.3，120.9，120.9，124.2，129.3，141.4，149.8，150.3，150.3，152.3，155.9，174.3，174.3。
MS(m/z)：491.2[M+H]+
实施例2：9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备
分别将起始原料A(3.60kg)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和乙腈(10L)加入到20L反应瓶R1中，开启搅拌，将R1中的反应液升温至45～55℃；缓慢加 入氯化亚砜(1.57L)，加完后升温至70～75℃，保温搅拌反应3小时；停止加热，将反应液降温至20～25℃，加入二氯甲烷(10L)稀释，备用；分别将二氯甲烷(35L)、起始原料B(5.10kg)及N,N-二异丙基乙胺(6.40kg)加入到100L反应釜R2中，开启搅拌，将反应釜中的温度降至0～5℃；将R1中的反应稀释液缓慢滴加入R2反应釜中，控制釜内温度在0～10℃，滴加时间控制在4小时，滴加完毕，控制内温0～10℃，继续搅拌2小时，向反应釜中加入纯化水(12L)，淬灭反应，搅拌5min，静置分液；分别用30％磷酸二氢钠水溶液(15L)洗涤四次，最后用25％的氯化钠水溶液(12L)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物4.38kg，即为中间体1。HPLC检测，中间体1中Ia化合物与Ib化合物的比例为0.73:1。
将上述所得4.38kg中间体1、乙酸乙酯(17.5L)和甲基叔丁基醚(8.8L)加入物料桶中，室温搅拌5小时，再将反应液降温至0～5℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用1.0L(乙酸乙酯：甲基叔丁基醚＝2:1)的混合溶剂洗涤，滤液减压浓缩干得到油状物2.27kg，即为中间体2。HPLC检测，中间体2中Ia化合物与Ib化合物的比例为4.03:1。
将所得中间体2(2.27kg)和乙酸乙酯(9.08L)加入到10L反应瓶中，搅拌溶清；加入D-二苯甲酰酒石酸无水物(1.31kg)，搅拌均匀后，再向反应液中缓慢加入甲基叔丁基醚(9.08L)，加毕反应液于15～30℃，搅拌18小时，过滤，45～55℃滤饼鼓风干燥18小时，得固体2.09kg，即为中间体3。HPLC检测，中间体3中Ia化合物与Ib化合物的比例为29.50:1。
将所得2.09kg中间体3和6.27L乙酸乙酯加入10L反应瓶中，加热至50～55℃，搅拌溶清，向反应液中缓慢加入6.27L甲基叔丁基醚，加热至50～55℃，搅拌溶清，关闭加热，降温至15～20℃搅拌析晶3～3.5h，过滤，得灰白色固体1.51kg，即为中间体4。HPLC检测，中间体4中Ia化合物与Ib化合物的比例为176.00:1。
将所得中间体4(1.51kg)、3L二氯甲烷和2L纯化水加入10L反应瓶中，搅拌均匀，降温至0～5℃。缓慢向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液(滴加过程中控制温度在0～10℃)，调节pH至10～11，分出有机层，水层用1.2L二氯甲烷萃取一次，合并有机层，1.8L 25％食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物0.741kg，即为9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(Ia)。HPLC检测，其中Ia化合物与Ib化合物的比例为168.50:1，总纯度为99.6％。
经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。
Claims (9)
1.式(Ia)所示9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备和纯化方法，包括：
1)以包含式Ia化合物和式Ib化合物的混合物中间体1为起始原料，结晶去除部分杂质得到中间体2；
2)使用拆分剂X对中间体2进行拆分得到中间体3；
3)中间体3经过重结晶，进一步提高纯度得到中间体4；
4)游离去除拆分剂得到目标化合物，
2.根据权利要求1所述的制备和纯化方法，包括以下步骤：
1)将包含式Ia化合物和式Ib化合物的混合物中间体1溶解于有机溶剂A中，结晶，过滤，将滤液浓缩干得到中间体2；
2)将中间体2用有机溶剂B溶解，加入拆分剂X，搅拌析晶，过滤得到中间体3；
3)将中间体3用有机溶剂C溶解，重结晶，过滤得到中间体4；
4)游离去除拆分剂得到目标化合物。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的制备和纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.以9-(R)-[2-[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]腺嘌呤为起始原料A和2-氨基异丁酸异丙酯为起始原料B，经过缩合得到含有式Ia化合物和式Ib化合物的中间体1；
b.将中间体1溶解于有机溶剂A中，部分异构体杂质式Ib化合物从溶液中析出，过滤去除析出的异构体杂质式Ib化合物，将滤液浓缩干得到包含式Ia化合物和式Ib化合物的中间体2；
c.将中间体2用有机溶剂B溶解，加入拆分剂X，搅拌析晶，过滤得到中间体3；
d.将中间体3用有机溶剂C溶解，重结晶，过滤得到含有式Ia化合物、式Ib化合物和拆分剂的中间体4；
e.游离去除拆分剂得到9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a所得中间体1中式Ia化合物和式Ib化合物的比例为0.4～1.1:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b所得中间体2中式Ia化合物和式Ib化合物的比例为2～5:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述拆分剂X选自D-樟脑-10-磺酸，D-扁桃酸，D-酒石酸，D-二对甲基苯甲酰酒石酸无水物，D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物，D-二苯甲酰酒石酸一水合物，D-二苯甲酰酒石酸无水物或D-二乙酰酒石酸，优选D-二苯甲酰酒石酸无水物。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c所得中间体3中式Ia化合物和式Ib化合物的比例为19～30:1。
8.根据权利要求2-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C各自独立地选自乙酸乙酯/甲基叔丁基醚，乙酸乙酯/异丙醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/环己烷，乙酸乙酯/正庚烷，二氯甲烷/甲基叔丁基醚，二氯甲烷/异丙醚，二氯甲烷/石油醚，二氯甲烷/环己烷，二氯甲烷/正己烷，二氯甲烷/环己烷，二氯甲烷/正庚烷，丙酮/甲基叔丁基醚，丙酮/异丙醚，丙酮/石油醚，丙酮/环己烷，丙酮/正己烷，丙酮/环己烷，丙酮/正庚烷，乙醇/水，甲醇/水，异丙醇/水，丙酮/水，乙腈/水，四氢呋喃/水，二氧六环/水，优选乙酸乙酯/甲基叔丁基醚，乙酸乙酯/异丙醚，乙酸乙酯/正庚烷，更优选乙酸乙酯/甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d所得中间体4中式Ia化合物和式Ib化合物的比例为49～199:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170524 |
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