CN109384814A - 新型替诺福韦前药的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型替诺福韦前药的纯化方法。具体包括，在乙腈、乙腈与芳烃类溶剂的混合溶剂或乙腈与醚类溶剂的混合溶剂中将式Ⅰa1所示替诺福韦前药的粗品重结晶，从而制得光学纯度为99.8％以上的式Ⅰa1所示替诺福韦前药。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种新型替诺福韦前药的纯化方法。
背景技术
替诺福韦(tenofovir)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗诸如乙型肝炎病毒等病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
由于富马酸替诺福韦酯对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，吉里德公司研发了如式V所示的替诺福韦磷酰胺酯前药(GS-7340)，并公开了GS-7340的制备方法(WO2002008241)。
在研究GS-7340的基础上，中国专利申请2012100041647.4报道了一种如式Ⅰa1所示化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药。与GS-7340相比，该新型前药在血液中更加稳定，并且在外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度更高，从而有可能是一种疗效更好、毒副作用更小的新型替诺福韦前药。
在制备式Ⅰa1所示的化合物时，由于反应过程中产生一个磷手性中心，从而得到式Ⅰa1所示化合物及其非对映异构体的混合物。式Ⅰa1所示化合物与其非对映异构体，用一般重结晶方法很难实现分离纯化，用制备液相可以分离而得到式Ⅰa1所示的化合物，但是该方法操作繁琐，且费用很高，不适用于大规模制备，中国专利申请2012100041647.4报道了该分离纯化方法。
CN104558035A报道了利用D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐析晶以及随后的碱中和分离式Ⅰa1所示化合物及其非对映异构体混合物的方法，从而制得具有95％以上光学纯度的式Ⅰa1所示的化合物。但上述方法未能达式Ⅰa1所示的化合物中其光学异构体含量小于0.1％的要求，故迫切需要寻找一个操作简单、方便的纯化方法来制备高纯度的式Ⅰa1所示的化合物。
发明内容
为解决上述技术问题，发明人经过反复研究，成功地利用重结晶的方法实现对如式Ⅰa1所示的化合物的纯化，从而制得光学纯度99.8％以上的式Ⅰa1所示化合物。
本发明的目的在于提供一种式Ⅰa1所示化合物的纯化方法，具体包括：将式Ⅰa1所示化合物的粗品用乙腈、乙腈与芳烃类溶剂的混合溶剂或者乙腈与醚类溶剂的混合溶剂重结晶。乙腈与芳烃类溶剂的体积比选自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，还可以是1:3.3；乙腈与醚类溶剂的体积比选自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，还可以是1:3.3。
所述的芳烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯，可以是甲苯；所述的醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基乙基醚或甲基叔丁基醚，可以是异丙醚。
重结晶过程中，加热溶解温度为30℃～90℃，可以是40℃～50℃；冷却析晶温度为-15℃～30℃，可以是0℃～10℃。
在本发明的一个具体实施方案中，提供的纯化方法包括以下步骤：
1、将任意形态的式Ⅰa1所示化合物粗品在乙腈、乙腈与芳烃类溶剂的混合溶剂或者乙腈与醚类溶剂的混合溶剂中加热溶解；
2、将式Ⅰa1所示化合物粗品的溶解液冷却析晶；
3、过滤、干燥得到高纯度式Ⅰa1所示化合物。
本发明的制备方法简单，非常适合工业化生产，并且用本发明的制备方法制得的式Ⅰa1所示化合物其非对应异构体含量为0.02％～0.08％、有关物质为0.02％～0.40％、最大未知单杂小于0.10％，达到原料药的使用标准。
具体实施方式
实施例1
(式Ⅰa1所示化合物及其非对应异构体混合物的制备，引自中国专利申请2012100041647.4)
步骤1：0℃下，向苯酚(5g)和三乙胺(10.1mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.0g)，滴加结束后，升温至20℃搅拌反应18小时。滤去白色固体，用二氯甲烷洗涤固体。合并滤液，蒸除溶剂后得到无色油状苯氧基三甲基硅烷4.2g。
步骤2：
70℃下，向替诺福韦(1g，从苏州汉德森医药科技有限公司购买)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加和DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g),升温至100℃,混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，快速加入苯氧基三甲基硅烷(0.70g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，甲醇溶解后，用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIa0.7g。MS(m/z):363.96(M+H+)。
步骤3：
60℃下，向IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(750mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ia 150mg(即式Ⅰa1所示化合物及其非对应异构体混合物，其中化合物Ia1的光学纯度为50.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(m,1H),8.05(m,1H),7.36～6.95(m,5H),6.49(b,2H),6.22～5.84(m,1H),5.01(m,1H),4.42(m,1H),4.40～3.60(m,3H),1.52～1.18(m,15H).MS(m/z):491.13(M+H+)。
实施例2(式Ⅰa1所示化合物及其非对应异构体混合物的初步纯化，引自中国专利申请201310499954.7)
将按实施例1方法得到的式Ⅰa1所示化合物及其非对应异构体混合物(1.0g，式Ⅰa1所示化合物的光学纯度50.5％)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)中,在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.35g)，在20℃下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(0.8g),将所得到的盐加到二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中，加入2mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(0.42g)，式Ⅰa1所示化合物的光学纯度为79.5％。
将按上步所得式Ⅰa1a1所示化合物(10.0g,光学纯度为79.5％)溶于乙酸乙酯(100mL)和正庚烷(20mL)中,在20℃下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(2.9g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(9.8g，式Ⅰa1所示化合物的光学纯度为91.4％)；在50℃下，将所得到的盐溶于乙酸乙酯(60mL)中，降温至20℃并搅拌18小时析晶，得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(6.9g，化合物I的纯度为97.1％)；在50℃下，将所得到的盐溶于乙酸乙酯(40mL)中，降温至20℃并搅拌18小时析晶，得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(5.2g)，将所得到盐加到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中，加入10mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(3.6g)，式Ⅰa1所示化合物的光学纯度为99.1％。
实施例3
将式Ⅰa1所示化合物粗品10g(按中国专利申请2012100041647.4制备，并按中国专利申请201310499954.7纯化两次，有关物质4.97％，最大单杂0.56％，非对应异构体含量4.77％)，乙腈10ml和甲苯50ml加入100ml反应瓶中加热至40℃～50℃搅拌溶清，降温至0℃～10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量乙腈:甲苯＝1:5的混合溶液洗涤，50℃真空干燥得式Ⅰa1所示化合物8.59g，收率85.9％，有关物质0.11％，最大单杂0.04％，非对应异构体含量0.04％。
实施例4
将式Ⅰa1所示化合物粗品10g(按中国专利申请2012100041647.4制备，并按中国专利申请201310499954.7纯化两次，有关物质4.97％，最大单杂0.56％，非对应异构体含量4.77％)，乙腈10ml和异丙醚50ml加入1L反应瓶中加热至40℃～50℃搅拌溶清，降温至0℃～10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量乙腈:异丙醚＝1:5的混合溶液洗涤，50℃真空干燥得式Ⅰa1所示化合物8.86g，收率88.6％，有关物质0.21％，最大单杂0.06％，非对应异构体含量0.05％。
实施例5
将式Ⅰa1所示化合物粗品10g(按中国专利申请2012100041647.4制备，并按中国专利申请201310499954.7纯化两次，有关物质4.97％，最大单杂0.56％，非对应异构体含量4.77％)，乙腈10ml加入50ml反应瓶中加热至40℃～50℃搅拌溶清，降温至0℃～10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃真空干燥得式Ⅰa1所示化合物4.89g，收率48.9％，有关物质0.10％，最大单杂0.04％，非对应异构体含量0.03％。
实施例6
将式Ⅰa1所示化合物粗品10g(按中国专利申请2012100041647.4制备，并按中国专利申请201310499954.7纯化两次，有关物质4.97％，最大单杂0.56％，非对应异构体含量4.77％)，乙腈15ml和异丙醚50ml加入100ml反应瓶中加热至40℃～50℃搅拌溶清，降温至-10℃～0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量乙腈:异丙醚＝1:5的混合溶液洗涤，50℃真空干燥得式Ⅰa1所示化合物8.92g，收率89.2％，有关物质0.30％，最大单杂0.09％，非对应异构体含量0.10％。
实施例7
将式Ⅰa1所示化合物粗品10g(按中国专利申请2012100041647.4制备，并按中国专利申请201310499954.7纯化两次，有关物质4.97％，最大单杂0.56％，非对应异构体含量4.77％)，乙腈15ml和异丙醚50ml加入100ml反应瓶中加热至40℃～50℃搅拌溶清，降温至10℃～20℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量乙腈:异丙醚＝1:5的混合溶液洗涤，50℃真空干燥得式Ⅰa1所示化合物7.32g，收率73.2％，有关物质0.15％，最大单杂0.04％，非对应异构体含量0.04％。
Claims (7)
1.一种式Ⅰa1所示化合物的纯化方法，具体包括以下步骤，
将式Ⅰa1所示化合物的粗品用乙腈、乙腈与芳烃类溶剂的混合溶剂或者乙腈与醚类溶剂的混合溶剂重结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的芳烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯，可以是甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基乙基醚或甲基叔丁基醚，可以是异丙醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，重结晶过程中加热溶解温度为30℃～90℃，可以是40℃～50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，重结晶过程中冷却析晶温度为-15℃～30℃，可以是0℃～10℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙腈与芳烃类溶剂的体积比选自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，还可以是1:3.3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙腈与醚类溶剂的体积比选自1:1～1:10，可以是1:1～1:5，还可以是1:3.3。
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