CN103145636A - 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103145636A CN103145636A CN2013100973868A CN201310097386A CN103145636A CN 103145636 A CN103145636 A CN 103145636A CN 2013100973868 A CN2013100973868 A CN 2013100973868A CN 201310097386 A CN201310097386 A CN 201310097386A CN 103145636 A CN103145636 A CN 103145636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitrae
- isosorbide
- dihydro
- compound
- equal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 77
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- -1 tetrazine derivative compound Chemical class 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 11
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 0 *C(N1N=C(c2ccccc2)N(C(*)=O)[N-]C1c1ccccc1)O Chemical compound *C(N1N=C(c2ccccc2)N(C(*)=O)[N-]C1c1ccccc1)O 0.000 description 1
- CMLXNYZCFJJOCE-UHFFFAOYSA-N C(=O)N.C(=O)N.OC1=C(N=NN=N1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)N.C(=O)N.OC1=C(N=NN=N1)C1=CC=CC=C1 CMLXNYZCFJJOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFROXVBEHHCICQ-UHFFFAOYSA-N CC(N1N=C(c2ccccc2)N(C(C)=O)N=C1c1ccccc1)=O Chemical compound CC(N1N=C(c2ccccc2)N(C(C)=O)N=C1c1ccccc1)=O YFROXVBEHHCICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMVDDCRSYYSLW-UHFFFAOYSA-N CCCC(N1N=C(c2ccccc2)N(C(CCC)=O)N=C1c1ccccc1)=O Chemical compound CCCC(N1N=C(c2ccccc2)N(C(CCC)=O)N=C1c1ccccc1)=O WVMVDDCRSYYSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical group [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明的化合物通过在碱性催化剂的作用下，使式Ⅱ化合物（X为卤素，R为C1-C5的烷基或苄基）和式Ⅲ化合物
进行酰化反应得到1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物。本发明的化合物具有较高有生物活性，尤其对肿瘤细胞具有较高的抑制作用，实现抗肿瘤的效果，能够用于抗肿瘤药物；且本方法工艺过程简单、一步反应完成，条件温和，易于操作，且产品的收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
均四嗪类化合物具有广泛的生物活性，尤其是近年来二氢均四嗪衍生化合物系列在抗癌活性方面的优势，引起了很多学者及研究者的广泛关注。
目前对二氢均四嗪类化合物研究较多，如中国专利申请（公开号：CN1223259A）公布了一种新型的3，6-二甲基-1，4-二氢均四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物具有较强的抗肿瘤活性。此类化合物以1,6-二氢均四嗪和异氰酸酯为原料合成，其合成工艺路线存在以下缺点：合成路线较长，收率较低，且本发明人通过研究发现该类化合物只能在3，6位为烷基取代时才能得到1，4位的均四嗪类化合物，如果将3，6位改成芳基取代时则无法得到1，4取代的化合物。又如中国专利申请（公开号：CN102702121A）公布的一种新化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及其制备方法，同样也是采用3，6位为烷基取代时制备得到1，4取代的四嗪化合物。又如现有的一种3,6-二芳基-1，2-二氢均四嗪-1，2-二甲酸酯类化合物的制备方法（Rao，G.W.等人，有机化学，2004，24（12），1622-1625）以3,6-二芳基-1,2-二氢均四嗪为原料与氯甲酸酯反应，期望得到3,6-二芳基-1，4-二氢均四嗪-1，4-二甲酸酯类化合物，但是出人意料的只能得到3,6-二芳基-1，2-二氢均四嗪-1，2-二甲酸酯类化合物。可见，现有技术中还不能很 好的解决3，6位为芳基取代时如何实现得到1，4取代的均四嗪类化合物，而且也未见现有技术中有报道过此类化合物在抗肿瘤活性方面的报道。因此，如何寻找一条路线简短且合成简单的制备1,4-二取代-3,6-二芳基-1，4-二氢均四嗪就显得很迫切。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种新的、具有抗肿瘤活性的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物，同时还提供该化合物的制备方法和应用。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物，该化合物的通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R选自C1-C5的烷基或苄基中的一种。
本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物具有较高的生物活性，尤其是对肿瘤细胞具有较高的抑制作用。以现有的对肿瘤细胞具有较高抑制作用的顺铂为对照，本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物有些化合物抑制肿瘤活性方面的性能与顺铂相接近。因此，本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物能够应用到预防或治疗肿瘤方面的食品或药物，与药学上可接受的辅料组合制成相应的药学上可接受的制剂。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合 物中，作为优选，所述C1-C5的烷基选自C1-C5的直链烷基、异丙基或叔丁基中的一种。所述C1-C5的直链烷基如甲基、乙基、丙基、正戊基等。作为最优选，所述的R为甲基。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物中，作为优选，所述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物选自以下结构式的化合物：
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在碱性催化剂的作用下，使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物进行酰 化反应得到式Ⅰ化合物；
其中，式Ⅱ中X为卤素，式Ⅰ与式Ⅱ中的R相对应，所述R选自C1-C5的烷基或苄基中的一种。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，所述的卤素选自氯或溴。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，所述的碱性催化剂选自4-（N,N-二甲基）吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。采用上述碱性催化剂碱性适中，有利于反应的进行，提高反应效率，更重要的是为了防止原料式Ⅲ化合物因碱性过强而导致发生开环反应而降解，从而保证原料的转化率，既提高产品的纯度，进一步保证产品纯度达到95%以上，又能够提高最终产品的收率。作为优选，所述碱性催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0～2.5：1。进一步的优选，所述碱性催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.05～2.20：1。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，所述酰化反应的温度为-10℃～50℃。能够使反应更完全，如果温度过高或过低，均不利于反应的进行，影响产品的质量和收率。如果过低，则不利于反应的进行；如果 温度过高，会使反应液变色和产生副产物
该副产物是由于原料
被氧化而产生的副产物，从而影响产品质量和降低了产品的收率。本发明通过对温度的控制不仅能够提高产品的收率，还能够保证产品的质量，使产品纯度达到95%以上。作为进一步的优选，所述酰化反应的温度为-5℃～30℃。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，所述式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：2.0～2.5。作为进一步的优选，所述式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：2.02～2.20。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，所述的酰化反应在有机溶剂中进行。作为优选，所述的有机溶剂选自酯溶剂、醚溶剂、卤代烷烃溶剂中的一种或几种。这些有机溶剂均是不溶于水或微溶于水的有机溶剂，有利于反应结束后的后处理过程，更有利于操作，且易于除去杂质，更进一步的提高产品的纯度。作为进一步的优选，所述醚溶剂选自乙醚、丙醚、异丙醚中的一种或几种；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或几种；所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。作为更进一步的优选，所述的有机溶剂选自选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醚中的一种或几种。
在上述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，所述酰化反应结束后，还包括洗涤和干燥步骤。所述洗涤步骤具体为：酰化反应结束后，先用酸进行洗涤，再用碱进行洗涤，然后用水进行洗涤。用酸洗涤目的是为了除去未反应的少量碱性催化剂，而用碱进行洗涤目的是为了 除去未反应的少量原料
能够更有效的除去杂质，进一步保证产品质量，提高最终产物的纯度。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种用于预防或治疗肿瘤的药物，所述的药物包括活性成份式I化合物1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物和药学上可接受的辅料。由于本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物具有较高的抗肿瘤活性，因此，能够用于制成预防或治疗肿瘤的药物。作为优选，所述肿瘤选自人肺癌、人乳腺癌、人子宫颈癌、人胎盘绒毛癌。上述的药物可以根据本领域常规的方法制成相应的剂型，如胶囊剂、片剂、针剂、液体制剂等。上述药学上可接受的辅料采用本领域的常规的药学上可接受的辅料即可。所述药学上可接受的辅料包括增塑剂、粘合剂、填充剂、润滑剂等。作为优选，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉等；所述粘合剂选自乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；所述润滑剂选自硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等；所述增塑剂选自甘油、蓖麻油等。
本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的反应方程式如下：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物是一种新的均四嗪类化合物，具有较高有生物活性，尤其对 肿瘤细胞具有较高的抑制作用，实现抗肿瘤的效果。
2.本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物是一种新的均四嗪类化合物的制备方法，工艺过程简单、一步反应完成，且反应条件温和，易于操作，有利于工业化生产，且产品的收率较高。
3.本发明的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物由于具有较高的抑制肿瘤细胞的作用，因此，能够用于预防或治疗肿瘤的药物，起到很好的抗肿瘤效果，有些化合物的抑制肿瘤细胞的作用能够达到顺铂抑制肿瘤细胞相当的作用。
说明书附图
图1是本发明的1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪的晶体结构图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)
上述1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶0.85g（6.8mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL氯仿溶剂，搅拌条件下，降温至0℃，然后，开 始滴加乙酰氯0.53g（6.8mmol）（作为优选，先将0.53g乙酰氯溶解在10mL氯仿溶液中后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在0℃的条件下，进行酰化反应15h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸溶液进行洗涤，用稀盐酸处理是为了除去未完全反应的碱性催化剂，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，用碱处理是为了除去未反应完的原料乙酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪0.36g，摩尔收率36.7%，产品的HPLC纯度为95.5%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点（mp）、红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）数据结果如下：
其中熔点mp为：143℃～145℃。
IR(KBr)cm-1：3044cm-1，2926cm-1，1699cm-1,1377cm-1,758cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02～8.05（m,4H,Ar）；7.50～7.53(m,6H,Ar),2.51(s,6H,2CH3)。
MS(EI)：m/z(%)：320(M+，5)。
Anal.calcd for C18H16N4O2：C，67.49；H，5.03；N，17.49；O，9.99；
Found C，67.55；H，5.02；N，17.51；0，10.01。
实施例2
1,4-二丙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-2)
上述1,4-二丙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂吡啶0.54g（6.8mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL二氯甲烷溶剂，搅拌条件下，降温至-5℃，然后，开始滴加丙酰氯0.64g（6.97mmol）（作为优选，先将0.64g丙酰氯溶解在10mL二氯甲烷中后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在-5℃的条件下，进行酰化反应16h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸溶液进行洗涤，用稀盐酸处理是为了除去未反应完全的碱性催化剂吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用35mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤除去未反应完的原料丙酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二丙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-二丙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩 尔收率为35.0%，产品的HPLC纯度为96.2%，HPLC检测采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-二丙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点（mp）、红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）数据结果如下：
其中熔点mp为：128℃～130℃。
IR(KBr)cm-1：3042cm-1,2968cm-1，2935cm-1，1701cm-1，1373cm-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02～8.05（m,4H,Ar）；7.49～7.53(m,6H,Ar)；2.88(q,4H,J=6.0Hz)；1.24(t,6H,J=6.0Hz)；
MS(EI)m/z(%)：348(M+，10)。
Anal.calcd for C20H20N4O2：C，68.95；H，5.79；N，16.08；O，9.18；
Found C，68.98；H，5.77；N，16.10，O，9.16。
实施例3
1,4-二丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-3)
上述的1,4-二丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂三乙胺0.70g（6.97mmol）加入反应器中，然后，再加入30mL乙酸乙酯溶剂，搅拌条件下，降温至-10℃，然后，开始滴加丁酰氯0.76g（7.14mmol）（作为优选，先将0.76g丁酰氯溶解在10mL乙酸乙酯中再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在-10℃的 条件下，进行酰化反应20h，酰化反应结束后，先加入40mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤除去未反应完全的碱性催化剂三乙胺，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为15%的氢氧化钠水溶液进行洗涤除去未反应完的原料丁酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-二丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率为30.8%，产品的HPLC纯度为95.8%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-二丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点、红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）数据结果如下：
其中熔点mp为：111℃～113℃。
IR(KBr)cm-1：3030cm-1，2963cm-1，2930cm-1，1696cm-1，1381cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03～8.05（m,4H,Ar），7.50～7.54(m,6H,Ar)，2.84(t,4H,J=7.4Hz)，1.78(q,4H,J=7.4Hz)，1.06(t,6H,J=7.4Hz)。
MS(EI)：m/z(%)：377.2(M+H+，51)，399.2(M+Na+,100)。
Anal.calcd for C22H24N4O2：C，70.19；H，6.43；N，14.88；O，8.50；
Found C，70.22；H，6.45；N，14.86；O，8.48。
实施例4
1,4-二正已酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-4)
上述的1,4-二正已酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂碳酸钠0.76g（7.14mmol）加入反应器中，然后，再加入30mL异丙醚溶剂，搅拌条件下，降温至-10℃，然后，开始滴加正已酰氯0.94g（6.97mmol）（作为优选，先将0.94g正已酰氯溶解在10mL异丙醚溶剂中后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在-10℃的条件下，进行酰化反应20h，酰化反应结束后，先加入35mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤采用稀盐酸洗涤是为了除去未反应完全的碱性催化剂碳酸钠，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为15%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，采用氢氧化钠洗涤是为了更好的除去未反应完的原料正已酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二正已酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-二正已酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率为32.8%，产品的HPLC纯度为95.5%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-二正已酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点（mp）、红外光谱（IR）、核磁共振谱 （1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）结果如下：
其中熔点mp为：143℃～145℃。
IR(KBr)cm-1：3056cm-1，2955cm-1，2930cm-1，1701cm-1，1382cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03～8.05（m,4H,Ar），7.51～7.54(m,6H,Ar)，2.85(t,4H,J=7.5Hz)，1.72～1.78(m,4H)，1.36～1.43(m,8H)，0.94(t,6H,J=7.2Hz)。
MS(EI)m/z(%)：433.1(M+H+，15)。
Anal.calcd for C26H32N4O2：C，72.19；H，7.46；N，12.95；O：7.40；
Found C，72.22；H，7.45；N，12.93；O，7.39。
实施例5
1,4-异丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-5)
上述的1,4-异丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol）和碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶0.74g（6.97mmol）加入反应器中，然后，再加入30mL二氯甲烷溶剂，搅拌条件下，降温至5℃，然后，开始滴加异丁酰氯0.94g（6.97mmol）（作为优选，先将0.94g异丁酰氯溶解在10mL二氯甲烷溶剂后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在5℃的条件下，进行酰化反应12h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤除去未反应完全的碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶，静置，分层， 收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤除去未反应完的原料正已酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-异丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-异丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率为36.8%，产品的HPLC纯度为96.4%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-异丁酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点、红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）结果如下：
其中熔点mp为：118℃～120℃。
IR(KBr)cm-1：3057cm-1，2975cm-1，2932cm-1，1703cm-1，1385cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03～8.05（m,4H,Ar），7.51～7.54(m,6H,Ar)，3.51(quint，2H,J=6.9Hz)，1.30(d,12H,J=6.9Hz)。
MS(EI)m/z(%)：377.3(M+H+，100)。
Anal.calcd for C22H24N4O2：C，70.19；H,6.43；N，14.88；O：8.50；
Found C，70.22；H，6.42；N，14.87；O，8.48。
实施例6
1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-6)
上述的1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶0.85g（6.8mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL乙酸乙酯溶剂，搅拌条件下，降温至10℃，然后，开始滴加特戊酰氯0.82g（6.8mmol）（作为优选，先将0.82g特戊酰氯溶解在10mL乙酸乙酯后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在10℃的条件下，进行酰化反应15h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸溶液进行洗涤，加入稀盐酸为了除去未完全反应的碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，加入氢氧化钠为了除去未反应完的原料特戊酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率56.7%，产品的HPLC纯度为95.5%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点（mp）、红外光谱（IR）、 核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）结果如下：
其中熔点mp为：153℃～155℃。
IR(KBr)cm-1：3063cm-1，2973cm-1，2924cm-1，1686cm-1，1348cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.43～7.52(m,10H,Ar)，1.50(s,18H)。
MS(EI)m/z(%)：405.4(M+H+，18)。
Anal.calcd for C24H28N4O2：C：71.26；H：6.98；N：13.85；O：7.91；
Found C，71.22；H，6.98；N，13.87；O，7.92。
实施例7
1,4-苯乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪（Ⅰ-7)
上述的1,4-苯乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶0.85g（6.8mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL二氯甲烷溶剂，搅拌条件下，控制温度在15℃，然后，开始滴加苯乙酰氯1.05g（6.8mmol）（作为优选，先将1.05g苯乙酰氯溶解在10mL二氯甲烷后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在15℃的条件下，进行酰化反应10h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸溶液进行洗涤除去未完全反应的碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化 钠水溶液进行洗涤除去未反应完的原料乙酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-苯乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物经过层析柱进行提纯，采用正己烷：二氯甲烷的体积比为1:1的混合溶液进行洗脱纯化，得到纯化后的白色固体产物1,4-苯乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，收率25.7%，产品的HPLC纯度为95.5%，HPLC检测可以采用甲醇为流动相。将得到的产物1,4-苯乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的熔点（mp）、红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）、质谱（MS）和元素分析（Anal.calcd）结果如下：
其中熔点mp为：68℃～70℃；
IR(KBr)cm-1：3085cm-1，2988cm-1，2935cm-1，1733cm-1，1370cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.29～7.39（m,10H,Ar），7.17～7.18(m,4H,Ar)，7.09～7.11(m,6H,Ar)，4.8(s,4H)。
MS(EI)m/z(%)：473.3(M+H+，100)。
Anal.calcd for C30H24N4O2：C：76.25；H：5.12；N：11.86；O：6.77；
Found C，76.28；H，5.11；N，11.84；O，6.77。
实施例8
1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)
上述1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂吡啶0.67g（8.5mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL乙酸乙酯溶剂，搅拌条件下，控制温度在50℃，然后，开始滴加乙酰氯0.66g（8.5mmol）（作为优选，先将0.66g乙酰氯溶解在10mL乙酸乙酯后再进行滴加，滴加完毕后，继续控制温度在50℃的条件下，进行酰化反应8h，酰化反应结束后，先加入40mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤，用稀盐酸处理是为了除去未完全反应的碱性催化剂吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，用碱处理是为了除去未反应完的原料乙酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物加入10ml丙酮溶剂中，升温至溶清，然后，缓慢降温至-5℃结晶1小时，过滤，烘干，得到纯化后的白色固体产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率32.4%，产品的HPLC纯度为96.2%。将得到的产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的数据分析结果同实施例1一致。
实施例10
1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)
上述1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂吡啶0.59g（7.48mmol）加入反应器中，然后，再加入30mL异丙醚溶剂，搅拌条件下，控制温度在30℃，然后，开始滴加乙酰氯0.58g（7.48mmol）（作为优选，先将0.58g乙酰氯溶解在10mL异丙醚后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在30℃的条件下，进行酰化反应10h，酰化反应结束后，先加入35mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤，用稀盐酸处理是为了除去未完全反应的碱性催化剂吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，用碱处理是为了除去未反应完的原料乙酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物加入10ml乙醇溶剂中，升温至溶清，然后，缓慢降温至-5℃结晶1小时，过滤，烘干，得到纯化后的白色固体产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率为38.9%，产品的HPLC纯度为96.2%。将得到的产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的数据分析结果同实施例1一致。
实施例11
1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-6)
上述的1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶0.87g（6.97mmol）加入反应器中，然后，再加入20mL氯仿溶剂，搅拌条件下，控制温度在15℃，然后，开始滴加特戊酰氯0.84g（6.97mmol）（作为优选，先将0.84g特戊酰氯溶解在10mL氯仿后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在15℃的条件下，进行酰化反应12h，酰化反应结束后，先加入30mL质量百分数为10%的稀盐酸溶液进行洗涤，加入稀盐酸为了除去未完全反应的碱性催化剂4-（N,N-二甲氨基）吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，加入氢氧化钠为了除去未反应完的原料特戊酰氯，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物加入10ml丙酮溶剂中，升温至溶清，然后，缓慢降温至0℃进行析晶1小时，过滤，烘干，得到纯化后的白色固体产物1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率45.3%，产品的HPLC纯度为95.5%。将得到的产物1,4-特戊酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的检测数 据结果与实施例6中的相应数据一致。
实施例12
1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)
上述1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪化合物的制备方法如下：
将3,6-二苯基-1,2-二氢-均四嗪0.8g（3.4mmol），碱性催化剂吡啶0.59g（7.48mmol）加入反应器中，然后，再加入30mL异丙醚溶剂，搅拌条件下，控制温度在-10℃，然后，开始滴加乙酰溴7.48mmol（作为优选，先将乙酰溴溶解在10mL异丙醚后再进行滴加），滴加完毕后，继续控制温度在-10℃的条件下，进行酰化反应14h，酰化反应结束后，先加入35mL质量百分数为10%的稀盐酸水溶液进行洗涤，用稀盐酸处理是为了除去未完全反应的碱性催化剂吡啶，静置，分层，收集有机相，有机相再用30mL质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液进行洗涤，用碱处理是为了除去未反应完的原料乙酰溴，静置，分层，收集有机相；有机相最后用30ml水进行洗涤，静置，分层，收集有机相；然后，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥处理30分钟，干燥结束后，进行抽滤，收集有机相，进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到的固体剩余物即为1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪。为了进一步提高产品的纯度，将得到的剩余物加入10ml丙酮溶剂中，升温至溶清，然后，缓慢降温至-5℃结晶1小时，过滤，烘干，得到纯化后的白色固体产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪，摩尔收率为45.8%，产品的HPLC纯度为96.2%。将得到的 产物1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪进行表征，相应的数据分析结果同实施例1一致。
以上实施例1-11中所用的原料
采用原料
代替同样能够得到相应的式Ⅰ化合物，这里不再赘述。
选取上述实施例中得到的化合物Ⅰ-1至Ⅰ-7进行体外抗肿瘤活性的检测。
具体的检测方法采用四氮唑盐还原法（MTT法）,选用人白血病细胞株HL-60、人肺癌A549、人乳腺癌MCF-7、人子宫颈癌细胞株Hela、人胎盘绒毛癌细胞株Bewo，作用时间为72小时。
具体的测试结果如表1所示，以下表1中的数据是以I-1至I-7为作用药物，对上述选用的细胞株的相应的体外肿瘤细胞株的抑制作用（IC50：μg/mL）的测试结果；
以顺铂(Cisplatin)对相应的肿瘤细胞株的抑制作用为对照分析。
表1：
| Hela | MCF-7Bewo | HL-60 | |
| Ⅰ-1 | 12.89 | ＞1009.11 | ＞100 |
| Ⅰ-2 | 19.38 | ＞10014.53 | ＞100 |
| Ⅰ-3 | ＞100 | 23.9136.12 | 22.71 |
| Ⅰ-4 | 48.85 | ＞10031.28 | 25.79 |
| Ⅰ-5 | 76.77 | 29.9120.76 | 58.39 |
| Ⅰ-6 | 64.18 | 66.7411.97 | 24.18 |
| Ⅰ-7 | 85.82 | 46.8916.04 | 54.63 |
| Cisplatin | 0.37 | 7.158.15 | 8.58 |
以上表1中的数据结果是三次平行实验结果的平均值。
从上述表1中的数据可以看出，顺铂对Hela、MCF-7、Bewo、HL-60的细胞有较强的抵制作用，其IC50分别为0.37μg/mL、7.15μg/mL、8.15μg/mL和8.58μg/mL，与文献报道的相当。而相对于顺铂对上述肿瘤细胞的抑制作用，本发明的化合物也有明显的选择性，从表中可以看出，化合物对于肿瘤细胞Hela、MCF-7和HL-60具有一定活性，虽然，没有顺铂的活性好；但是对于肿瘤细胞Bewo，本发明的化合物普遍具有较好的活性，其中化合物Ⅰ-1的活性（IC50=9.11μg/mL）接近于顺铂的活性（IC50=8.15μg/mL），值得进一步研究。可见，本发明的化合物可以作为一种新型的药物用于预防或治疗肿瘤的药物，与药学上可接受的辅料结合使用制成相应的药物制剂，如胶囊剂、液体制剂等。
图1是本发明实施例1得到的1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)的结体结构图，更具体的说，以下表2是本发明的实施例1得到的产品1,4-二乙酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪(Ⅰ-1)的结晶参数及相关数据分析：
表2：
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物，其特征在于，该化合物的通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R选自C1-C5的烷基或苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物，其特征在于，所述C1-C5的烷基选自C1-C5的直链烷基、异丙基或叔丁基中的一种。
3.一种如权利要求1所述1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在碱性催化剂的作用下，使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物进行酰化反应得到式I化合物；
其中，式Ⅱ中X为卤素，式Ⅰ与式Ⅱ中的R相对应，所述R选自C1-C5的烷基或苄基中的一种。
4.根据权利要求3所述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述卤素选自氯或溴。
5.根据权利要求3所述1,4-二烷基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱性催化剂选自4-（N,N-二甲基）吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的温度为-10℃～50℃。
7.根据权利要求3-6任意一项所述1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：2.0～2.5。
8.根据权利要求3-6任意一项所述1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应在有机溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醚中的一种或几种。
10.一种用于预防或治疗肿瘤的药物，其特征在于，所述的药物包括活性成份如权利要求1所述的1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物和药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310097386.8A CN103145636B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310097386.8A CN103145636B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103145636A true CN103145636A (zh) | 2013-06-12 |
| CN103145636B CN103145636B (zh) | 2015-06-10 |
Family
ID=48544015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310097386.8A Active CN103145636B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103145636B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098524A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN104098523A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN105949139A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-21 | 浙江工业大学 | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN110461931A (zh) * | 2017-03-10 | 2019-11-15 | 大塚化学株式会社 | 橡胶组合物及轮胎 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1223259A (zh) * | 1998-09-26 | 1999-07-21 | 杭州民生凯普医药化工有限公司 | 新型抗癌药3,6－二甲基1,4－二氢1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲酰胺类化合物及其制造方法 |
| WO2010042758A2 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | The Scripps Research Institute | Oxazole-pyridazine-oxazole alpha-helix mimetic |
| CN102702120A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
-
2013
- 2013-03-25 CN CN201310097386.8A patent/CN103145636B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1223259A (zh) * | 1998-09-26 | 1999-07-21 | 杭州民生凯普医药化工有限公司 | 新型抗癌药3,6－二甲基1,4－二氢1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲酰胺类化合物及其制造方法 |
| WO2010042758A2 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | The Scripps Research Institute | Oxazole-pyridazine-oxazole alpha-helix mimetic |
| CN102702120A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GUO-WU RAO，等: "Synthesis, X-ray crystallographic analysis, and antitumor activity of 1-acyl-3,6-disubstituted phenyl-1,4-dihydro-1,2,4,5-tetrazines", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 史海波: "3,6-二取代苯基-s-四嗪类衍生物的合成及其抗肿瘤活性构效关系的研究", 《浙江工业大学硕士学位论文》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098524A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN104098523A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN104098524B (zh) * | 2014-05-12 | 2016-01-20 | 浙江工业大学 | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN104098523B (zh) * | 2014-05-12 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN105949139A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-21 | 浙江工业大学 | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN105949139B (zh) * | 2016-05-06 | 2018-01-16 | 浙江工业大学 | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 |
| CN110461931A (zh) * | 2017-03-10 | 2019-11-15 | 大塚化学株式会社 | 橡胶组合物及轮胎 |
| CN110461931B (zh) * | 2017-03-10 | 2022-02-18 | 大塚化学株式会社 | 橡胶组合物及轮胎 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103145636B (zh) | 2015-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN103145636B (zh) | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN105254589B (zh) | 一种制备心力衰竭药物中间体的方法 | |
| CN105061414B (zh) | 一锅法制备Brexpiprazole | |
| CN109988132B (zh) | 一种盐酸胺碘酮的制备方法 | |
| CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
| CN102731605B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN104130288A (zh) | 一种替诺福韦酯盐的制备方法 | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN105837493A (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
| CN106966984A (zh) | 艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法 | |
| CN107235853B (zh) | 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法 | |
| CN106117104B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| CN105732547B (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯的制备方法 | |
| CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
| CN111362873B (zh) | 一种加替沙星代谢物的合成方法 | |
| CN113956239A (zh) | 一种盐酸氮卓斯汀及其制备方法和应用 | |
| CN102659639B (zh) | 一种益母草碱的制备工艺 | |
| CN102180864A (zh) | 一种雷尼酸锶的制备方法 | |
| CN108101892B (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102757425B (zh) | 一种硫辛酰肼衍生物其及制备方法和应用 | |
| CN107176940B (zh) | 一种替卡法林的制备方法 | |
| CN111377989B (zh) | 一种地西他滨中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231007 Address after: 318000 room 604, building 6, central Century Center, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: Taizhou bofite Electromechanical Equipment Co.,Ltd. Address before: 318000 No. 788, Taizhou Economic Development Zone, Zhejiang, Xueyuan Road Patentee before: TAIZHOU VOCATIONAL & TECHNICAL College |
|
| TR01 | Transfer of patent right |