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CN106146424A - 一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法 - Google Patents

一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法 Download PDF

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CN106146424A
CN106146424A CN201510128243.8A CN201510128243A CN106146424A CN 106146424 A CN106146424 A CN 106146424A CN 201510128243 A CN201510128243 A CN 201510128243A CN 106146424 A CN106146424 A CN 106146424A
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CN
China
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methyl
water
compound
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Pending
Application number
CN201510128243.8A
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English (en)
Inventor
韩璐
王圣利
王哲烽
益兵
袁博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，其包含下列步骤：在甲醇和水中，在无机碱存在下，将化合物2进行脱水反应，制得5-甲基-3,4-二苯基异噁唑即可。

Description

一种5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的制备方法。
背景技术
5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑，其结构式为：该化合物是合成帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)的关键中间体。帕瑞昔布钠是由美国的辉瑞公司研发的COX-2抑制剂，于2002年在欧盟上市，商品名为Dynastat，用于手术后疼痛的短期治疗。
Leonardo Di Nunno等报道了5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的合成(Journal ofMedicinal Chemistry,2004,47,4881-4889)：将碳酸钠水溶液加入到4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异噁唑的四氢呋喃溶液中，加热回流一个小时，得到两相溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩后得到产品，收率为80％。此工艺主要的缺陷是收率偏低，且通过实验发现得到的产物纯度只有85％。
Leterdre LJ等在专利WO 2005123701中描述了5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的合成：将4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异噁唑加入到三氟乙酸的溶液里，35℃下脱水，得到5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑，收率74％、纯度89％。
因此，本领域亟需一种高收率、高产物纯度、易于工业化生产的5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有的制备5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的方法收率低、纯度差、难以进行工业化生产等缺陷，而提供了一种5‐甲基‐3,4‐二苯基异噁唑的制备方法。本发明的制备方法操作简单、产率高、产物纯度可达99％以上、成本低、易于工业化生产。
本发明提供了一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，其包含下列步骤：在甲醇和水中，在无机碱存在下，将化合物2进行脱水反应，制得5-甲基-3,4-二苯基异噁唑即可；
本发明中，所述的甲醇和水，与所述的化合物2的体积质量比可为本领域此类反应常规的体积质量比，较佳地为1mL/g～50mL/g，更佳地为5mL/g～30mL/g，例如20mL/g。
本发明中，所述的甲醇和水中，所述的甲醇和所述的水的体积比可为本领域此类反应常规的体积比，较佳地为7:3～3:7，更佳地为4:6～6:4，例如1:1。
本发明中，所述的无机碱可为本领域此类反应常规的无机碱，较佳地为碱金属碳酸盐，更佳地为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
本发明中，所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1.5～2，例如1.8。
本发明中，较佳地，所述的无机碱与所述的水先溶解为无机碱的水溶液后再投料；所述的无机碱水溶液的浓度可为本领域此类反应常规的质量浓度，较佳地为1％～32.9％，更佳地为3％～31.5％，例如7.7％。
本发明中，所述的脱水反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为50℃～80℃，例如70℃。
本发明中，所述的脱水反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，一般以化合物2不再反应或经检测(例如TLC)反应完全为止，较佳地为2～12小时，更佳地为2～6小时。
本发明中，所述的脱水反应的后处理可为本领域此类反应常规的后处理，例如，反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，干燥，浓缩，即制得5-甲基-3,4-二苯基异噁唑；较佳地，上述操作后还包括重结晶。所述的重结晶的溶剂可为本领域常规的重结晶的溶剂，较佳地为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，更佳地为正己烷和乙酸乙酯体积比为1～5的混合溶剂，最佳地为正己烷和乙酸乙酯体积比为3的混合溶剂。所述的重结晶的溶剂与所述的化合物2的体积质量比可为本领域此类反应常规的体积质量比，较佳地为4mL/g～40mL/g。
从对比实施例1、2和4可以看出，本发明中的反应对溶剂十分敏感，当将THF替换为乙醇、DMF时，收率降低；然而，经过大量的筛选，发明人创造性地发现将THF替换为甲醇后，收率、纯度大幅增加，并进一步通过重结晶提高产品的纯度，使之易于工业化生产。
在不违背本领域常识的前提下，上述各优选技术特征可自由组合，以得到本发明的各较佳实例。
除特殊说明外，本发明中使用到的缩写THF是指四氢呋喃，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，TLC是指薄层层析，m.p.是指熔点，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单、产率高、产物纯度可达99％以上、成本低、易于工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明实施例采用HPLC测试纯度，具体参数如下：
色谱柱：Dionet Acclaim C184.6*250mm,5μm；
流动相：乙腈：磷酸盐缓冲液(PH 3.0)＝40:60；
检测波长：215nm。
实施例1
在一个1L的四口圆底烧瓶中加入化合物2(40g)、甲醇(400mL)、7.7％碳酸钠水溶液(400mL)，加热至70℃，搅拌反应2h后，TLC板监测原料基本反应完全，溶液分为固液两相，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体，HPLC纯度:94.9％。
白色固体再用40ml乙酸乙酯和120ml正己烷(1:3)的混合溶剂重结晶，得目标化合物为白色固体34.2g，收率92％，HPLC纯度:99.7％。m.p.97-98℃；MS(m/z):236(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.43(s,3H,-CH3),7.19-7.43(m,10H,-CH＝)。
实施例2
在一个250mL的四口圆底烧瓶中加入化合物2(5g)，甲醇(50mL)、7.7％碳酸钾水溶液(50mL)，加热至70℃，搅拌反应2h后，溶液分为固液两相，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体，HPLC纯度:97.7％。
白色固体再用50ml乙酸乙酯和150ml正己烷(1:3)的混合溶剂重结晶，得目标化合物为白色固体4.17g，收率90％，HPLC纯度:99.6％。
对比实施例1
在一个250mL的四口圆底烧瓶中加入化合物2(6g)，乙醇(60mL)、7.7％碳酸钠水溶液(60mL)，加热至70℃，搅拌反应6h后，溶液分为固液两相，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体。再用乙酸乙酯和正己烷(1:3)的混合溶剂重结晶，得目标化合物为白色固体3.34g，收率60％，HPLC纯度:99.2％。
对比实施例2
在一个250mL的四口圆底烧瓶中加入化合物2(6g)，DMF(60mL)、7.7％碳酸钠水溶液(60mL)，加热至70℃，搅拌反应12h后，溶液分为固液两相，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体。再用乙酸乙酯和正己烷(1:3)的混合溶剂重结晶，得目标化合物为白色固体2.79g，收率50％，HPLC纯度:99.1％。
对比实施例3
在一个50mL的四口圆底烧瓶中加入化合物2(5g)，三氟乙酸(5mL)、二氯甲烷溶液(20mL)，加热至35℃，搅拌反应3h后，降温至-5℃，滴加水15ml淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体。再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(1:3)重结晶，得目标化合物为白色固体3.33g，收率72％，HPLC纯度:99.2％。
对比实施例4
在一个250mL的四口圆底烧瓶中加入化合物2(6g)，THF(60mL)、7.7％碳酸钠水溶液(60mL)，加热至70℃，搅拌反应2h后，溶液分为固液两相，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空旋干后得到白色固体，收率80％，HPLC纯度:85％。

Claims (10)

1.一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，其包含下列步骤：在甲醇和水中，在无机碱存在下，将化合物2进行脱水反应，制得5-甲基-3,4-二苯基异噁唑即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇和水，与所述的化合物2的体积质量比为1mL/g～50mL/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇和水中，所述的甲醇和所述的水的体积比为7:3～3:7。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱为碱金属碳酸盐。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为1.5～2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱与所述的水先溶解为无机碱的水溶液后再投料。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱水溶液的质量浓度为1％～32.9％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水反应的温度为50℃～80℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水反应的时间为2～12小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水反应的后处理为：反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，干燥，浓缩，重结晶。
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