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CN104447600A - 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用 - Google Patents

一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用 Download PDF

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CN104447600A
CN104447600A CN201310433884.5A CN201310433884A CN104447600A CN 104447600 A CN104447600 A CN 104447600A CN 201310433884 A CN201310433884 A CN 201310433884A CN 104447600 A CN104447600 A CN 104447600A
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Abstract

本发明提供了一种对中间体杂质进行控制后的制得的帕瑞昔布钠。具体的来说提供了一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用。3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇作为制备帕瑞昔布钠的中间体5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的异构体杂质，在帕瑞昔布钠制备中对其进行质量控制，具体来说要求杂质含量不高于0.5%对于帕瑞昔布钠的产品质量具有重要的意义。本发明通过获得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，这一重要的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇异构体杂质，并进一步对其进行了制备工艺和检测工艺、提纯工艺的研究，对以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇为工业化生产原料的工艺具有重要的质量监控意义。

Description

一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用。 
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib sodium)由Pharmacia(现为辉瑞)公司开发，是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，是伐地昔布(valdecoxib)的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠结构如式IV所示。 
2002年，帕瑞昔布钠在欧盟15国及挪威和冰岛获准上市销售，2008年，中国SFDA批准帕瑞昔布钠在中国上市，商品名为特耐(Dynastat)。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优化的镇痛选择。 
CN1578774A、WO2005123701A1中公开了以1,2-二苯乙酮为原料，经不同路径，制得式V化合物(5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇)，再由式V化合物制备帕瑞昔布或其钠盐的方法。 
但是，我们发现其工业化合成产率并不高，因此对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响产率的因素进行的研究。 
发明内容
本发明的目的在于寻找影响帕瑞昔布及其盐合成过程中影响终产物纯度的因素，并通过对这一因素的查找和控制，尽量提高最终产品的纯度。 
具体来说，本发明公开了一种式IV所示的帕瑞昔布钠化合物，以式V化合物为原料制得； 
所述式V化合物投料前，预先对式V化合物纯度进行检测，其中含有的式III化合物质量百分数不高于0.5%； 
进一步解释这一创新点，本发明公开的一种以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇（即式Ⅴ化合物）为原料制备帕瑞昔布或其药学上可接受的方法，所述5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇用作原料前，对其中所含式III化合物含量进行检测，5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇经检测应当基本不含式III化合物。所谓的基本不含式III化合物是指5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇样品中式III化合物的质量百分数不高于0.5%，优选不高于0.2%，更优选不高于0.1%。 
特别地优选是低于0.5%，更优选地是低于0.2%，最为优选地是低于0.1%。 
进一步地，我们公开了在帕瑞昔布钠制备过程中，对于原料式Ⅴ化合物中，式Ⅲ化合物的检测方法，一种5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的纯度测定方法，所述纯度测定方法为HPLC法，所述HPLC流动相为甲醇—0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液体系，其中甲醇与0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液的体积比为40：60，所用到的检测仪器为紫外检测仪，所述检测波长为225nm。所述5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的保留时间为3.599min左右，这里所谓的左右是指允许包含有2%的误差范围；优选的范围为 3.58～3.62min，更优选的范围为3.59～3.61min；式III化合物的保留时间为2.910min左右，这里所谓的左右是指允许包含有2%的误差范围；优选的范围为2.90～2.94min，更优选的范围为2.91～2.93min。 
特别地，我们公开的HPLC检测条件为： 
色谱柱：ACE Phenyl柱(150mm*3.0mm) 
流动相：甲醇―0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5±0.2)(40：60) 
柱温：40℃ 
检测波长：225nm 
流速：0.5mL/min 
进样量：20μL 
式III化合物保留时间基本为2.910分钟。 
同时，本发明提供了一种式III化合物或其盐，优选地为式III化合物，即3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇。 
本发明发明人在研究中发现，在合成式V化合物过程中(合成方法参考WO2005/123701A1)，会产生一种杂质(发明人称为杂质V-1)；如图1所示，式V化合物HPLC保留时间3.599min，杂质V-1保留时间2.910min；发明人通过HPLC-MS进一步发现杂质V-1有[M+H]+=254、[M+Na]+=276的分子离子峰。发明人推知杂质V-1为式V化合物的异构体3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，即式III化合物。发明人进一步地合成了式III化合物，并比较了式V化合物中杂质V-1的HPLC保留时间(图1，2.910min)与合成的式III化合物的保留时间(图2，2.917min)，两者一致，可确认杂质V-1即为式III化合物。 
式III化合物作为式V化合物异构体杂质，在后续反应中容易产生相应的伐地昔布及帕瑞昔布钠异构体杂质。式III化合物和式V化合物结构相近，性质类似；对式III化合物的检测与控制可以提高由式V化合物制备的医药产品的质量可控性，有重要的实用价值。 
因此，本发明还公开了式III化合物可以作为式V化合物(5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇)杂质检测对照品的用途。 
同时，由于式V化合物可以作为很多药物的制备中间体或者原料，所以式III化合物作为以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途。 
同时，作为一种主要的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇制备用途，是制备帕瑞昔布或其药学上可接受的盐、伐地昔布或其药学上可接受的盐的中间体。 
因此本发明中的式III化合物可以作为帕瑞昔布或其药学上可接受的盐、或者伐地昔布或其药学上可接受的盐生产过程中杂质检测对照品。 
优选地本发明中的式III化合物可以作为帕瑞昔布或帕瑞昔布钠生产过程中杂质检测对照品。 
同时，本发明所提供的一种制备式III化合物的方法： 
(1)将式I化合物溶于乙腈，加入2,6-二甲基吡啶，滴加乙酰氯，反应得式II化合物的溶液； 
(2)步骤(1)中所得式II化合物的溶液滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液中，反应，式III化合物以固体析出，过滤，即得式III化合物。 
现有技术中已经公开了以1,2-二苯乙酮和四氢吡咯为原料，制备式I化合物。本发明中的式I化合物可以通过以下方法制备：反应容器中加入1,2-二苯乙酮、冰醋酸、环己烷和四氢吡咯，加热回流，反应至无水生成，减压除去溶剂，得式I化合物。 
优选地，所述步骤(2)中，式II化合物的溶液滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液中的时间为0.5-6小时，更优选地为3～5小时。 
优选地，所述步骤(2)中式II化合物的溶液滴加完成后反应时间不低于2小时；优选地不低于4小时；更优选地4～8小时。 
优选地步骤(2)所得式III化合物可以按以下方法分离、纯化：步骤(2)所得固体经过滤、水洗涤、干燥、柱层析得式III化合物粗品。式III化合物粗品用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇。优选地，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100:1～1:1，更优选地为20:1～4:1。 
本发明通过获得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，这一重要的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇异构体杂质，并进一步对其进行了制备工艺和检测工艺、提纯工艺的研究，对以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇为工业化生产原料的工艺具有重要的质量监控意义。 
附图说明
图1式V化合物的HPLC图谱 
图2本发明实施例1获得的式III化合物HPLC图谱 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。 
在本发明中式III化合物与3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇为同一化合物的不同表述方式。 
实施例13-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的制备 
(1)、向1L三口瓶中加入1,2-二苯乙酮71.3g，四氢吡咯64.6g，环己烷300mL和冰醋酸0.2g，升温至回流，分水器中有水分出，直至无水生成停止反应，50℃减压浓缩反应液至无馏分，得黄色油状物式I化合物约90g。 
(2)、将所得油状物加入1L反应瓶，加入乙腈500mL和2,6-二甲基吡啶58g，15℃以下滴加乙酰氯112g，滴毕继续反应至原料消失，得酰化产物式II化合物溶液。 
(3)、将含式II化合物溶液缓慢滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液(盐酸羟胺101g和醋酸钠119g溶于470mL水)中，控温30℃以下，3-3.5h滴完，滴毕，继续反应4h至反应完全，有固体析出，过滤，水洗，40℃鼓风干燥得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品56g。 
(4)、将所得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品进行柱层析，洗脱剂为石油 醚：乙酸乙酯=20:1(V/V)，得到3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇39g。 
质谱：分子离子峰[M+H]+=254.0、[M+Na]+=276.1 
1HNMR(500MHz,d-DMSO)：δ：1.11(S，3H，-CH3)；2.0(S，1H，-OH)；4.68(S，1H，-CH)；7.16～7.59(m，10H，-ArH)； 
HPLC条件： 
色谱柱：ACE Phenyl柱(150mm*3.0mm) 
流动相：甲醇―0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5±0.2)(40：60) 
柱温：40℃ 
检测波长：225nm 
流速：0.5mL/min 
进样量：20μL 
保留时间：3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇 2.917分钟 
HPLC图谱，参见图2。 
实施例23-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的制备 
(1)、向1L三口瓶中加入1,2-二苯乙酮72..5g，四氢吡咯75g，环己烷350mL和冰醋酸0.25g，升温至回流，分水器中有水分出，直至无水生成停止反应，50℃减压浓缩反应液至无馏分，得黄色油状物式I化合物约93.5g。 
(2)、将所得油状物加入1L反应瓶，加入乙腈525mL和2,6-二甲基吡啶55g，15℃以下滴加乙酰氯128g，滴毕继续反应至原料消失，得酰化产物式II化合物溶液。 
(3)、将含式II化合物溶液缓慢滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液(盐酸羟胺103g和醋酸钠121g溶于490mL水)中，控温30℃以下，4-4.5h滴完，滴毕，继续反应4.5h至反应完全，有固体析出，过滤，水洗，40℃鼓风干燥得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品60.3g。 
(4)、将所得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1(V/V)，得到3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇43g。 
得到的HPLC图谱特征峰与图2吻合，可以确证为同一化合物。由于图谱相似度高，所以不再重复附上。 
实施例33-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的制备 
(1)、向1L三口瓶中加入1,2-二苯乙酮63.5g，四氢吡咯70g，环己烷300mL和冰醋 酸0.18g，升温至回流，分水器中有水分出，直至无水生成停止反应，50℃减压浓缩反应液至无馏分，得黄色油状物式I化合物约82.4g。 
(2)、将所得油状物加入1L反应瓶，加入乙腈485mL和2,6-二甲基吡啶48g，15℃以下滴加乙酰氯118g，滴毕继续反应至原料消失，得酰化产物式II化合物溶液。 
(3)、将含式II化合物溶液缓慢滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液(盐酸羟胺98g和醋酸钠112g溶于490mL水)中，控温30℃以下，4.5-5h滴完，滴毕，继续反应4h至反应完全，有固体析出，过滤，水洗，40℃鼓风干燥得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品54.6g。 
(4)、将所得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇粗品进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1(V/V)，得到3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇34g。 
得到的HPLC图谱特征峰与图2吻合，可以确证为同一化合物。由于图谱相似度高，所以不再重复附上。 
实施例4帕瑞昔布钠合成 
(1)5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇的制备 
向50L反应釜中加入1,2-二苯乙酮4kg，环己烷17.2kg，冰醋酸0.124kg，四氢吡咯3.62kg，搅拌升温至回流，开始分水。回流分水约24h后，反应液冷却降温至30±5℃。减压浓缩至干得油状物。 
将所得油状物、乙腈22.4kg，2,6-二甲基吡啶3.276kg加入100L立式反应釜中，开启搅拌，向釜内滴加乙酰氯6.24kg。滴加结束后继续反应5h。 
将三水合醋酸钠10.823kg，盐酸羟胺5.665kg，纯化水22.2kg，搅拌配制成溶液，备用。将配制好的盐酸羟胺/醋酸钠水溶液滴加至上述反应液中，滴加过程中控制温度不超过35℃。滴加结束后保持温度15-20℃反应2h。离心甩滤所得滤饼于60℃鼓风干燥24h后，得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇约2.2kg。 
(2)5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇的质量控制 
步骤(1)中获得的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇，经HPLC检测，吸收峰 面积表明，待检测样品中5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的纯度为97.15%，杂质3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的含量为0.94%。 
HPLC条件：色谱柱为ACE Phenyl柱(150mm*3.0mm)；流动相为甲醇―0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5±0.2)(40：60)；柱温为40℃；检测波长为225nm；流速为0.5mL/min；进样量为20μL。 
将步骤(1)所得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=8:1(V/V)，对柱层析后的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇进行HPLC检测，吸收峰面积表明，待检测样品中5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的纯度为99.15%，杂质3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的含量为0.19%。如图-1所示，3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的保留时间为2.910min，5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的保留时间为3.599min。 
(3)帕瑞昔布钠制备 
取步骤(2)中质量控制后5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑-5-醇2.05kg，35%盐酸乙醇溶液250mL，乙醇5.8kg加入到20L反应釜中，搅拌升温至回流，反应约1-3h，减压蒸馏至残余物料为原体积约3/10时，停止蒸馏。反应液缓慢冷却至15-25℃，继续搅拌析晶1～2h。抽滤，所得滤饼于40～60℃真空干燥过夜，得产品约2kg。 
向20L玻璃反应釜中加入5-甲基-3,4-二苯基异噁唑2.2kg和三氟乙酸6.75kg，加氯磺酸7.64kg。反应液于60℃反应3～6h，TLC监控反应，反应完毕，冰浴下将体系缓慢加入22kg水中淬灭反应，淬灭结束，甲苯7kg萃取2次，合并有机相。有机相中加入25%氨水3kg，35℃反应1～2h。TLC监控反应。反应完毕，过滤，滤饼用17kg纯化水打浆洗涤，滤饼于40～60℃鼓风干燥过夜得伐地昔布粗品。伐地昔布粗品用乙醇/水重结晶得伐地昔布。 
向20L玻璃反应釜中加入伐地昔布(2.092kg)、四氢呋喃11.17kg，加入4-二甲氨基吡啶0.084kg、丙酸酐1.569kg，三乙胺0.837kg。加毕，40℃反应3h。TLC监测反应。反应完毕，将反应液冷却至10～20℃，搅拌析晶1～2h。过滤，抽干，所得滤饼于40～60℃鼓风干燥12h，得帕瑞昔布粗品。帕瑞昔布粗品用3倍量四氢呋喃精制得到帕瑞昔布。 
向20L反应釜中加入氢氧化钠0.244kg和无水乙醇4.635kg，升温至35±5℃，搅拌溶清，配制成5%氢氧化钠的乙醇溶液，备用。将帕瑞昔布(2.0kg)和无水乙醇16.061kg加入到50L玻璃反应釜中，搅拌升温至45±5℃至反应液溶清。将配制好的5%氢氧化钠的乙醇溶液加入反应液中，50℃反应1h。冷却降温至室温，搅拌析晶1h。过滤，45℃鼓风干燥得到帕瑞昔布钠。 

Claims (10)

1.一种式IV所示的帕瑞昔布钠化合物，以式V化合物为原料制得；
其特征在于：所述式V化合物投料前，预先对式V化合物纯度进行检测，其中含有的式III化合物质量百分数不高于0.5%；
2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠化合物，其特征在于：所述检测方法为HPLC法：流动相为甲醇-0.01mol/L—磷酸氢二钠溶液体系，其中甲醇与0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液的体积比为40：60；所述检测波长为225nm，所述5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的保留时间为3.599min左右，式III化合物的保留时间为2.910min左右。
3.式III化合物或其盐
4.权利要求3中所述式III化合物作为式V化合物杂质检测对照品的用途。
5.权利要求3中所述式III化合物作为以式V化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述式III化合物作为帕瑞昔布或其药学上可接受的盐，或者伐地昔布或其药学上可接受的盐生产过程中杂质检测对照品的用途。
7.权利要求3中所述式III化合物的制备方法，其合成路线如下，
具体包括以下步骤：
(1)将式I化合物溶于乙腈，加入2,6-二甲基吡啶，滴加乙酰氯，反应得式II化合物的溶液；
(2)步骤(1)中所得式II化合物的溶液滴加至盐酸羟胺和醋酸钠的混合水溶液中，反应，式III化合物以固体形式析出，过滤，即得式III化合物。
8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中式II化合物的溶液滴加时间为0.5-6小时。
9.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中式II化合物的溶液滴加完成后反应时间不低于2小时。
10.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于式III化合物经过滤后，进一步通过洗涤、干燥、柱层析得纯化后的式III化合物。
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