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CN105816866A - 免疫原性抗炎组合物 - Google Patents

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CN105816866A CN201610090355.3A CN201610090355A CN105816866A CN 105816866 A CN105816866 A CN 105816866A CN 201610090355 A CN201610090355 A CN 201610090355A CN 105816866 A CN105816866 A CN 105816866A
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Abstract

本发明提供了配制用于治疗特定器官或组织中炎症性疾病状态的抗炎组合物的方法。所述方法包括选择在所述特定器官或组织中为致病性的至少一种病原体；制备包含抗原决定子的抗原组合物，所述抗原决定子在一起对病原体为特异性的；以及将用于给药的抗原组合物配制为能在所述特定器官或组织中诱发抗炎症应答的抗炎组合物，其中所述特征为炎症的疾病状态不为癌症。在本发明的实施方案中，癌症位于所述特定器官或组织。

Description

免疫原性抗炎组合物
发明领域
在各个方面，本发明涉及用于治疗由炎症表征的疾病状态的免疫学疗法。在可替代实施方案中，本发明提供了配制用于治疗炎症性疾病状态的抗原组合物的方法。
发明背景
在发达国家中多于三分之一的人群被诊断患有癌症。多于四分之一的人因其而死亡。用于癌症的疗法主要依赖于诸如外科手术、化学疗法和辐射的治疗。然而，尽管这些方法对某些类型和阶段的癌症有益，但已证实在许多常见类型和阶段的癌症中具有有限的效能。例如，肿瘤的外科手术治疗需要完全除去癌组织以防止复发。同样，辐射疗法需要完全破坏癌细胞。这是困难的，因为，在理论上，单个恶性细胞能增殖，足以导致癌症复发。此外，外科手术治疗和辐射疗法涉及癌症的局部区域，并且当癌症转移时相对无效。通常，外科手术或辐射或二者都与诸如化学疗法的全身方法组合地使用。然而，化学疗法具有非特异性的问题，有害副作用的共存问题，以及癌细胞发展为对药物耐受的可能性。
化学疗法的固有缺点已导致对复原各方面免疫系统的不同尝试来治疗癌症。该工作的子集涉及使用微生物疫苗的免疫。尽管该方法具有较长的历史，但如在下面更详细所讨论的，该领域是非常混乱的混杂状态，该混杂状态有时为与许多失败混在一起的引人注目的成功，这些成功与失败一起没有产生经受得住广泛临床采纳检验的综合性治疗方法。
用于治疗癌症的可替代的方法已包括涉及增强免疫系统功能的疗法，例如细胞因子疗法(例如，用于肾癌的重组白介素2和γ干扰素)、树突状细胞疗法、自体肿瘤疫苗疗法、基因改造疫苗疗法、淋巴细胞疗法以及微生物疫苗疗法，后者被认为能以非特异性方式作用于宿主系统。微生物疫苗已经用于针对与癌症相关的病原体而接种个体，所述病原体例如人类乳头瘤病毒。未靶向诱发癌症的生物体的免疫刺激性微生物疫苗，即非特异性免疫刺激性疫苗，例如致热疫苗，具有长久的临床历史，其包括在治疗各种癌症中的成功和失败的报道。例如，已报道Coley疫苗(酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)和粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的组合)有助于治疗肉瘤和淋巴瘤(参见，例如NautsHC,FowlerGAA,BogatoFH.Areviewoftheinfluenceofbacterialinfectionandofbacterialproducts[Coley’stoxins]onmalignanttumorsinman.ActaMedScand1953；145[Suppl.276]:5-103)。据报道，临床试验表明Coley疫苗治疗对淋巴瘤和黑色素瘤的益处(参见，例如，KempinS,CirrinconeC,MyersJetal:Combinedmodalitytherapyofadvancednodularlymphomas:theroleofnonspecificimmunotherapy[MBV]asanimportantdeterminantofresponseandsurvival.ProcAmSocClinOncol1983；24:56；KolmelKF,VehmeyerK.Treatmentofadvancedmalignantmelanomabyapyrogenicbacteriallysate:apilotstudy.Onkologie1991；14:411-17)。
已经表明，某些非特异性细菌癌症疫苗的效能归因于特定细菌的组分或产物，例如细菌的DNA或内毒素(LPS)，或者是由于它们诱导特定因子的表达，例如肿瘤坏死因子(TNF)或白介素-12。相对广泛的生理学机制已归因于这样的治疗，从发烧的广义效应到抗血管生成机制。根据这些各种原理，已测试了许多微生物疫苗作为用于治疗癌症的一般性免疫刺激物。尽管大部分已表现出阴性结果，但少数已在某些情况下表现出一些引人注目的阳性结果，如下所讨论的。
已报道真皮内BCG(牛结核分枝杆菌(Mycobacteriumbovis))疫苗治疗对治疗下列癌症是有效的：胃癌(参见，例如OchiaiT,SatoJ,HayashiR,etal:PostoperativeadjuvantimmunotherapyofgastriccancerwithBCG-cellwallendoskeleton.Three-tosix-yearfollow-upofarandomizedclinicaltrial.CancerImmunolImmunother1983；14:167-171)以及结肠癌(SmithRE,ColangeloL,WieandHS,BegovicM,WolmarkN.Randomizedtrialofadjuvanttherapyincoloncarcinoma:10-YearresultsofNSABPprotocolC-01.J.NCI2004；96[15]:1128-32；Uyl-deGrootCA,VermorkenJB,HannaMG,VerboonP,GrootMT,BonselGJ,MeijerCJ,PinedoHM.Immunotherapywithautologoustumorcell-BCGvaccineinpatientswithcoloncancer:aprospectivestudyofmedicalandeconomicbenefitsVaccine2005；23[17-18]:2379-87)。
发现与化学疗法和辐射组合的分枝杆菌w(Mycobacteriumw)疫苗疗法在患有肺癌的患者中显著改善生命质量以及对治疗的应答(参见例如SurP,DastidarA.RoleofMycobacteriumwasadjuvanttreatmentoflungcancer[non-smallcelllungcancer].JIndianMedAssoc2003Feb；101[2]:118-120)。类似地，发现母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)疫苗在肺癌患者中改善生命质量(参见例如O’BrienM,AndersonH,KaukelE,etal.SRL172[killedMycobacteriumvaccae]inadditiontostandardchemotherapyimprovesqualityoflifewithoutaffectingsurvival,inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer:phaseIIIresults.AnnOncol2004Jun；15[6]；906-14)以及症状控制(Harper-WynneC,SumpterK,RyanC,etal.AdditionofSRL172tostandardchemotherapyinsmallcelllungcancer[SCLC]improvessymptomcontrol.LungCancer2005Feb；47[2]:289-90)。
对于治疗黑色素瘤，短小棒状杆菌(Corynebacteriumparvum)疫苗与趋于改善的存活的趋势有关(参见例如BalchCM,SmalleyRV,BartolucciAA,etal.ArandomizedprospectivetrialofadjuvantC.parvumimmunotherapyin260patientswithclinicallylocalizedmelanoma[stageI].Cancer1982Mar15；49[6]:1079-84)。
发现真皮内酿脓链球菌疫苗疗法对治疗胃癌是有效的(参见例如HanaueH,KimDY,MachimuraT,etal.HemolyticstreptococcuspreparationOK-432；beneficialadjuvanttherapyinrecurrentgastriccarcinoma.TokaiJExpClinMed1987Nov；12[4]:209-14)。
发现红色诺卡菌(Nocardiarubra)对治疗肺癌是有效的(参见例如YasumotoK,YamamuraY.Randomizedclinicaltrialofnon-specificimmunotherapywithcell-wallskeletonofNocardiarubra.BiomedPharmacother1984；38[1]:48-54；OguraT.ImmunotherapyofrespectablelungcancerusingNocardiarubracellwallskeleton.GanToKagakuRyoho1983Feb；10[2Pt2]:366-72)，并且对于治疗急性骨髓性白血病，其与改善的存活的趋势有关(OhnoR,NakamuraH,KoderaY,etal.Randomizedcontrolledstudyofchemoimmunotherapyofacutemyelogenousleukemia[AML]inadultswithNocardiarubracell-wallskeletonandirradiatedallogeneicAMLcells.Cancer1986Apr15；57[8]:1483-8)。
发现与辐射组合的干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)疫苗治疗对治疗宫颈癌比仅用辐射更有效。(参见，例如OkawaT,KitaM,AraiT,etal.PhaseIIrandomizedclinicaltrialofLC9018concurrentlyusedwithradiationinthetreatmentofcarcinomaoftheuterinecervix.Itseffectontumorreductionandhistology.Cancer1989Nov1；64[9]:1769-76)。
发现铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)疫苗治疗在治疗淋巴瘤和肺癌中增加了化学疗法的效能(参见例如LiZ,HaoD,ZhangH,RenL,etal.AclinicalstudyonPA_MSHAvaccineusedforadjuvanttherapyoflymphomaandlungcancer.HuaXiYiKeDaXueXueBao2000Sep；31[3]:334-7)。
发现使用天花疫苗(即，牛痘苗病毒疫苗)的儿童期疫苗接种与下列有关：在以后生活中降低黑色素瘤的风险(参见，例如PfahlbergA,KolmelKF,GrangeJM.etal.Inverseassociationbetweenmelanomaandpreviousvaccinationsagainsttuberculosisandsmallpox:resultsoftheFEBIMstudy.JInvestDermatol2002[119]:570-575)以及在未发展黑色素瘤的那些患者中降低死亡率(参见，例如KolmelKF,GrangeJM,KroneB,etal.PriorimmunizationofpatientswithmalignantmelanomawithvacciniaorBCGisassociatedwithbettersurvival.EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancercohortstudyon542patients.EurJCancer41[2005]:118-125)。
发现使用狂犬病毒疫苗的治疗在患有黑色素瘤的30个患者中导致8个患者的暂短性缓解(参见，例如HigginsG,PackG.Virustherapyinthetreatmentoftumors.BullHospJointDis1951；12:379-382；PackG.Noteontheexperimentaluseofrabiesvaccineformelanomatosis.ArchDermatol1950；62:694-695)。
尽管对使用非特异性免疫刺激性微生物疫苗使免疫系统参与对抗癌症进行了大量尝试，但这些尝试中的大多数已经失败，并且在改善癌症患者人群的存活中仅存在少数普适成功的临床和研究证据。尽管已经认识到免疫刺激性微生物疫苗方法具有希望，但也已认识到巨大挑战为本领域的特点(参见，例如RalfKleef,MaryAnnRichardson,NancyRussell,CristinaRamirez."EndotoxinandExotoxinInducedTumorRegressionwithSpecialReferencetoColeyToxins:ASurveyoftheLiteratureandPossibleImmunologicalMechanisms."ReporttotheNationalCancerInstituteOfficeofAlternativeandComplementaryMedicineAugust1997；DLMager.“BacteriaandCancer:Cause,CoincidenceorCure？AReview.”JournalofTranslationalMedicine28March20064[14]:doi:10.1186/1479-5876-4-14)。
炎症性肠疾病(IBD)是常给予结肠和小肠的一组炎症性疾病状态的名称，通常特征为相似的症状和不确定的病因。IBD的主要子型在临床上被认为是克罗恩病和溃疡性结肠炎。除了克罗恩病和溃疡性结肠炎，IBD还可以包括被认为是下列任一种的疾病状态：胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝赫切特综合征或不确定性结肠炎。这些疾病状态之间的差异主要涉及胃肠道(GIT)之间的炎症变化的位置和性质。例如，克罗恩病通常被认为可能影响胃肠道的任何部分，从口腔到肛门，并且大多数情况表现为末端回肠和结肠中复发和减轻消化道的肉芽肿性炎症。相反地，溃疡性结肠炎通常被认为限于结肠和直肠。其中这些炎症性疾病状态可以表现出症状的胃肠道的各种区域包括：肠(bowel)或肠(intestine)，包括小肠(其具有三个部分：十二指肠、空肠和回肠)；大肠(其具有三个部分，盲肠；结肠，其包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状弯曲；以及直肠)；以及肛门。
对炎症性肠疾病的理解正在发展，但在许多方面还不完全(参见，例如BaumgartDC,CardingSR(2007)"Inflammatoryboweldisease:causeandimmunobiology"TheLancet369(9573):1627–40；BaumgartDC,SandbornWJ(2007)"Inflammatoryboweldisease:clinicalaspectsandestablishedandevolvingtherapies"TheLancet369(9573):1641–57；XavierRJ,PodolskyDK(2007)"Unravellingthepathogenesisofinflammatoryboweldisease"Nature448(7152):427–34；J.H.Cho(2008)"Thegeneticsandimmunopathogenesisofinflammatoryboweldisease"NatureReviewsImmunology8,458-466)。
可以在治疗IBD中使用抗炎症药物和免疫系统抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(AzulfidineTM)、美沙拉嗪(AsacolTM、RowasaTM)、皮质类固醇(例如，强的松)、硫唑嘌呤(ImuranTM)、巯嘌呤(PurinetholTM)、英夫利息(RemicadeTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、赛妥珠单抗(CimziaTM)、甲氨蝶呤(RheumatrexTM)、环孢霉素(GengrafTM、NeoralTM、SandimmuneTM)或那他珠单抗(TysabriTM)。
已经建议了用于IBD的可替代的治疗，包括使用各种生物制剂或据称调节天然肠内菌群、有时称为益生菌治疗的治疗(US2007/0258953；US2008/0003207；WO2007/076534；WO2007/136719；WO2010/099824)。例如，已经报道了可以用寄生虫的蓄意感染来治疗IBD，例如通过消耗猪鞭肠虫的活卵细胞(Summersetal.(2003)"Trichurissuisseemstobesafeandpossiblyeffectiveinthetreatmentofinflammatoryboweldisease".Am.J.Gastroenterol.98(9):2034–41；Büningetal.,(2008)"Helminthsasgovernorsofinflammatoryboweldisease"Gut57:1182-1183；WeinstockandElliott(2009)"HelminthsandtheIBDhygienehypothesis"InflammBowelDis.2009Jan；15(1):128-33)。
发明简述
在一方面，提供了配制用于治疗在特定器官或组织中特征为炎症的疾病状态的抗炎组合物的方法。所述方法包括选择在所述特定器官或组织中为致病性的至少一种病原体；制备包含抗原决定子的抗原组合物，所述抗原决定子在一起对病原体为特异性的；以及将用于给药的抗原组合物配制为能在所述特定器官或组织中诱发抗炎症应答的抗炎组合物，其中所述特征为炎症的疾病状态不为癌症。
所述方法还可以包括在制备所述抗原组合物之前，确定其中炎症为症候的特定器官或组织的诊断步骤。任选地，肿瘤或增殖性疾病状态可以位于特定器官或组织。
任选地，可以将抗原组合物配制为用于皮下注射或真皮内注射。任选地，可以将抗原组合物配制为用于注射，从而在给药位点产生局部皮肤免疫应答。任选地，提供了本文详述的方法，以便当特定组织或器官为X时，病原体选自Y。更具体地，认为下列组合在该方法的范围内：
此外，提供了本文详述的方法，以便当特定组织或器官为X时，病原体选自Y。更具体地，认为下列组合在该方法的范围内：
任选地，可以将抗原组合物配制为用于重复的皮下或真皮内给药。任选地，抗原组合物可以配制为用于通过非肠道途径而给药。任选地，本文详述的病原体为细菌、病毒、原生动物、真菌或寄生虫。此外，所述方法可以包括杀灭病原体以将抗原组合物配制为全杀灭(wholekilled)病原体组合物。此外，病原体可以是为特定器官或组织的内源性菌群的物种的一员。此外，病原体可以为外源物种。
在另一方面，提供了治疗个体的在特定器官或组织中特征为炎症的疾病状态的方法。所述方法包括向所述个体给予包含抗原决定子的抗炎组合物。选择或配制所述抗原决定子，以便它们在一起对在所述特定器官或组织中为致病性的至少一种病原体为特异性的。任选地，可以在至少两周的给药持续时间内，以一小时至一个月的给药间隔给予的连续剂量，在给药位点给予所述抗炎组合物。
在另一方面，公开了抗炎组合物用于治疗个体的在特定器官或组织中特征为炎症的疾病状态的用途。所述抗炎组合物包含抗原决定子，选择或配制所述抗原决定子，以便它们在一起对在特定器官或组织中为致病性的至少一种微生物病原体为特异性的。
在另一方面，公开了抗炎组合物用于配制治疗个体的在特定器官或组织中特征为炎症的疾病状态的药物的用途。所述抗炎组合物包含抗原决定子，选择或配制所述抗原决定子，以便它们在一起对在特定器官或组织中为致病性的至少一种微生物病原体为特异性的。
任选地，本文公开的用途包括其中个体患有位于所述器官或组织的癌症的那些用途。此外并且任选地，可以在至少两周的给药持续时间内，以一小时至一个月的给药间隔给予的连续剂量，在给药位点给予所述抗炎组合物。
在一方面，提供了比较免疫应答的方法。所述方法包括向具有器官或组织的动物给予具有含抗原决定子的抗原组合物的药物，选择或配制所述抗原决定子以便所述抗原决定子在一起对在器官或组织中为致病性的至少一种微生物病原体为特异性的，从所述器官或组织提取可量化免疫样品，在给予药物之后测量所述可量化免疫样品中的器官或组织内的免疫应答的特征，并且将所述可量化免疫样品的免疫应答的特征与从相应器官或组织中获得的参考免疫样品的免疫应答的相应特征进行比较。任选地，参考免疫样品可以在给予药物的步骤之前从动物中的相应器官或组织获得。任选地，参考免疫样品可以从第二动物中的相应器官或组织获得。任选地，动物可以具有位于器官或组织的癌症。
比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数字指征：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。此外，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞激活态的变化。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。如文本所述，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态中的变化而产生细胞因子。任选地，巨噬细胞从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态中的变化而产生差异基因表达。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，可以在至少一周的给药持续时间内，以一小时至一个月的给药间隔给予的连续剂量，在给药位点给予所述药物。任选地，可以皮内或皮下给予所述药物。任选地，可以以每一剂量在给药位点有效诱发明显的局部炎症性免疫应答的剂量来给予所述药物。任选地，可以给予所述药物，以便在1至48小时内在给药位点出现明显的局部炎症。此外并任选地，动物可以为哺乳动物。任选地，动物可以为人类或小鼠。
在另一方面，提供了选择适于治疗个体的特定器官或组织中的癌症的治疗制剂的方法。所述方法包括提供患有位于特定器官或组织的癌症的动物；提供具有一种或多种微生物病原体的抗原决定子的测试制剂，所述微生物病原体在健康个体的相应特定器官或组织中为致病性的；测量从所述动物的器官或组织获得的参照免疫样品中的免疫应答的特征；向所述动物给予测试制剂；测量从所述动物的相应器官或组织获得的可量化免疫样品的免疫应答的特征；比较参照和可量化免疫样品中的免疫应答的特征；以及处理与参照免疫样品相比的可量化免疫样品的免疫应答的增加的特征，以作为当作治疗制剂的测试制剂的适用性指征。任选地，在获得可量化免疫样品之前处死所述动物。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数字指征：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞激活态的变化。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而产生细胞因子。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
此外并任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
在另一方面，提供了在人类个体中选择性靶向对癌组织或器官的免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给予具有有效量的微生物病原体抗原组合物的药物，其中所述微生物病原体可以在所述个体的特定癌器官或组织中为致病性的，并且所述抗原组合物包含在一起对微生物病原体为特异性的抗原决定子。任选地，抗原组合物可以包含全灭细菌细胞组合物。任选地，可以向所述个体以在个体的癌器官或组织中有效上调免疫应答的剂量和持续时间来给予所述药物。任选地，所述方法还可以包括测量免疫应答的特征。所述方法还包括癌前病变的治疗，所述癌前病变包括但不限于光化性角化病、宫颈非典型性增生以及结肠腺瘤。
在另一方面，提供了用于治疗人类个体的位于组织或器官的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给予具有有效量的包含全灭细菌细胞组合物的微生物病原体抗原组合物的药物，其中所述微生物病原体在所述癌症所位于的个体的特定器官或组织中为致病性的。可以向所述个体以有效调节免疫应答的量和持续时间来给予所述药物。任选地，免疫应答的调节可以包括巨噬细胞激活态的变化。任选地，免疫应答的调节可以包括从M2-样巨噬细胞应答到M-1样巨噬细胞应答的变化。免疫应答的调节可以包括从M1-样巨噬细胞到M2-样巨噬细胞的变化，如下文所定义的术语。任选且非限制地，所述方法还可以包括测量免疫应答的特征。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数字指征：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞激活态的变化。此外并任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
此外并非限制地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。此外，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生细胞因子。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
此外并任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。此外并任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
在另一方面，提供了监测治疗方案在正被治疗特定器官或组织的癌症的个体中的效能的方法。所述方法包括在个体已进行一段时间的治疗方案之后测量从特定器官或组织获得的后治疗免疫样品的免疫应答的特征，其中与未进行治疗方案的个体所预期的免疫应答特征相比，在量级上更大的免疫应答特征的存在为治疗方案的效能的指征；以及所述治疗方案包括给予包含微生物病原体的一种或多种抗原决定子的制剂，所述微生物病原体在健康个体的相应特定器官或组织中为致病性的。
本文详述的方法还包括测量预治疗参照样品的免疫应答的特征，其中所述预治疗参照样品在治疗方案开始之前、同时或之后但在获得后治疗免疫样品之前从特定器官或组织获得，并且比较预治疗和后治疗样品的免疫应答的特征，其中与预治疗参照样品相比，后治疗免疫样品的免疫应答的量级的增加为治疗方案的效能的指征。任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中炎症性单核细胞数量的指征。任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中巨噬细胞数量的指征。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中的CD11b+Gr-1+细胞数量的指征，或者测定器官或组织的样品中的树突状细胞数量的指征。此外并任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定在器官或组织的样品中CD11c+MHCII+类细胞数量的指征，或者测定在器官或组织的样品中CD4+T细胞数量的指征，或者测定在器官或组织的样品中CD8+T细胞数量的指征。
任选地，测量免疫应答的量级可以包括测定器官或组织的样品中NK细胞数量的指征。此外且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
此外且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生细胞因子。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
如在另一方面中本文所详述的，本发明提供了用于配制治疗哺乳动物、例如人类患者中位于特定器官或组织的癌症的免疫原性组合物的方法。所述方法可以包括选择至少一种在癌症所位于的哺乳动物的器官或组织中为天然致病性的微生物病原体。可以制备抗原组合物，其包括在一起对微生物病原体的特征为特异性的抗原决定子。
诊断步骤能用于在产生靶向癌症位点的抗原组合物之前，确定癌症所位于的特定器官或组织。所述癌症的位点可以为转移的原发位点或继发位点。抗原组合物可以为足够特异性的，以便其能诱发对微生物病原体特异性的哺乳动物的免疫应答。抗原组合物可以为细菌组合物，例如源自细菌物种或对患者的菌群为内源性的物种或者来自外源性物种或种类。在可替代的实施方案中，抗原组合物可以来自一种病毒或多种病毒。因此，来自抗原组合物的微生物病原体可以为病毒。微生物病原体可以被杀灭。在可替代的实施方案中，微生物病原体可以为活的或衰减的。还可以用抗炎症性用药方式，例如NSAID来配制或给予本发明的免疫原性组合物。给药位点可以为远离癌症位点的位点，例如在不为癌症所位于的器官或组织的器官或组织中，例如皮肤或皮下组织。
例如可以配制所述抗原组合物以用于皮下注射、真皮内注射或口腔给药。在用于皮下或真皮内注射的实施方案中，可以调节抗原组合物的剂量或制剂从而在给药位点的皮肤中产生明显的局部免疫应答，例如在给药后2至48小时出现的例如直径为2mm至100mm的炎症性区域，并持续例如2至72小时或更久。可以配制所述抗原组合物以用于重复的皮下或真皮内给药，例如在交替的连续位点。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的位于组织或器官的癌症的方法。在可替代的实施方案中，所述治疗可以预期癌症在组织中的发展，例如如果原发性肿瘤的位点表明向特定组织或器官转移的可能性，则可以预防地治疗所述患者以防止或减轻向该组织或器官的转移。所述方法可以包括向个体给予有效量的包含抗原决定子的抗原组合物，所述抗原决定子在一起对至少一种微生物病原体为特异性的。本发明的一方面包括使用在癌症所位于的哺乳动物的特定器官或组织中为致病性的微生物病原体。可以给予抗原组合物，例如通过在例如至少1周、2周、2个月、6个月、1、2、3、4或5年或更久的给药持续时间内，以例如一小时至一个月的给药间隔下给予的连续剂量，在给药位点的皮下或真皮内注射。例如可以计量每次注射剂量，以便例如有效导致在注射后1至48小时出现的在给药位点的明显局部炎症。
在另一发明，提供了用于通过给予一种或多种微生物病原体的一种或多种抗原而在个体中治疗特定器官或组织的癌症的方法，所述微生物病原体例如在所述特定器官或组织中为致病性的细菌或病毒物种。
在可替代的实施方案中，致病性微生物物种能够在健康个体的特定器官或组织中天然地诱发感染(即无人为干涉)，或可以在健康个体的特定器官或组织中诱发感染。在可替代的实施方案中，可以通过给予全微生物物种来给予抗原。在可替代的实施方案中，所述方法可以例如包括给予至少两种或多种微生物物种或给予至少三种或更多种微生物物种，并且所述微生物可以为细菌或病毒。在可替代的实施方案中，所述方法还可以包括给予补充剂或佐剂。本发明的一方面涉及给予抗原组合物以便在所述个体中引起免疫应答。
在可替代的实施方案中，抗原组合物的微生物病原体可以被杀灭，由此给予非感染性。在一些实施方案中，在远离癌症位点的位点处给予抗原组合物，并且在所选的这类实施方案中，可以进行本发明的方法以便它们在癌症位点不产生感染。
如本文所详述的，本发明的各个方面包括治疗癌症。在本文中，可以进行治疗以提供各种结果。例如，治疗可以：激发有效抑制或减轻癌症的生长或增殖的免疫应答；抑制癌细胞或肿瘤的生长或增殖；导致癌症的缓解；改善生命质量；降低癌症复发的风险；抑制癌症的转移；或者改善在患者人群中的患者存活率。在本文中，延长患者或患者人群的预期寿命是指在特定诊断之后存活给定的时段的患者的数量。在一些实施方案中，治疗可以涉及对其它治疗没有应答的患者，例如化学疗法或外科手术不为有效治疗的患者。在可替代的实施方案中的治疗可以例如在癌症开始之前或之后。例如，预防性治疗可以对例如被诊断为处于特定癌症风险的患者进行。例如，可以使用包含在某器官或组织中为致病性的病原体的抗原决定子的免疫原性组合物来治疗对该器官或组织的癌症具有遗传易感性或生活方式易感性(lifestylepredisposition)的患者。同样，可以进行转移的预防性治疗，以便可以使用包含在特定器官或组织中为致病性的病原体的抗原决定子的免疫原性组合物来治疗患有对该组织或器官的转移具有倾向的原发性癌症的患者。
在另一方面，提供了治疗位于个体的肺部的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给予有效量的在肺部中为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，并且向所述个体给予有效量的含铂的化学治疗剂。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体。
病毒病原体可以为但不限于：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。细菌病原体可以为但不限于：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)或者嗜肺军团杆菌(Legionellapneumophila)。真菌病原体可以为但不限于：烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、芽生菌(Blastomycessp.)、球孢子菌(Coccidiodesimmitis)、Coccidiodesposadasii、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、格特隐球菌(Cryptococcusgattii)、镰刀菌(Fusariumsp.)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、拟青霉(Paecilomycessp.)、巴西副球孢子菌(Paracoccidiodesbrasiliensis)、马尔尼菲青霉菌(Penicilliummarneffei)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)、波伊德伪霉样真菌(Pseudallescheriaboydii)、尖端赛多孢子菌(Scedosporiumapiospermum)、根霉菌(Rhizopussp.)、毛霉菌(Mucorsp.)、犁头霉(Absidiasp.)、小克银汉霉(Cunninghamellasp.)、多育赛多孢(Scedosporiumprolificans)、纸板葡萄穗霉(Stachybotryschartarum)、长枝木霉(Trichodermalongibrachiatium)或多孢子菌(Trichosporonsp.)。此外，含铂的化学治疗剂可以为但不限于：顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原的使用，从而配制用于治疗个体的肺癌的与含铂的化学治疗剂一起使用的药物。在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原的使用，以与含铂的化学治疗剂一起使用来治疗个体的肺癌。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体。
病毒病原体可以为但不限于：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。细菌的病原体可以为但不限于：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体或嗜肺军团杆菌。真菌病原体可以为但不限于：烟曲霉、芽生菌、球孢子菌、Coccidiodesposadasii、新型隐球菌、格特隐球菌、镰刀菌、荚膜组织胞浆菌、拟青霉、巴西副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌、耶氏肺孢子菌、波伊德伪霉样真菌、尖端赛多孢子菌、根霉菌、毛霉菌、犁头霉、小克银汉霉、多育赛多孢、纸板葡萄穗霉、长枝木霉或多孢子菌。此外，含铂的化学治疗剂可以为但不限于：顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，从而配制用于治疗个体的肺癌的与含铂的化学治疗剂一起使用的药物。在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，以与含铂的化学治疗剂一起使用来治疗个体的肺癌。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体。
病毒病原体可以为但不限于：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。细菌的病原体可以为但不限于：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体或嗜肺军团杆菌。真菌病原体可以为但不限于：烟曲霉、芽生菌、球孢子菌、Coccidiodesposadasii、新型隐球菌、格特隐球菌、镰刀菌、荚膜组织胞浆菌、拟青霉、巴西副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌、耶氏肺孢子菌、波伊德伪霉样真菌、尖端赛多孢子菌、根霉菌、毛霉菌、犁头霉、小克银汉霉、多育赛多孢、纸板葡萄穗霉、长枝木霉或多孢子菌。此外，含铂的化学治疗剂可以为但不限于：顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在另一方面，提供试剂盒。所述试剂盒包括在肺部中为致病性的一种或多种微生物物种的抗原、含铂的化学治疗剂；以及向有需要的患者提供该抗原和含铂的化学治疗剂的说明书。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体。
病毒病原体可以为但不限于前述的：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。细菌的病原体可以为但不限于：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体或嗜肺军团杆菌。真菌病原体可以为但不限于：烟曲霉、芽生菌、球孢子菌、Coccidiodesposadasii、新型隐球菌、格特隐球菌、镰刀菌、荚膜组织胞浆菌、拟青霉、巴西副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌、耶氏肺孢子菌、波伊德伪霉样真菌、尖端赛多孢子菌、根霉菌、毛霉菌、犁头霉、小克银汉霉、多育赛多孢、纸板葡萄穗霉、长枝木霉或多孢子菌。此外，含铂的化学治疗剂可以为但不限于：顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在各个方面，本发明提供了用于配制和使用治疗IBD用的免疫原性组合物。IBD可以例如为在人类患者的GIT的一个或多个区域中为症候的IBD，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝赫切特综合征或不确定性结肠炎。患者的治疗可以包括确定IBD为症候的GIT的区域的诊断步骤。所述制剂可以包含含在一起对至少一种病原体为特异性的抗原决定子的抗原组合物，所述病原体在受感染的GIT区域中为致病性的，例如细菌、病毒、原生动物或寄生虫。可以制备该制剂以用于作为能够诱发免疫应答的免疫原性组合物来给药，从而治疗IBD。例如可以配制组合物以用于非肠道途径，例如皮下注射或真皮内注射，例如从而在给药位点产生局部皮肤免疫应答，例如炎症性应答。
附图简述
图1示出一些累积的诊断患有第3B或4期不宜动手术的肺癌的患者(所有患者)的存活曲线，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图1：第3B或4期肺&支气管癌的存活。
图2示出一些累积的诊断患有第3B或4期不宜动手术的肺癌的患者(用MRV治疗至少2个月的患者)的存活曲线，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图2：第3B或4期肺&支气管癌的存活。
图3示出一些累积的诊断患有第3B或4期肺癌的患者的存活曲线，示出用本发明MRV组合物治疗的益处，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图3：组合分析(MRV对非MRV肺2)。
图4示出一些累积的诊断患有第3B或4期肺癌的患者的存活曲线，示出至少2个月的治疗的作用，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图4：组合分析(大于2个月的MRV对非MRV肺2)。
图5示出一些累积的诊断患有第3B或4期肺癌的患者的存活曲线，示出至少6个月持续时间的治疗的作用，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图5：组合分析(大于6个月的MRV对非MRV肺2)。
图6示出一些累积的具有向骨和/或肺部转移的52名乳腺癌患者的存活曲线，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图6：对于骨/肺转移的第4期乳腺癌存活曲线。
图7是一些累积的外科手术或辐射破坏其前列腺(因此，为原发性癌症)并且可检测的癌症限于骨转移的转移性前列腺癌患者的存活的比较，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者以及标准SEER生存曲线。图7：患有骨转移的第4期前列腺癌患者的存活(外科手术或辐射破坏前列腺)。
图8示出一些累积的初步诊断患有第4期结肠直肠癌的患者的存活曲线，比较了用PVF治疗的患者、用MRV治疗的患者、未用抗原组合物治疗的患者以及标准SEER存活曲线。图8：第4期结直肠癌治疗比较。
图9示出一些累积的初步诊断患有第4期结肠直肠癌的患者的存活曲线，并且数据来自于在诊断的3个月内接受治疗的患者，比较了用PVF治疗的患者、用MRV治疗的患者、未用抗原组合物治疗的患者以及标准SEER存活曲线。图9：第4期结直肠癌转移日的3个月内和初访。
图10示出一些累积的与未使用抗原组合物的患者比较的用口腔抗原疗法(即Respivax)治疗的第3B期肺癌患者的生存曲线。图10：第3B期肺癌患者肺2的比较存活(无疫苗对Respivax)。
图11示出一些累积的诊断患有第3B期肺癌的患者的存活曲线，示出用本发明的MRV组合物治疗的益处，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图11：第3B&4期肺癌在1992-2000中包括的诊断病例的存活。
图12示出从对一些累积的诊断患有第3B期肺癌的患者进行初访的数据测量的存活曲线，示出用本发明的MRV组合物治疗的益处，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER存活曲线。图12：来自CIH初访的第3B&4期肺癌存活。
图13示出一些累积的初访在诊断3个月之内的诊断患有第3B期肺癌的患者的存活曲线，示出用本发明的MRV组合物的早期治疗的益处，比较了用MRV治疗的患者和未用MRV治疗的患者。图13：在诊断有第3B期后3个月内第3B期肺癌的CIH随访。
图14示出来自在用Lewis肺癌细胞尝试之后仅用肺炎克雷伯氏菌疫苗治疗(第1行)和未用其治疗(第2行)的小鼠的肺部的照片，如本文实施例4A所述。底行(未编号)描述了来自未暴露于肺癌小鼠模型的小鼠的肺部。
图15示出在用B16黑色素瘤细胞尝试之后用细菌疫苗治疗[AB1-AB6]和未用其治疗[AB-7]的小鼠的平均肿瘤体积，如本文实施例4B所述。
图16示出用多种细菌疫苗治疗或未用其治疗的结肠癌模型小鼠组的存活曲线，如本文实施例4C所述。图16：用各种杀灭的细菌疫苗处理的结肠癌模型小鼠组的存活曲线。
图17示出在用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS治疗之后在引流淋巴结、肺部和脾脏中的炎症性单核细胞和树突状细胞的数量，如本文实施例5A所述。
图18示出在用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠杆菌抗原组合物或PBS治疗之后在小鼠的肺部、腹膜和脾脏中的单核细胞和树突状细胞的总量，如本文实施例5B所述。
图19示出来自在用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠杆菌抗原组合物或PBS治疗之后的小鼠的CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的总量，如本文实施例5B所述。
图20示出来自用热失活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、苯酚失活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS治疗的小鼠的在第9或16天的(A)炎症性单核细胞和(B)CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的总量，如本文实施例5C所述。
图21示出来自用热失活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、苯酚失活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS治疗的小鼠的(A)炎症性单核细胞和树突状细胞以及(B)CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的总量，如本文实施例5D所述。
图22示出用PBS或不同剂量的如本文所述的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠的肿瘤结节的总量。
图23示出来自用PBS或不同剂量的如本文所述的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠的肺部照片。
图24示出用PBS或不同剂量的如本文所述的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠的肿瘤结节的总量。
图25示出用PBS或不同剂量的如本文所述的与顺铂组合(或不与其组合)的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠的肿瘤结节的总量。
图26示出用Lewis肺癌细胞注射且用(i)媒介物对照；(ii)顺铂；(iii)抗原组合物或(iv)抗原组合物和顺铂治疗的小鼠的存活曲线。
图27示出在本文详述的相关实验的第13天，血液中的CD11b+髓样细胞的百分比。
图28示出(左图)来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部的CD11b+NK1.1-细胞频率，或者(右图)来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部的CD11b+NK1.1+细胞的频率。
图29示出从来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部组织测定(以pg/g计)的诸多细胞因子的量。
图30示出从来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的BAL液测定(以pg/ml计)的诸多细胞因子的量。
图31示出来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的NOS2与Arg1的相对基因表达比。
图32示出来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部巨噬细胞的CD206表达的相对频率。
图33示出来自用各种剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部巨噬细胞的F4/80表达的相对频率。
图34示出从用肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的结肠测定的CD11b+Gr-1+细胞的相对频率。
图35示出从用肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌抗原组合物或用PBS对照治疗的小鼠的肺部测定的CD11b+Gr-1+细胞的相对频率。
图36示出为从subQ4T1肿瘤分离的M1样的CD11b+细胞的相对频率(左图)以及为从subQ4T1肿瘤分离的M2样的CD11b+细胞的相对频率(右图)。
图37示出来自用吲哚美辛和PBS；或吲哚美辛和金黄色葡萄球菌抗原组合物；或EtOH和PBS；或EtOH和金黄色葡萄球菌抗原组合物治疗的小鼠的肿瘤体积(mm3)[左图]。该图的右图还示出在本文所述相关实验的第11天的肿瘤中CD11b细胞的相对频率和组成。
图38示出在本文所述相关实验的第22天的肿瘤中CD11b+细胞的相对频率和组成。
图39示出用吲哚美辛、吲哚美辛+抗原组合物、仅用媒介物或仅用抗原组合物治疗的动物的同期组中的肿瘤体积。
图40示出用吲哚美辛、吲哚美辛+抗原组合物、仅用媒介物或仅用抗原组合物治疗的动物的肿瘤中CD11b+细胞的百分比(第11天的数据)。
图41示出用吲哚美辛、吲哚美辛+抗原组合物、仅用媒介物或仅用抗原组合物治疗的动物的肿瘤中CD11b+细胞的百分比(第22天的数据)。图41：肿瘤中的CD11b+细胞。
图42示出用吲哚美辛、吲哚美辛+抗原组合物、仅用媒介物或仅用抗原组合物治疗的动物的肿瘤中CD11b+CD94+细胞的百分比(第22天的数据)。
图43示出在本文所述的被切除的肿瘤中的(A)Fizz1和(B)Ym1的相对表达。
图44示出来自本文所述肿瘤和脾脏[(C)和(D)]中的(A)Arg1和(B)Fizz1的相对表达。
图45示出来自本文所述的肿瘤和脾脏的Nos2和Ym1的相对表达。
图46示出在患有或未患有肿瘤以及使用或不使用本文所述的抗原组合物治疗的小鼠的肺部中产生的IFN-γ的量。
图47示出由仅用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、LPS和培养基过夜培养的骨髓巨噬细胞产生的IL-10的量。
图48示出在本文所述的条件下，在小鼠的肿瘤中产生的IL-10的相对表达。
发明详述
在各个方面，本发明的实施方案涉及令人惊讶的发现，即例如在远离癌症的位点给予在特定组织或器官中为致病性的微生物病原体，例如杀灭的微生物病原体，有效地治疗位于该特定组织或器官的癌症。因此，本发明提供了用于治疗癌症的来自包括全杀灭细菌或病毒物种或它们的组分在内的这些微生物病原体的抗原组合物以及该抗原组合物的使用方法。
基于来自接受治疗的患者的观察，发现给予包括许多通常导致肺部感染的细菌物种在内的杀灭细菌的组合物令人惊讶且出乎意料地有效改善肺部癌症的临床过程。同样，发现给予包含杀灭的金黄色酿脓葡萄球(骨、乳腺、皮肤、会阴和淋巴结感染以及败血症的最常见诱因之一)的组合物令人惊讶且出乎意料地有效改善骨癌、乳腺癌、皮肤癌、会阴癌和淋巴瘤(淋巴腺的癌症)以及多发性骨髓瘤(一种类型的血液学癌症)的临床过程。同样，令人惊讶且出乎意料地发现，给予包含大肠杆菌(其为结肠、肾脏、腹膜、肝脏、腹部、胰腺和卵巢感染的常见诱因)的组合物有效改善在结肠、肾脏、腹膜、肝脏、腹部淋巴结、胰腺和卵巢中的癌症的临床过程。
这些结果表明包含在特定组织或器官中诱发感染的致病性微生物物种抗原的组合物将为用于治疗该组织或器官中的癌症的有效制剂。例如，用包含通常诱发肺部感染的一种或多种致病性物种的微生物组合物有效治疗肺部的癌症，而用包含通常诱发结肠感染的致病性微生物物种的组合物有效治疗结肠的癌症。
可以制备本发明的抗原组合物，其包括在一起对微生物病原体的特征为特异性的抗原决定子。在本文中，“特异性”是指抗原决定子足以为病原体的特征，如果以具有该效果的适当方式给予抗原决定子，则它们能用于产生针对患者的病原体的免疫应答，例如适应性免疫应答。认识到的是，抗原决定子无需为下述特异性的，即它们仅为病原体的一种特定菌株或物种的特征，因为针对特定病原体的特异性免疫应答也可以与在癌症所位于的组织或器官和配制或选择抗原组合物所靶向的组织或器官中为天然致病性的其它密切相关的生物体交叉应答。
在一些实施方案中，病原体微生物的组合物可以用于治疗原发性癌症位点和/或转移位点。因此，例如，微生物组合物可以用于治疗在特定位点的癌症，不管该癌症是否为原发性癌症或转移。组合物可以涉及每个癌症位点的治疗，或可以为结合的组合物以用于原发性癌症和转移位点。例如，为治疗已转移至肺部和骨的肾癌，可以包括已知为肾脏病原体的一种或多种物种、已知为肺病原体的一种或多种物种以及已知为骨病原体的一种或多种物种的三种不同的组合物或它们的结合组合物。在一些实施方案中，可以同时或不同时在不同位置给予所述组合物。
例如，对于具有向骨转移的肺癌，在可替代的实施方案中，可以使用包含通常诱发肺感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的微生物组合物以及包含通常诱发骨感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的微生物组合物。同样，对于具有向肺部转移的结肠癌，可以使用包含通常诱发结肠感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物以及包含通常诱发肺部感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的微生物组合物；对于具有向骨转移的前列腺癌，可以使用包含通常诱发前列腺感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物以及包含通常诱发骨感染的一种或多种细菌物种(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物。
下面列表提供了原发性癌症以及它们的继发播散(转移)的常见位点的非限制性实例：
在一些实施方案中，抗原组合物可以用于治疗或预防在原发位点的癌症或用于治疗或预防转移。例如，在长期吸烟者中，对肺癌特异性的抗原组合物(例如包含通常诱发肺部感染的一种或多种细菌物种或病毒的抗原决定子)可以用于适当地刺激免疫系统以防御在肺组织内的癌症发展。作为另一实例，对乳腺癌特异性的抗原组合物(例如包含通常导致乳腺感染的一种或多种细菌物种的抗原决定子)可用于在具有乳腺癌的强家族史或遗传易感性的女性中预防乳腺癌。在可替代的实施方案中，包含通常诱发骨感染的一种或多种细菌物种的抗原组合物可以用于预防或治疗患有前列腺癌的患者中的骨转移。在其它实施方案中，包含通常诱发肺部感染的一种或多种细菌物种或病毒的抗原组合物可以用于预防或治疗患有恶性黑色素瘤的患者中的肺部转移。
本文描述了本发明的各种可替代的实施方案和实例。这些实施方案和实例为例示的，并且不应解释为限制本发明的范围。
癌症
大部分癌症属于三种广义组织学分类：癌(carcinomas)，其为主要的癌症并为上皮细胞或覆盖器官、腺体或其它身体结构(例如，皮肤、子宫、肺部、乳腺、前列腺、胃部、肠)的外表面或内表面的细胞的癌症，并且其倾向于转移；肉瘤，其源自结缔组织或支持组织(例如，骨、软骨、腱、韧带、脂肪、肌肉)；以及血液学肿瘤，其源自骨髓和淋巴组织。癌可以为腺癌(其通常在能够分泌的器官或腺体中发展，例如乳腺、肺部、结肠、前列腺或膀胱)，或者可以为鳞状细胞癌(其在鳞状上皮中发生并通常在身体的大部分区域中发展)。肉瘤可以为骨肉瘤或骨源性肉瘤(骨)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮性肉瘤或间皮瘤(体腔的膜状内层(membranouslining))、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(在脑部中发现的神经性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)或间质性(mesenchymous)或混合性中胚叶肿瘤(混合型结缔组织型)。血液学肿瘤可以为骨髓瘤，其在骨髓的血浆细胞中发生；白血病，其可以为“液体癌症”且为骨髓的癌症，并且可以为骨髓性白血病或粒细胞性白血病(骨髓性和粒细胞性白血细胞)、淋巴性白血病、淋巴细胞性白血病或成淋巴细胞性白血病(淋巴样和淋巴细胞性血细胞)或真性红细胞增多或红细胞增多(各种血细胞产物，但红细胞占主导)；或者淋巴瘤，其可以为实体肿瘤并且可以在淋巴系统的腺体或结节中发展，并且其可以为霍金奇或非霍金奇淋巴瘤。此外，也存在混合型癌症，例如腺鳞癌、混合型中胚叶肿瘤、癌肉瘤或脐胎癌。
基于原发位点而命名的癌症可以与组织学分类相关。例如，肺癌通常为小细胞肺癌或非小细胞肺癌，其可以为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌；皮肤癌通常为基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。淋巴瘤可以在与头、颈和胸部有关的淋巴结中以及在腹部淋巴结或在腋的或腹股沟的淋巴结中出现。可以使用例如由国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划所提供的信息来进行癌症的类型和阶段的确定和分类，所述计划是关于美国的癌症发病率和存活的权威信息来源并且在全世界被认可。SEER计划目前收集和公布了来自14种基于人群的癌症登记和3种补充登记的癌症发病率和存活数据，覆盖了约26％的美国人群。计划通常收集基于患者人口统计资料、原发性肿瘤位点、组织学、诊断阶段、初步治疗过程以及对重要状态的随访的数据，并且为在美国中基于人群的信息的唯一综合来源，包括在诊断时癌症阶段和每一阶段内的存活率。基于多于3百万例的原位和侵袭性癌症病例的信息包括在SEER数据库中，并且每年在SEER覆盖范围内增加约170,000例新病例。SEER计划的发病率和存活数据可以用于评估特定癌症位点和阶段的标准存活。例如，为了确保最佳比较组，特定标准可以选自数据库，包括诊断和准确阶段的数据(例如，在本文的肺癌实例的情况下，选择年份以与回顾性调查的期间时限匹配，并且选择第3B和4期肺癌；以及在本文的将结肠癌实例的情况下，同样选择年份以与回顾性调查的期限时限匹配，并且选择第4期结肠癌)。
癌症也可以基于其所出现的器官、即“原发位点”而命名，例如乳腺癌、脑癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫癌等。保持该命名，即使癌症转移至与原发位点不同的身体的另一部分。对于本发明，治疗涉及癌症位点，不涉及癌症类型，以便例如位于肺部的任何类型的癌症可以基于肺部的这种局部化而治疗。
“癌症”或“瘤”为不用于生理功能的任何不期望的细胞生长。通常，癌细胞从其正常细胞分裂控制中释放，即，生长不由在细胞环境中的常见生物化学和物理学影响而调节的细胞。因此，“癌症”为由异常不受控细胞生长表征的疾病的上位概念。在大多数情况下，癌细胞增殖以形成为恶性的克隆细胞。肿块或细胞团块，即“瘤”或“肿瘤”通常能入侵和破坏周围的正常组织。如本文所用，“恶性肿瘤”是指在具有异常生长的生物体中具有有害作用的任何细胞类型或组织的异常生长。术语“恶性肿瘤”或“癌”包括在技术上为良性的但具有成为恶性的风险的细胞生长。癌细胞可以在称为“转移”的过程中从它们的最初位点通过淋巴系统或血流播散至身体的其它部分。许多癌症对于治疗是难治的且证明是致命的。癌或瘤的实例包括但不限于：在本文所述或本领域技术人员已知的各种器官和组织中的转化和无限增殖化的细胞、肿瘤、癌。
“细胞”为活生物体的基本结构和功能单位。在高等生物体中，例如动物，具有类似结构和功能的细胞通常聚集为进行特定功能的“组织”。因此，组织包括类似细胞和周围细胞间物质的集合，例如上皮组织、结缔组织、肌肉、神经。“器官”在可以由不同类型的组织组成的高等生物体中完全分化的结构和功能单元，并且专门针对某些特定功能，例如肾脏、心脏、脑部、肝脏等。因此，本文的“特定器官、组织或细胞”旨在包括任何特定的器官，并且包括在该器官中找到的细胞和组织。
“致病性”作用物是诸如微生物、例如细菌或病毒的作用物，其已知天然在宿主中诱发感染，并且在该含义下，在本发明中使用的“致病性”是指“天然致病性”。尽管许多微生物能在人工条件下诱发感染，例如微生物到组织的人工接种，但天然诱发感染的微生物的范围必须受限并且由医学实践来完全建立。
“感染”是其中致病性作用物(例如微生物，如细菌)入侵身体或其一部分的状态或疾病状态，所述致病性作用物在有利条件下繁殖并产生有害的作用(Taber’sCyclopedicMedicalDictionary,14thEd.,C.L.Thomas,Ed.,F.A.DavisCompany,PA,USA)。感染通常可以不为临床显性的，并且可以仅导致局部细胞损伤。如果身体的防御机制是有效的，则感染可以保持亚临床且暂时的。感染可以局部播散以作为急性、亚急性或慢性临床感染或疾病状态而变成临床显性的。当致病性作用物增加向淋巴或血管系统的进入时，局部感染也可以变为全身性的(On-LineMedicalDictionary,http://cancerweb.ncl.ac.uk/omd/)。感染通常伴随有炎症，但炎症可以在没有感染的情况下发生。
“炎症”是对损伤的典型组织应答(由肿胀、发红、发热和疼痛来表示)，并且包括当肝组织受损时在其内发生的连续变化。感染和炎症是不同的疾病状态，尽管一个可以由另一个引起(Taber’sCyclopedicMedicalDictionary，同上)。因此，炎症可以在没有感染的情况下发生，并且感染可以在没有炎症的情况下发生(尽管炎症通常由致病性细菌或病毒的感染造成)。炎症的特征在于下列症状：发红(发红(rubor))、发热(灼热)、肿胀(肿块)、疼痛(痛)。从这些症状的组合物、特别是在给药位点的发红可以明显看出在皮肤上的局部可见的炎症。
可以根据本发明的可替代方面来治疗各种个体。如本文所用，“个体”是可以向其给予本发明的特定致病性细菌、细菌抗原、病毒、病毒抗原或其组合物的动物，例如哺乳动物。因此，个体可以为经受癌症或疑似患有癌症或处于发展癌症的风险下的患者，例如人类。个体可以为实验动物，例如癌症的动物模型，如实施例5所述。在一些实施方案中，术语“个体”和“患者”可以交替地使用，并且可以包含人类、非人类哺乳动物、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠、狗等。健康的个体可以为未经受癌症或不疑似患有癌症的人类或者未经受慢性病症或疾病状态的人类。“健康个体”还可以为免疫功能不全的个体。免疫功能不全是指其中免疫系统以异常或不完全地方式发挥作用的任何疾病状态。免疫系统不全可以归因于疾病、某些药物或在出生时存在的疾病状态。在婴儿、老年人和进行大量药物或辐射疗法的个体中更频繁地发现免疫功能不全的个体。
“免疫应答”包括但不限于在哺乳动物中下列应答的一种或多种：抗体、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞(包括本文所述的M1-样巨噬细胞和M2-样巨噬细胞)、B细胞、T细胞(包括辅助T细胞、天然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、γδT细胞)的诱导或激活，例如通过在给予组合物或疫苗之后，由组合物或疫苗中的抗原来诱导或激活。由此，对组合物或疫苗的免疫应答通常包括在宿主动物中发展的细胞和/或抗体介导的对目标组合物或疫苗的应答。在某些实施方案中，免疫应答如下：其还将致使动物中的癌症的进展的缓慢或停止。免疫应答包括细胞免疫应答和体液免疫应答，如本领域技术人员所理解的。
细菌以及细菌定植和感染
通过通常以与宿主动物共生或共栖关系存在的其它生物体，例如细菌，在一定程度上定植大部分动物。因此，在健康动物中找到许多种通常无害的细菌，并且通常位于特定器官和组织的表面。通常，这些细菌有助于身体的正常运行。例如，在人类中，可以在肠中找到共生的大肠杆菌，其中它们促进免疫并降低由更大毒性的病原体感染的风险。
通常为无害的细菌，例如大肠杆菌能在健康个体中诱发感染，并且结果为从轻度至重度的感染到死亡。细菌是否为致病性的(即，诱发感染)在一定程度上取决于下列因素，例如进入和到达特定宿主细胞、组织或器官的途径；细菌的固有毒性；在潜在感染位点存在的细菌的量；或者宿主动物的健康。因此，通常为无害的细菌能在对感染给定的有利条件下为致病性的，并且甚至大多数毒性细菌需要特定环境来诱发感染。因此，为正常菌群成员的微生物物种当它们超越其在内源性菌群中的正常内源性作用时能为病原体。例如，内源性物种能例如通过连续播散而在解剖邻近区域中的它们生态位之外诱发感染。当上述发生时，这些通常无害的内源性细菌被认为是致病性的。
已知特定细菌物种和病毒在其它健康个体的特定细胞、组织或器官中诱发感染。通常在身体的特定器官和组织中诱发感染的细菌和病毒的实例如下所列：应理解的是这些实例不旨在受到限制并且技术人员基于例如下列公开所示领域的知识将能容易地认知且确定在健康成人的各种器官和组织中诱发感染或通常诱发感染的感染性或致病性细菌(并且认知具有每一细菌物种的感染的相对频率)：ManualofClinicalMicrobiology8thEdition,PatrickMurray,Ed.,2003,ASMPressAmericanSocietyforMicrobiology,WashingtonDC,USA；Mandell,Douglas以及Bennett的PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases5thEdition,G.L.Mandell,J.E.Bennett,R.Dolin,Eds.,2000,ChurchillLivingstone,Philadelphia,PA,USA，所有公开并入本文作为参考。
皮肤的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌，β溶血性链球菌A、B、C或G群，白喉杆菌(Corynebacteriumdiptheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)或铜绿假单胞菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、牛痘苗病毒、单纯性疱疹病毒或细小病毒B19。
软组织(例如脂肪和肌肉)的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌或其它梭状芽胞杆菌(Clostridiumspp.)；或者病毒病原体：流感病毒或柯萨基病毒。
乳腺的感染通常由下列细菌物种诱发：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌。
头颈淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌；或者病毒病原体：爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、风疹病毒、单纯性疱疹病毒、柯萨基病毒或水痘-带状疱疹病毒。
臂的/叶腋的淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒或水痘-带状疱疹病毒。
纵隔膜淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：绿色链球菌(viridansstreptococci)、消化球菌(Peptococcusspp.)、消化链球菌(Peptostreptococcusspp.)、拟杆菌(Bacteroidesspp.)、梭杆菌(Fusobacteriumspp.)或结核分枝杆菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒或腺病毒。
肺门淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎嗜衣原体、百日咳博代氏杆菌或结核分枝杆菌；或者病毒病原体：流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、人类间质肺病毒或柯萨基病毒。
腹内淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：小肠结肠炎耶尔森菌、假结核炎耶尔森菌、沙门氏菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌；或者病毒病原体；麻疹病毒、风疹病毒、爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒、流感病毒或柯萨基病毒。
腿/腹股沟区域的淋巴结的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒或单纯性疱疹病毒。
血液的感染(即败血症)通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negativestaphylococci)、肠球菌(Enterococcusspp.)、大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiellaspp.)、肠杆菌(Enterobacterspp.)、变形杆菌(Proteusspp.)、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、肺炎链球菌或B群链球菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、埃可病毒、柯萨基病毒、腺病毒、爱-巴二氏病毒、单纯性疱疹病毒或巨细胞病毒。
骨的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、其它链球菌；大肠杆菌、假单胞菌、肠杆菌、变形杆菌或沙雷氏菌；或者病毒病原体：细小病毒B19、风疹病毒或乙肝病毒。
脑脊膜的感染通常由下列诱发：细菌物种：流感嗜血杆菌、脑炎双球菌(Neisseriameningitidis)、肺炎链球菌、无乳链球菌或单核细胞增多性李斯特氏菌；或病毒病原体：埃可病毒、柯萨基病毒、其它肠道病毒或流行性腮腺炎病毒。
脑部的感染通常由下列诱发：细菌物种：链球菌(包括咽颊炎链球菌(S.anginosus)、星座链球菌(S.constellatus)、中间链球菌(S.intermedius))、金黄色葡萄球菌、拟杆菌、普雷沃菌(Prevotellaspp.)、变形杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、假单胞菌、肠杆菌或伯氏疏螺旋体；或者病毒病原体：柯萨基病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、其它肠道病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、虫媒病毒或布尼亚病毒。
脊髓的感染通常由下列诱发：细菌物种：流感嗜血杆菌、脑炎双球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、单核细胞增多性李斯特氏菌或伯氏疏螺旋体；或病毒病原体：柯萨基病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、其它肠道病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、虫媒病毒或布尼亚病毒。
眼部/眼眶的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、米勒链球菌(Streptococcusmilleri)、大肠杆菌、蜡样芽胞杆菌、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、假单胞菌、克雷伯氏菌或梅毒密螺旋体(Treponemapallidum)；或者病毒病原体：腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒或巨细胞病毒。
唾液腺的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、绿色链球菌(例如，唾液链球菌(Streptococcussalivarius)、血链球菌(Streptococcussanguis)、变形链球菌(Streptococcusmutans))、消化链球菌或拟杆菌，或者其它口腔厌氧菌；或者病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、流感病毒、肠道病毒或狂犬病毒。
口腔的感染通常由下列诱发：细菌物种：产黑素性普雷沃菌(Prevotellamelaninogenicus)、厌氧链球菌(anaerobicstreptococci)、绿色链球菌、放线菌(Actinomycesspp.)、消化链球菌或拟杆菌，或其它口腔厌氧菌；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒、柯萨基病毒或爱-巴二氏病毒。
扁桃体的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌或C或G群乙型溶血性链球菌；或者病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒或单纯性疱疹病毒。
鼻窦的感染通常由下列诱发：细菌物种：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、α-链球菌、厌氧菌(例如普雷沃菌)或金黄色葡萄球菌；或者病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、腺病毒或副流感病毒。
鼻咽的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌或C或G群乙型溶血性链球菌；或者病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒或单纯性疱疹病毒。
甲状腺的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌或肺炎链球菌；或者病毒病原体：流行性腮腺炎病毒或流感病毒。
喉的感染通常由下列诱发：肺炎支原体、肺炎嗜衣原体或酿脓链球菌；或者病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒或人类间质肺病毒。
气管的感染通常由下列诱发：细胞物种：肺炎支原体；或者病毒病原体：副流感病毒、流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒。
支气管的感染通常由下列诱发：肺炎支原体、肺炎嗜衣原体、百日咳博代氏杆菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌；或者病毒病原体：流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、人类间质肺病毒或柯萨基病毒。
肺部的感染通常由下列诱发：细胞物种：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌或流感嗜血杆菌；或者病毒病原体：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。
胸膜的感染通常由下列诱发：细胞物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、普雷沃菌、核粒梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、消化链球菌或结核分枝杆菌；或者病毒病原体：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒或副流感病毒。
纵隔膜的感染通常由下列诱发：细菌物种：绿色链球菌、消化球菌、消化链球菌、拟杆菌或结核分枝杆菌；或者病毒病原体：麻疹病毒、风疹病毒、爱-巴二氏病毒或巨细胞病毒。
心脏的感染通常由下列诱发：细菌物种：链球菌(包括轻型链球菌(S.mitior)、牛链球菌(S.bovis)、血链球菌(S.sanguis)、变形链球菌(S.mutans)、咽颊炎链球菌)、肠球菌、葡萄球菌(Staphylococcusspp.)、白喉杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、脑炎双球菌或沙门氏菌；或者病毒病原体：肠道病毒、柯萨基病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒或流感病毒。
食管的感染通常由下列诱发：细菌物种：放线菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌或链球菌；或者病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
胃部的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌或幽门螺旋杆菌；或者病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、爱-巴二氏病毒、轮状病毒、诺瓦克病毒或腺病毒。
小肠的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、产气夹膜梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteriditis)、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌；或者病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
结肠/直肠的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气夹膜梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌；或者病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
肛门的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌、拟杆菌、梭杆菌、厌氧链球菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
会阴的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧链球菌、梭状芽胞杆菌或肠杆菌；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
肝脏的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、链球菌(咽颊炎群)、肠球菌、其它绿色链球菌或拟杆菌；或者病毒病原体：甲肝病毒、爱-巴二氏病毒、单纯性疱疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨基病毒或腺病毒。
胆囊的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、梭杆菌、梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌。
胆道的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、梭杆菌、梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌；或者病毒病原体：甲肝病毒、爱-巴二氏病毒、单纯性疱疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨基病毒或腺病毒。
胰腺的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠球菌、假单胞菌、葡萄球菌、支原体(Mycoplasmaspp.)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、钩端螺团体或军团杆菌；或者病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、柯萨基病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、2型单纯性疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
脾脏的感染通常由下列诱发：细菌物种：链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠杆菌或肠球菌；或者病毒病原体：爱-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、风疹病毒、柯萨基病毒或水痘-带状疱疹病毒。
肾上腺的感染通常由下列诱发：细菌物种：链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠杆菌或肠球菌；或者病毒病原体：水痘-带状疱疹病毒。
肾脏的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgatus)、普罗威登斯菌(Providentiaspp.)、摩根氏菌(Morganellaspp.)、粪肠球菌或铜绿假单胞菌；或者病毒病原体：BK病毒或流行性腮腺炎病毒。
尿管的感染通常由下列细菌物种诱发：大肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗威登斯菌、摩根氏菌或肠球菌。
膀胱的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗威登斯菌、摩根氏菌、肠球菌或Corynebacteriumjekeum；或者病毒病原体：腺病毒或巨细胞病毒。
腹膜的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、产黑素普雷沃菌、消化球菌、消化链球菌、梭杆菌或梭状芽胞杆菌。
腹膜后区域的感染通常由下列细菌物种诱发：大肠杆菌或金黄色葡萄球菌。
前列腺的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、肠球菌、假单胞菌、棒状杆菌或淋病奈瑟氏菌；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
睾丸的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、链球菌或肠炎沙门氏菌；或者病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、柯萨基病毒或淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒。
阴茎的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、淋病奈瑟氏菌或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
卵巢/附件的感染通常由下列诱发：细菌物种：淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、阴道加德纳氏菌(Gardenerellavaginalis)、普雷沃菌、拟杆菌、消化球菌、链球菌或大肠杆菌。
子宫的感染通常由下列细菌物种诱发：淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、阴道加德纳氏菌、普雷沃菌、拟杆菌、消化球菌、链球菌或大肠杆菌。
宫颈的感染通常由下列诱发：细菌物种：淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
阴道的感染通常由下列诱发：细菌物种：阴道加德纳氏菌、普雷沃菌、拟杆菌、消化球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
外阴的感染通常由下列诱发：细菌物种：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
菌株/病毒亚型
本领域技术人员应理解，将细菌物种在操作上分类为近似菌株的集合(其通常涉及具有可确定的生理学区别但通常不具有形态学区别的推测同宗的菌群，并且所述区别可以使用针对细菌表面抗原的血清学技术而确定)。因此，每一细菌物种(例如，肺炎链球菌)具有许多菌株(或血清型)，其可以在诱发感染的能力上不同或在它们诱发特定器官/位点的感染的能力上不同。例如，尽管存在至少90种肺炎链球菌的血清型，但作为人类的肺炎链球菌疾病的原因，最常见为血清型1、3、4、7、8和12。
作为第二实例，还称为肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)的大肠杆菌的某菌株更可能诱发尿道感染或其它肠外感染，例如，新生儿脑膜炎，而其它菌株，包括肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、致肠病性大肠杆菌(EPEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、产生志贺毒素的大肠杆菌(STEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAEC)、肠侵入性大肠杆菌(EIEC)和扩散粘附性大肠杆菌(DAEC)，更可能诱发胃肠感染/腹泻。甚至在ExPEC菌株子类别之中，特定毒性因子(例如，1型菌毛的生成)能使某些菌株更可能诱发膀胱的感染，而其它毒性因子(例如，P菌毛的产生)能使其它菌株更可能诱发肾脏中的感染。根据本发明，可以选择更可能诱发膀胱中的感染的ExPEC菌株以用于靶向膀胱癌的制剂，而可以选择更可能诱发肾脏中的感染的ExPEC菌株以用于靶向肾癌的制剂。同样，可以选择大肠杆的ETEC、EPEC、EHEC、STEC、EAEC、EIEC或DAEC菌株(即，诱发结肠发炎的菌株)中一种或多种以用于治疗结肠癌的制剂。
同样，可以存在大量的特定病毒的亚型。例如，存在三种类型的流感病毒，即甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒，其在流行病学、宿主范围和临床特征上不同。例如，甲型流感病毒更可能与病毒性肺部感染有关，而乙型流感病毒更可能与肌肉炎(即，肌肉感染)有关。此外，这三种类型的流感病毒的每一种具有许多亚型，其还可以在流行病学、宿主范围和临床特征方面不同。根据本发明，可以选择最常与肺部感染有关的甲型流感病毒亚型以靶向肺癌，而可以选择最常与肌肉炎相关的乙型流感病毒株以治疗肌肉/软组织的癌。
应理解的是，本领域的临床微生物学家由此能基于本公开和与每一细菌物种的菌株(和每一类型的病毒的病毒亚型)有关的主要知识，选择特定细菌物种的菌株(或特定病毒的亚型)以靶向特定器官或组织。
细菌组合物、剂量和给药
本发明的组合物包含在特定组织或器官中为致病性的致病性微生物(细菌或病毒)物种的抗原。组合物可以包括全细菌物种，或可以包含本发明的致病性细菌物种的提取物或制剂，例如细胞壁和细胞膜提取物，或全细胞，或外毒素，或全细胞和外毒素。组合物还可以包含一种或多种从一种或多种本发明的致病性细菌物种中分离的抗原；在某些实施方案中，这样的组合物可用于其中可能必须精确给予特定剂量的特定抗原，或在给予其全细胞物种或组分(例如，毒素)可能有害的情况下，可使用所述组合物。致病性细菌物种可以为商购的(例如从ATCC(Manassas,VA,USA))，或可以为从患有组织或器官的细菌感染(例如肺炎)的个体临床分离的。
可以以适于向哺乳动物、例如人类给药的形式，在脂质体、佐剂或任何药物可接受的载体的存在下，单独提供本发明的微生物组合物，或与其它化合物(例如，核酸分子、小分子、肽或肽类似物)组合提供。如本文所用，“药物可接受的载体”或“赋形剂”包括任意和所有为生理学相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。载体能适于任何适当形式的给药，包括皮下给药、皮肤内给药、静脉内给药、胃肠外给药、腹膜内给药、肌肉内给药、舌下给药、吸入给药、瘤内给药或口腔给药。药物可接受的载体包括用于无菌可注射溶液或分散液的即席制备的无菌水溶液或分散液以及无菌粉末。将这类介质和试剂用于药物活性物质是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物(即，本发明的特定细菌、细菌抗原或其组合物)不相容，则其在本发明的组合物中的用途是预期的。还能将辅助活性化合物并入组合物。
若需要，用本发明的细菌抗原的治疗可以与多种常规和现有的用于癌症的疗法、例如化学疗法、辐射疗法、外科手术等组合物，或者与任何旨在刺激免疫系统、降低炎症或以其它方式使个体受益的其它疗法(例如营养素、维生素和补充剂)组合。例如还可以向个体给予微生物A、维生素D、维生素E、维生素C、复合维生素B、硒、锌、辅酶Q10、β胡萝卜素、鱼油、姜黄素、绿茶、菠萝蛋白酶、白藜芦醇、亚麻籽粉、蒜、番茄红素、水飞蓟、褪黑素、其它抗氧化剂、西咪替丁、吲哚美辛或COX-2抑制剂(例如，CelebrexTM[塞来昔布]或VioxxTM[罗非昔布])。
可以采用常规药物实践来提供合适的制剂或组合物，从而向经受癌症的个体给予化合物。可以采用给药的适当途径，例如胃肠外给药、静脉内给药、真皮内给药、皮下给药、肌肉内给药、颅内给药、眶内给药、眼部给药、心室内给药、囊内给药、脊柱内给药、鞘内给药、脑池内给药、腹膜内给药、鼻内给药、吸入给药、气溶胶给药、局部给药、瘤内给药、舌下给药或口腔给药。治疗制剂可以为液体溶液或悬浮液的形式；对于口腔给药，制剂可以为片剂或胶囊的形式；对于皮内制剂，为粉末、鼻滴剂或气溶胶的形式；以及对于舌下制剂，为滴剂、气溶胶或胶囊的形式。
本领域用于制备制剂的公知方法在例如“Remington’sPharmaceuticalSciences”(第20版),ed.A.Gennaro,2000,MackPublishingCompany,Easton,PA中得到。用于胃肠外给药的制剂可以例如包含赋形剂、无菌水、或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油，或氢化的萘。生物相容性、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其它可能使用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入灌输系统和脂质体。用于吸入的制剂可以包含赋形剂如乳糖，或可以为包含例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或可以为鼻滴剂形式或凝胶形式的用于给药的油状液体。对于治疗或预防组合物，根据病症，以有效量向个体给予致病性细菌物种，从而停止或减缓癌症的进展或转移，或增加个体的存活(相对于例如来自SEER数据库的预后)。
本发明的致病性微生物物种或其抗原的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的剂量并持续必要的时间段下有效实现所需治疗结果的量，所述治疗效果例如降低或消除癌细胞或肿瘤、预防致癌过程、减缓肿瘤生长或增加超过使用例如SEER数据库所预期的存活时间。致病性微生物(细菌或病毒)物种或其抗原的有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量以及化合物引发个体的所需应答的能力的因素而变化。可以调节剂量方案以提供最佳治疗应答。治疗有效量还可以为其中治疗有益效果优于任何致病性细菌物种或病毒或它们的抗原的毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量并持续必要的时间段下有效实现所需预防结果的量，所述预防效果例如预防癌症、预防转移、减缓肿瘤生长、减少或消除癌细胞、组织、器官或肿瘤、或者增加超过使用例如SEER数据库所预期的存活时间。通常，在癌症之前或在癌症初期，在个体中使用预防剂量，以便预防有效量可以小于治疗有效量。
对于通过皮下或真皮内注射的给药，一种或多种致病性细菌物种的治疗或预防有效量的示例性范围可以为每ml约1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml1亿至70亿个生物体，或可以为每ml5亿至60亿个生物体，或可以为每ml10亿至50亿个生物体，或可以为每ml20亿至40亿个生物体，或者这些范围内的任意整数。每ml细菌的总浓度可以为每ml1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml5千万至70亿个生物体，或每ml1亿至60亿个生物体，或可以为每ml5亿至50亿个生物体，或可以为每ml10亿至40亿个生物体，或这些范围内的任意整数。致病性细菌物种的抗原的治疗或预防有效量的范围可以为0.1nM至0.1M、0.1nM至0.05M、0.05nM至15μM或0.01nM至10μM的任意整数。
应注意的是，剂量浓度和范围可以随要减轻的疾病状态的严重性而变，或可以随个体的免疫应答而变。通常，目标是实现充足的免疫应答。对于通过皮下或真皮内注射而给药，可以确定免疫应答的程度，例如通过在注射位点的延迟局部免疫皮肤应答的尺寸(例如，直径从0.25英寸至4英寸)。实现适当免疫应答的所需剂量可以根据个体(以及他们的免疫系统)和所需的应答而变。还可以使用标准化剂量。在皮下或真皮内给药的情况下，如果目标是实现2英寸的局部皮肤应答，则总细菌组合物剂量可以例如为2百万个细菌(例如，0.001ml的疫苗，其浓度为每ml20亿个生物体)至大于200亿细菌(例如1ml的疫苗，其浓度为每ml200亿个生物体)。还可以考虑在组合物内的个体细菌物种或其抗原的浓度。例如，如果在疫苗中，一种特定致病性细菌物种的浓度、该物种的细胞尺寸或其抗原载量相对于其它致病性细菌物种更高，则个体的局部免疫皮肤应答可能归因于其对该特定细菌物种的应答。在一些实施方案中，个体的免疫系统可以对在疫苗内的一种细菌物种比另一种更强烈，例如取决于暴露于特定物种的感染的既往史，那么可以对于该个体相应地调节剂量或组合物。然而，在本文详述的一些实施方案中，免疫应答将不通过皮肤应答而监测。例如，在本文使用的一些小鼠模型中，具有抗原组合物的这类动物的有效治疗可能不导致相应地皮肤应答。本领域技术人员应理解，与依赖于皮肤应答的存在或不存在相比，存在能够监测免疫应答的可替代方式。
对于特定个体，可以根据个体需要和施用或指导组合物给药的人员的专业判断，随时间来调节治疗的时间安排和剂量(例如时间安排可以为每天、每隔一天、每周、每月)。例如，在皮下或真皮内给药的情况下，可以每隔一天给予组合物。可以皮下给予约0.05ml的初始剂量，然后每隔一天增加0.01-0.02ml，直至在注射位点给予充足的皮肤应答(例如，在注射位点的直径1英寸至2英寸的明显发红的延迟应答)。一旦实现该充足的免疫应答，该剂量可以作为维持剂量而持续。可以时常调节维持剂量以实现在注射位点的所需明显的皮肤应答(炎症)。给药可以持续例如至少1周、2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年或更长时间的给药持续时间。
口腔剂量可以例如为每次给药1000万至1万亿个生物体，包括一种或多种物种的抗原决定子。可以规定口服剂量，例如每天4次、每天一次或每周一次。给药可以持续例如至少1周、2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年或更长时间的给药持续时间。
在一些实施方案中，本发明可以包含舌下给药或通过吸入给药的抗原组合物，或者同时或依次向一种或多种上皮组织(即，通过真皮内或皮下注射而皮肤给药；通过吸入而肺部上皮给药；通过口腔摄取而胃肠粘膜给药；通过舌下给药而口腔黏膜给药)给予的抗原组合物。因此，在一些实施方案中，给予本发明的抗原组合物以在上皮组织引起免疫应答。在一些实施方案中，给药的一种或多种上皮途径可以与给药的一种或多种其它途径、例如瘤内给药、肌肉内给药或静脉内给药结合。
在本发明的各方面，向患者给予的抗原组合物可以特征在于具有抗原签名，即，足以为特异性的抗原或表位的组合，以便抗原组合物能引发对特定病原体为特异性的免疫应答，例如适应性免疫应答。本发明的令人惊讶和出乎意料的方面是由这些特异性抗原组合物介导的免疫应答的非适应性或非特异性激活有效治疗位于其中特定病原体为致病性的组织中的癌症。
本文所述的给药途径和剂量范围仅为例示，并且不限制可以由执业医师选择的给药途径和剂量范围。在组合物中的活性化合物(例如，致病性细菌物种或病毒或它们的抗原)的量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量的因素而变化。可以调节剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，可以给予单一丸剂，可以随时间给予若干分开的剂量，或者可以成比例降低或增加剂量，如治疗情况的紧急状态所示。可以有利地以剂量单位形式配制胃肠外组合物以用于给药的便利性和剂量均匀性。
在抗原制剂(与疫苗类似)的情况下，能单独提供或与其它化合物、与免疫学佐剂组合提供本发明化合物的免疫有效量。化合物还可以与载体分子、例如牛血清白蛋白或钥孔戚血蓝蛋白连接以增加免疫原性。抗原组合物(“疫苗”)为包含引发所需免疫应答的材料的组合物。抗原组合物可以选择、激活或扩展，但不限于：免疫系统的记忆B、T细胞，中性粒细胞，单核细胞或巨噬细胞，从而例如降低或消除癌细胞或组织的生长或增殖。在一些实施方案中，本发明的特异性致病性微生物、病毒、病毒抗原、细菌、细菌抗原或它们的组合物能在任何其它试剂不存在的情况下引发所需免疫应答，并且由此可以被认为是抗原组合物。在一些实施方案中，抗原组合物包括合适的载体，例如佐剂，其为以非特异性方式发挥作用以增加对特定抗原或抗原群的免疫应答的试剂，能使在任何给定的疫苗给药中的抗原质量降低，或者使产生所需免疫应答所需要的剂量频率降低。细菌抗原组合物可以包含能诱发针对通常与细菌有关的抗原决定子的免疫应答的活的或死亡的细菌。在一些实施方案中，抗原组合物可以包含具有更少毒性菌株(衰减的)并由此诱发更不严重的感染的活的细菌。在一些实施方案中，抗原组合物可以包含能诱发针对通常与病毒有关的抗原决定子的免疫应答的活的、衰减的或死亡的病毒。
可以如下制备用于通过注射而给药的包含杀灭细菌的抗原组合物。细菌可以在合适的培养基中生长，并用生理盐溶液洗涤。然后，可以离心细菌，再悬浮再盐溶液中，并且用热来杀灭。可以通过直接微观计数，与所需量混合，并且在适当容器中贮存而使悬浮液标准化，可以以认可的方式测试所述悬浮液的安全性、保存期和无菌性。除了致病性细菌物种和/或其抗原，适于向人类给药的杀灭细菌可以包含0.4％的苯酚防腐剂和/或0.9％氯化钠。细菌疫苗还可以包含痕量的脑心浸液(牛)、蛋白胨、酵母提取物、琼脂、羊血、右旋糖、磷酸钠和/或其它介质组分。
在一些实施方案中，细菌疫苗可以以片剂或胶囊形式使用，或以用于口腔摄取的滴剂而使用，以用于吸入的气溶胶而使用，或以用于舌下给药的滴剂、气溶胶或片剂形式而使用。
在包含细菌的抗原组合物中，用于舌下或真皮内注射的组合物中的特定细菌物种的浓度可以为每ml约1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml1亿至70亿个生物体，或可以为每ml5亿至60亿个生物体，或可以为每ml10亿至50亿个生物体，或可以为每ml20亿至40亿个生物体，或者这些范围内的任意整数。每ml的细菌总浓度可以为每ml1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml5千万至70亿个生物体，或每ml1亿至60亿个生物体，或可以为每ml5亿至50亿个生物体，或可以为每ml10亿至40亿个生物体，或这些范围内的任意整数。
在一些实施方案中，所选的用于肺组织癌症的杀灭细菌疫苗将包括常见的细菌肺部病原体，并且可以例如为：
或者:
在一些所选实施方案中，所选的用于肺组织癌症的杀灭细菌疫苗将仅包括更常见的细菌肺部病原体，并且可以例如为：
或者:
在其它所选实施方案中，所选的用于肺组织癌症的杀灭细菌疫苗将仅包括最常见的细菌肺部病原体，并且可以为：
或者
或
在一些实施方案中，用于在特定位点(例如，肺组织的癌症)治疗癌症的抗原微生物组合物可以包括通常、更通常、或最通常在该组织或器官诱发感染(例如，在肺组织的感染，即肺炎)的致病性微生物。
通常，应在基本不诱发毒性的情况下，使用本发明的致病性细菌物种及其抗原。本发明的化合物的毒性可以使用标准方法而测定，例如通过在细胞培养物或实验动物中测试，并且测定治疗指数，即，LD50(对50％的种群为致命性的剂量)和LD100(对100％的种群为致命性的剂量)之间的比。
在一些方面，本发明包括抗炎症药连同接种疫苗的用途。在这些实施方案中，可以采用广泛的抗炎症治疗，包括有效量的非类固醇抗炎症药物(NSAID)，包括但不限于：双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸氨丁三醇、舒林酸、托美丁钠、塞来昔布、美洛昔康、伐地昔布、氟奎氨苯酯、甲灭酸、萘丁美酮、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、噻洛芬酸、乙酰水杨酸、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸三乙醇胺、COX1抑制剂、COX2抑制剂(例如，VioxxTM和CelebrexTM)。多种草本植物和天然健康产品也可以用于提供抗炎症治疗，包括但不限于：绿茶、鱼油、维生素D、抗氧化维生素和抗物质(例如，B胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、辅酶Q10、硒等)，白藜芦醇、姜黄、菠萝蛋白酶、乳香、野甘菊、榭皮素、姜、迷迭香、牛至、辣椒、丁香、肉豆蔻、柳皮。可替代的抗炎症形式还包括生活方式改变，例如：运动、体重减轻、戒烟、压力疏导、寻求社会支持、抑郁的治疗、压力管理、腹部呼吸法和饮食变化(例如采用地中海饮食、低升糖饮食、使用非烧焦食品，包括具有Ω-3脂肪酸的食品)。
如本文详述并且在本发明的一方面，提供了比较免疫应答的方法。所述方法包括向具有器官或组织的动物给予具有如本文所定义的抗原组合物的药物。所述抗原组合物可以具有抗原决定子，选择或配制所述抗原决定子以便所述抗原决定子在一起对在器官或组织中为致病性的至少一种微生物病原体为特异性的，从所述器官或组织提取可量化免疫样品，在给予药物之后测量所述可量化免疫样品中的器官或组织内的免疫应答的特征，并且将所述可量化免疫样品的免疫应答的特征与从相应器官或组织中获得的参考免疫样品的免疫应答的相应特征进行比较。如本文所用，免疫样品将包含充足的生物材料以测定免疫应答的特征。如本文所用，免疫应答的“特征”能包括但不限于特定量的特定免疫细胞类型(例如巨噬细胞)或特定细胞标记(例如，整合素的上调)或基因产物(例如，细胞因子)。前述为实例且未非限定的。
任选地，参考免疫样品可以在给予药物的步骤之前从动物中的相应器官或组织获得。在另一方面，可以从第二动物的相应地器官或组织获得参考免疫样品，以使其具体包括：至少两种动物(即，参考样品所获自的动物和可量化免疫样品所获自的第二动物)能用于本文所述的方法。任选地，动物可以具有位于器官或组织的癌症。
比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数字指征(因为这些细胞对本领域技术人员是已知的)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
本领域技术人员应认识到巨噬细胞能被定义为“M1-样巨噬细胞”或“M2-样巨噬细胞”。例如，M1-样巨噬细胞通常被本领域技术人员理解为促进Th1CD4+T细胞-介导的应答(参见，例如Biswas和Mantovani(2010),NatureImmunology10:889-96)。此外，M1-样巨噬细胞通常理解为具有有效地抗原呈递能力，并精通杀灭细胞内病原体(例如，病毒)。此外，M1-样巨噬细胞通常被理解为至少与M2-样巨噬细胞相比，精通在肿瘤破坏方面发挥免疫作用。本领域技术人员应认识到存在许多能采用的生物标记以在M1-样巨噬细胞和M2-样巨噬细胞之间产生区别。例如并且如本文所详述的，与M2-样巨噬细胞相比，Nos2的表达通常被理解为与M1-样巨噬细胞关联(参见，例如Laskinetal.(2010)AnnualRev.Pharmacol.Toxicol.51:267-288)。此外并且例如，M1-样巨噬细胞通常被理解为产生IL-12并且由IFN-γ通过IFN-γR而有效激活(Biswas和Mantovain,同上)。
与M1-样巨噬细胞相反，本领域技术人员将通常理解的是M2-样巨噬细胞促进Th2CD4+T细胞-介导的应答(参见，通常为：Biswas和Mantovani(2010),NatureImmunology10:889-96)。此外，M2-样巨噬细胞通常被理解为有效的，且封装和清除细胞外寄生虫等。此外并且与M1-样巨噬细胞相比，M2-样巨噬细胞通常被本领域技术人员理解为对于Treg和B细胞在免疫调节方面发挥更显著的作用(Biswas和Mantovain,同上)。本领域技术人员应认识到存在许多能采用的生物标记以在M2-样巨噬细胞和M1-样巨噬细胞之间产生区别。例如并且所本文所述的，与在M1-样巨噬细胞中通常发现的更高表达相比，Nos2的减弱的表达将通常被理解与M2-样巨噬细胞关联。此外并入本文实验所详述的，CD206的表达通常被理解为与M2-样巨噬细胞关联(参见，例如Choietal.(2010)Gastroenterology138(7)2399-409)。此外并且如本文实验所详述的，F4/80的表达被通常理解为与M2-样巨噬细胞关联。此外并且例如，M2-样巨噬细胞通常被理解为由IL-4或由IL-13通过IL-4Rα而有效激活(Biswas和Mantovain,同上)。
此外，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞激活态的变化。巨噬细胞激活状态的变化可以任选地表征为从M2-样巨噬细胞至M1-样巨噬细胞的变化或反之。本领域技术人员应认识到存在许多能采用的生物标记以监测巨噬细胞的激活。如本文所详述的，本领域技术人员应认识到，将巨噬细胞定义为向M1-样表型或M2-样表型而被激活，这能通过选择已知与本文所述的各个表型相关的标记而完成。已与M1和M2巨噬细胞相关的疾病包括至少下列：动脉粥样硬化(参见，例如Hirataetal.(2011)J.Am.Coll.Cardiol.58(3):248-255)、过敏性哮喘(参见，例如Moreira和Hogaboam(2011)J.Interferon.CytokineRes.31(6):485-91)、自身免疫性前列腺炎(参见，例如ZhangandSchluesener(2011)Prostate)、结肠炎(参见，例如Waddelletal.(2011)J.Immunol.186(10):5993-6003)、COPD(参见，例如，Kunzetal.(2011)Respir.Res.22:34)、肾小球性肾炎(参见，例如，Fujitaetal.(2010)Am.J.Pathol.177(3):1143-54)、炎症性肠炎(参见，例如,Wendelsdorfetal.(2010)J.Theor.Biol.264(4):1225-39)、慢性肺炎(参见，例如,Redenteetal.(2010)J.Leukoc.BIol.88(1):159-68)、脂肪性肝炎(参见，例如,Rensenetal.(2009)Am.J.Pathol.175(4):1473-82)、胰腺炎(参见，例如,Gea-SorliandClosa(2009)BMCImmunol.31:42)、心肌炎(参见，例如,Lietal.(2009)Circ.Res.105(4):353-64)、肝纤维化(参见，例如,Heymannetal.(2009)Inflamm.AllergyDrugTargets8(4):307-18)、囊性纤维变性(参见，例如,Meyeretal.(2009)Am.J.Respir.CellMol.Biol.41(5):590-602)、炎症性肾炎(参见，例如,Wangetal.(2007)KidneyInt.72(3):290-299)以及矽肺(参见，例如,Missonetal.(2004)J.Leukoc.Biol.76(5):926-232)。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。本领域技术人员应认识到存在许多可以选择的能确定免疫应答的细胞标记(细胞外和细胞内的)。此外并入本文所详述的，CD206的表达通常被理解为与M2-样巨噬细胞关联(参见，例如Choietal.(2010)Gastroenterology138(7)2399-409)。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞标记(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。本领域技术人员应认识到细胞因子是指小细胞信号传导蛋白分子并且存在学多本领域已知的细胞因子。例如，细胞因子已经基于它们在免疫应答中的作用而分类为1型和2型分类。通常的1型细胞因子包括IFN-γ和TGF-β。通常的2型细胞因子包括但不限于IL-4和IL-13。能通过本领域技术人员已知的许多方法来测定细胞因子。例如并且如本文所详述的，ELISA实验用于测定来自肺组织的细胞因子产生(参见，例如图27)。
如文本所述，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：如本文所定义的M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态中的变化而产生细胞因子。任选地，巨噬细胞从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。术语“差异基因表达”被理解为表示在来自至少两个实验条件的目标特定基因表达之间的可观的差异。例如，如果在第一实验条件下，特定基因具有确定的表达水平，如由本领域技术人员所使用的基因表达方法所定义，并且如果在第二实验条件下，相同的基因在其表达水平上具有可观的差异，则存在目标基因的差异表达。本领域技术人员应理解存在许多可用于检测差异基因表达的方法。例如，如本文在测定相对Nos2/Arg1比方面所详述的，可以使用可商购的量化PCR技术(参见，例如图29)。任选地，由于巨噬细胞的激活态中的变化而产生差异基因表达。任选地，如本文所定义的那些术语，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。
在另一实施方案，可以在至少一周的给药持续时间内，以一小时至一个月的给药间隔给予的连续剂量，在给药位点给予所述药物。任选地，可以皮内或皮下给予所述药物。任选地，可以以每一剂量在给药位点有效诱发明显的局部炎症性免疫应答的剂量来给予所述药物。任选地，可以给予所述药物，以便在1至48小时内在给药位点出现明显的局部炎症。然而，明显的局部炎症性免疫应答可能不常存在于所有情况中，尽管免疫应答已经开始。本领域技术人员应认识到，存在能用于监测逐渐增加的免疫应答的其它方法。例如，能将来自经受免疫应答的个体的免疫细胞谱(和表征的相对变化)与来自未经受免疫应答的个体的那些免疫细胞谱进行比较。
此外并且任选地对于本文公开的方法，动物可以为哺乳动物。任选地，动物可以为人类或小鼠。前述以实力形式提供并且不旨在受到限制。
在另一方面，提供了选择适于治疗个体的特定器官或组织中的癌症的治疗制剂的方法。所述方法包括提供患有位于特定器官或组织的癌症的动物；提供具有一种或多种微生物病原体的抗原决定子的测试制剂，所述微生物病原体在健康个体的相应特定器官或组织中为致病性的；测量从所述动物的器官或组织获得的参照免疫样品中的免疫应答的特征；向所述动物给予测试制剂；测量从所述动物的相应器官或组织获得的可量化免疫样品的免疫应答的特征；比较参照和可量化免疫样品中的免疫应答的特征；以及处理与参照免疫样品相比的可量化免疫样品的免疫应答的增加的特征以作为当作治疗制剂的测试制剂的适用性指征。任选地，在获得可量化免疫样品之前处死所述动物。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数量标记(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。任选地，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞的激活态的变化。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记(因为它们通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而产生细胞因子。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。
此外并任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
在另一方面，提供了在人类个体中选择性靶向对癌组织或器官的免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给予具有有效量的微生物病原体抗原组合物的药物，其中所述微生物病原体可以在所述个体的特定癌器官或组织中为致病性的，并且所述抗原组合物包含在一起对微生物病原体为特异性的抗原决定子。任选地，抗原组合物可以包含全灭细菌细胞组合物。任选地，可以向所述个体以在个体的癌器官或组织中有效上调免疫应答的剂量和持续时间来给予所述药物。任选地，所述方法还可以包括测量免疫应答的特征。
在另一方面，提供了用于治疗人类个体的位于组织或器官的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给予具有有效量的包含全灭细菌细胞组合物的微生物病原体抗原组合物的药物，其中所述微生物病原体在所述癌症所位于的个体的特定器官或组织中为致病性的。可以向所述个体以有效调节免疫应答的量和持续时间来给予所述药物。任选地，免疫应答的调节可以包括巨噬细胞的激活态的变化。任选地，免疫应答的调节可以包括从M2-样巨噬细胞应答到M-1样巨噬细胞应答的变化。免疫应答的调节可以包括从M1-样巨噬细胞应答到M-2样巨噬细胞应答的变化。任选地，所述方法还可以包括测量免疫应答的特征。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中比较下列细胞中的任一种或多种的数量标记(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。任选地，比较免疫应答的特征可以包括比较巨噬细胞的激活态的变化。此外并任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
此外并且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记(因为它们通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞，如本文所定义的那些术语。任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞标记(因为它们通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。此外，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生细胞因子。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
此外并且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在可量化和参考免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达(因为它们通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。此外并任选地，巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
在另一方面，提供了监测治疗方案在正被治疗特定器官或组织中的癌症的个体中的效能的方法。所述方法包括在个体已进行一段时间的治疗方案之后测量从特定器官或组织获得的后治疗免疫样品的免疫应答的特征，其中比未进行治疗方案的个体所预期的免疫应答特征相比在量级上更大的免疫应答特征的存在为治疗方案的效能的指征；以及所述治疗方案包括给予包含微生物病原体的一种或多种抗原决定子的制剂，所述微生物病原体在健康个体的相应的特定器官或组织中为致病性的。
本文详述的方法还包括测量预治疗参照样品的免疫应答的特征，其中所述预治疗参照样品在治疗方案开始之前、同时或之后、但在获得后治疗免疫样品之前从特定器官或组织获得，并且比较预治疗和后治疗样品的免疫应答的特征，其中与预治疗参照样品相比后治疗免疫样品的免疫应答的量级的增加为治疗方案的效能的指征。任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中炎症性单核细胞数量的指征。任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中巨噬细胞数量的指征。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定器官或组织的样品中的CD11b+Gr-1+细胞的数量的指征，或者测定器官或组织的样品中的树突状细胞数量的指征。此外并任选地，测量免疫应答的特征可以包括测定在器官或组织的样品中CD11c+MHCII+类细胞数量的指征，或者测定在器官或组织的样品中CD4+T细胞数量的指征，或者测定在器官或组织的样品中CD8+T细胞数量的指征。
任选地，测量免疫应答的量级可以包括测定器官或组织的样品中NK细胞数量的指征。此外并且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定在下列细胞中的任一种或多种上的细胞标记(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。任选地，巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。
此外并且任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的细胞因子(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。任选地，由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生细胞因子。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。此外并任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
任选地，比较免疫应答的特征可以包括在参考和免疫样品中确定由下列细胞中的任一种或多种产生的差异基因表达(因为所述细胞通常被本领域技术人员所理解)：炎症性单核细胞、巨噬细胞、CD11b+Gr-1+细胞、树突状细胞、CD11c+MHCII+类细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK细胞。巨噬细胞可以包括下列中的任一种或多种：M1-样巨噬细胞或M2-样巨噬细胞。由于巨噬细胞的激活态的变化而可以产生差异基因表达。巨噬细胞可以从M2-样巨噬细胞变化为M1-样巨噬细胞。任选地，巨噬细胞可以从M1-样巨噬细胞变化为M2-样巨噬细胞。
在各方面，本发明的实施方案涉及治疗位于个体肺部的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给予有效量的在肺部中为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，并且向所述个体给予有效量的含铂的化学治疗剂。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体。
如本文所用，措辞“治疗癌症”可以包括但不限于降低个体中的肺肿瘤负荷或增加患有肺癌的个体的预期寿命。应理解的是，存在许多本领域技术人员能使用的生物读出机构以测定癌症是否被治疗。
本文所用的病毒病原体包括但不限于：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒、副流感病毒、猴痘、单纯性疱疹病毒(1型和2型)、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、爱-巴二氏病毒、冠状病毒、人类间质肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、汉坦病毒、拉沙热病毒、人类T-细胞淋巴营养病毒、柯萨基病毒、艾柯病毒、肠病毒或鼻病毒，或者在肺部为致病性的任何病毒。
本文使用的细菌病原体可以为但不限于：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、嗜肺军团杆菌或百日咳博代氏杆菌，或在肺部为致病性的任何细菌。
本文使用的真菌病原体可以为但不限于：烟曲霉、芽生菌、球孢子菌、Coccidiodesposadasii、新型隐球菌、格特隐球菌、镰刀菌、荚膜组织胞浆菌、拟青霉、巴西副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌、耶氏肺孢子菌、波伊德伪霉样真菌、尖端赛多孢子菌、根霉菌、毛霉菌、犁头霉、小克银汉霉、多育赛多孢、纸板葡萄穗霉、长枝木霉、多孢子菌，或在肺部为致病性的任何真菌。
如本文所用，术语“含铂的化学治疗剂”包括但不限于：顺铂，卡铂或奥马铂，奥沙利铂，DWA2114R((-)-(R)-2氨基甲基吡咯烷(1,1-环丁烷二羧酸合)铂)，折尼铂，恩洛铂，乐巴铂，CI-973(SP-43(R)-l,l-环丁烷-二羧酸合(2-)-(2-甲基-l,4-65丁二胺-N,N')铂)，254-S奈达铂、JM-216(双-乙酰合-胺-二氯-环己基胺铂(IV))(参见：Weiss,R.B.和Christian,M.C.,“NewCisplatinAnalogueinDevelopment,”Drugs.46:(03)360-377(1993))；CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choietal.,Arch.PharmacalRes.22(2):151-156,1999)；254-S顺铂类似物(Kogaetal.,Neurol.Res.18(3):244-247,1996)；顺式-l,4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddinetal.,J.Inorg.Biochem.61(4):291-301,1996)；MeOH顺铂(Shamsuddinetal.,Inorg.Chem.36(25):59695971,1997)；CI-973顺铂类似物(Yangetal.Int.J.Oncol.5(3):597-602,1994)；顺式-二胺二氯铂(II)及其类似物顺式-l,l-环丁烷二羧酸合(2R)2-甲基-l,4-丁烷二胺铂(II)和顺式-二胺(乙醇酸合)铂(Claycamp&Zimbrick,J.Inorg.Biochem.26(4):257-67,1986；Fanetal.CancerRes.48(11):3135-9,1988；Heiger-Bernaysetal.Biochemistry29(36):8461-6,1990；Kikkawaetal.,J.Exp.Clin.CancerRes.12(4):233-40,1993；Murrayetal.Biochemistry31(47):11812-17,1992；Takahashietal.,CancerChemother.Pharmacol.33(l):31-5,1993)，偕-二磷酸顺铂类似物(FR2683529)，含锚定的丹磺酰基的顺铂类似物(Hartwigetal.,J.Am.Chem.Soc.114(21):8292-3,1992)，氨基烷基氨基蒽醌衍生的顺铂类似物(Kitovetal.,Eur.J.Med.Chem.23(4):381-3,1988)，顺螺铂，卡铂，异丙铂和JM40铂类似物(Schroyenetal.,Eur.J.CancerClin.Oncol.24(8):1309-12,1988)以及JM8和JM9顺铂类似物(Harstricketal.,Int.J.Androl.10(1)；139-45,1987)。
在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原的使用，从而配制用于治疗个体的肺癌的与含铂的化学治疗剂一起使用的药物。在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原的使用，以与本文所详述的含铂的化学治疗剂一起使用来治疗个体的肺癌。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体，如本文所详述。
在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，从而配制用于治疗个体的肺癌的与含铂的化学治疗剂一起使用的药物。在另一方面，提供有效量的在肺部为致病性的一种或多种微生物物种的抗原，以与本文所详述的含铂的化学治疗剂一起使用来治疗个体的肺癌。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体，如本文所详述。含铂的化学治疗剂可以为但不限于：顺铂、卡铂或奥沙利铂。
在另一方面，提供试剂盒。所述试剂盒包括在肺部中为致病性的一种或多种微生物物种的抗原、含铂的化学治疗剂；以及向有需要的患者提供该抗原和含铂的化学治疗剂的说明书。微生物物种可以为病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体，如本文所详述。
在各方面，本发明的实施方案涉及包含可诱发胃肠道感染的生物体组分的组合物，以便生物体可以表征为病原体。然而，在某些情况下为致病性的生物体可以不常诱发疾病。通过通常以与宿主动物共生或共栖关系存在的其它生物体，例如细菌，在一定程度上定植大部分动物。因此，在健康动物中找到许多种通常无害的细菌，并且通常位于特定器官和组织的表面。通常，这些细菌有助于身体的正常运行。例如，在人类中，可以在肠中找到共生的大肠杆菌，其中它们促进免疫并降低由更致命的病原体感染的风险。
通常为无害的细菌，例如大肠杆菌能在健康个体中诱发感染，并且结果为从轻度至重度感染到死亡。生物体如细菌是否为致病性的(即，诱发感染)在一定程度上取决于下列因素，例如进入和到达特定宿主细胞、组织或器官的途径；细菌的固有毒性；在潜在感染位点存在的细菌的量；或者宿主动物的健康。因此，通常为无害的生物体能在对感染给定的有利条件下为致病性的，并且甚至毒性生物体可以需要特定环境来诱发感染。因此，为正常菌群成员的生物体当它们超越其在内源性菌群中的正常内源性作用时能为病原体。例如，内源性物种能例如通过连续播散而在解剖邻近区域中的它们生态位之外诱发感染。当这发生时，并且在本发明中，这些通常无害的内源性生物体被认为是致病性的。
特定的生物体，例如细菌物种、病毒、蠕虫和原生动物已知在其它的健康个体的GIT的特定区域中诱发感染。通常在GIT的特定区域诱发感染的生物体的实例如下所列；应理解的是这些实例不旨在受到限制，并且技术人员例如基于例如由下列公开所示的关于特定患者人群的知识，将能容易地认知且确定在健康成人的GIT的各种区域中诱发感染或通常诱发感染的感染性或致病性细菌，所述公开为：ManualofClinicalMicrobiology8thEdition,PatrickMurray,Ed.,2003,ASMPressAmericanSocietyforMicrobiology,WashingtonDC,USA；Mandell,Douglas和Bennett的PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases，第5版，G.L.Mandell,J.E.Bennett,R.Dolin,Eds.,2000,ChurchillLivingstone,Philadelphia,PA,USA，所有公开并入本文作为参考。
口腔的感染通常由下列诱发：细菌物种：产黑素性普雷沃菌、厌氧链球菌、绿色链球菌、放线菌、消化链球菌或拟杆菌，或其它口腔厌氧菌；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒、柯萨基病毒或爱-巴二氏病毒。
食管的感染通常由下列诱发：细菌物种：放线菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌或链球菌；或者病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
胃部的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌或幽门螺旋杆菌；或者病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、爱-巴二氏病毒、轮状病毒、诺瓦克病毒或腺病毒。
小肠的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气夹膜梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌；或者病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
结肠/直肠的感染通常由下列诱发：细菌物种：大肠杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气夹膜梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或弗氏志贺氏菌；或者病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
肛门的感染通常由下列诱发：细菌物种：酿脓链球菌、拟杆菌、梭杆菌、厌氧链球菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌或梅毒密螺旋体；或者病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
生物体如细菌通常在操作上分类为近似菌株的集合(其通常涉及具有可确定的生理学区别但通常不具有形态学区别的推测同宗的菌群，并且所述区别可以使用针对细菌表面抗原的血清学技术而确定)。因此，每一细菌物种(例如，大肠杆菌)具有许多菌株(或血清型)，其可以在诱发感染的能力上不同或在它们诱发特定器官/位点的感染的能力上不同。大肠杆菌的某些菌株更可能诱发胃肠感染/腹泻，包括肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、致肠病性大肠杆菌(EPEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、产生志贺毒素的大肠杆菌(STEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAEC)、肠侵入性大肠杆菌(EIEC)和扩散粘附性大肠杆菌(DAEC)。根据本发明，可以选择大肠杆的ETEC、EPEC、EHEC、STEC、EAEC、EIEC或DAEC菌株(即，诱发结肠发炎的菌株)中一种或多种以用于治疗IBD的制剂。
同样，可以存在特定病毒、蠕虫或原生动物的许多亚型，其与特定人群相关并且由此适合在本发明中的用途。
本发明的组合物包括在GIT的特定区域中为致病性的生物体的抗原。组合物可以包含全生物体、全细胞或全病毒体组分，或可以包含生物体的提取物或制剂，例如细胞壁或细胞膜提取物或外毒素。组合物还可以包含一种或多种从这些生物体分离的抗原。致病性微生物可以为商购的(例如来自AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VA,USA)，或可以为来自患有感染的个体的临床分离物。
可以以适于向哺乳动物、例如人类给药的形式，在脂质体、佐剂或任何药物可接受的载体的存在下，单独提供源自病原体的本发明的组合物，或与其它化合物(例如，核酸分子、小分子、肽或肽类似物)组合提供。如本文所用，“药物可接受的载体”或“赋形剂”包括任意和所有为生理学相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。载体能适于任何适当形式的给药，包括皮下给药、皮肤内给药、静脉内给药、胃肠外给药、腹膜内给药、肌肉内给药、舌下给药、吸入给药、瘤内给药或口腔给药。药物可接受的载体包括用于无菌可注射溶液或分散液的即席制备的无菌水溶液或分散液以及无菌粉末。将这类介质和试剂用于药物活性物质是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物(即，本发明的特定细菌、细菌抗原或其组合物)不相容，则其用于本发明的组合物是预期的。还能将辅助活性化合物并入组合物。
本领域用于制备制剂的公知方法在例如“Remington’sPharmaceuticalSciences”(20thedition),ed.A.Gennaro,2000,MackPublishingCompany,Easton,PA中得到。用于胃肠外给药的制剂可以例如包含赋形剂、无菌水、或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油，或氢化的萘。生物相容性、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其它可能使用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入灌输系统和脂质体。用于吸入的制剂可以包含赋形剂如乳糖，或可以为包含例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或可以为鼻滴剂形式或凝胶形式的用于给药的油状液体。对于治疗或预防组合物，可以以有效停止或减缓IBD进展的量相个体给予制剂。
本发明的致病性物种或其抗原的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的剂量并持续必要的时间段下有效实现所需治疗结果的量，所述治疗效果例如降低或消除IBD的症状。致病性微生物物种或其抗原的有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量以及化合物引发个体的所需应答的能力的因素而变化。可以调节剂量方案以提供最佳治疗应答。治疗有效量还可以为其中治疗有益效果超过任何致病性物种或其抗原的毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量并持续必要的时间段下有效实现所需预防结果的量，所述预防效果例如预防IBD。通常，在IBD之前或在IBD初期，在个体中使用预防剂量，以便预防有效量可以小于治疗有效量。
对于通过皮下或真皮内注射的给药，一种或多种致病性细菌物种的治疗或预防有效量的示例性范围可以为每ml约1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml1百万至70亿个生物体，或可以为每ml5亿至60亿个生物体，或可以为每ml10亿至50亿个生物体，或可以为每ml20亿至40亿个生物体，或者这些范围内的任意整数。每ml的细菌总浓度可以为每ml1百万至1千亿个生物体，或可以为每ml5千万至70亿个生物体，或每ml1亿至60亿个生物体，或可以为每ml5亿至50亿个生物体，或可以为每ml10亿至40亿个生物体，或这些范围内的任意整数。致病性细菌物种的抗原的治疗或预防有效量的范围可以为0.1nM至0.1nM、0.05nM至15μM或0.01nM至10μM的任意整数。
应注意的是，剂量浓度和范围可以随要减轻的疾病状态的严重性而变，或可以随个体的免疫应答而变。通常，目标是实现充足的免疫应答。对于通过皮下或真皮内注射而给药，可以确定免疫应答的程度，例如通过在注射位点的延迟局部免疫皮肤应答的尺寸(例如，直径从0.25英寸至4英寸)。实现适当免疫应答的所需剂量可以根据个体(以及他们的免疫系统)和所需的应答而变。还可以使用标准化剂量。
在皮下或真皮内给药的情况下，如果目标是使用细菌组合物实现2英寸的局部皮肤应答，则总量可以例如为2百万个细菌(例如，0.001ml的疫苗，其浓度为每ml20亿个生物体)至大于200亿细菌(例如，1ml的疫苗，其浓度为每ml200亿个生物体)。还可以考虑在组合物内的个体细菌物种或其抗原的浓度。例如，如果在疫苗中，一种特定致病性细菌物种的浓度、该物种的细胞尺寸或其抗原载量相对于其它致病性细菌物种更高，则个体的局部免疫皮肤应答可能归因于其对该特定细菌物种的应答。在某些实施方案中，个体的免疫系统可以对在疫苗内的一种细菌物种比另一种更强烈，例如取决于暴露于特定物种的感染的既往史，那么可以对于该个体相应地调节剂量或组合物。
对于特定个体，可以根据个体需要和施用或指导组合物给药的人员的专业判断，随时间来调节治疗的时间安排和剂量(例如时间安排可以为每天、每隔一天、每周、每月)。例如，在皮下或真皮内给药的情况下，可以每隔一天给予组合物。可以皮下给予约0.05ml的初始剂量，然后每隔一天增加0.01-0.02ml，直至在注射位点给予充足的皮肤应答(例如，在注射位点的直径1英寸至2英寸的明显发红的延迟应答)。一旦实现该充足的免疫应答，该剂量可以作为维持剂量而持续。可以时常调节维持剂量以实现在注射位点的所需明显的皮肤应答(炎症)。给药可以持续例如至少2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年或更长时间的给药持续时间。
在一些实施方案中，本发明可以包括通过非肠途径向一个或多个上皮组织给予抗原组合物。例如，通过真皮内或皮下注射而用于皮肤；通过吸入而用于肺上皮。因此，在一些实施方案中，给予本发明的抗原组合物以在诸如上皮组织的非肠组织中引起免疫应答。在一些实施方案中，给药的一种或多种非肠途径可以与给药的一种或多种其它途径、例如瘤内给药、肌肉内给药或静脉内给药结合。
在本发明的各方面，向患者给予的抗原组合物可以特征在于具有抗原签名，即，足以为特异性的抗原或表位的组合，以便抗原组合物能引发对特定病原体为特异性的免疫应答，例如适应性免疫应答。
在本发明的组合物中的活性化合物(例如，细菌物种、病毒、原生动物或寄生虫，或它们的抗原)的量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量的因素而变化。可以调节剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，可以给予单一丸剂，可以随时间给予若干分开的剂量，或者可以成比例降低或增加剂量，如治疗情况的紧急状态所示。可以有利地以剂量单位形式配制胃肠外组合物以用于给药的便利性和剂量均匀性。
在抗原制剂(类似于疫苗)的情况下，能单独提供或与其它化合物、与免疫学佐剂组合提供本发明的化合物的免疫有效量。化合物还可以与载体分子、例如牛血清白蛋白或钥孔戚血蓝蛋白连接以增加免疫原性。抗原组合物(“疫苗”)为包含引发所需免疫应答的材料的组合物。抗原组合物可以选择、激活或扩展免疫系统的记忆B、T细胞，中性粒细胞，单核细胞或巨噬细胞，从而例如降低或消除IBD的症状。在一些实施方案中，本发明的特异性致病性微生物、病毒、病毒抗原、细菌、细菌抗原或它们的组合物能在任何其它试剂不存在的情况下引发所需免疫应答，并且由此可以被认为是抗原组合物。在一些实施方案中，抗原组合物包括合适的载体，例如佐剂，其为以非特异性方式发挥作用以增加对特定抗原或抗原群的免疫应答的试剂，能使在任何给定的疫苗给药中的抗原质量降低，或者使产生所需免疫应答所需要的剂量频率降低。细菌抗原组合物可以包含能诱发针对通常与细菌有关的抗原决定子的免疫应答的活的或死亡的细菌。在一些实施方案中，抗原组合物可以包含具有更少毒性菌株(衰减的)并由此诱发更不严重的感染的活的细菌。在一些实施方案中，抗原组合物可以包含能诱发针对通常与病毒有关的抗原决定子的免疫应答的活的、衰减的或死亡的病毒。
可以如下制备用于通过注射而给药的包含杀灭生物体的抗原组合物。生物体可以在合适的培养基中生长，并用生理盐溶液洗涤。然后，可以离心生物体，再悬浮在盐溶液中，并且用热来杀灭。可以通过直接微观计数，与所需量混合，并且在适当容器中贮存而使悬浮液标准化，可以以认可的方式测试所述悬浮液的安全性、保存期和无菌性。除了生物体和/或其抗原，适于向人类给药的杀灭制剂可以包括苯酚防腐剂(例如0.4％)和/或氯化钠(例如约0.9％)。组合物还可以包含痕量的脑心浸液(牛)、蛋白胨、酵母提取物、琼脂、羊血、右旋糖、磷酸钠和/或其它介质组分。
在一些实施方案中，抗原组合物可以用作吸入用的气溶胶。
通常，应在基本不诱发毒性的情况下使用本发明的组合物。本发明的化合物的毒性可以使用标准方法而测定，例如通过在细胞培养物或实验动物中测试，并且测定治疗指数，即，LD50(对50％的种群为致命性的剂量)和LD100(对100％的种群为致命性的剂量)之间的比。
在一些实施方案中，为GIT的特定区域的内源性菌群成员的细菌可以用于配制本发明的抗原组合物。表1的行列出许多细菌物种连同生物区域，其中每一物种可以形成内源性菌群的一部分。例如，乏养菌(Abiotrophiaspp.)通常为口腔的内源性菌群的成员。
表1：人类细菌常见菌群(内源性细菌人类病原体)
内源性微生物菌群如细菌对于发病机理而言，通过连续播散或菌血症播散而到达组织。在有利条件下，所有内源性生物体能变为致病性的，并且局部侵入且通过连续播散而播散至邻近的组织和器官。皮肤、口腔和结肠的内源性细菌菌群是被理解为还能用于菌血症播散的物种。为特定内源性菌群域成员的细菌由此可以在这些细菌可以播散到的组织或器官中诱发感染。因此，本发明的一方面包括内源性微生物病原体治疗位于内源性细菌可以播散而诱发感染的GIT区域的具有症状的IBD的用途。表2的列列出内源性菌群的域。表2的行列出IBD可以位于的GIT区域。因此，本发明的一方面包括内源性微生物病原体来配制抗原组合物或选择具有病原体的现有制剂以用于治疗位于病原体可以播散而诱发感染的GIT区域的IBD的用途。因此，在可替代的实施方案中，在表2的第一列列出的区域中为症候的IBD可以用包含对微生物病原体为特异性的抗原决定子的抗原组合物治疗，所述微生物病原体为在表2的第一行列出的一种或多种内源性菌群域的内源性菌群的成员，并且由在合适的行中的X或复选标记来表示。
表2：内源性菌群的组织/器官致病性
组织/器官位点 口腔 胃部 十二指肠/空肠 回肠 结肠
口腔 x
扁桃体 x
鼻咽/窦 x
食管 x
胃部 x
小肠 x x
结肠/直肠 x
肛门 x
根据表1和2的组合信息，在表2的第1列中示出的GIT特定区域中的IBD清单可以由包含表1的相应细菌物种的抗原决定子的抗原组合物治疗，以便表2的列标题实际上可以由表1的细菌物种替代。
在一些实施方案中，用于本发明的病原体可以为外源性细菌病原体。例如，在表3中列出的生物体可以用作微生物病原体来配制抗原组合物，或者可以选择具有那些病原体的抗原组合物，从而用于治疗位于由表3的相关生物体列出的GIT区域的IBD。在一些实施方案中，可以组合地使用靶向特定组织或器官的内源性和外源性细菌物种的抗原决定子。例如，源自艰难梭状芽孢杆菌或对其为特异性地抗原组合物可以用于治疗位于结肠的IBD。
表3：外源性细菌人类病原体以及它们在GIT的感染位点
在一些实施方案中，用于本发明的病原体可以为病毒病原体。表4提供了病毒病原体连同据报道每一病毒物种为病原体的组织和器官的例示列举。因此，本发明的一方面提供了利用对指定病毒为特意定的免疫原性组合物来治疗位于被确定邻近表4中病毒名称的GIT区域的IBD。
表4：病毒人类病原体及其感染位点
表1至表4的累积信息提供了可用于本发明的抗原组合物的病原体的广泛确定，连同其中这些生物体为致病性的GIT区域的确定，并且相应地确定可以由本发明的抗原制剂治疗的其中IBD所位于的GIT区域。
在一些实施方案中，为在本发明抗原组合物中使用而选择的病原体可以是为其中要治疗的IBD所位于的GIT区域的急性感染的常见诱因的病原体。表5确定该类型的细菌和病毒病原体连同其中它们通常诱发感染的GIT区域。因此，在所选实施方案中，属于在表5的第一列中确定的GIT区域中的IBD可以由包含对在表5的第二列列出的一种或多种致病性生物体为抗原决定子的抗原组合物治疗。
表5：所选的GIT区域的急性感染(细菌和病毒)的常见诱因
通常在GIT的特定区域诱发感染的特定生物体可以由地理位置而变化。因此，表5不为所有地理位置和种群组的常见病原体的穷举。应理解的是，对于本发明的GIT的特定区域，本领域一般临床微生物学家能确定在特定地理区域或种群组中的常见致病性物种。
对广泛的胃肠寄生虫(包括各种原生动物和寄生虫)而言，人类为宿主，这对于本发明的目的而言构成了GIT的病原体(Schafer,T.W.,Skopic,A.Parasitesofthesmallintestine.CurrGastroenterolReports2006；8:312-20；Jernigan,J.,Guerrant,R.L.,Pearson,R.D.Parasiticinfectionsofthesmallintestine.Gut1994；35:289-93；Sleisenger&Fordtran’sGastrointestinalandliverdisease.8thed.2006；Garcia,L.S.Diagnosticmedicalparasitology.5thed.2007)。本发明的组合物可以相应地包含各种原生动物组分，包括例如蓝伯贾第虫(Giardialamblia)、小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、人隐孢子虫(Cryptosporidiumhominus)、贝氏等孢子球虫(Isosporabelli)、肉孢子虫(Sarcocystis)物种、球虫(Coccidian)样小体(环孢子虫(Cyclospora)物种)、毕氏肠微孢子虫(Enterocytozoonbieneusi)、溶组织阿米巴(Entamoebahistolytica)、不相称内阿米巴(Entamoebadispar)、结肠内阿米巴(Entamoebacoli)、哈氏内阿米巴(Entamoebahartmanni)、微小内蜓阿米巴(Endolimaxnana)、布氏嗜碘阿米巴(Iodamoebabütschlii)、脆双核阿米巴(Dientameobafragilis)、人芽囊原虫(Blastocystishominus)、卡晏环孢子虫(Cyclosporacayetanensis)、微孢子虫(Microsporidia)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、迈氏唇鞭毛虫(Chilomastixmesnili)、人五毛滴虫(Pentatrichomonashominis)、结肠小袋纤毛虫(Balantidiumcoli)。同样，本发明的组合物可以包括各种寄生虫组分，包括例如：多节绦虫(Cestodes)(绦虫(tapeworms))、牛肉绦虫(Taeniasaginata)、猪肉绦虫(Taeniasolium)、裂头绦虫(Diphyllobothrium)物种、短膜壳绦虫(Hymenolepisnana)、长膜壳绦虫(Hymenolepisdiminuta)、犬复殖孔绦虫(Dipylidiumcaninum)、线虫(Nematodes)(蛔虫(roundworms))、人蛔虫(Ascarislumbricoides)、粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)、美洲板口线虫(Necatoramericanus)、十二指肠钩虫(Ancylostomaduodenale)、犬钩口线虫(Ancylostomacaninum)、毛首鞭虫(Tichuristrichiura)、菲律宾毛细线虫(Capillariaphilippinensis)、毛圆线虫(Trichostrongylus)物种、旋毛虫(Trichinella)物种、美洲板口线虫(Necatoramericanus)、异尖线虫(Anisakis)和相关物种、科斯塔里管圆线虫(Angiostrongyluscostaricensis)、蠕形住肠线虫(Enterobiusvermicularis)、吸虫(Trematodes)(吸虫(flukes))、布氏姜片吸虫(Fasciolopsisbuski)、异形吸虫(Heterophyes)物种、棘口吸虫(Echinostoma)物种、华支睾吸虫(Clonorchissinensis)、后睾吸虫(Opisthorchi)物种、片吸虫(Fasciola)物种、横川后殖吸虫(Metagonimusyokogawi)、曼森氏裂体吸虫(Schistosomamansoni)、日本裂体吸虫(Schistosomajaponicum)、湄公河裂体吸虫(Schistosomamekongi)、间插裂体吸虫(Schistosomaintercalatum)、棘口吸虫(Echinostoma)物种和并殖吸虫(Paragonimus)物种。
在所选的实施方案中，本发明包括诊断步骤以评价患者对生物体的在前暴露。例如，诊断步骤可以包括获取暴露于所选病原体的病史和/或评价患者对所选病原体的免疫应答。例如，可以进行血清学试验来检测在患者血清中所选病原体的抗体。对于本发明的这方面，可以基于患者已经具有一次或多次对病原体的在前暴露的诊断指征，例如通过在患者血清中该病原体的抗原决定子的抗体的存在来选择所选病原体的抗原决定子以用于对所选病人的免疫原性组合物。
在其它所选实施方案中，本发明包括诊断步骤以评价患者对使用所选免疫原性组合物的治疗的免疫学应答。例如，诊断步骤可以包括评价患者对该免疫原性组合物的抗原决定子的免疫应答，例如使用血清学试验来确定那些抗原决定子的抗体。对于本发明的该方面，如果评价表明存在对该组合物的抗原决定子的主动免疫学应答，则可以继续使用所选免疫原性组合物的治疗，并且如果评价表明不存在对免疫原性组合物的抗原决定子的足够主动的免疫学应答，则可以中断疫苗治疗，并且可以开始使用不同免疫原性组合物的可替代治疗。
尽管本文公开了本发明的各种实施方案，但可以根据本领域技术人员的常规知识，在本发明的范围内进行许多调整和修改。这类修改包括用于本发明任何方面的已知等同物的替代，从而以基本相同的方式实现相同的结果。数值范围包括定义范围的数字。措词“包含(comprising)”在本文以开放式术语形式来使用，基本等同于措辞“包括但不限于”，并且措词“包含(comprises)”具有相当的含义。如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非本文明确另有所指。因此，例如，对“一物”的引用包括多于一个的这样的物。本文文献的引用并非承认这样的文献是本发明的现有技术。在本说明书中引用的任何现有文件和所有公开(包括但不限于专利和专利公开)并入本文作为参考，如同明确且单独地指出每一单个的公开并入本文作为参考，如同本文对其完全陈述。本发明包括基本如以上所描述并且参考实施例和附图的所有实施方案和变化。
在一些实施方案中，本发明排除包括医疗或外科手术治疗的步骤。
下列实施例示出本发明的实施方案。
实施例1：临床研究
细菌组合物
在参加者不知情的研究中，已将五种杀灭的细菌组合物用于治疗广泛的癌症类型和阶段，如下所示：
1.BayerCorporationMRVTM“BayerMRV”(Hollister-SteirLaboratories,Spokane,WA,U.S.A.)，包含下列细菌物种：
制备该疫苗以用于下列指征：鼻炎、传染性哮喘、慢性鼻窦炎、鼻息肉和慢性浆液性中耳炎。癌症的治疗不指示为该疫苗的意图用途。疫苗还包括下列成分：0.4％苯酚、0.9％NaCl、痕量的脑心浸液(牛)、蛋白胨、酵母提取物、羊血、右旋糖和磷酸钠。
2.StallergenesMRV“StallergenesMRV”(LaboratoriesdesStallergenes,S.A.,Fresnes,France)，包含下列：
制备该疫苗以用于与MRV疫苗的相同指征，即复发性呼吸道感染和作为禁忌症的所列癌症。
如下所示，令人惊讶地，发现这些包含许多常见肺部病原体的MRV疫苗有效用于治疗肺癌。
3.PolyvaccinumForte(PVF；BiomedS.A.,Krakow,Poland)，包括下列：
制备该疫苗以用于上和下呼吸道和泌尿生殖道的慢性和复发性炎症性疾病状态，包括鼻咽炎、复发性喉炎、气管炎、支气管炎、中耳炎、三叉神经和枕骨神经的慢性和复发性神经痛、坐骨神经痛、臂神经炎、肋间神经痛、慢性膀胱输尿管炎、阴道炎、子宫附件炎和子宫内膜炎症。癌症的治疗不指示为该疫苗的意图用途。
值得注意地，尽管在PVF中的细菌的总浓度与MRV(Bayer和Stallergenes)相同，但患者通常对在比使用MRV组合物实现类似皮肤应答所需常用剂量更小的剂量下皮下注射的PVF组合物表现出明显的炎症性免疫应答，意味着免疫应答类似于PolyvaccinumForte疫苗中的一种新型组分，例如大肠杆菌。如下所示，令人惊讶地，已发现包含大肠杆菌(结肠、腹部、肾脏、卵巢、腹膜、肝脏和胰腺的常见病原体)的PVF有效地治疗在结肠、腹膜淋巴结、肾脏、卵巢、腹膜、肝脏和胰腺的癌症。
4.StaphageLysate(DelmontLaboratoriesInc.,Swarthmore,PA,USA)，包含下列：
金黄色葡萄球菌
如下所示，令人惊讶地，已发现包含金黄色葡萄球菌(乳腺和骨的常见病原体)的StaphageLysate有效治疗乳腺和骨的癌症。
MRV、StaphageLysate和PVF的给药
细菌组合物(疫苗)为杀灭细菌细胞的悬浮液，因此在使用之前轻轻地摇动悬浮液以确保在从小瓶取出药剂(dose)之前均匀分布，并且在周一、周三和周五每周三次皮下给药。建议患者继续治疗至少6个月。所需的疫苗剂量由对疫苗的免疫应答的充分性来确定。由非常小的剂量(0.05cc)开始，剂量逐渐增加(每次为0.01-0.02cc)，直至实现充足的免疫应答。在注射之后2-48小时内，在注射位点出现这种延迟的局部应答，并且持续高达72小时或更长。目标是在注射位点实现粉色/红色的直径1至2英寸的圆形斑块，表示充足的免疫刺激。一旦实现该应答，则在实现该应答所需的水平下保持剂量。如果应答显著低于2英寸(例如，半英寸)，则增加剂量，如果其显著大于2英寸(例如，3英寸)，则降低剂量。该局部免疫应答通常在注射之后第一个24小时内出现。询问患者以检查该应答，若存在时，则对其测量或标记。实现该充足的免疫应答所需的维持剂量显著变化，取决于个体的免疫应答，对一些人群低至0.001cc，对于其他人多达2cc。疫苗必须在冷藏箱中贮存(2°至8℃)。注射用的常见位点为上臂、大腿或腹部。变化每次注射的精确位点，以便不将其给予于其中仍存在粉色/红色的位点。疫苗的已知的禁忌症为对疫苗的任何组分的过敏症。
第五疫苗，即多微生物口腔疫苗，在本发明的可替代方面使用，其如下：
5.Respivax，由BB-NCIPDLtd(Bulgaria)制造。该口腔疫苗包含下列冻干的杀灭细菌物种：
Respivax的给药
制造Respivax口腔疫苗以用于治疗慢性呼吸系统感染，并且包含许多最常见的呼吸道病原体，包括许多最常见的肺部感染的诱因。用每天一片50mg片剂的剂量治疗患者，提供每剂量的每个物种为1.25×109个细胞的当量。患者被规定上述剂量持续至少6个月的连续时段。
如下所示，令人惊讶地，发现包含许多常见肺部病原体的Respivax口腔疫苗有效地用于治疗肺癌。
实施例1A：肺部的癌症
该部分涉及在肺部的原发性癌症或向肺部的转移，其由肺部的微生物病原体治疗，例如内源性呼吸系统细菌菌群。
如果患者最初被诊断有第3B或4期(不宜动手术)的癌症，则他们适于肺癌研究。使用标准方法进行肺癌分期，所述方法例如在AJCC:CancerStagingHandbook(第6版)2002；Springer-VerlagNewYork:Editors:FredrickGreene,DavidPageandIrvinFleming中，或在InternationalUnionAgainstCancer:TNMClassificationofMalignantTumors(第6版)2002；Wiley-LissGenevaSwitzerland:Editors:L.H.SobinandC.H.Wittekind中描述。例如，可以如下分类肺癌：
TNM肺部临床和病理学分类
TNM亚型的阶段分类
手动并电子地收集具有诊断编码162.9(肺癌)和197(转移癌)的图表。对这些患者收集信息，例如诊断日期、死亡日期和癌症阶段。检查患者的图表以确定诊断日期和癌症阶段。患者由于下列原因而被排除在分析之外：1)错误的阶段；2)数据丢失；3)没有图标；或4)图表对于数据分析而言未按时到达。从研究中排除了20名患者，因为它们的图表没有到达，或者存在不充足的信息，其中6名为MRV使用者。研究组总计包括108名患者：50名采用MRV疫苗，以及58名未采用MRV疫苗。
初始诊断有第3B和4期肺癌的采用MRV的患者与未采用MRV的患者的存活比较以及与初始诊断有第3B和4期肺癌的患者的SEER标准存活数据(图1)如下：
仅包括采用至少两个月的MRV的那些患者的存活(如上)比(图2)如下：
存活中值和1年存活、3年存活和5年存活在用MRV(包含通常诱发肺部感染的细菌)治疗的组中基本更好，证明该疫苗对肺癌治疗的有效性。用MRV疫苗治疗至少2个月的患者具有更高的存活率，还证明该疫苗对肺癌治疗的有效性。
基于包括MRV组合物为不可行的患者种群的数据进行可替代的分析，从而解决由下列引发的偏差的感观可能性，即患病患者更可能选择新的治疗(使用MRV)并且健康患者较小可能地接受使用本发明的抗原组合物。MRV组合物为可行的MRV患者的存活(指示为“肺1”)与MRV组合物为不可行的非MRV患者的存活(指示为“肺2”)的比较排除了一些这种选择偏差，提供了MRV治疗的更清楚且更准确的说明，如图3所示。
在一些实施方案中，已经由以重复频率注射(即，每周三次)延长时间段-例如至少2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或12个月或者2年、3年、4年或5年而使用的抗原细菌组合物获得了特定显著的临床益处(在诸如不宜动手术的肺癌的晚期癌症的情况下，更长的时段可以为更有益的)。可以进行该类型的治疗以提供持久、延长的免疫刺激。当上述分析限于用MRV治疗至少2个月的患者时，MRV治疗的存活优势甚至在图4中更清楚地示出。
如图4所示，相对于非MRV肺2组仅为48％的一年存活率和SEER数据库组为23％的一年存活率，用MRV治疗至少两个月的第3B或4期肺癌患者的一年存活率为70％。MRV组的3年存活率与非MRV患者和SEER登记二者相比多4倍以上。在肺2研究中的非MRV组没有一个存活5年，而用MRV治疗最少2个月时段的患者有15％在诊断后5年仍活着。在疾病、例如被认为是绝症并且通常5年存活率仅为3％(SEER登记)的不宜动手术的肺癌的情况下，上述结果是非常令人鼓舞且令人惊讶的。
当患者数据的分析限于用MRV治疗至少6个月的患者时，存活曲线是非常显著的，如图5所示。多于60％的患者在第3年活着，是非MRV组和SEER登记存活的10倍以上。与SEER数据的仅为3％和非MRV组为0％相比，用MRV治疗至少6个月的患者的36％(14个患者中的5个)在诊断后5年活着。这些显著结果在癌症诊断被认为是绝症的情况下非常有前景且令人惊讶。因此，在一些实施方案中，可以在至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月、2年、3年、4年、5年或无限期的给药持续时间内治疗诸如晚期癌症(例如不宜动手术的肺癌)的癌症。
使分析限于用MRV治疗最小时间段(例如6个月)的那些患者，这引起了有利于MRV组的偏差，因为从组(包括在他们能完成6个月的治疗之前而死亡的那些)排除了存活小于该时间段的MRV患者。通过补偿排除非MRV和SEER组的短期幸存者，该偏差的详细统计学分析表明，该偏差在用MRV治疗至少6个月的患者的非常显著的存活优势中发挥非常小的作用。
在第3B期肺癌中，癌症被限制于肺部，可以由此根据本发明的各方面通过包含肺部病原体的疫苗、例如MRV来刺激靶向抗癌治疗应答。在第4期肺癌中，癌症已经转移至远端器官，其不受根据本发明方法的由肺部病原体的靶向刺激。因此，根据一些实施方案，可以选择患有第3B期肺癌的患者以用MRV疫苗进行治疗，因为所有的癌症受限于肺部，由此能由MRV疫苗靶向。当患者数据的分析限于患有第3B期肺癌的患者时，存活曲线的比较甚至更清楚地示出MRV治疗的益处。如图11所示，相对于非MRV肺2组仅为53％的一年存活率和SEER数据库组为23％的一年存活率，用MRV治疗的第3B期肺癌患者的一年存活率为76％。MRV组的3年存活率是非MRV患者的3倍，并且是SEER登记的6倍以上。非MRV组没有一个存活5年，而用MRV治疗的第3B期患者有14％在诊断后5年仍活着。在疾病、例如被认为是绝症并且通常5年存活率仅为5％(SEER登记)的不宜动手术的第3B期肺癌的情况下，上述结果是非常令人鼓舞且令人惊讶的。
因为一些患者在诊断后许多月或甚至一年或两年都未进行他们的初访，所以它们包含在存活曲线中使曲线向更长的存活偏斜。为了确定该偏差是否影响存活曲线的差异，从初访日期来分析存活，如在图12中所示，这排除了该偏差。在图12中的第3B期肺癌患者的存活曲线的比较，示出比图11所示甚至更大的MRV治疗的存活益处，表明MRV治疗的益处部分在图11中被掩蔽。如图12所示，与未用MRV治疗的第3B期患者的仅为21％的1年存活相比，用MRV治疗的第3B期肺癌患者的1年存活率(来自初访的日期)为57％。尽管未用MRV治疗的第3B期患者存活3年，但用MRV治疗的第3B期患者的3年存活率为33％，并且5年存活率为14％，即显著且出乎意料的结果。
当分析限于初访为诊断3个月之内的第3B肺癌患者时，清楚地示出用MRV的早期治疗的益处。如图13所示，尽管初访在诊断的3个月内的所有第3B期肺癌患者在诊断的1年内死亡，但在诊断的3个月内用MRV治疗的第3B肺癌患者的70％存活1年，40％存活3年，并且20％存活5年，对于早期MRV治疗而言为非常显著的存活益处。
本发明的一方面包括用包含已知为肺部病原体的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物治疗原发性肺癌或向肺部的转移，所述肺部病原体例如外源性肺部病原体或为呼吸系统的内源性菌群成员的病原体。例如，在肺部最常诱发感染的内源性细菌呼吸系统菌群物种(参见表5)的抗原决定子可以用于治疗位于肺部的原发性和转移性癌症：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌。同样，可以选择来自表5的常见病毒肺部病原体以用于一些实施方案。或者，基于表2提供的致病性信息，可以从表1选择内源性肺部病原体的更多穷举。在其它可替代的实施方案中，可以使用表4列出的病毒肺部病原体。并且在其它可替代的实施方案中，来自表3的外源性细菌肺部病原体可以用于配制本发明的抗原组合物，即选自：无色杆菌、马杜拉放线菌、产碱杆菌、微粒孢子虫、炭疽杆菌、其它芽孢杆菌、巴氏发菌、横塞巴尔通体、动物溃疡伯格菌、霍氏博代氏杆菌、副百日咳博代氏杆菌、百日咳博代氏杆菌、伯氏疏螺旋体、回归热疏螺旋体、布鲁氏菌、唐菖蒲伯克霍尔德菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、胎儿弯曲杆菌、狗咬二氧化碳噬纤维菌、犬咬二氧化碳噬纤维菌、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、肺炎嗜衣原体、青紫色素杆菌、鹦鹉热嗜衣原体、金黄杆菌、假结核棒状杆菌、伯氏考克斯体、土拉弗朗西斯菌、戈登氏菌、军团杆菌、钩端螺团体、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、结核分枝杆菌、其它分枝杆菌、诺卡氏菌、恙虫病东方体、草酸菌、铜绿假单胞菌、其它假单胞菌、红球菌、康氏立克次体、普氏立克次体、立克次氏立克次体、斑疹伤寒立克次体。
例如，因为MRV组合物包含许多最常见的肺部病原体，所以这些疫苗可以用于治疗原发性肺癌或肺转移，如本文表示的累积数据所示，并且这些疫苗可以用于许多病例报告中。根据前述结果，本发明的一方面包括用包含已知在肺部为致病性的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物治疗原发性肺癌或向肺部的转移，所述微生物病原体例如外源性肺部病原体或为呼吸系统的内源性菌群成员的病原体。在所选实施方案中，常见肺部病原体的抗原决定子可以用于治疗位于肺部的原发性和转移性癌症，例如，来自下列细菌物种或病毒类型中的一种或多种的抗原决定子：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞体病毒以及副流感病毒。在其它所选实施方案中，肺炎链球菌(最常见的细菌性肺部感染的诱因)的抗原决定子可以单独使用或与其它的肺部最常见的病原体一起使用以治疗肺部的癌症。
原发性肺癌还可以源自支气管组织，因此，在一些实施方案中，包含已知诱发支气管感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物可以用于治疗患有位于支气管组织的癌症的患者，包括但不限于下列支气管感染的常见诱因：肺炎支原体、肺炎嗜衣原体、百日咳博代氏杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、人类间质肺病毒或柯萨基病毒。可以用包含已知诱发肺部和支气管感染的微生物病原体(例如，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和肺炎支原体是所有常见的肺部和支气管病原体)的抗原决定子的抗原组合物，或者可替代地用包含已知诱发肺部感染的微生物病原体的抗原决定子和已知诱发支气管感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗位于肺部和支气管组织的肺癌(或肺转移)。
实施例1B：具有向骨或肺部转移的乳腺癌
乳腺感染和骨感染的最常见诱因为金黄色葡萄球菌。因此，在本发明的一方面中，包含金黄色葡萄球菌的抗原决定子的抗原组合物可以用于治疗具有向骨转移的乳腺癌。下面病例报告中示出的用金黄色葡萄球菌疫苗治疗的患者R(PtR)的显著病例表明该方法对治疗具有骨转移的乳腺癌的效能。如图6所示，在一些累积的52名患者中，用包含金黄色葡萄球菌的MRV(n＝19)的具有向骨和/或肺部转移的乳腺癌患者的存活优于未使用MRV疫苗(n＝33)治疗的患者的存活：
根据前面结果，本发明的一方面包括用包含已知诱发乳腺感染的微生物的抗原决定子的抗原组合物治疗在乳腺的原发性癌症或向乳腺的转移，以及用包含已知诱发骨感染的细菌物种或病毒的抗原决定子的抗原组合物治疗骨的原发性癌症或向骨的转移。在所选实施方案中，包含金黄色葡萄球菌(乳腺和骨感染的最常见诱因)的抗原决定子的疫苗可以单独地使用或与其它乳腺的最常见病原体组合使用以治疗乳腺的癌症，或者单独使用或与其它骨的最常见病原体组合使用以治疗骨的癌症。
实施例1C：向骨的转移
在患有前列腺癌的患者中，转移的最常见位点之一为骨。在本发明的一方面中，包含金黄色葡萄球菌(骨感染的最常见诱因)的抗原决定子的MRV组合物可以用于治疗向骨的转移，例如在患有或已经患有原发性前列腺癌的患者中。图7的图表是已接受外科手术或辐射而破坏其前列腺(由此，为原发性肿瘤)且具有可检测的限于骨转移的癌症的一些累积的转移性前列腺癌患者的存活的比较。如所示的那样，用MRV(n＝4)治疗的患者的存活基本好于未用MRV(n＝7)治疗的患者。
根据前述结果，本发明的一方面包括用包含已知诱发骨感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物治疗原发性骨癌或向骨的转移，所述微生物病原体例如外源性骨病原体或为皮肤、口腔或结肠的内源性菌群成员的病原体。例如，在所选的实施方案中，来自常见骨病原体列表的下列微生物物种中的一种或多种的抗原决定子可以用于治疗位于骨的原发性和转移性癌症：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、其它链球菌、大肠杆菌、假单胞菌、肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、细小病毒B19、风疹病毒、乙肝病毒。在其它所选实施方案中，为骨感染最常见诱因的金黄色葡萄球菌可以单独使用或与其它的骨的最常见病原体一起使用来治疗骨的癌症。
实施例1D：位于结肠的癌症
用PVF组合物的治疗已经表现出改善结肠癌患者的存活(参见图8)，如下列四组结肠癌患者组的比较所示。
第4期结肠癌患者，其用MRV治疗。
第4期结肠癌患者，其未用疫苗治疗。
第4期结肠癌患者，其用PVF疫苗治疗。
第4期结肠癌患者，其来自SEER(检测、流行病学和最终结果)数据库。
该实施例表明用PVF治疗的结肠癌的患者具有基本改善的存活，所述PVF包含大肠杆菌，即结肠细菌感染的最常见诱因，。
如果患者表现出第4期结肠癌，则其适于该研究的第一个两组。由于下列原因将患者从该分析中排除：
不正确的诊断
不正确的期
必要数据(例如，死亡日期)的丢失
没有图标
对于数据分析，图表未按时到达我们。
患者组包括共计136名第4期结肠癌患者：15名采用PVF疫苗，56名采用MRV疫苗，并且65名未采用疫苗。结果在图8中示出，如下：
用PVF(其包含大肠杆菌，即最常见的结肠病原体之一)治疗的第4期结肠癌的患者的存活中值是用MRV(其不包含结肠病原体)治疗的患者或未用疫苗治疗的患者的两倍以上，并且是SEER登记的四倍。与MRV组的仅71％、无疫苗组的69％和SEER登记的仅45％相比，所有15名用PVF治疗的患者在诊断后10个月仍活着。PVF组的30个月的存活是MRV组和无疫苗组的两倍，并且几乎是SEER登记的四倍。
秩和检验(wilcoxontest)表明在用PVF疫苗治疗的患者与MRV组(p＝0.0246)和无疫苗组(p＝0.0433)之间的统计学显著存活差异。这显著地考虑到PVF组(n＝15)的最小规模，表明实质性治疗效果。如这些结果所证明的那样，包含大肠杆菌、即结肠细菌感染的最常见诱因的PVF组合物是用于结肠癌的有效治疗。
已经分析了在诊断的3个月内提供本发明的免疫学治疗的那些患者的存活(即排除在提供治疗之前为长期幸存者的那些患者)。该分析的结果在图9中示出。如所示的那样，图9“MRV”和“无疫苗”存活曲线基本向左转移(表明朝向“长期”幸存者的选择偏差可以在图8中将这些曲线手动地向右转移)，而显著地，图9中的PVF曲线实际上比图8的曲线更向右，表明用PVF的早期治疗(即，在诊断的3个月内)的益处远优于图9所排除的任何长期幸存者的偏差。该分析提供了下列引人注目的迹象，即第4期结肠癌的PVF治疗的益处可以比图8所示的更大，并且在诊断后开始用本发明的组合物的治疗越早，益处越大。
根据前述结果，本发明的一方面涉及用包含已知为结肠病原体的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物治疗结肠癌，所述微生物病原体例如为结肠内源性菌群成员的病原体或外源性结肠病原体。例如，下列微生物物种的抗原决定子可以用于治疗位于结肠的原发性和转移性癌症：大肠杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、弗氏志贺氏菌；腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。例如，位于结肠的癌症可以用包含结肠杆菌的PVF组合物或仅包含结肠病原体的抗原决定子的可替代制剂来治疗。在其它所选实施方案中，大肠杆菌(结肠感染的最常见细菌诱因)的抗原决定子可以单独使用或与其它的结肠的最常见病原体一起使用以治疗结肠的癌症。
实施例1E：Respivax(一种口腔疫苗)治疗肺癌的用途
用每天一片50mg片剂的剂量，如上所述给予口腔Respivax疫苗，提供每剂量的每个物种为1.25×109个细胞的当量。建议患者继续上述剂量至少6个月。
如图10所示，用口腔Respivax抗原治疗的第3B期肺癌患者的存活基本好于未用抗原组合物治疗的患者。与未用抗原组合物疫苗治疗的仅20个月的存活中值相比，用Respivax治疗的患者的存活中值为37个月。用Respivax治疗的患者的40％在诊断后5年活着，而未治疗的患者没有一个存活多于2年。
根据前述结果，本发明的一方面包括用包含通常诱发肺部感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物的口服给药来治疗肺部原发性癌症或向肺部的转移。
实施例2：病例报道
这些病例报道表明组成在前述累积研究中反映的患者种群的患者以及说明本发明的其它方面。特别地，患者A-N的单独病例报道示出在用抗炎症治疗的一些患者中令人惊讶的结果，而患者O-AA的病例报道表明在不存在抗炎症治疗的情况下包括许多有效的疫苗治疗实例的一般患者种群。
用和未用抗炎症药的肺部癌症的MRV
患者A(PtA)：第0年的9月，PtA发现右上部胸痛伴发喘鸣。这些症状持续并且在第1年的1月，她进行了胸部X-线检查，其表明在右肺尖发现7cm×8cm大小的包块。细针抽吸为非小细胞肺癌阳性。第1年的1月27日，MRI显示锁骨下动脉受累，这使其不能接受手术切除，因此，PtA被诊断为3B期不宜动手术的晚期肺癌。她进行了短期的姑息性放射和减量的化学疗法。她被告知患有晚期癌症，预期寿命为3至6个月。
第1年的4月29日，PtA开始用MRV疫苗治疗，每周3次。同日，她还开始用非甾体类抗炎症药(NSAID)治疗：吲哚美辛50mg每日4次并摄入抗氧化剂补充剂和维生素D。18个月后，至第2年的10月，肿瘤大小明显减小，直径为3cm，至第5年的5月19日，用联合摄入MRV疫苗、吲哚美辛、抗氧化剂维生素和维生素D的治疗开始4年后，仅剩余残留的瘢痕。PtA继续用MRV疫苗和辅助抗炎症药联合疗法治疗超过4年，直到第5年的5月，那时已没有残留癌症的证据，尽管4年多以前她被诊断为晚期不宜手术治疗的肺癌。从诊断为晚期肺癌起超过14年，PtA已知感觉良好并没有残留癌症的证据。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含通常诱发肺部感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗肺癌。
根据前述结果，本发明的另一方面包括经过相对长的时间段相对频繁地反复给药免疫原性组合物。
与靶向MRV治疗结合的联合使用如抗氧化剂、维生素D和吲哚美辛的抗炎症药与实质上改善生存相关，该生存大于其中未使用与本发明的组合物联合的辅助抗炎症药方式的其它相似病例的生存。例如，一另外的相似病例(其中未给予抗炎症药)，患者B被诊断为不宜手术治疗的第3B期非小细胞肺癌，其在诊断3个月内死亡。这些病例提供了本发明的抗原组合物与抗炎症药治疗间的协同作用的证据。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含对靶器官或组织为致病性的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物以及辅助的抗炎症治疗以实现协同作用来治疗癌症。
用和未用抗炎症药的肺部癌症的MRV
患者C(PtC)：第0年的春季，PtC开始在其右上胸部区域内出现疼痛。疼痛持续并且在第0年的10月5日，他进行了胸部X-线检查，显示12cm×11cm大小的包块实际上占据了整个右上肺叶。细针抽吸为低分化非小细胞肺癌阳性。第0年的12月7日进行了开胸探查术，术中发现肿瘤侵犯胸壁和上腔静脉，因此PtC的肿瘤为不宜手术治疗的(即，第3B期)。PtC进行了短期的姑息性放射和减量的化学疗法。他被告知患有晚期癌症，预期寿命为3至6个月。至第1年的1月27日，快速生长的肿瘤已经增大至14cm×11.5cm。
第1年的2月9日，PtC开始用吲哚美辛50mg每日4次、抗氧化剂维生素和维生素D治疗。3周后，第1年的3月1日，PtC开始用MRV疫苗治疗每周3次。至第1年的6月，PtC感觉良好并每周跑步3至4次，每次8km。第1年的6月4日，胸部X-线检查显示肿瘤大小减小为直径11cm。PtC一直感觉良好，这使其生活丰富而有活力，并且重新全面工作且继续全面的身体活动。PtC持续MRV疫苗和辅助抗炎症药的组合疗法(吲哚美辛、抗氧化剂和维生素D)的治疗超过16个月直到第2年的7月24日，那时停止了吲哚美辛的治疗(由于肾功能受损，这是已知的长期使用吲哚美辛的潜在副作用)。6个月后，第2年的12月，靶向疫苗疗法后22个月，停止了MRV治疗(因为MRV超过该日期无效)。PtC一直感觉良好，直到第6年的6月，那时他被诊断为两侧肺癌复发，这导致他于第7年的5月26日死亡，即在他被诊断为晚期肺癌并被告知能存活3至6个月后6.5年以后。
在该病例中，面对通常会在1年内死亡的诊断，与靶向MRV治疗结合使用的包括抗氧化剂、维生素D和吲哚美辛的辅助抗炎症药超过16个月的使用与实质上改善生存相关，该生存大于其中未与本发明的组合物联合使用辅助抗炎症药方式的其它相似病例的生存，并且不宜动手术的肺癌在诊断8个月内死亡。这些病例提供了本发明的抗原组合物与抗炎症药治疗间的协同作用的证据。
用于具有向肝脏和肺部转移的结肠癌并未使用抗炎症药的PVF
患者E(PtE)：PtE在第0年的6月17日进行了结肠癌手术切除，接着进行化学治疗。第0年的8月15日，他被诊断为第4期具有向肝脏和肺转移的癌症，该诊断具有非常差的预后。第0年的10月20日，PtE开始抗氧化剂和维生素D方案治疗，第0年的12月10日，他开始用PVF组合物治疗每周3次，期间他持续结合抗氧化剂和维生素D。第1年的9月，他开始用CelebrexTM100mg每日2次治疗。尽管最初的预后非常差，但在诊断患有晚期转移性结肠癌之后3年多，PtE在最后联系时仍然且感觉良好。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知对结肠、肝脏和肺部为致病性的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗结肠、肝脏和肺部的癌症。
在15位诊断为第4期结肠癌并用PVF治疗的患者中，与PtE不同，存活期最短的患者，即患者F未用抗炎症药治疗。这些病例提供了与靶向PVF疗法联合的抗炎症药方式(即，CelebrexTM、抗氧化剂和维生素D)具有协同作用，有助于PtE延长存活期，比其中这些辅助抗炎症药方式未与本发明的组合物联合使用的相似病例的存活期更长。
与抗炎症药物一起使用的用于具有向肺部转移的结肠癌的PVF
患者G(PtG)：PtG在第0年的5月出现直肠出血，并被诊断为结肠癌。他进行了手术、化学治疗和放射，但在第1年的8月16日出现向肺的转移(第4期癌症)，该晚期诊断预后差。他于第0年的6月开始抗氧化剂维生素和维生素D的方案，并于第1年的9月23日开始服用NSAID西乐葆100mg每日2次。第3年的3月，他开始PVF疫苗治疗每周3次，他持续该治疗直到第4年的4月，那时他出现了脑转移，这导致他于第4年的6月2日死亡，即诊断第4期结肠癌后几乎3年。PtG基本上存活了比第4期具有向肺转移的结肠癌的诊断预期更长的时间。就此而言，本发明提供了与如PVF的免疫原性组合物联合使用抗炎症药方式以达到协同作用。
患者H(PtH)：PtH于第0年的2月13日被诊断为向肝脏和肺转移的结肠癌。第1年的1月11日，他按处方进行抗氧化剂和维生素D方案。然而，在第1年的3月，他开始进行化学治疗的调查研究并在那时应研究协调员的要求停用这些补充剂。他未用任何NSAID治疗。第1年的5月12日，他开始用PVF治疗，他每周3次进行该治疗直到2.5个月后其死亡。当与其他涉及使用抗炎症药的相似病例比较时，该病例表明：如果没有在靶向抗原活性治疗的同时给予辅助抗炎症药方式，就会缺乏协同作用，而该协同作用会伴随辅助抗炎症药方式的使用而出现。
总之，对于用靶向PVF疫苗疗法治疗的第4期结肠癌患者，与靶向抗原激活疗法联合使用的包括抗氧化剂、维生素D和西乐葆的辅助抗炎症药物的使用与基本改善的存活期相关，该存活期远长于其中未与疫苗联合使用这些辅助抗炎症药方式的两个病例的存活期，这提供了表明协同作用的证据。
用于具有向肺部、肝脏和腹部淋巴结转移的胰腺癌的使用和未使用抗炎症药物的 PVF
患者I(PtI)：第1年的8月，PtI被诊断为胰腺癌，那时他接受了手术切除其胰腺(即，Whipple手术)。然而，于第2年的7月，他出现了向肺双侧的转移并于第4年的2月出现胰腺区域的癌症复发并有腹部和肝脏的转移。这是预后非常差的晚期诊断。PtI于第2年的9月27日开始抗氧化剂维生素、维生素D、大剂量的姜黄根(姜黄素)、鱼油(每日9mg)、白藜芦醇和绿茶(每日36杯的当量)的方案，所有这些均为抗炎症药方式，所有这些他都连续服用。第3年的3月，他开始用西乐葆治疗100mg每日2次，他服用超过20个月。第4年的5月，PtI开始用PVF治疗每周3次，自此他继续规律地使用持续超过3年。PtI在诊断晚期转移性胰腺癌后存活超过5年，诊断具有非常差的预后的情况下，这是明显延长的存活期。该病例提供了与PVF组合物联合服用的高剂量的多种抗炎症药方式(即，西乐葆、抗氧化剂、维生素D、姜黄根、鱼油、白藜芦醇、绿茶)形成协同作用的证据，该协同作用有助于PtI在形成转移性胰腺癌(通常在6个月内死亡的诊断)后引人注目地生存了5年。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知诱发胰腺、腹部淋巴结、肝脏和肺部感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗胰腺、腹部淋巴结、肝脏和肺部的癌症。
患者J(PtJ)与PtI的诊断基本相同(即，具有向腹部淋巴结、肺和肝脏转移的胰腺癌)。除抗氧化剂和维生素D之外，PtJ未接受任何其他抗炎症药连同PVF疫苗，其于诊断4个月内死亡，而PtI，与PVF疫苗联合服用大剂量的许多其他抗炎症药方式(即，西乐葆、姜黄根、鱼油、白藜芦醇和绿茶)，在诊断后存活了5年。这些病例提供了高剂量多种抗炎症药方式和靶向疫苗疗法的协同作用的证据。
用于具有向骨转移的乳腺癌的MRV
患者K(PtK)：第0年的3月，PtK出现颈部和背部的持续疼痛。第0年的7月28日，她被诊断为向颈椎棘突转移的第4期乳腺癌，这是难治的诊断。她进行了手术切除了两个乳腺肿块(腋淋巴结阳性)并对她脊髓内的转移进行了姑息性放射。第1年的1月18日，PtK开始服用抗氧化剂和维生素D的治疗，并服用NSAID吲哚美辛50mg每日4次。3天后，第1年的1月21日，她开始用MRV组合物治疗，该组合物包含为乳腺和骨的最常见病原体的金黄色葡萄球菌。尽管没有持续用这种联合MRV/吲哚美辛/抗氧化剂/维生素D治疗的确切时间长度的文件记载，但以常规剂量和频率(即，每周3次)给予该患者足够的疫苗(20ml)将近2年，并且PtK陈述她在家中完成了推荐的疗程。引人关注地，在诊断为向骨转移的第4期乳腺癌13年后，PtK仍然存活并至少与我们联系。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知为乳腺和骨感染的病原体的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗乳腺和骨的癌症。
与患者K不同，患者L(PtL)于第0年的10月11日被诊断为具有向骨转移的乳腺癌。她未被给予NSAID或其他抗炎症药。第1年的2月27日，PtL开始用MRV治疗。她于9个月后，即第1年的11月4日死亡，仅为诊断为具有向骨转移的第4期乳腺癌后的1年。PtK和PtL的相似病例间的对比证实了用抗炎症药和本发明的抗原组合物的协同治疗的可能性。
用于具有向骨转移的乳腺癌的使用和未使用抗炎症药的MRV
患者M(PtM)：PtM于第0年的6月15日被诊断为向骨转移的第4期乳腺癌。为了持续的疼痛减缓，她开始服用NSAID萘普生250mg每日2次，并且，她于第3年的10月开始服用抗氧化剂和维生素D。3个月后，她于第4年的1月15日开始用MRV疫苗(其含有金黄色葡萄球菌，即最常见的乳腺和骨的病原体)联合这些抗炎症药疗法(即，萘普生、抗氧化剂和维生素D)治疗。PtM在首次诊断为患有向骨转移的第4期乳腺癌后存活了9年多，考虑到与该诊断相关的通常非常差的预后，这是个不同寻常的长存活期。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知为乳腺和骨感染的常见诱因的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗乳腺和骨的癌症。
与PtM不同，患者N(PtN)：PtN于第0年的4月8日被诊断为患有向骨转移的第4期癌症。她于第0年的4月24日开始服用抗氧化剂和维生素D。然而，在开始MRV治疗前，她被给予用血液稀释剂华法林，限制补充维生素E和维生素C，如果与华法林联合使用，这两种重要的抗氧化剂会导致可能的并发症。此外，由于NSAID禁止与华法林同用，因此在这种情况下不能给予NSAID。PtN于第1年的6月2日开始用MRV治疗。她于14个月后的第2年的8月死亡。在该情况下，可能地，使用靶向疫苗疗法而无辅助抗炎症药(即，NSAID、维生素E和治疗剂量的维生素C)的协同作用限制了其可能的益处。
总之，在用以上详述的靶向MRV疗法治疗的具有向骨转移的第4期乳腺癌病例中，联合MRV使用辅助抗炎症药与基本改善的存活期相关，该存活期远长于其中未与疫苗联合使用辅助抗炎症药方式的2个病例的存活期，这提供了证据表明其协同作用。
用于向肺转移的MRV
患者O(PtO)于第0年的6月被诊断为肾癌，有双侧肺和骨(左股骨)的转移。这通常被认为是难治的晚期诊断且预后差。他于第0年的8月10日开始MRV治疗并持续规律治疗(每周3次)16个月(之后MRV不再使用)。他于第0年的9月开始7个月的试验性药物治疗，聚乙二醇干扰素α-2a。由于转移造成了骨折的风险，他左股骨被“钉住”，但由于手术并发症，需要对左腿大腿中部以下进行截肢。第2年的9月，切除了他的癌性右侧肾脏。第2年的10月，PET扫描未发现肺内癌症的证据，并且无进一步骨转移的证据。在他的肺内没有癌症证据的情况下，PtO在诊断为双侧肺转移后生存了9年多，这是惊人的结果。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知为肺病原体的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗向肺部的转移。
用于向骨和肺转移的MRV
患者P(PtP)于第0年的7月被诊断为肾癌，并进行了右肾切除。第4年的12月，他出现了骨(双侧股骨)和肺(双侧)转移。PtP减少了常规治疗并于第5年的4月开始用MRV治疗，他规律地持续该治疗，每周3次，达18个月。PtP的健康状态改善并且他恢复了正常的日常活动。胸部和股骨的X-线和成像未显示发展，并且在PtP进行MRV治疗的18个月中，肺和股骨内疾病稳定。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含为肺和骨感染的常见诱因的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗向肺和骨的转移。
用于向肺转移的MRV
患者Q(PtQ)于第0年的6月被诊断为结肠癌并可能有向肺的转移灶。那时，完整切除了原发性结肠肿瘤，仅残留数个肺转移。PtQ于第0年的12月11日开始用MRV治疗，她持续该治疗每周3次达4个月。第1年的4月19日，用化学治疗治疗6个月后，她接受手术仅切除了剩余的可见的肺损害，其确定为转移病灶。即使在手术切除可见转移后进行化学治疗，具有肺转移的结肠癌的诊断也是预后差的。尽管她最初的预后差，但在她最初诊断为肺转移并用MRV治疗后10年多，PtQ保持了极佳的健康状态并且没有癌症的证据。
用于具有向骨转移的乳腺癌的金黄色葡萄球菌
患者R(PtR)：PtR于第0年的5月被诊断为乳腺癌并转移到她的胸骨、股骨和颈椎棘突，这是预后差的不能治愈的癌症。她用放射和他莫昔芬治疗。第4年的5月，她在其腰椎棘突出现另外的转移区域，她开始用甲地孕酮治疗。第4年的11月，她开始用仅含有金黄色葡萄球菌的疫苗(StaphageLystate疫苗)治疗，金黄色葡萄球菌为乳腺和骨两者感染的最常见的诱因，因此其疫苗为治疗乳腺癌和骨癌的可选制剂。她持续用该疫苗规律治疗5年。尽管是有多处骨转移的转移性乳腺癌，PtR仍存活超过17年，在不可治愈的转移性乳腺癌的情况下这是个惊人的存活期，并且是用于治疗乳腺癌的靶向疫苗疗法前景的确凿证据。
根据前述结果，本发明的一方面包括使用包含已知为乳腺和骨感染的最常见诱因的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗乳腺和骨的癌症。
该实施方式表明仅包含对组织而言为最常见的致病性生物体的抗原决定子的制剂可具有特别的优势，还如下列小鼠模型数据中所示。与该观点一致，在治疗位于肺部的癌症中，与MRV不同，我们已经发现Respivax的增强的效能，这应答了下列事实，即在某种程度上Respivax制剂更理想，因为其包含较高浓度的致病性物种，该物种为诱发肺部感染最常见的(即，Respivax的67％的细菌细胞计数是由诱发肺部感染最常见的物种组成，而MRV疫苗仅30％由诱发肺部感染的最常见物种组成)。
根据前述结果，本发明的一个方面包括配制抗原组合物以便已知为感染的常见诱因的微生物病原体的抗原决定子被规定在配方比例中占优势，并且感染最常见的诱因接受最大的优势。例如，来自已知为感染常见诱因的病原体的抗原决定子的比例可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
因此，在一些实施方式中，相对于组合物中任何其它抗原决定子，本发明提供其中使用根据本发明选择的界限比例的抗原决定子的抗原组合物。例如，抗原组合物可含有大于X％的抗原决定子，其来自致病性(或常见致病性或最常见致病性)物种，其中，X例如可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或100(或者10至100间的任何整数)。例如，在抗原组合物中至少X％的抗原决定子可为对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者的特定器官或组织内是致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)。采用抗原组合物中微生物病原体的总数的其它测量方法，至少X％可以被选择为癌症所在的患者的特定器官或组织内为致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)微生物病原体。在一些实施方式中，抗原组合物可相应地主要由在癌症所在的患者的特定器官或组织内各自为致病性的一种或多种微生物病原体的抗原决定子组成。在选择的实施方式中，抗原组合物可主要或全部由在癌症所在的患者的特定器官或组织内为常见致病性的微生物病原体的抗原决定子组成。在其它选择的实施方式中，抗原性抗原组合物可主要由或全部由在癌症所在的患者的特定器官或组织内为最常见致病性的微生物病原体(或病原体)的抗原决定子组成。
对于本发明的各方面，生物体表征为它们为致病性的频率。对此，本发明还涉及内源性菌群为致病性的频率。为了清楚，对此，致病性频率的本文表征，诸如“通常致病性”的指定，一般涉及在特定器官或组织中的感染比例，所述感染通常归因于特定生物体但不归因于组织转化为致病性感染的微生物定植所用频率。在北美，主要的人类感染被理解为由内源性生物体诱发，甚至尽管这些生物体通常以不诱发感染的内源性菌群的一部分的形式而存在。例如，尽管肺炎链球菌是人类的肺部感染(即肺炎)的常见诱因(由此，指定为肺部的“常见致病性的”)，然而准确的是肺炎链球菌通常以不诱发感染的呼吸道的内源性菌群的一部分的形式存在，由此在内源性定植本质上不为通常致病性的。
用于多发性骨髓瘤的MRV
患者S(PtS)于第0年的秋季被诊断为多发性骨髓瘤(第3A期)，骨扫描有多发损伤，包括颅骨、肱骨和骨盆。他用标准化学治疗(美法伦和泼尼松)治疗了6个月。然而，在第3年的12月份，由于他的疾病，他在其右侧股骨出现了病理性骨折，这需要钢丝钉固定和局部放射。第4年的4月28日，PtS开始用MRV治疗，MRV包含为败血症的常见诱因的金黄色葡萄球菌，该治疗他持续了13年多直到第17年该疫苗不再使用。引人注目地，PtS在诊断为多发性骨髓瘤后仍存活了几乎25年，考虑到他的“晚期”诊断，这的确是一个意外的结果。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给药包含已知为引起白血病的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗血液学癌症。
根据前述结果，以及如在本文详述的其他患者病例报道所示，如本文他处所述，本发明的其它方面涉及重复、相对频繁地、经过相对长时间段的免疫原性组合物的给药。
用于具有肝脏和腹部淋巴结转移的结肠癌的PVF
患者T(PtT)于第0年的9月被诊断为结肠癌，并用切除其原发性肿瘤(及后续化学治疗)来治疗。10个月后，她出现了肝脏转移，该转移在第1年的7月被手术切除。直到第7年的6月，PtT仍保持良好状态，那时她被诊断为疾病复发-在紧靠主动脉和棘突处的不宜动手术的腹部淋巴结包块，这堵塞了她的左侧尿管，需要插入肾造瘘管。第7年的10月，PtT被认为是晚期并用姑息性放射治疗。她于第7年的11月17日开始用PVF治疗，从此她每隔1天持续该治疗。PtT在被诊断为晚期复发性转移行结肠癌后存活几乎4年。
根据前述结果，本发明的一个方面包括使用包含已知为诱发腹部淋巴结感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗腹部淋巴结的癌症。
用于向皮肤和会阴转移的MRV
患者U(PtU)于第0年的11月被诊断为结肠癌并用切除原发性肿瘤来治疗。他于第2年的7月因转移到会阴(即，肛周/生殖器软组织区域)和皮肤而被诊断为第4期癌症。他进一步手术去除会阴内尽可能多的癌(扩散到过去手术边缘的癌)，并接受后续的放射和化学治疗。仅有的已知残留癌症的位点在皮肤和会阴内。PtU于第3年的5月25日开始用MRV治疗，MRV包含皮肤和会阴感染的常见诱因的金黄色葡萄球菌，他每周3次持续该治疗达5个月。尽管他最初的预后差，但PtU在诊断为具有向会阴和皮肤转移的第4期癌症后将10年多都处在极佳的健康状态。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知为皮肤和会阴内感染的常见诱因的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗皮肤和会阴的癌症。
用于向腹膜转移的PVF
患者V(PtV)于第0年的5月被诊断为乳腺癌，那时她进行了乳癌根治术和辅助性化学治疗。第12年的1月，她出现腹部疼痛和腹水并被诊断为腹膜转移，该诊断预后差。第12年的8月5日，PtV开始用PVF治疗，PVF包含腹膜感染常见诱因的大肠杆菌，她规律地持续该治疗1年。她的肿瘤标记物和腹水减少，并且在第13年的8月，即PVF治疗后1年，她为了不相关医学状况进行了腹部手术，那时术者未发现任何先前的腹膜癌的证据。PtV中断了疫苗的使用。在被诊断为晚期腹膜转移后3年9个月，PtV在最后联系时存活。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知为诱发腹膜感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗腹膜转移。
用于卵巢和盆骨癌的PVF
患者W(PtW)于第0年的秋季被诊断为第3B期低分化卵巢癌。她于第0年的11月进行手术，切除了左侧卵巢，但癌症不能被完全切除，因此她复发的风险非常高。她进行了全程的术后化学治疗。然而，在第2年她的肿瘤标记物开始升高并于第3年的1月被诊断为右侧卵巢区域的复发。她于第3年的2月进行手术切除了该右侧卵巢包块，但是癌症还是不能被准确地完全切除，她进行了后续的化学治疗。然而，在第3年的12月她在骨盆区域再次出现了另外的复发以及腹膜后淋巴结病。她于第4年的1月5日开始用PVF疫苗治疗，PVF包含卵巢和骨盆感染诱因的大肠杆菌，她持续该治疗6个月。她已经升高至2600的肿瘤标记物下降至300的范围。在被诊断为复发性卵巢癌后2年9个月，PtW在最后联系时存活并感觉非常良好。应注意的是，PVF治疗后她的肿瘤标记物下降。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知为诱发卵巢和骨盆区域感染的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗卵巢和骨盆癌症。
用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤的MRV
患者Y(PtY)：被诊断为第4A期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，伴有广泛的明显的淋巴结病(即，增大的淋巴腺)。他拒绝了所有的常规治疗。PtY开始用MRV组合物治疗，MRV包含通常诱发头颈、腋窝、纵隔和腹股沟区域淋巴结感染的多种病原体。此外，他开始用摄入多种维生素/补充剂、健康饮食和其他免疫增强疗法来治疗。他规律地持续使用该疫苗3年多，那时他的淋巴腺的尺寸开始大大地减小并且他感觉良好。淋巴结病的消散在继续，并且成像显示先前的大量的淋巴结病几乎完全消散。PtY感觉良好并且没有可感知的淋巴结病：清楚的明显的痊愈。在他最初诊断为第4A期滤泡性非霍奇金淋巴瘤后5年，PtY没有复发的迹象并且过着积极而健康的生活。用MRV疫苗治疗使他的第4A期滤泡性非霍奇金淋巴瘤完全缓解。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知在淋巴瘤所在区域内为淋巴结感染的常见诱因的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗淋巴瘤。
用于具有向肝脏和肾脏转移的结肠癌的PVF
患者Z(PtZ)被诊断为前先治疗的结肠癌出现转移性扩散，伴有肝脏的转移并可能有双侧肾脏的其他转移。肝脏转移灶被切除。该期(即，第4期)结肠癌的预后差并且其它常规治疗(即，化学治疗)的益处有限。PtZ最初拒绝了化学治疗。在诊断为转移性结肠癌后3个月，PtZ开始用PolyvaccinumForte(PVF)治疗，PVF包含结肠、肝脏和肾脏感染常见诱因的大肠杆菌。此外，PtZ开始用多种维生素/补充剂方案和健康饮食来治疗。他规律地持续使用该疫苗以及维生素和补充剂方案，并开始化学治疗。尽管她的疾病的整体病程进展缓慢，但出现了肺转移和肝脏转移的复发，在他最初诊断为转移性疾病的28个月后，他的体重稳定并且他的精力水平良好。在诊断为第4期结肠癌后3年(36个月)后，除了与化学治疗相关的恶心和轻微体重下降外，PtZ感觉良好。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知在结肠、肝脏和肾脏为致病性的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗结肠、肝脏和肾脏的癌症。
用于具有向肝脏、肝门肝淋巴结和肺部的结肠癌的PVF
患者AA(PtAA)被诊断为有肝脏、肝门淋巴结和肺部转移的转移性结肠癌。该期(即第4期)结肠癌的预后非常差(即，“晚期”癌症)，并且常规治疗(即，化学治疗)的益处有限。PtAA开始化学治疗，但在他诊断约5个月后由于副作用而终止治疗，那时他开始用PolyvaccinumForte(包含在结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺部诱发感染的菌种)治疗，每2天1次，并且进行多种维生素/补充剂方案和健康饮食。PtAA后来的CT扫描证实：尽管两个肝脏转移的大小适度地生长(3.4cm至4.5cm以及1.2cm至3.0cm)，但坏死的肝门淋巴结从他确诊时大小就没有改变，并且肺部转移大小没有改变。尽管预后非常差，PtAA在诊断为晚期癌症后近1年继续感觉非常良好。
根据前述结果，本发明的一个方面包括通过给予包含已知在结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺部为致病性的微生物病原体的抗原决定子的抗原组合物来治疗结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺的癌症。
实施例3：微生物病原体
在可选择的方面中，本发明利用了如细菌或病毒抗原的微生物抗原来配制抗原组合物，其中，以微生物已知诱发感染所在的组织或器官为基础选择微生物物种。细菌宿生菌群是最常见的病原体，其引发了包括人的大多数动物的绝大多数的感染发作。例如，通过原发性接触，或者例如由血管、创伤、化学损伤造成的粘膜损伤或由原发性感染造成的损害之后的接触和侵入来感染宿主菌群。
对于微生物病原体，毒性和感染能力是微生物粘附、产生酶、在免疫产物(补体、抗体)中存活以及在巨噬细胞和中性粒细胞的杀微生物活性中存活的能力的组合。包括内源性细菌的一些细菌可以是足够毒性的，从而诱发单微生物感染，而其它的则对多微生物感染的协同作用有效。总之，通常不太可能明确单独的微生物在混合感染的环境中起到的具体作用。在某些情况下，由于急性感染可以提供更合适的免疫刺激，因此，在一些实施方式中，本发明利用了与急性感染有关的微生物物种。
在一些实施方案中，为特定区域的内源性菌群成员的细菌可以用于配制本发明的抗原组合物。表6的行列出许多细菌物种连同生物区域，其中每一物种可以形成内源性菌群的一部分。例如，乏养菌是呼吸道和口腔的内源性菌群的典型成员。
表6：人类细菌常见菌群(内源性细菌人类病原体)
内源性微生物菌群如细菌对于发病机理而言已经通过连续播散或菌血症播散而到达组织。在有利条件下，所有内源性有机体能变为致病性的，并且局部侵入且通过连续播散而播散至邻近的组织和器官。皮肤、口腔和结肠的内源性细菌菌群是被理解为还能用于菌血症播散的物种。为特定内源性菌群域成员的细菌由此可以在这些细菌可以播散到的组织或器官中诱发感染。因此，本发明的一个方面包括内源性微生物病原体治疗其中该内源性细菌可以播散以诱发感染的组织或器官的癌症的用途。表7的列列出了内源性菌群的9个区域：皮肤、呼吸系统、生殖器、GU系统、口腔、胃、十二指肠/空肠、回肠和结肠。表7的行列出了癌症可能处于的器官或组织。因此，本发明的一方面包括内源性微生物病原体来配制抗原组合物或选择具有病原体的现有制剂以用于治疗位于病原体可以播散而诱发感染的组织或器官的癌症的用途。因此，在可替代的实施方案中，位于表7的第一列列出的组织或器官的肿瘤可以用包含对微生物病原体为特异性的抗原决定子的抗原组合物治疗，所述微生物病原体为在表7的第一行列出的一种或多种内源性菌群域的内源性菌群的成员，并且由在合适的行中的X或复选标记来表示。例如，位于前列腺内的肿瘤可以用包含对内源于GU系统和/或生殖系统的微生物病原体或病原体为特异性的抗原决定子的抗原组合物治疗。在表6中，列出了表7中列出的内源于内源性菌群域的细菌物种的数量和相应的内源性菌群域。因此，本发明的一个方面包括使用包含在表6中列出的细菌物种的抗原决定子的抗原组合物来治疗位于表7列出的组织的癌症，其中在表7中与肿瘤位点相关的内源性菌群的区域与表6中与细菌物种相关的内源性菌群区域相匹配。
表7：内源性菌群的组织/器官致病性
*细菌通过连续播散(×)或者通过菌血症播散(□)到达组织/器官。
根据表6和7的组合信息，位于表7的第1列中示出的组织或器官的癌症可以由包含表6的相应细菌物种的抗原决定子的抗原组合物治疗，以便表7的列标题实际上可以由表6的细菌物种替代。
在一些实施方案中，用于本发明的微生物病原体可以为外源性细菌病原体。例如，在表8中列出的生物体可以用作微生物病原体来配制抗原组合物，或者可以选择具有那些病原体的抗原组合物，从而用于治疗位于由表8的相关生物体列出的组织或器官的癌症。在一些实施方案中，可以组合地使用靶向特定组织或器官的内源性和外源性细菌物种的抗原决定子。例如，源自艰难梭状芽孢杆菌或对其为特异性地抗原组合物可以用于治疗位于结肠的癌症。
表8：外源性细菌人类病原体及其感染位点
在一些实施方案中，用于本发明的微生物病原体可以为病毒病原体。表9提供了病毒病原体连同据报道每一病毒物种为病原体的组织和器官的例示列举。因此，本发明的一方面包括使用对指定病毒为特异性地免疫原性组合物以治疗位于图9的病毒名称旁边的确定的器官或组织的癌症。例如，源自疫苗病毒或对其为特异性的抗原组合物可以用于治疗位于皮肤、血液组织、淋巴结、脑、脊髓、眼部或心脏的癌症。
表9：病毒人类病原体及其感染位点
表6至表9的累积信息提供了可用于本发明的抗原组合物的微生物病原体的广泛确定，连同其中这些生物体为致病性的组织或器官的确定，并且相应地确定可以由抗原制剂治疗的其中癌症所位于的组织或器官。
在一些实施方案中，为在本发明抗原组合物中使用而选择的微生物病原体可以是为其中要治疗的癌症所位于的组织或器官的急性感染的常见诱因的病原体。表10确定该类型的细菌和病毒病原体连同其中它们通常诱发感染的组织和器官。因此，在所选的实施方案中，属于在表10的第一列中确定的组织中的癌症可以由包含对在表10的第二列列出的一种或多种致病性生物体为抗原决定子的抗原组合物治疗。例如，属于皮肤的癌症可以由包含一种或多种下列生物体的抗原决定子的抗原组合物治疗：金黄色葡萄球菌，β溶血性链球菌A、B、C和D群，白喉杆菌，溃疡棒状杆菌，铜绿假单胞菌，麻疹病毒，风疹病毒，水痘-带状疱疹病毒，埃可病毒，柯萨基病毒，腺病毒，牛痘苗病毒，单纯性疱疹病毒或细小病毒B19。
表10：各种组织/器官位点的急性感染(细菌性和病毒性)的常见诱因
在选择的实施方式中，特定的微生物病原体可适用于特定癌症的治疗，在表10中列出了所选实施方案的实例。这些是示例性实施方案，并不是根据本发明使用的可替代制剂的穷举。
通常在特定组织或器官中诱发感染的特定生物体可以由地理位置而变化。例如，结核分枝杆菌在一些地理区域和种群中是比在其他区域和种群更常见的肺部感染诱因，因此，尽管结核分枝杆菌在一些地理和种群组中不是常见的肺病原体而其在其他组中可能是常见的肺病原体。因此，表10不为所有地理位置和种群组的常见病原体的穷举。应理解的是，对于本发明的特定组织或器官位点，本领域一般临床微生物学家能确定在特定地理区域或种群组中的常见致病性物种。对于兽医用途，当然存在在所选物种的所选组织中常见的特定病原体，并且这还可以在地理上变化。
在所选的实施方案中，本发明包括诊断步骤以评价患者对微生物病原体的在前暴露。例如，诊断步骤可以包括获取暴露于所选病原体的病史和/或评价患者对所选病原体的免疫应答。例如，可以进行血清学试验来检测在患者血清中的所选病原体的抗体。对于本发明的这方面，可以基于患者已经具有一次或多次对病原体的在前暴露的诊断指征，例如通过在患者血清中该病原体的抗原决定子的抗体的存在来选择所选微生物病原体的抗原决定子以用于对所选病人的免疫原性组合物。
在其它所选实施方案中，本发明包括诊断步骤以评价患者对使用所选免疫原性组合物的治疗的免疫学应答。例如，诊断步骤可以包括评价患者对该免疫原性组合物的抗原决定子的免疫应答，例如使用血清学试验来确定那些抗原决定子的抗体。对于本发明的该方面，如果评价表明存在对该组合物的抗原决定子的主动免疫学应答，则可以继续使用所选免疫原性组合物的治疗，并且如果评价表明不存在对免疫原性组合物的抗原决定子的足够主动的免疫学应答，则可以中断疫苗治疗，并且可以开始使用不同免疫原性组合物的可替代治疗。
如对患者R讨论的那样，在选择的实施方案中，用于本发明抗原组合物而选择的微生物病原体可为在要治疗的癌症所在的组织或器官内诱发急性感染的最常见的病原体，这可以提供如患者R的病例所证明的的特定益处。例如，对于骨癌的治疗，金黄色葡萄球菌可为所选菌种；对于肺组织内癌症的治疗，会选择肺炎链球菌；对于乳腺癌的治疗，会选择金黄色葡萄球菌；对于肾脏或膀胱的癌症的治疗，大肠杆菌会是所选的菌种；对于结肠癌的治疗，大肠杆菌会是所选的菌种。应该理解的是，本领域的临床微生物学家能够根据本发明确定针对各个特定组织或器官的最常见的致病性物种，即细菌或病毒。在选择的实施方案中，仅有特定组织或器官的最常见病原体的抗原决定子能被用于治疗该组织或器官的癌症。在可选择的实施方案中，特定组织或器官的最常见病原体的抗原决定子能够与已知在该特定组织或器官内为致病性的其他病原体的抗原决定子组合使用，优选的是，其他病原体选自更常见的病原体。
在一些实施方式中，相对于组合物中任何其它抗原决定子，本发明提供其中使用根据本发明所选择的界限比例的抗原决定子的抗原组合物。例如，抗原组合物可含有大于X％的抗原决定子，其来自致病性(或常见致病性或最常见致病性)物种，其中，X例如可为10、30、40、50、60、70、80、90、95或100(或者10至100间的任何整数)。例如，在抗原组合物中至少X％的抗原决定子可为对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者的特定器官或组织内是致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)。采用抗原组合物中微生物病原体的总数的其它测量方法，至少X％可以被选择为癌症所在的患者的特定器官或组织内为致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)微生物病原体。在一些实施方式中，抗原组合物可相应地主要由在癌症所在的患者的特定器官或组织内各自为致病性(或通常致病性或最通常致病性)的一种或多种微生物病原体的抗原决定子组成。下列数据示出这些所选制剂的令人惊讶的效能：
(1)发现使用MRV(其包含许多常见的呼吸道病原体以及为乳腺和骨两者的最常见病原体的金黄色葡萄球菌)有助于治疗具有向骨转移的乳腺癌(见图6)。然而，存活益处(与未用MRV治疗的患者的存活比较，用MRV治疗的患者的存活)是中等的(即，与未用疫苗治疗的患者的26个月的存活中值比较，用疫苗治疗的患者的31个月的存活中值)。另一方面，使用特异性靶向乳腺癌和骨癌的疫苗(即，仅含有金黄色葡萄球菌，乳腺和骨两者感染的最常见的诱因)治疗的一个患者(患者R)具有显著的存活益处，存活超过17年。在MRV中包含的不诱发(或远不是常见地诱发)骨感染和通常诱发他处(即呼吸道)感染的其它菌种似乎实质上减小了该疫苗对乳腺和骨的癌症治疗的益处。
(2)用RespivaxTM治疗的第3B期肺癌患者的存活(即，38个月的存活中值和40％的5年存活)基本上大于用MRV治疗的第3B期肺癌患者的存活(即，18个月的存活中值和14％的5年存活)。RespivaxTM实际上含有比MRV更高浓度的通常引起肺部感染的菌种。RespivaxTM细菌细胞计数的67％是由通常诱发肺部感染的菌种组成，而MRV细菌细胞计数的30％是由通常诱发肺部感染的菌种组成。因此，含有较大比例的诱发肺部感染的最常见的细菌的组合物，即RespivaxTM，表现出对肺癌的治疗比MRV治疗更有效。
(3)用MRV(其不含有任何结肠病原体)治疗的第4期结肠癌患者的存活比未用疫苗治疗的患者的更差。这表明使用不是来自在癌症所在器官或组织内为致病性的微生物的抗原决定子的治疗不仅是无效的，而且还可能会恶化。
(4)下面示出鼠科研究，并且特别地，与连同其它抗原一起使用肺炎克雷伯氏菌的治疗相比，癌细胞模型数据涉及仅用肺炎克雷伯氏菌抗原决定子的治疗。
因此，本文数使用源自特定器官或组织为致病性的微生物病原体的靶向抗原组合物，据提供了对于治疗在该特定器官或组织内的癌症而言，从致病性到通常致病性到最通常致病性的增加渐变的证据。
在一些实施方式中，经查阅表6至10，通过选择含有在癌症所在的患者的特定器官或组织内为致病性的病原体(或抗原的抗原性成分)的疫苗，本发明包括使用批准用于其他目的的细菌或病毒型疫苗(例如，脊髓灰质炎疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗、流感病毒疫苗、乙型肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、水痘疫苗、BCG疫苗、霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、狂犬病疫苗、伤寒疫苗、黄热病疫苗、天花疫苗等)以用作癌症治疗。例如，肺炎链球菌疫苗，完整的细胞疫苗或者由肺炎链球菌的一种或多种抗原成分(例如，肺炎球菌多糖-23-价)组成的疫苗，可用于治疗任何下列位点的癌症，其中在表10中肺炎链球菌在该位点被列为常见的病原体：肺门淋巴结、血液系统癌症、骨、脑脊膜、脊髓、眼/眼眶、窦、甲状腺、支气管、肺部、胸膜或腹膜。作为另一个例子，可将乙肝病毒疫苗用于治疗任意下列位点的癌症，在表9中乙肝病毒在该位点被列为病原体：肝脏、胰腺或血液系统癌症。
在一些实施方案中，从本发明的范围具体排除所选的组合物和方法。例如，从一些实施方案中排除在下列癌症的治疗中使用下列微生物病原体，以便所要求保护的发明可以延伸至特定的实施方式(除了下列的一种或多种)：
a)例如通过注射用BCG(牛分枝杆菌)治疗胃癌和结肠癌；
b)例如通过注射用分枝杆菌w治疗肺癌；
c)例如通过注射用母牛分枝杆菌治疗非小细胞肺癌；
d)例如通过注射用短小棒状杆菌治疗黑色素流；
e)例如通过注射用酿脓链球菌治疗胃癌；
f)例如通过注射用红色诺卡氏菌治疗肺癌或急性骨髓性白血病；
g)例如通过注射用干酪乳杆菌治疗宫颈癌；
h)例如通过注射用铜绿假单胞菌治疗淋巴瘤和肺癌；
i)例如通过注射用牛痘苗病毒治疗黑素瘤；
j)例如通过注射用狂犬病病毒治疗黑素瘤；
k)例如通过口腔给药将由下列菌种的组合抗原组成的组合物用于对动物(或，可选择地，对人)的位于肺部的原发性(或，可选择地，转移性)癌进行治疗：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌。
l)例如通过口腔给药将由下列菌种的组合抗原组成的组合物用于对动物(或，可选择地，对人)的位于肺部的原发性(或，可选择地，转移性)癌进行治疗：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌；臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiellaozaenae)；草绿色链球菌。
实施例4：鼠科研究
在下列鼠科研究中，使用下列常见材料：PBS(Gibco)，并且小鼠为7周龄雌性C57BL/6。
实施例4A：肺部的癌症
该部分涉及Lewis肺癌小鼠模型。用于该实验的细菌疫苗如下：肺炎链球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J049-1[2×109]；肺炎克雷伯氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J046-1[2×109]；金黄色葡萄球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J041-2[10×109]；大肠杆菌(结肠分离物)[细胞和肉汤]疫苗(lot#J047-1[6×109]；肠道沙门氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J31[15×109]；肺炎克雷伯氏菌[仅为细胞]疫苗(lot#J048-1[2×109]；以及仅为培养基(肺炎克雷伯氏菌培养基)(lot#J046-1)。根据表11定义的实验分组来治疗小鼠。
表11：肺癌小鼠模型的实验分组
具体地，在第-10、-8、-6、-4和-2天用细菌疫苗皮下预处理小鼠组。在第0天，用10e5剂量的Lewis肺癌细胞(Cedarlanelot#508714)静脉激发小鼠。此后，每隔一天用疫苗注射来皮下处理小鼠，持续表11所定义的实验持续时间。仅用培养基处理对照组。每4天测量动物体重并且进行记录。当小鼠开始出现发病时，终止实验。此后，将所有小鼠人道地处死，并且将肺部手术移除并称重。将肺部放置于具有Buoin液的小瓶中，并且对每一组中的肺结节数量进行计数。这些结果在表12中示出。这些肺部的典型实例在图14中描述。
表12：每一组的小鼠的明显肺肿瘤的数量
然后，将用肿瘤细胞注射的小鼠肺部重量与仅用PBS注射的小鼠肺部重量相比，从而测定肿瘤负荷和由此的疫苗治疗的疗效。这些结果在表13中示出。
表13：在静脉植入Lewis肺癌模型中用杀灭细菌疫苗免疫的小鼠的平均肺部重量(mg)和肿瘤重量抑制(与对照相比)
实施例4B：皮肤癌
该部分涉及皮肤癌的小鼠模型。用于该实验的细菌疫苗如下：肺炎链球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J049-1[2×109]；肺炎克雷伯氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J046-1[2×109]；金黄色葡萄球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J041-2[10×109]；大肠杆菌(结肠分离物)[细胞和肉汤]疫苗(lot#J047-1[6×109]；肠道沙门氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J31[15×109]；金黄色葡萄球菌[仅为细胞]疫苗(lot#J041-2[10×109]；以及仅为培养基(金黄色葡萄球菌培养基)(lot#J041-1)。根据表14定义的实验分组来治疗小鼠。
表14：皮肤癌小鼠模型的实验分组
具体地，在第-10、-8、-6、-4和-2天用细菌疫苗皮下预处理小鼠组。在第0天，用2×10e6剂量的B16黑色素瘤细胞(lot#3995448；ATCCCRL-6323)静脉激发小鼠。此后，每隔一天用疫苗注射来皮下处理小鼠，持续表14所定义的实验持续时间。仅用培养基处理对照组。每4天测量动物体重并且进行记录。一旦肿瘤可感知，则使用测径器每隔一天测量肿瘤直径。当小鼠开始出现发病或任一组的肿瘤直径达到20mm时，终止实验。此后，将所有小鼠人道地处死。在本文所述小鼠的组中存在的肿瘤的平均体积在图15中示出。
实施例4C：结肠癌
该部分涉及结肠癌的小鼠模型。用于该实验的细菌疫苗如下：肺炎链球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J049-1[2×109]；肺炎克雷伯氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J046-1[2×109]；金黄色葡萄球菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J041-2[10×109]；大肠杆菌(结肠分离物)[细胞和肉汤]疫苗(lot#J047-1[6×109]；大肠杆菌(前列腺分离物)[细胞和肉汤]疫苗(lot#J040-2[6×109]；肠道沙门氏菌[细胞和肉汤]疫苗(lot#J31[15×109]；以及仅为培养基(大肠杆菌培养基)(lot#J040-1)。根据表15定义的实验分组来治疗小鼠。
表15：结肠癌小鼠模型的实验分组
具体地，在第-10、-8、-6、-4和-2天用细菌疫苗皮下预处理小鼠组。在第0天，用2×10e5剂量的MC-38collo腺癌细胞(由Dr.JeffSchlomLab,NCI给予)腹腔内激发小鼠。此后，每隔一天用疫苗注射来皮下处理小鼠，持续表15所定义的实验持续时间。仅用培养基处理对照组。观察小鼠的下列临床因子：体重、触感冷、腹泻、急促呼吸、闭眼、活动减少、立毛和抽搐。当小鼠开始表现出临床发病信号时，将小鼠人道地处死并将该天定义为死亡日。该实验的存活数据在图16中描述。
此外，在表16所定义的实验的第29天计算在该实施例中包括的健康对发病/死亡的小鼠。
表16：健康对发病/死亡组打分＊＊
**健康＝10分；仅为肿瘤＝5分；肿瘤+腹水＝2分；以及死亡＝0分。
表17.来自结肠癌实验的每一小鼠组的存活总结
*MST–存活时间中值
**ILS–与对照组相比生命期的增加
***与安慰剂处理的对照组比较
总的比较存活：
对数秩(MantelCox)p＝0.001
Breslow(广义秩和检验)p＝0.003
Tarone-Warep＝0.002
实施例4总结
皮肤模型：
对于由金黄色葡萄球菌(仅为细胞)治疗的组，存在显著治疗优势。该研究表明杀灭的金黄色葡萄球菌对小鼠模型的皮肤癌治疗的有效性，与金黄色葡萄球菌为小鼠的皮肤感染的最常见诱因的事实一致。对于减缓或抑制肿瘤生长，数据与使用本发明的免疫原性组合物一致。仅为金黄色葡萄球菌细胞的疫苗(其中通过离心细胞和肉汤来除去培养基和外毒素，从而仅收集细胞，然后用生理盐水重构)比金黄色葡萄球菌细胞和肉汤疫苗(其包含培养基和外毒素)更有效。这可能是因为金黄色葡萄球菌外毒素抑制免疫功能，例如能杀灭白血细胞的杀白细胞素。因此，本发明包括其中从由目标微生物病原体产生的免疫调节化合物分离要用于免疫原性组合物的抗原决定子的实施方案。
肺部模型：
在该实施例中表示的数据表明存在使用来自肺炎克雷伯氏菌的免疫原性组合物的实质性肿瘤抑制，这与肺炎克雷伯氏菌是小鼠肺部感染的常见诱因的事实一致。在小鼠(但通常不在人类)中，肠道沙门氏菌能诱发肺炎，这与在小鼠肺部模型中该疫苗的有益作用一致。与肺炎链球菌是常见肺部病原体的人类不同，肺炎链球菌在小鼠的肺部病原体中是相对罕见的(尽管肺炎链球菌能在小鼠中诱发肺炎)。大肠杆菌和金黄色葡萄球菌能在小鼠中少见地诱发肺部感染，这与它们在本文所示的温和益处一致。该实施例表明杀灭的肺炎克雷伯氏菌疫苗显著有效地用于治疗小鼠的肺癌，特别说明了其中免疫原性组合物包含仅为最常见致病性生物体的抗原的实施方案(参见2组对6组)。
结肠模型：
肠道沙门氏菌是小鼠的胃肠和腹膜内感染的最常见诱因，这与在治疗小鼠的胃肠和腹膜内癌症的本文所示的有益作用一致。
在该实施例中使用的免疫原性组合物中(即肠道沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎链球菌)，肠道沙门氏菌是最常见的小鼠g.i./腹膜内病原体。大肠杆菌是第二最常见的小鼠g.i./腹膜内病原体。金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌能以一部分结肠菌群形式发现，并且能诱发g.i./腹膜内感染，尽管远非常见的。肺炎链球菌不诱发g.i./腹膜内感染。据此，肠道沙门氏菌疫苗表现出在该小鼠结肠肿瘤模型中的实质性益处，大肠杆菌疫苗表现出中度益处，金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌疫苗表现出轻度益处，并且肺炎链球菌表现出没有益处。在人类中，沙门氏菌物种诱发g.i.感染，由此，会预期到肠道沙门氏菌和其它沙门氏菌疫苗有助于治疗人类的结肠癌。
实施例5：动物模型
实施例5A：例示热失活肺炎克雷伯氏菌抗原组合物对小鼠的单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞种群的影响
下列方法和材料用于该实施例：
小鼠对于这些研究，从HarlanLabs(Livermore,CA)预定7-8周龄的C57BL/6雌性小鼠。
抗体和试剂下列抗体用于该实施例：抗-I-A/I-EFITC(MHCII型；M5/114.15.2)；抗-Gr-1PE(RB6-8C5)；抗-CD11bPerCP-Cy5(M1/70)；抗-CD11cAPC(N418)；抗-CD4FITC(GK1.5)；抗-NK1.1PE(PK136)；抗-CD8aeFluor780(53-6.7)；抗-CD44APC(IM7)。从eBioscience(SanDiego,CA)获得所有抗体。从Roche获得LiberaseTM和DNAseI。所有培养基来自HyClone(Fisher)。
用抗原组合物的治疗在包含0.4％苯酚的PBS中将具有苯酚的热杀灭的肺炎克雷伯氏菌(KO12[5.0OD600单位])稀释1/10，并且在第0、2、4和6天向4只小鼠皮下注射100μl。用PBS在第0、2、4和6天注射对照小鼠(n＝5)。
支气管肺泡灌洗在第7天处死小鼠，并且通过暴露气管然后插入与1ml注射器连接的22G导管来进行支气管肺泡灌洗(BAL)。将1ml的PBS注入肺部并切除，并且放置在1.5ml微型离心机管中。用1ml的PBS依次洗涤肺部3次以上，并且合并液体。将来自每一小鼠的第一次洗涤液在400xg下离心，并且冷冻上清液以用于细胞因子分析。将最后3ml的灌洗液离心，并将细胞与来自第一次灌洗的细胞团块合并。对细胞计数并且用对MHCII型、Ly6G/C、CD11b和CD11c特异性地抗体染色。在染色后，洗涤细胞并在FACSCalibur流式细胞仪上分析。
肺部消化在进行BAL之后，将肺放置在含417.5μg/mlLiberaseTL(Roche)和200μg/mlDNAseI(Roche)的5mlRPMI中。然后，在37℃下消化肺30分钟。在消化后，使肺通过70um细胞过滤器以产生单独的细胞悬液。然后将细胞离心、洗涤、再悬浮于FACS缓冲液(具有2％FCS和5mMEDTA的PBS)并计数。在计数后，将细胞染色并使用与BAL细胞相同的抗原由FACS分析。
腹腔灌洗在BAL之后，使用与25G针头连接的1ml注射器，将1ml的PBS注入小鼠的腹膜。按揉腹部1分钟，并且使用1ml移液管从腹膜回收0.5ml的PBS。将灌洗液放入1.5ml离心管，以400xg离心5分钟，并且在染色和FACS分析之前再悬浮于FACS缓冲液。
脾脏和淋巴结分析在BAL和腹膜灌洗之后移除脾脏和引流淋巴结，并放置在PBS。通过70μm细胞过滤器(Fisher)捣碎而破坏脾脏，并且使用来自1ml注射器的栓塞的橡胶端来破坏淋巴结。在破坏之后，将来自脾脏和淋巴结的单独的细胞悬液离心，用FACS缓冲液洗涤一次，并且在计数、染色和FACS分析之前再悬浮于FACS缓冲液中。
FACS分析使用在FACS缓冲液中稀释的50μl抗体，在96孔板中将细胞在冰上染色20分钟。在20分钟之后，向孔中添加100μl的FACs缓冲液，并且将板以400xg离心5分钟。随后，除去培养基，并且用FACS缓冲液洗涤细胞1次以上。在最终洗涤之后，将细胞再悬浮在200μl的FACS缓冲液中，并且使用FACSCalibur流式细胞仪(BD)获取数据。对于除了BAL的所有样品收集最少20,000个现场事件，其中对于BAL收集最少5,000个事件。
在该实施例中获得下列结果。
在第0、2、4和6天用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗没有肿瘤的正常小鼠。在第7天，将小鼠处死并且分析支气管肺泡灌洗液、肺组织、腹膜灌洗液、淋巴结和脾脏在单核细胞和巨噬细胞方面的变化。由CD11b和Gr-1(与Ly6c相同的标记)的高表达来定义急性炎症性血液单核细胞/巨噬细胞的数量增加，并且观察淋巴结引流的F4/80，即肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的注射位点(参见，图17A)。这些急性炎症性单核细胞/巨噬细胞还表达非常高水平的MHCII型分子，表明对细胞抗原的暴露。重要地，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗小鼠1周，导致在治疗的小鼠的支气管肺泡灌洗液和在肺部(即靶向器官)中的急性炎症性单核细胞频率的增加，但在脾脏或腹膜中则没有，表明治疗能诱发单核细胞向肺部的特异性返回而不影响其它器官(参见图17B)。单核细胞能在肺部分化为树突状细胞(DC)，并且与我们的观察一致，即在单核细胞募集中显著增加，还观察到在表示成熟DC的标记的细胞频率方面的显著增加(参见：图17C)。
如图17所示，用肺炎克雷伯菌抗原组合物治疗7天，导致在小鼠肺部的急性炎症性单核细胞和树突状细胞中的显著增加(与用安慰剂＝PBS治疗相比)。如图17所示，在第0、2、4和6天用肺炎克雷伯菌抗原组合物或PBS治疗小鼠。在第7天，将小鼠处死，并且通过在肺部和脾脏的流式细胞仪来测定A)和B)炎症性单核细胞(CD11b+Gr-1+细胞)和C)树突状细胞(CD11c+MHCII+型细胞)的总数。在A)表示的误差条表示每组4-5只小鼠的平均值。
实施例5B例示热失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物和热失活大肠杆菌抗原组合物对小鼠的单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和效应子细胞种群的影响
下列方法和材料用于该实施例：
小鼠.对于这些研究，从HarlanLabs(Livermore,CA)预定7-8周龄的C57BL/6雌性小鼠。
抗体和试剂.使用下列抗体：抗-I-A/I-EFITC(MHCII型；M5/114.15.2)；抗-Gr-1PE(RB6-8C5)；抗-CD11bPerCP-Cy5(M1/70)；抗-CD11cAPC(N418)；抗-CD4FITC(GK1.5)；抗-NK1.1PE(PK136)；抗-CD8aeFluor780(53-6.7)；抗-CD44APC(IM7)。从eBioscience(SanDiego,CA)获得所有抗体。从Roche获得LiberaseTM和DNAseI。所有培养基来自HyClone(Fisher)。
用抗原组合物的治疗.在包含0.4％苯酚的PBS中将具有苯酚的热杀灭的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae；lotKO12；5.0OD600单位])稀释1/10，并且在第0、2、4和6天向5只小鼠皮下注射100μl。在包含0.4％苯酚中，将热杀灭的大肠杆菌(lot；5.0OD600单位])稀释1/10，并且在第0、2、4和6天向5只小鼠皮下注射100μl。用PBS在第0、2、4和6天注射对照小鼠(n＝5)。
支气管肺泡灌洗.在第7天处死小鼠，并且通过暴露气管然后插入与1ml注射器连接的22G导管来进行支气管肺泡灌洗(BAL)。将1ml的PBS注入肺部并切除，并且放置在1.5ml微型离心机管中。用1ml的PBS依次洗涤肺部3次以上，并且合并液体。将来自每一小鼠的第一次洗涤液在400×g下离心，并且冷冻上清液以用于细胞因子分析。将最后3ml的灌洗液离心，并将细胞与来自第一次灌洗的细胞团块合并。对细胞计数并且用对MHCII型、Ly6G/C、CD11b和CD特异性地抗体染色。在染色后，洗涤细胞并在FACSCalibur流式细胞仪上分析。
肺部消化.在进行BAL之后，将肺放置在含417.5μg/mlLiberaseTL(Roche)和200μg/mlDNAseI(Roche)的5mlRPMI中。然后，在37℃下消化肺30分钟。在消化后，使肺通过70μm细胞过滤器以产生单独的细胞悬液。然后将细胞离心、洗涤、再悬浮于FACS缓冲液(具有2％FCS和5mMEDTA的PBS)并计数。在计数后，将细胞染色并使用与BAL细胞相同的抗原由FACS分析。
腹腔灌洗.在BAL之后，使用与25G针头连接的1ml注射器，将1ml的PBS注入小鼠的腹膜。按揉腹部1分钟，并且使用1ml移液管从腹膜回收0.5ml的PBS。将灌洗液放入1.5ml离心管，以400xg离心5分钟，并且在染色和FACS分析之前再悬浮于FACS缓冲液。
脾脏和淋巴结分析.在BAL和腹膜灌洗之后移除脾脏和引流淋巴结，并放置在PBS。通过70μm细胞过滤器(Fisher)捣碎而破坏脾脏，并且使用来自1ml注射器的栓塞的橡胶端来破坏淋巴结。在破坏之后，将来自脾脏和淋巴结的单独的细胞悬液离心，用FACS缓冲液洗涤一次，并且在计数、染色和FACS分析之前再悬浮于FACS缓冲液中。
FACS分析.使用在FACS缓冲液中稀释的50μl抗体，在96孔板中将细胞在冰上染色20分钟。在20分钟之后，向孔中添加100μl的FACs缓冲液，并且将板以400×g离心5分钟。随后，除去培养基，并且用FACS缓冲液洗涤细胞1次以上。在最终洗涤之后，将细胞再悬浮在200μl的FACS缓冲液中，并且使用FACSCalibur流式细胞仪(BD)获取数据。对于除了BAL的所有样品收集最少20,000个现场事件，其中对于BAL收集最少5,000个事件。
在该实施例中获得下列结果：
如图18所示，在第0、2、4和6天用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠杆菌抗原组合物或PBS处理小鼠。在第7天，将小鼠处死，并且在腹膜灌洗液、肺部、淋巴结核脾脏中通过流式细胞仪测定炎症性单核细胞(CD11b+Gr-1+细胞)和树突状细胞(CD11c+MHCII+型细胞)的总数。在图18中的误差条表示来自5只小鼠的标准偏差。使用Student’st-测试，*p-值<.05
图18示出用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗而非大肠杆菌抗原组合物治疗，显著增加了小鼠肺部的单核细胞和DC的数量。与肺部相比，肺炎克雷伯氏菌未导致小鼠的腹膜的单核细胞的增加，而大肠杆菌则导致了该情况。重要地，在用肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌治疗的小鼠的脾脏中，仅存在炎症性单核细胞数量的轻微增加并且不存在DC的增加，表明治疗作用不是一般性的，而实际上是对特定器官位点特异性的。除了考虑对小鼠肺部的炎症性单核细胞和DC的治疗作用，我们还考虑到在其它细胞因子中的变化，例如细胞毒素CD8T细胞、CD4T辅助细胞和天然杀伤(NK)，所有均可能在抗肿瘤免疫中发挥作用。
图19示出肺炎克雷伯氏菌抗原组合物而非PBS或大肠杆菌抗原组合物导致在治疗的小鼠肺部中的NK细胞、CD4和CD8细胞的频率和总数的显著增加。该实施例为我们常识的首要例示，即通常诱发肺部感染的杀灭菌种的皮下注射能促进肺部的白血球聚集而在该位点不存在任何炎症。此外，我们还例示了该作用对靶向位点的特异性，并且其还对所用治疗的细菌成分为特异性的。
如图19所示，在第0、2、4和6天用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、大肠杆菌抗原组合物或PBS处理小鼠。在第7天，小鼠被处死，并且通过流式细胞仪测定CD4T细胞、CD8T细胞和天然杀伤(NK)细胞的总数。误差条表示从每组的5只小鼠获得的值的标准偏差。使用Student’st-测试，*p-值<.05
实施例5C例示热和苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)抗原组合物对小鼠的抗肿瘤应答的作用，以及在携带肿瘤小鼠的治疗之后的炎症性单核细胞和树突状细胞的状态
下列方法和材料用于该实施例：
肿瘤细胞接种.从ATCC(Manassas,VA)获得源自C57BL/6背景的Lewis肺癌细胞系。将细胞维持在包含10％FCS的Dulbecco’sModifiedEagles培养基(ATCC,Manassas,VA)中。使细胞在具有5％CO2的湿润37℃孵育器中生长。在肿瘤接种之前，使用0.25％胰蛋白酶和0.53mMEDTA从培养板分离细胞。将细胞在PBS中洗涤并且以8x106个细胞/ml再悬浮，并且向小鼠静脉注射200μl(4x105个细胞)。
用抗原组合物的治疗.在该研究中使用下列抗原组合物：具有苯酚的热失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(lotKO12)和苯酚热失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(lotKO25)。将热失活的肺炎克雷伯氏菌和苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌浓缩至5.0OD600单位。在肿瘤注射之后2天开始，每隔一天皮下注射0.1ml的在具有0.4％苯酚的PBS中稀释1/10的肺炎克雷伯氏菌。
炎症性单核细胞、DC、T细胞和NK细胞的分析。根据上述实施例5B使用的方法进行所有分析。
表18：实施例5C的实验分组和剂量方案
1具有苯酚的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水2具有苯酚的热杀灭的3具有苯酚的苯酚杀灭的
在该实施例中获得下列结果：
该实施例设定为测定是否肿瘤的存在影响细胞向肺部的募集以及治疗作用随时间增加是否导致在不间断治疗的情况下细胞募集的进一步增加，由此可能测定具有延长治疗的更佳治疗效果。此外，我们希望测定由苯酚失活的克雷伯氏菌抗原组合物比由热失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物更有效。
图20明确表明，到第9天(即，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物4次治疗)，在使用由热或苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠的肺部中，急性炎症性单核细胞、DC、T细胞和NK细胞的数量存在显著增加，比用安慰剂(生理盐水＝PBS)治疗的小鼠肺部多许多倍，此外，明确表明由肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗引发的肺部的显著靶向细胞内免疫应答。在第9天，建议的是，苯酚失活比热失活更有效，但该趋势在第16天逆转。然而，重要地，参考第9天和第16天的肺部的细胞数，明显的是，存在细菌治疗对细胞向肺部募集的累积作用。例如，在用苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的组中，在第9天的小鼠肺部中存在约100,000急性炎症性单核细胞，并且到第16天，该数值基本增加至400,000，表明在继续进行治疗的情况下应答实质性增加。在用热失活细菌治疗的小鼠中出现在继续进行治疗的同样增加的治疗应答。重要地，对同样分析的所有其它细胞类型观察这种累积的治疗作用。在该研究中，在用热失活或苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的免疫细胞募集中不存在可证明的统计学显著差异。
如图20所示，在第0天用4×105lewis肺癌细胞静脉内注射小鼠。随后，从第2天开始，每隔一天用由热失活或苯酚失活而产生的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或者用PBS治疗小鼠。在第9天和第16天处死小鼠，并且由流式细胞仪测定(A)炎症性单核细胞(CD11b+Gr-1+)和DC(CD11c+Iab+)或(B)CD4T细胞、CD8T细胞和天然杀伤(NK)细胞的总数。条分别表示：PBS治疗组、用热失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠以及用苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物治疗的小鼠。误差条表示从每组的5只小鼠获得的值的标准偏差。使用Student’st-测试，*p-值<.05
该研究的结果表明在继续进行治疗的情况下在靶向组织内的增加的免疫应答。
实施例5D示出了热、辐射和苯酚失活对肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的作用，包括向小鼠肺部的细胞因子募集，以及苯酚作为防腐剂具有任何作用的影响
下列方法和材料用于该实施例：
小鼠.对于这些研究，从HarlanLabs(Livermore,CA)预定7-8周龄的C57BL/6雌性小鼠。
抗原组合物.在该研究中使用具有苯酚的热杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(KO12)、不具有苯酚的热杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(KO25)、不具有苯酚的辐射的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(KO24)以及不具有苯酚的苯酚杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(KO25)。所有细菌制剂在盐水中浓度为5.0OD单位。对于1/10稀释，将1ml的细菌制剂加入9ml的DPBS，并且立即混合，然后在注射前再次混合。对于1/100稀释，将0.1ml的细菌制剂加入9.9ml的DPBS，并且立即混合，然后在注射前再次混合。对于用苯酚稀释热杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物，使用包含0.4％苯酚(w/v)的DPBS溶液，如上进行稀释。为了制备0.4％的苯酚的DPBS溶液，首先通过将0.5g的固体苯酚(SigmaAldrich,St.Louis,MO)添加到10ml的DPBS(Hyclone,Logan,UT)来制备5％的苯酚溶液。该溶液通过0.22um过滤器(Millipore,Billerica,MA)过滤并在4℃贮存。在使用前立即将1ml的5％苯酚溶液在12.5mlDPBS中稀释，并且用于制备细菌制剂。
用抗原组合物的治疗.用0.1ml的在PBS或具有0.4％苯酚的PBS中稀释1/10的热杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、0.1ml的在PBS中稀释1/10的辐射的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物，或用PBS或具有0.4％苯酚的PBS稀释1/10的苯酚失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物，在第0、2、4和6天皮下处理每组的5只小鼠。在第7天，将小鼠处死，并且如实施例5B那样分析向肺部的细胞因子募集。
在该实施例中获得下列结果：
在该实施例中，我们使用向肺部的细胞因子募集作为效能的替代以比较由各种方法失活的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的效能。图21示出对于热杀灭和苯酚杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物，如细胞内募集所测量的，添加作为防腐剂的苯酚(0.4％)增加了效能。在一些实施方案中，少量的苯酚(即，0.4％，作为防腐剂)可以稳定细菌细胞壁的各组分，例如在抗原谱识别和激活最佳靶向应答方面至关重要的组分。在比较3种包含作为防腐剂的苯酚的制剂(即，热杀灭的、苯酚杀灭的和辐射杀灭的)时，辐射的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物导致向肺部的急性炎症性单核细胞、DC、NK细胞和T细胞最大募集，然后是苯酚杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物，并且热杀灭的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物导致最小的细胞募集。
如图21所示，在第0、2、4和6天用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物处理小鼠，其中所述抗原组合物为由热失活的(HKWP)或不具有(HKnp)苯酚防腐剂的、具有苯酚防腐剂并用苯酚失活的(PKWP)或不具有苯酚防腐剂并用苯酚失活的(PKnp)、或者由用苯酚防腐剂(IRWP)辐射的。在第7天处死小鼠，并且由流式细胞仪测定(A)炎症性单核细胞(CD11b+Gr-1+)和DC(CD11c+Iab+)或(B)CD4T细胞、CD8T细胞和天然杀伤(NK)细胞的总数。误差条表示来自每组的5只小鼠的值的标准偏差。使用Student’st-测试，与用IRWP治疗的小鼠相比，*p-值<.05
实施例6：涉及晚期上皮癌的临床研究
治疗综述
具有不同晚期癌症的下列患者已进行了使用热失活的靶向细菌抗原组合物的治疗。对于每个患者并且在每个病例中都接受到全面知情书面同意书(Fullyinformedwrittenconsent)。治疗由在腹部区域中精确量的疫苗的重复(3次/周)皮下注射组成。在每个患者汇总剂量逐渐增加以实现充足的皮肤应答(3-5cm发红持续ca.24h)。对于每一患者，病例报道形式(CRF)记录了与治疗有关的皮肤应答和可能的临床作用和/或副作用。简要描述了典型的和伴随的治疗以及患者对疗法的应答。
患者#1：
患有晚期黑色素瘤ICD10:C43的53岁男性患者，11/2005第一次诊断在右大脚趾甲下的损伤，一年后、即12/2006的组织学：晚期恶性黑色素瘤；患者拒绝大脚趾截肢；5/2008，向右腿的淋巴管转移，在靶向细菌抗原组合物治疗的第一次出现时(9/2008)，腿周长肿胀增加了100％：卡氏评分80％，没有预治疗。
6个月的治疗09/2008-04/2009：
12×腹膜内臭氧(O3)吹入；
42×局部高频过热(13.56Mhz)；
18×适度全身过热38.5℃；
用金黄色葡萄球菌抗原组合物s.c.进行6个月治疗；
正分子医学：高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)、维生素D3；2.000iu/天，青篙琥酯200mg/天、西乐葆100mg/天，低剂量纳曲酮，治疗；蘑菇(冬虫夏草、灵芝、香菇)、硒200uc/天、姜黄素3.000mg/天、蛋白水解酶(Wobemugos)
评价细节：
PET7/2008:SUV在右大脚趾为4.81，在膝部：5.01
PET12/2008:SUV在右大脚趾为3.80，在膝部：4.02
我们在9/2008末开始治疗
那时(9/2008)，在临床上已经存在明显的腹股沟淋巴结，这未在7/2008的PET上观察到。
05/2010：良好的临床状态，PET确定完全缓解，卡氏评分100％。
患者#2：
患有晚期双侧乳腺癌ICD10:C50.9的48岁女性患者，第一诊断于4/2008；乳腺的组织学浸润性管腺癌，ER/PR位置，Her2未知，T1/T2，N1(前哨淋巴结腋窝)，M0G3；用碳酸氢钠注射进行多次治疗并对两个乳腺重复外科手术；患者拒绝建议的双侧乳腺切除术并且没有”健康(insano)”切除(例如，乳腺肿瘤切除术的叶缘不会没有肿瘤细胞)。患者仍拒绝化学疗法和/或激素疗法。卡氏评分90％，没有预知料。
8个月的治疗03/2009-11/2009：
3×自体树突状细胞治疗与下列组合：
3×长期中度全身过热，8小时内为40°
向两个乳腺的57×局部高频过热(13.56Mhz)；
用金黄色葡萄球菌抗原组合物s.c.进行6个月治疗；
正分子医学：高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)、低剂量纳曲酮、药用蘑菇(冬虫夏草、灵芝、香菇)、姜黄3.000mg/天，锌
评价细节：
3/2009末开始治疗。
05/2010：两侧乳腺MRI表现出没有检测到的畸形，良好的临床状态，卡氏评分100％
患者#3：
具有晚期NSCLC癌FIGOIIc,ICD10:C34的73岁女性患者，第一诊断于6/2009；肺部的组织学透明细胞腺癌，T4、N1、M0G3；她经过新辅助CHT；在3次循环新辅助CHT之后的重现表明未T2肿瘤；然而，她经过左肺切除手术，即R0切除术，并且纵隔淋巴切除术；卡氏评分90％。
7个月的治疗08/2009-03/2010：
08/2009开始用普乐士/顺铂的化学疗法直至10/2009，所述疗法与下列组合：
4×长期中度全身过热，8小时内为40°(1-2/2009)
胸部的20×局部高频过热(13.56Mhz)(8-10/2009)
10/2009左肺切除术R0切除术(肿瘤学明确反对其它的辅助CHT)
用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物s.c.治疗6个月(08/2009-02/2010)
正分子医学：胸腺多肽i.m.，吲哚美辛、西咪替丁、高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)，ALA/N方案(低剂量纳曲酮和α硫辛酸)、医用蘑菇(灵芝)、姜黄3.000mg/天，锌，褪黑素，离子化氧的吸入
评价细节：
08/2009末开始治疗。
05/2010：CT胸和肿瘤标记CEA，NSE和CYFRA表现出完全的缓解，良好的医疗条件，卡氏评分100％。
患者#4：
具有晚期乳腺癌ICD10:C50的50岁女性患者，具有播散的肝和肺转移，第一次诊断于8/1990；组织学非分化性肝硬化型乳腺腺癌，pT1c、N1、M0G3；她在20年内经过多个化学疗法；11/2004第一次创伤复发，12/2004左乳腺切除，6xCHTEpitax和胸壁辐射；9/2005第一次诊断播散性肝脏和肺部转移：此外具有Epitax的8xCHT直至3/2006。重现表明在此时进行性疾病，她开始靶向细菌抗原组合物的治疗。卡氏评分90％。
4年的治疗03/2006-03/2010：
03/2006开始用多疫苗forte疫苗的治疗，所述治疗与下列组合：
3×自体树突状细胞治疗与下列组合(6-8/2006)：
3×长期中度全身过热(LD-WBH)，8小时内为40°(1-2/2009)
胸和肝的25×局部高频过热(13.56Mhz)(3-6/2006)
用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物进行8个月的治疗(11/2008-7/2009)
10/2009，TMCEA和CA15/3开始再次升高
02-03/20092x自体树突状细胞疗法，未用LD-WBH
04/2010肝转移的热消融(肺转移没有变化)
正分子医学：胸腺多肽i.m.，吲哚美辛，西咪替丁，高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)，姜黄3.000mg/天，锌，蛋白水解酶
评价细节：
我们在03/2006末开始治疗
05/2010：CTThorax表明在4年内疾病稳定，肝转移的进行性疾病，良好的临床状态，卡氏评分100％。
患者#5：
患有晚期前列腺癌ICD10:C61的66岁男性患者，具有播散性骨和淋巴转移，第一次诊断01/1997；组织学未分化前列腺腺癌，pT3、N1、M1G3；他在13年内经过多次激素和CHT；患者处于良好地临床状体，自诊断开始存在转移性前列腺癌13年；卡氏评分90％。
11年的治疗11/1999-05/2010：
13年抗雄激素，使用布舍瑞林、诺雷德、康士得、Trenantone、依立适、β-谷甾醇
06/2006-12/2007开始用多疫苗forte疫苗进行混合的细菌疫苗治疗
从03/2008开始，每3-4周用Taxotere140mg进行定期化学疗法
50×中度全身发热，3小时内39°(1999-2009)
用金黄色葡萄球菌抗原组合物进行18个月的治疗(11/2008-05/2010，不间断)
05-06/20092x自体树突状细胞疗法，没有中度WBH39°，3h
正分子医学：冰草，西咪替丁，择泰、高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)，姜黄3.000mg/天，齿叶乳香(印度)，400mg4x4/天，锌，蛋白水解酶
评价细节：
我们在1999末开始治疗
05/2010：骨扫描表明病情稳定；目前PSA89ng/ml，良好的医疗状态，卡氏评分90％。
患者#6：
患有晚期原发性腹膜癌ICD10:C48.2的52岁女性患者，具有播散性腹膜癌，第一诊断于06/2003；组织学未分化的腹膜腺癌pT3、N1、M1G3；她经过通过两侧卵巢切除术和子宫切除的减积手术OP，以及使用紫杉醇/卡铂的辅助化学疗法：进行性疾病，并且根据SD改变紫杉酮/卡铂，直至8/2008；进行性疾病具有散播性腹膜LK转移，并且使用卡铂的第三线CHT，并且用靶向细菌抗原组合物开始治疗；患者处于良好地医疗状态；卡氏评分100％。
4个月的治疗05-09/2009
5x卡铂化学疗法(第3线)，然后：
5×长期中度全身过热(LD-WBH)，8小时内为40°(05-09/2009)
腹部的20×局部高频过热(13.56Mhz)(05-09/2009)
用大肠杆菌(结肠)抗原组合物进行2个月的治疗(05-07/2009)
正分子医学：高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)，高剂量的朝鲜蓟和飞水蓟素提取物(肝脏)
评价细节：
我们在5/2009末开始治疗
04/2010：CT腹部和肿瘤标记表明完全的缓解，良好的临床状态，卡氏评分100％
患者#7：
患有不宜动手术的胰腺癌ICD10:C25.9的50岁女性患者，并且癌症浸润主血管；超声图像和CT证据表明侵入肠系膜上静脉，第一诊断于02/2009；组织学未分化的胰腺腺癌pT3、N1、M1G3，并且具有腹膜癌；她经过局部辐射和低剂量卡培他滨作为辐射敏化剂；当她在我们诊所开始治疗时，癌症仍未不可切除的；卡氏评分100％。
2个月的治疗06-07/2009：(大肠杆菌SSI持续11个月)
1×自体NDV-激活的树突状细胞治疗与下列组合：
1×长期中度全身过热，8小时内为40°(7-10/2009)
4×适度全身过热38.5°；
腹部的15×局部高频过热(13.56Mhz)(06-07/2009)
用大肠杆菌(结肠)抗原组合物进行11个月的治疗(06/2009直至今天，并继续进行)
正分子医学：胸腺多肽i.m；医用蘑菇(灵芝、冬虫夏草、香菇)；高剂量维生素C灌输(0.5g/kg/BW)，高剂量蛋白水解酶疗法(wobenzymphlogenzym)，西咪替丁。
评价细节：
我们在6/2009末开始治疗
05/2010：完全缓解，NED；PET02/2010表明没有葡萄糖摄取；肿瘤标记正常CA19/9:4；良好的临床状态，卡氏评分100％
实施例7：剂量研究(QB28研究)
为了检测剂量的作用，用不同剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS对照处理小鼠。所有小鼠(C57BL/6)在-10、-8、-6、-4和-2天开始使用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS的治疗，使用下列注射位点(第一次注射：腹部右腹股沟；第二次注射：腹部右腋窝，第三次注射：腹部左腋窝；第4次注射：腹部左腹股沟等)。然后，所有小鼠通过静脉注射入小鼠的侧尾静脉而接受3x105各Lewis肺癌细胞的肿瘤接种剂量。抗原组合物或PBS的剂量如下：i)PBS0.1ml；ii)肺炎克雷伯氏菌，0.1mL的OD600＝1.67；iii)肺炎克雷伯氏菌，0.1mL的OD600＝0.5。小鼠接受肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS，在第2、4、6和8天进行治疗。在第10天终止实验；处死所有小鼠，外壳手术移除它们的肺部，在水中清洗，称重，然后放置入Bouins液以用于固定并且随后24小时计数。如图22所示，每一数据点表示来自一只小鼠的肿瘤结节数量。来自这些实验的典型肺部的图片在图23中示出。图23示出来自用PBS对照处理的小鼠的肺部表现出大量的结节。通过比较，图23示出来自用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物处理的小鼠的肺部表现出更少的结节，与图22所示的比例相当。
QB30研究在对肺炎克雷伯氏菌抗原组合物剂量作用的其它研究中，还表明如果肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的剂量过低，则其对治疗肺癌而言是无效的。在这些研究中，其结果在图24中示出，所有小鼠(C57BL/6)在-10、-8、-6、-4和-2天开始使用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS的治疗，使用下列注射位点(第一次注射：腹部右腹股沟；第二次注射：腹部右腋窝，第三次注射：腹部左腋窝；第4次注射：腹部左腹股沟等)。然后，所有小鼠通过静脉注射入小鼠的侧尾静脉而接受3x105个Lewis肺癌细胞的肿瘤接种剂量。抗原组合物或PBS的剂量如下：i)PBS0.1ml；ii)肺炎克雷伯氏菌，0.1mL的OD600＝0.5；iii)肺炎克雷伯氏菌，0.1mL的OD600＝0.05。小鼠继续接受肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS，在第2、4、6、8、10、12、14和16天进行治疗。在第18天终止实验；处死所有小鼠，外壳手术移除它们的肺部，在水中清洗，称重，然后放置入Bouins液以用于固定并且随后24小时计数。如图24所示，每一数据点表示来自一只小鼠的肿瘤结节数量。
来自QB28和QB30的结果表明极度高剂量的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物是无效的，也许归因于宿主免疫系统的过度刺激。来自这也研究的结果也表明低剂量是无效的，也许归因于宿主免疫系统的不充足的刺激。
实施例8：顺铂效能研究
为了检测顺铂和化学疗法与肺炎克雷伯氏菌抗原组合物剂量之间的作用，完成QB38研究。简言之，所有小鼠在研究的第0天通过静脉注射入侧尾静脉而接受3×105个Lewis肺癌细胞的肿瘤接种剂量。在该接种之后，所有小鼠合并在一个笼子中，随后随机分配入它们各自的笼子以控制偏差数据。在该研究的+2天早上，顺铂组内的小鼠被腹腔内注射10mg/kg的该药物。用对照(PBS)来注射对照小鼠。此后，在该研究的+2天下午，小鼠接受肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS，在第4、6、8、10和12天继续这些注射。在第14天终止研究；此后，处死所有小鼠，外壳手术移除它们的肺部，在水中清洗，称重，然后放置入Bouins液以用于固定并且随后24小时计数。如图25所示，每一数据点表示来自一只小鼠的肿瘤结节的数量，所述小鼠基于小鼠是否用PBS、肺炎克雷伯氏菌抗原组合物、与顺铂组合的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或仅用顺铂来治疗。在图25中总结的结果表明，与仅用顺铂、仅用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS对照处理的那些相比，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物和顺铂治疗的小鼠存在更少的结节。
其它实验设定为测定肺炎克雷伯氏菌抗原组合物疗法是否能用于与基于铂的化学疗法协同作用，以扩展携带肺部Lewis肺肿瘤的小鼠的存活。5只C57BL/6雌性小鼠的4组全部在第0天静脉注射地接受105个Lewis肺癌细胞。在第2天，第3和4组腹腔注射地接受单剂量的10mg/kg顺铂。在第4天开始，小鼠每2天接受肺炎克雷伯氏菌或安慰剂(PBS)直至死亡。图26示出所有小鼠的存活，并且表示出了使用对数秩测试计算的各种存活曲线的p值。仅用顺铂治疗的小鼠增加了具有肺部肿瘤的小鼠的存活，并且存活中值从PBS组的16天增加至PBS+顺铂组的23天。与PBS相比，仅用肺炎克雷伯氏菌进行的治疗还增加了小鼠的存活(肺炎克雷伯氏菌的存活平均值19天对PBS的16天)。最重要的是，顺铂化学疗法连同肺炎克雷伯氏菌疗法具有最大的治疗益处(存活中值为32天)，表明在肺癌的小鼠模型中，基于铂的化学疗法和抗原组合物疗法之间的协同作用。在该QB45研究中产生的数据的p-值在下列表19中示出。
表19.存活数据(QB45)
如该实施例所示，抗原组合物能在与顺铂同一天使用或在顺铂给药一段时间之后使用。如本文所用，术语“抗原组合物”是指包含一种或多种微生物物种的抗原的组合物。如本文所用，术语“微生物物种”可以涉及病毒病原体或细菌病原体或真菌病原体，如本文所详述。
其它研究设定为探索对于小鼠的肺炎治疗而言，在基于铂的化学疗法和肺炎克雷伯氏菌抗原组合物之间是否存在协同作用。所有小鼠在第0天静脉注射地接受105个Lewis肺癌。从第0天开始，小鼠每2天皮下接受抗原组合物或PBS。在第12天，用顺铂腹膜内治疗(10mg/kg)一些小鼠。随后(第13天)，将来自每一组的3只小鼠抽血，并且用抗-CD11b抗体染色血细胞并由FACS分析。图27的曲线表明在第13天的血液中的CD11b+髓样细胞的频率。每一点表示单个小鼠。该研究的结果表明，抗原组合物疗法当与顺铂一起给予时能增加在血液的髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞)的频率。这可以通过提供更大量的这些先天髓样细胞来增强动物的免疫，其中所述髓样细胞能对肿瘤或病原体进行应答。此外，因为骨髓抑制在临床上是化学治疗的重要副作用，并且结果是在血液中的髓样细胞降低，这能导致化学疗法的延迟/中止或者易受感染的影响，在化疗期间使用抗原组合物疗法增强髓样细胞，这可以有助于降低化学疗法的这种重要的且临床相关的副作用的风险。
实施例9：巨噬细胞研究(MOA13研究)
为了检测巨噬细胞对本发明实施方案的作用，完成MOA13研究。简言之，小鼠接种3×105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在第2、4、6和8天，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS治疗小鼠。此后，在第9天处死所有小鼠。为获得关于骨髓和NK细胞频率的信息，20只小鼠(来自每一组的5只)由外科手术除去它们的肺，并且使用释放酶和脱氧核糖核酸酶消化肺部。在消化和细胞配制之后，得到单独地细胞悬液。此后，将一部分细胞转移至96孔圆底板以使用骨髓特异性抗体(CD11b+,NK1.1+)和NK特异性抗体(NK1.1+,CD11b+)来染色。对于以前的细胞类型，阀板(gate)用于仅选择CD11b+和NK1.1-细胞种群。此后，使用BDFACSCalibu进行细胞数据获取并且使用FlowJo进行分析。使用Excel和GraphPadPrism进行统计分析和图形表示。结果在图28中示出。简言之，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗导致在这样治疗的小鼠的肺部的髓样细胞(可能为单核细胞和巨噬细胞)以及CD11b+NK细胞的增加。
对于与在肺组织内产生细胞因子相关的信息，进行下列实验。小鼠接种3×105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在第2、4、6和8天，小鼠用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物或PBS治疗。此后，在第9天处死小鼠。为了获得在肺组织的细胞因子的信息，在肺上进行支气管肺泡灌洗。此后，在灌洗之后立即用外科手术除去肺部，并且放置在包含PBS和蛋白酶抑制剂的预称重的小瓶中。此后，使肺组织均质化、离心，并且将上清液涂覆于ELISA试剂盒(eBioscience)；根据制造商的指南进行ELISA分析。使用Excel和GraphPadPrism进行统计分析和图形表示。将数据表示为每mg原始肺组织的pg细胞因子。图29中的每一数据点位来自单个小鼠的数值。如图29所示，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗导致肺组织的抗肿瘤(IL-12、MCP-1、GMCSF、IL-6)细胞因子产生的增加。
对于与在支气管肺泡灌洗(BAL)液的细胞因子产生相关的信息，进行下列实验。小鼠接种3×105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在实验的第2、4、6和8天，用肺炎克雷伯氏菌或PBS治疗小鼠。此后，在第9天处死所有小鼠。为获得与在肺部的细胞因子产生相关的信息，在小鼠的肺部上进行支气管肺泡灌洗。将来自灌洗的液放入小瓶，并且在-80℃贮存，直至当进行ELISA分析之时。此后，根据制造商的指南来进行ELISA分析。使用Excel和GraphPadPrism进行统计分析和图形表示。数据表示为灌洗液的pg/ml，如图30所示。每一数据点表示从一只小鼠获得的数值。如图30所示，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗对BAL液中的细胞因子产生没有作用。
对于检查如本文所述模型的M1/M2巨噬细胞表型，在肺部中监测NOS2和Arg1水平。实验如下进行：简言之，小鼠接种3x105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在实验的第2、4、6和8天，用肺炎克雷伯氏菌或PBS治疗小鼠。此后，在第9天处死所有小鼠。为获得与NOS2和Arg1基因表达相关的信息，20只小鼠(来自每一组的5只)使其肺部用外科手术移除。此后，使用无菌技术切割这些肺的一小部分，并且放入RNAlater以使RNA材料稳定，从而用于进一步的基因分析。使用来自Qiagen的试剂盒，从肺组织提取总RNA，并根据制造商方案使用。cDNA试剂盒用于将一定量的RNA转化为cDNA(Qiagen)，通过由制造商提供的说明再进行转化。使用引发子进行qPCR，所述引发子设定为特异性方法Nos2和Arg1(Nos2：正向–CGCTTTGCCACGGACGAGA；反向–AGGAAGGCAGCGGGCACAT；Arg1：正向-GGTCCACCCTGACCTATGTG；反向–GCAAGCCAATGTACACGATG)。使用Excel和GraphPadPrism进行统计学分析。如图31所示，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗导致肺部的Nos2/Arg1比的增加，其与增加的抗肿瘤应答关联。
对于研究本文所述的体内模型中的M1/M2应答，监测CD206(甘露醇受体)的表达。简言之，小鼠接种3×105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在实验的第2、4、6和8天，用肺炎克雷伯氏菌或PBS治疗小鼠。此后，在第9天处死所有小鼠。为获得与CD206表达相关的信息，20只小鼠(来自每一组的5只)使其肺部用外科手术移除，并且使用释放酶TL和脱氧核糖核酸酶进行消化。在消化和细胞配制之后，得到单独地细胞悬液。将一部分的细胞转移至96孔圆底板以使用CD206特异性抗体(克隆MR5D3)进行染色，所述抗体得自CedarlaneLabs(Burlington,ON)。因为CD206位于细胞内和细胞外，所以首先使用多聚甲醛固定细胞，并且在透化溶液中用抗体染色。使用FlowJo进行分析。使用Excel和GraphPadPrism进行统计分析和图形表示。结果在图32中示出。如图32所示，用肺炎克雷伯氏菌的治疗导致在肺肿瘤存在(PBS+LL2和肺炎克雷伯氏菌1/10X+LL2)或不存在(PBS和肺炎克雷伯氏菌1/10X)的情况下，在肺部巨噬细胞上的CD206表达的降低。在肺癌存在的情况下，肺炎克雷伯氏菌抗原组合物使CD206表达的频率从约20％(PBS+LL2组)降低至约10％(肺炎克雷伯氏菌1/10X+LL2组)。在没有任何肺癌(PBS和肺炎克雷伯氏菌1/10X)的肺炎克雷伯氏菌治疗的动物中观察到CD206表达的类似降低。
对于研究本文所述的体内模型中的M1/M2表型，监测F4/80+巨噬细胞的表达。简言之，小鼠接种3×105个Lewis肺癌细胞或被注射作为媒介物对照的HBSS。对于用Lewis肺癌细胞接种的小鼠，它们合并在单个笼子中，其中它们随后随机地转移至它们各自的笼子。此后，在实验的第2、4、6和8天，用肺炎克雷伯氏菌或PBS治疗小鼠。此后，在第9天处死所有小鼠。为获得与巨噬细胞的F4/80+表达相关的信息，20只小鼠(来自每一组的5只)使其肺部用外科手术移除，并且使用释放酶TL和脱氧核糖核酸酶进行消化。在消化和细胞配制之后，得到单独地细胞悬液。将一部分的细胞转移至96孔圆底板以使用F4/80单克隆抗体进行染色。使用BDFACSCalibur进行细胞数据的获得。使用FlowJo进行分析。使用Excel和GraphPadPrism进行统计分析和图形表示。如图33所示，用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗导致肺部中F4/80+巨噬细胞的降低。这种降低被认为与M2-样巨噬细胞的降低关联。
实施例10：位点特异性研究(MOA14研究)
对于研究与本文所述抗原组合物一起使用的本文所述体内模型的M1/M2表型，进行下列实验。简言之，在第0、2、4和6天，用PBS、大肠杆菌结肠抗原组合物或肺炎克雷伯氏菌抗原组合物处理每组的5只小鼠。在实验的第7天，处死小鼠并且进行支气管肺泡灌洗。随后，移除肺部和近侧结肠并且被酶促消化。在消化后，洗涤收集的细胞，并且用对下列特异性的抗体染色：I-A/I-EFITC(MHCII型；M5/114.15.2)；抗-Gr-1PE(RB6-8C5_；抗-CD11bPerCP-Cy5(M1/70)；抗-CD11cAPC(N418)。从eBioscience(SanDiego,CA)获得所有抗体。对肺细胞计数以测定细胞的总数(结肠为计数，因为我们在样品间没有移除等量的结肠)。在染色20分钟之后，洗涤细胞并且用FACS分析。在图34相应示出的每一数据点表示每一小鼠实时设门筛选的CD11b+Gr-1+细胞的频率。如图34所示，用大肠杆菌抗原组合物的治疗导致治疗的小鼠的结肠中炎症性单核细胞的增加的频率。
此外并如图35所示，当基于本文详述的实验方法检测肺部的单核细胞时，发现尽管大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌抗原组合物增加小鼠肺部的单核细胞的频率，但当对总量计数时，肺炎克雷伯氏菌抗原组合物更有效。参考图35，最左侧的图表示肺部的CD11b+Gr-1+(炎症性单核细胞)细胞的频率；最右侧的图表示肺部的CD11b+Gr-1+细胞的总量。
为了检测在肿瘤中存在的巨噬细胞的表型，使用与本文所述抗原组合物一起使用的本文所述体内模型，检测M1-样和M2-样巨噬细胞。如图36所示，该图示出在肿瘤移植后第8天，在subQ4T1肿瘤中的M1-样(参见图36的左图)TAM(组织相关性巨噬细胞)或M2-样(参见图36的右图)的频率。如本文所详述的，M1-样巨噬细胞被定义为高级CD11b+/Gr-1-/MHCII型；M2-样巨噬细胞被定义为低级CD11b+/Gr-1-/MHCII型。
实施例11：吲哚美辛效能和抗炎症药研究
为了检测抗原组合物治疗与吲哚美辛组合的效能。简言之，设计实验，其中具有所述处理的4组的每一组中有10或11只小鼠，在肿瘤接种之后的第4天开始。所述小鼠在第0天皮下接受50,000个4T1乳腺瘤细胞。此后，如下处理4组：1)每天一次吲哚美辛(在饮用水中)+每两天皮下给予PBS；2)每一天赐吲哚美辛(在引用水中)+每两天皮下给予金黄色葡萄球菌抗原组合物；3)每天一次对照媒介物(在饮用水中)+每两天皮下给予PBS；以及4)每天一次对照媒介物(在饮用水中)+每两天皮下给予金黄色葡萄球菌抗原组合物。对于图37，图的最左侧的图表示在实验的第15天的各组的肿瘤体积。最右侧的图表明在实验的第11天的肿瘤中CD11b+细胞的频率和组成。与对照相比，在吲哚美辛处理的两个组中CD11b+细胞的频率显著增加。这些结果表明金黄色葡萄球菌抗原组合物与抗炎症药物、例如吲哚美辛的组合的效能。此外并如本文图38所示，在第22天的时点，吲哚美辛治疗导致CD11b+细胞的增加。
为进一步检测抗原组合物治疗与吲哚美辛组合地效能，设计研究。简言之，每组10-11只Balb/c小鼠的四个组在第0天皮下接受10,000个4T1癌细胞。此后，治疗如下：第一组从第4天开始接受吲哚美辛(14μg/ml的水溶液)+在第4、6、8天等接受PBS；第二组在第4天开始接受吲哚美辛(14μg/ml的水溶液)和金黄色葡萄球菌抗原组合物[0.1ml的0.5OD600nm原液]+在第4、6、8天等接受PBS；第三组在第4、6、8天等开始接受PBS；以及第四组在第4、6、8天等接受金黄色葡萄球菌抗原组合物[0.1ml的0.5OD600nm原液]。在第15、19和22天进行肿瘤体积测量，并且该数据表示在用于四(4)组小鼠的图39中。在图39所示的数据表明在皮下癌症模型中抗原组合物治疗和抗炎症药物(例如吲哚美辛)之前存在协同作用。
在上面详述的试验的第11天，切除肿瘤并且消化。此后，用抗CD11b染色消化的肿瘤并且用FACS分析(每组小鼠n＝3)。结果在本文图40中描述，并且表明在接种后11天，吲哚美辛治疗的小鼠的肿瘤中CD11b+细胞的频率增加。
在上面详述的试验的第22天，切除肿瘤并且消化。此后，用抗CD11b染色消化的肿瘤并且用FACS分析(每组小鼠n＝7)。结果在本文图41中描述，并且表明在接种后22天，吲哚美辛治疗的小鼠的肿瘤中CD11b+细胞的增加的频率。此外，图42表明吲哚美辛治疗诱发肿瘤中CD11b+CD94+髓样细胞的增加，如在接种后22天所发现的。
为进一步检测抗原组合物治疗是否与抗炎症药应答相关，在上述实验的第22天，使全肿瘤样品通过已知方法进行定量PCR。靶向基因产物Fizz1和Ym1。Fizz1和Ym1据报道与M2巨噬细胞有关(参见，例如Wongetal.(2010)Eur.J.Immunol.40(8):2296-307)。结果在本文图43中描述。如图43所示，Fizz1和Ym1的相对表达在肿瘤中增加，其中存在吲哚美辛和抗原组合物的治疗(例如与仅用吲哚美辛的治疗相比)。
在实验的第22天，在小鼠的肿瘤和脾脏中检测Arg1和Fizz1的相对表达水平。如图44所示，在用吲哚美辛和抗原组合物治疗的小鼠的脾脏中，Arg1和Fizz1表达增加。在实验的第22天，在小鼠的肿瘤和脾脏中检测Nos2和Ym1的相对表达水平。对于四(4)组小鼠，相对表达水平在本文图45中描述。
为了进一步检测与抗原组合物治疗相关的抗炎症药应答，如下设计实验。简言之，在第0天，小鼠被给予Lewis肺肿瘤[PBS和肺炎克雷伯氏菌抗原组合物]或没有给予肿瘤[PBS(没有肿瘤)或肺炎克雷伯氏菌抗原组合物(没有肿瘤)]。在第2、4、6、8天小鼠接受肺炎克雷伯氏菌抗原组合物[0.1ml的0.5OD500nm原液]或PBS。在第9天处死小鼠，并且移除和均质化它们的肺部。使用ELISA，在肺匀浆中测量IFNγ。结果在本文图46中所示。用肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的治疗降低了具有或不具有肺肿瘤的小鼠的肺部中的IFNγ产生。
为了进一步检测与抗原组合物治疗相关的抗炎症药应答，设计下列实验。简言之，将骨髓巨噬细胞在培养基或补充有LPS的培养基或在补充有肺炎克雷伯氏菌抗原组合物的培养基中培养过夜。测试培养基的IL-12和IL-10。结果在本文的图47中所示，并且表明IL-12未被确定。如图47所示，用IL-10产生的肺炎克雷伯氏菌抗原组合物过夜培养骨髓巨噬细胞。IL-10已知与抗炎症药应答相关(参见，例如Bazzonietal.(2010)Eur.J.Immunol.40(9):2360-8)。
为了进一步检测与抗原组合物治疗相关的抗炎症药应答，设计下列实验。简言之，4T1肿瘤模型用于测定金黄色葡萄球菌(SA)抗原组合物疗法与抗炎症药物吲哚美辛协同作用的效果。在该研究中，在四(4)组10只Balb/c雌性小鼠在第0天皮下接受50,000个4T1乳腺癌细胞。第一组在第4天开始每两天皮下接受PBS。第二组在第4天开始每两天皮下接受SA[0.1mlof0.5OD600nm]。第三组和第四组在第4天开始每两天分别在它们的饮用水中接受14ug/ml的吲哚美辛(indo)和皮下接受PBS和SA。在第22天，将小鼠处死，并且采集来自每组7-8只小鼠的肿瘤，并且放置在RNA保藏剂中。随后，我们通过实时PCR分析肿瘤的IL-10的表达。图48的结果表明用吲哚美辛和PBS处理的小鼠在肿瘤的IL-10表达方面具有显著的增加。用吲哚美辛和SA的治疗甚至导致更大量的IL-10，表明SA增加了在该肿瘤模型中吲哚美辛的抗炎症作用。因为广泛已知IL-10是抗炎症性细胞因子，所以这些结果表明SA以抗炎症方式与吲哚美辛协同地发挥作用。重要的是，注意到在PBS组的肿瘤是最大的，然后是SA组合Indo-PBS组。在第22天，Indo-SA组的肿瘤是最小的。本文详述的抗炎症性作用能用于针对各种炎症性疾病(参见本文表20)。
表20.慢性炎症性疾病的列表
实施例12：炎症性肠疾病研究
该实施例提供了包含杀灭的大肠杆菌的抗原制剂在三个月的疗程内对治疗患有克罗恩氏病的患者的临床有效的用途。在疗程期间，患者变得无症状，并且停止使用抗炎症药物。
患者最初提供在大肠区域的疼痛报告，同时用强的松和ImuranTM治疗。
用源自大肠杆菌菌株的全大肠杆菌的杀灭试剂的皮下接种来开始治疗，所述菌株从患有大肠杆菌结肠感染的患者收集。给药方案包括每两天皮下给药，由0.05ml剂量开始，逐渐增加体积，直至在注射位点处，在注射后24小时内实现直径为2英寸的浅粉色/红色皮肤应答。实现该皮肤应答最终所需的剂量在该患者中为0.09-0.11ml，并且该剂量作为维持剂量而继续每两天一次。
在开始用全杀灭大肠杆菌的抗原制剂治疗之后一周，患者报告疼痛消失。在约2个月内，患者停止用强的松的治疗，而继续每天150mgImuranTM的剂量。随后，患者还停止使用ImuranTM。
在开始用大肠杆菌组合物的治疗之后2个月，患者每隔一天自我给予0.09-0.11ml的大肠杆菌制剂。患者自我调节该剂量以便引发局部炎症性应答，其由在给药位点持续约2天的直径约为2英寸的粉色斑点而证明。
实施例13：真菌研究
进行本文详述的使用肺部小鼠系统的试验，其测定了已经接受由特定真菌物种(马尔尼菲青霉菌)污染的水的小鼠表现出降低的肿瘤负荷，如由细菌肺部病原体部分所证明且讨论的，其中马尔尼菲青霉菌已知在小鼠和人类中诱发呼吸系统感染。
许多真菌物种已知与下列表21详述的各种器官或组织有关，其中还出现了由真菌物种感染的水。因此并且基于本文详述的试验原则，本文证明的与细菌和病毒病原体相关的特异性应同样扩展至真菌病原体。
表21.真菌物种和与器官/组织的关联
其它实施方案
尽管本文公开了本发明的各种实施方案，但可以根据本领域技术人员的常规知识，在本发明的范围内进行许多调整和修改。这类修改包括用于本发明任何方面的已知等同物的替代，从而以基本相同的方式实现相同的结果。数字范围包括定义范围的数字。在说明书中，措词“包含(comprising)”以开放式术语形式来使用，基本等同于措辞“包括但不限于”，并且措词“包含(comprises)”具有相当的含义。本文文献的引用不应解释为承认这样的文献是本发明的现有技术。通过引用并入本文的所有出版物(例如每个独立的出版物)明确地且独立地表示是以在本文完整列出的方式通过引用并入本文。本发明包括基本如以上所描述并且参考实施例和附图的所有实施方案和变化。

Claims (1)

1.有效量的抗炎制剂在制备用于治疗个体的骨、软骨或关节中特征为炎症的疾病的药物中的用途，所述抗炎制剂包含在骨、软骨或关节中为致病性的一种或多种微生物物种的抗原决定子。
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