CN101636176A - 用于治疗癌症的免疫应答的组织定向性抗原激活 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过施用对一种或多种微生物抗原特异的组合物来治疗特定器官或组织的癌症的部分方法，该微生物在癌症所在的特定器官或组织内为致病性的。因此，本发明的制剂有利于激活对特定组织或器官内的癌症的治疗应答。例如，该组合物可包含灭活或减毒的微生物病原体，并且可在远离癌症的部位施用，例如，皮肤。在一些实施方式中，可将已知为引起相关器官或组织内感染的内源性菌群的微生物物种用于抗原组合物的制剂。在可选择的实施方式中，已知为引起相关器官或组织内感染的外源性微生物病原体可被用于抗原组合物制剂。可相对频繁地、经过相对长的时期来重复施用免疫原性组合物。在用于真皮内或皮下注射的实施方式中，可调节剂量以使注射在施用的连续部位(一个或多个)重复产生一致的可见延迟炎性免疫反应。

Description

用于治疗癌症的免疫应答的组织定向性抗原激活

技术领域

[0001]在多方面中，本发明涉及癌症的免疫治疗。在可选择的实施方式中，本发明提供了配制抗原微生物组合物的方法和将该抗原组合物用于癌症治疗的方法。

背景技术

[0002]在发达国家，三分之一以上的人被诊断为癌症。四分之一以上的人死于癌症。癌症的治疗主要依靠如手术、化学治疗和放射的疗法。然而，尽管这些方法对一些类型和阶段的癌症是有用的，但已证明在许多常见类型和阶段的癌症中作用有限。例如，肿瘤的手术治疗需要完全除去癌组织以防止复发。同样，放射治疗需要彻底破坏癌细胞。但这是困难的，因为理论上单个恶性细胞就可以充分增殖而造成癌症的复发。另外，手术治疗和放射治疗均针对癌症的局部区域，而当癌症转移时则是相对无效的。手术或放射或以上两者常常与如化学治疗的全身方法联合使用。然而，化学治疗的问题在于不可避免地伴随有害的副作用，以及癌细胞可能对药物形成耐药性的问题。

[0003]癌症治疗的备选方法已包括涉及增强免疫系统功能的疗法，如细胞因子疗法(例如，用于肾癌的重组白细胞介素2和γ干扰素)、树突细胞疗法、自体肿瘤疫苗疗法、基因改造疫苗疗法、淋巴细胞疗法和微生物疫苗疗法。已将微生物疫苗用于给受试个体接种以预防与癌症相关的病原体，例如：人乳头瘤病毒(human papillomavirus)。未对发生癌症的器官定向的免疫刺激性微生物疫苗，即非特异性免疫刺激性疫苗(例如，致热性疫苗)，已经有较长的临床应用史，并包括了在治疗多种癌症中的成功和失败的报道。例如，已经报道了Coley氏疫苗(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)的组合)对肉瘤和淋巴瘤的治疗有益(Nauts HC，Fowler GAA，Bogato FH.A review of the influence of bacterial infection and of bacterialproducts[Coley′s toxins]on malignant tumors in man.Acta Med Scand 1953；145[Suppl.276]：5-103)。已报道的临床试验证实了Coley氏疫苗疗法对淋巴瘤和黑素瘤的益处(Kempin S，Cirrincone C，Myers J等人：Combined modality therapyof advanced nodular lymphomas：the role of nonspecific immunotherapy[MBV]as an important determinant of response and survival.Proc Am Soc Clin Oncol1983；24：56；Kolmel KF，Vehmeyer K.Treatment of advanced malignant melanomaby a pyrogenic bacterial lysate：a pilot study.Onkologie1991；14：411-17)。

[0004]已经提出了，一些非特异性细菌性癌症疫苗的效力是由于特定的细菌成分或产物，例如细菌DNA或内毒素(LPS)，或者是因为它们诱发了特定因子的表达，例如肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素-12。从发热的全身效应到抗血管生成的机制，相应的广泛生理机制已经用于上述治疗。与这些多种原理相一致，已经对许多种各种各样的微生物疫苗进行试验作为用于癌症治疗的普通的免疫刺激物，许多疫苗显示了阴性结果，其中显示阳性结果的疫苗如下所述：

[0005]已有报道称真皮内BCG(牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis))疫苗疗法对胃癌(Ochiai T，Sato J，Hayashi R，等人：Postoperative adjuvantimmunotherapy of gastric cancer with BCG-cell wall endoskeleton.Three-tosix-year follow-up of a randomized clinical trial.Cancer Immunol Immunother1983；14：167-171)和结肠癌(Smith RE，Colangelo L，Wieand HS，Begovic M，Wolmark N.Randomized trial of adjuvant therapy in colon carcinoma：10-Yearresults of NSABP protocol C-01.J.NCI 2004；96[15]：1128-32；Uyl-de Groot CA，Vermorken JB，Hanna MG，VerboonP，Groot MT，Bonsel GJ，Meijer CJ，PinedoHM.Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients withcolon cancer：a prospective study of medical and economic benefits Vaccine 2005；23[17-18]：2379-87)的治疗有效。

[0006]已发现，与化学治疗和放射结合的分枝杆菌w(Mycobacterium w)疫苗疗法在肺癌患者中明显提高了生活质量及治疗反应(Sur P，Dastidar A.Role of Mycobacterium w as adjuvant treatment of lung cancer[non-small cellcancer].J Indian Med Assoc 2003 Feb；101[2]：118-120)。类似地，已发现母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)疫苗疗法在肺癌患者中提高了生活质量(O′Brien M，Anderson H，Kaukel E，等人.SRL172[Killed Mycobacterium vaccae]in addition to standard chemotherapy improves quality of life without affectingsurvival，in patients with advanced non-small-cell lung cancer：phase III results.Ann Oncol 2004 Jun；15[6]；906-14)并改善了对症状的控制(Harper-Wynne C，Sumpter K，Ryan C，等人.Addition of SRL 172 to standard chemotherapy insmall cell lung cancer[SCLC]improves symptom control.Lung Cancer 2005Feb；47[2]：289-90)。

[0007]短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)疫苗与提高治疗黑素瘤的生存率的趋势相关(Balch CM，Smalley RV，Bartolucci AA，et al.A randomizedprospective trial of adjuvant C.parvum immunotherapy in 260 patients withclinically localized melanoma[stage I].Cancer 1982 Mar15；49[6]：1079-84)。

[0008]已发现，真皮内酿脓链球菌疫苗疗法对于胃癌的治疗有效(HanaueH，Kim DY，Machimura T，等人.Hemolytic streptococcus preparation OK-432；beneficial adjuvant therapy in recurrent gastric carcinoma.Tokai J Exp Clin Med1987 Nov；12[4]：209-14)。

[0009]已发现，红色诺卡氏菌(Nocardia rubra)疫苗对于肺癌的治疗有效(Yasumoto K，Yamamura Y.Randomized clinical trial of non-specificimmunotherapy with cell-wall skeleton of Nocardia rubra.Biomed Pharmacother1984；38[1]：48-54；Ogura T.Immunotherapy of respectable lung cancer usingNocardia rubra cell wall skeleton.Gan To Kagaku Ryoho 1983 Feb；10[2 Pt2]：366-72)并与提高治疗急性髓细胞性白血病的生存率的趋势相关(Ohno R，Nakamura H，Kodera Y，等人.Randomized controlled study ofchemoimmunotherapy of acute myelogenous leukemia[AML]in adults withNocardia rubra cell-wall skeleton and irradiated allogeneic AML cells.Cancer1986 Apr 15；57[8]：1483-8)。

[0010]已发现，与放射结合的干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)疫苗治疗对于宫颈癌的治疗比单纯放疗更有效(Okawa T，Kita M，Arai T，等人.Phase IIrandomized clinical trial of LC9018 concurrently used with radiation in thetreatment of carcinoma of the uterine cervix.Its effect on tumor reduction andhistology.Cancer 1989 Nov 1；64[9]：1769-76)。

[0011]已发现，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)疫苗治疗提高了在淋巴瘤和肺癌的治疗中化学治疗的有效性(Li Z，Hao D，Zhang H，Ren L，等人.A clinical study on PA_MSHA vaccine used for adjuvant therapy of lymphoma andlung cancer.Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao 2000 Sep；31[3]：334-7)。

[0012]已发现，儿童期接种天花疫苗(即，痘苗病毒(vaccinia)疫苗)与降低成年后发生黑素瘤的风险相关(Pfahlberg A，Kolmel KF，Grange JM.等人.Inverse association between melanoma and previous vaccinations againsttuberculosis and smallpox：results of the FEBIM study.J Invest Dermatol2002[119]：570-575)并在的确形成了黑素瘤的患者中降低了死亡率(Kolmel KF，Grange JM，Krone B，等人.Prior immunization of patients with malignantmelanoma with vaccinia or BCG is associated with better survival.EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer cohort study on 542 patients.Eur J Cancer 41[2005]：118-125)。

[0013]已发现，狂犬病病毒(Rabies virus)疫苗导致30位黑素瘤患者中有8位出现暂时的缓解(Higgins G，Pack G.Virus therapy in the treatment of tumors.Bull Hosp Joint Dis 1951；12：379-382；Pack G.Note on the experimental use ofrabies vaccine for melanomatosis.Arch Dermatol 1950；62：694-695)。

[0014]尽管对采用非特异性免疫刺激性微生物疫苗使免疫系统参与对抗癌症进行了有价值的努力，但几乎没有在提高癌症患者人群的生存率的广泛成功的临床或研究证据。虽然已经认识到免疫刺激性微生物疫苗途径是有希望的，但是同样也认识到该领域的特点就是存在巨大的挑战(Ralf Kleef，MaryAnn Richardson，Nancy Russell，Cristina Ramirez.″Endotoxin and ExotoxinInduced Tumor Regression with Special Reference to Coley Toxins：A Survey ofthe Literature and Possible Immunological Mechanisms.″Report to the NationalCancer Institute Office of Alternative and Complementary Medicine August 1997；DL Mager.″Bacteria and Cancer：Cause，Coincidence or Cure？A Review.″Journalof Translational Medicine 28 March 20064[14]：doi：10.1186/1479-5876-4-14)。仍然需要抗原组合物的配制、施用和方法学的替代途径用于癌症的治疗。

发明内容

[0015]在一个实施方案中，本发明提供了配制用于治疗癌症的免疫原性组合物的方法，该癌症位于如人病患的哺乳动物的特定器官或组织内。该方法可包括选择至少一种微生物病原体，该病原体为癌症所在的哺乳动物的器官或组织内的天然病原体。可以将抗原组合物制备成包含同时对微生物病原体特异或者是微生物病原体特有的抗原决定簇。

[0016]在制备定向于癌症部位的抗原组合物之前，可以采用诊断步骤来确定癌症所在的特定器官或组织。癌症部位可以是原发部位或转移的继发部位。抗原组合物可以是充分特异性的，其能够在哺乳动物体内诱发对微生物病原体的特异的免疫应答。抗原组合物可为细菌组合物，例如，源自患者的内源性菌群的一种或多种菌种或者源自外源性的一种或多种菌种。在可选择的实施方式中，抗原组合物可源自一种或多种病毒。因此，从中得到抗原组合物的微生物病原体可为病毒。该微生物病原体可被灭活。在可选择的实施方式中，微生物病原体可为生活的或减毒的。本发明的免疫原性组合物也可以与如NSAID的抗炎药剂一起配制或施用。施用部位可为远离癌症部位的部位，例如，在不是癌症所在的器官或组织内，如皮肤。

[0017]例如，可将抗原组合物配制成用于皮下注射、皮内注射或经口施用。在用于皮下或皮内注射的实施方式中，为了在施用部位产生皮肤内可见的局部免疫反应，例如直径为2mm至100mm的炎症，可调节抗原组合物的剂量或配方。可将抗原组合物配制成用于重复的皮下或真皮内施用，例如，在交替的连续部位。

[0018]在一些实施方式中，本发明涉及治疗哺乳动物位于组织或器官内的癌症的方法。在可选择性的实施方式中，治疗可预先防止组织内癌症的发展，例如，如果原发肿瘤部位提示有向特定组织或器官转移的可能，那么可对患者预防性地治疗以防止或减少(ameliorate)向该组织或器官的转移。该方法可包括向受试个体施用有效量的抗原组合物，该抗原组合物包含同时对至少一种微生物病原体特异的抗原决定簇。本发明的一个方面涉及微生物病原体的用途，该病原体是癌症所在的哺乳动物的特定器官或组织内致病性的。例如，可通过在施用部位以一定剂量间隔(例如1小时到1个月)、经过一定剂量持续时间(例如至少2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年)的连续剂量通过皮下或皮内注射施用抗原组合物。例如，可测定单次注射剂量以使其在施用部位有效引发可见的局部炎症。

[0019]本发明提供了一种治疗受试个体特定器官或组织的癌症的部分方法，该方法通过施用一种或多种微生物病原体的一种或多种抗原，例如在特定器官或组织内的致病性细菌或病毒种。

[0020]在可选择的实施方式中，致病性微生物种可能够在健康受试个体的特定器官或组织内自然地引发感染(即，没有人的干预)，或者可已经在健康受试个体的特定器官或组织内引发了感染。在可选择的实施方式中，可通过施用完整的微生物种来施用抗原。在可选择的实施方式中，该方法可包括，例如，施用至少两种或更多种的微生物种，或者施用至少三种或更多种的微生物种，并且所述微生物可为细菌或病毒。在可选择的实施方式中，该方法可进一步包括施用添加物或佐剂。本发明的一个方面涉及施用抗原组合物以引发所述受试个体体内的免疫应答。

[0021]在可选择的实施方式中，可以灭活抗原组合物中的微生物病原体，并因此导致没有传染性。在一些实施方式中，在远离癌症的部位施用抗原组合物，并且在这种选出的实施方式中，可实施本发明的方法，这样不会在癌症部位产生感染。

[0022]如在本文中所使用的，“癌症”或“新生物”为任何不该有的细胞生长，这些细胞没有生理功能。通常，癌细胞不受其正常细胞分裂的控制，即，细胞的生长不受细胞环境中正常的生物化学和生理影响的调控。因此，“癌症”是用于以细胞非正常的不受控制的生长为特征的疾病的通用术语。大多数情况下，癌细胞增殖形成恶性的克隆细胞。肿块或细胞团块，“新生物”或“肿瘤”通常能够侵袭并破坏周围的正常组织。“恶性”是指任何细胞类型或组织的异常生长，其对有异常生长的机体具有有害影响。术语“恶性”或“癌症”包括技术上为良性但带有变为恶性的风险的细胞生长。癌细胞可以通过淋巴系统或血流在称为“转移”的过程中从其原发部位蔓延到身体的其他部位。许多癌症是难以治疗的并被证明是致死性的。癌症或新生物的例子包括，但不限于，在如本文所述或本领域技术人员已知的多种器官或组织内的变异和无限增殖化细胞。

[0023]“细胞”是活体的基本结构和功能单位。在高等生物体，例如动物体内，具有相似结构和功能的细胞通常聚集成为执行特殊功能的“组织”。因此，组织包括相似细胞以及周围的细胞间物质的集合，例如：上皮组织、结缔组织、肌肉、神经。“器官”是高等生物体内完全分化的结构和功能单位，其可由不同类型的组织组成并专门执行某些特定功能，例如，肾脏、心脏、脑、肝脏等。因此，“特定的器官、组织或细胞”在本文中是指包括任何具体的器官，并包括在该器官内发现的细胞和组织。

[0024]“病原”体为如微生物(例如细菌或病毒)的本质上已知引起宿主感染的物质，并且在该意义中，“致病性”用在本发明的内容中是指“天然致病性”。尽管很多种微生物能够在人工条件下引起感染，例如，将微生物人工接种至组织内，但是天然引起感染的微生物的范围必然是有限的，并且通过医疗实践很好地确定了该范围。

[0025]“感染”是机体或部分机体受到病原体(例如，微生物，如细菌)入侵的状态或情况，该病原体在有利的条件下，繁殖并产生有害的影响(Taber′sCyclopedic Medical Dictionary，14th Ed.，CL.Thomas，Ed.，F.A.Davis Company，PA，USA)。感染可以不总是在临床上明显的并可导致仅局部细胞损伤。如果机体的防御机制有效，感染可属于亚临床和一过性的。感染可在局部扩散变为临床明显的，即急性、亚急性或慢性临床感染或疾病状态。当病原体进入淋巴或血管系统时，局部感染也可能变为全身感染(On-Line Medical Dictionary，http://cancerweb.ncl.ac.uk/omd/)。感染通常伴有炎症，但炎症可以发生而没有感染。

[0026]“炎症”是损伤特有的组织反应(以肿胀、发红、发热和疼痛为特征)，并包括当受损伤时在活体组织内出现的一系列改变。感染和炎症是不同的情况，尽管一个可由另一个引起(Taber′s Cyclopedic Medical Dictionary，supra)。因此，炎症可以发生而没有感染并且感染可以发生而没有炎症(尽管炎症通常是由致病性细菌或病毒感染引起的)。

[0027]炎症是以下列症状为特征：发红(皮肤发红)、发热(灼热)、肿胀(肿)、疼痛(痛)。这些症状的组合可使皮肤上局部可见的炎症明显，特别是施用部位的发红。

[0028]可以根据本发明不同的实施方案治疗不同的受试个体。“受试个体”为动物，例如哺乳动物，可向其施用本发明的特定的致病性细菌、细菌抗原、病毒、病毒抗原或其组合。因此，受试个体可为患者，例如患有癌症或可疑患有癌症或有形成癌症风险的人。受试个体也可以是实验动物，例如癌症的动物模型。在一些实施方式中，术语“受试个体”和“患者”可互换使用，并且其可包括人、非人的哺乳动物、非人的灵长类动物、大鼠、小鼠、狗等。健康受试个体可为未患癌症或未怀疑患有癌症的人，或者为未患慢性疾病或病情的人。“健康受试个体”也可以是无免疫低下(immunocompromised)的个体。免疫低下是指免疫系统的功能异常或不完全的任何情况，免疫低下可能是因为疾病、特定的药物或出生时的健康状况。免疫低下的受试个体可能在婴儿、老人和经受过量药物或放射治疗的个体中更常见。

[0029]“免疫应答”包括，但不限于，一种或多种下列哺乳动物体内的应答：抗体、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞(包括辅助性T细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、γT细胞和δT细胞)的诱导或活化，例如在施用组合物和疫苗后通过组合物或疫苗中的抗原诱导或活化。因此，对组合物或疫苗的免疫应答通常包括在宿主动物内形成的针对组合物或目的疫苗的细胞和/或抗体介导的应答。在一些实施方式中，免疫应答是这样的，其还会导致减缓或停止动物体内癌症的发展。

附图说明

[0030]图1显示了诊断为不能手术治疗的3B或4期肺癌的患者组(全部患者)的累计生存曲线，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0031]图2显示了诊断为不能手术治疗的3B或4期肺癌的患者组(患者用MRV治疗至少2个月)的累计生存曲线，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER生存曲线。

[0032]图3显示了诊断为不能手术治疗的3B或4期肺癌的患者组的累计生存曲线，并说明了用本发明的MRV组合物治疗的益处，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER生存曲线。

[0033]图4显示了诊断为不能手术治疗的3B或4期肺癌的患者组的累计生存曲线，并说明了治疗至少2个月的效果，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER生存曲线。

[0034]图5显示了诊断为不能手术治疗的3B或4期肺癌的患者组的累计生存曲线，并说明了治疗至少6个月的持续时间的效果，比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER生存曲线。

[0035]图6显示了52位有骨和/或肺转移的乳腺癌患者组的累计生存曲线，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0036]图7比较了已进行手术或放射破坏他们的前列腺(即，原发的肿瘤)的转移前列腺癌患者组和患有可检测的局部骨转移的患者组的累计生存曲线，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0037]图8显示了最初诊断为4期结肠直肠癌患者组的累计生存曲线，并比较了用PVF治疗的患者、用MRV治疗的患者、未用抗原组合物治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0038]图9显示了最初诊断为4期结肠直肠癌患者组的累计生存曲线，日期为从患者接受治疗起的确诊的3个月内，并比较了用PVF治疗的患者、用MRV治疗的患者、未用抗原组合物治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0039]图10显示了用口腔抗原疗法(Respivax)治疗的3B期肺癌患者组的累计生存曲线，并与未使用抗原组合物的患者比较。

[0040]图11显示了诊断为3B期肺癌的患者组的累计生存曲线，说明了用本发明的MRV组合物治疗的益处，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0041]图12显示了从第一次就诊的日期起测得的诊断为3B期肺癌患者组的累计生存曲线，说明了用本发明的MRV组合物治疗的益处，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

[0042]图13显示了第一次就诊日在确诊3个月内的诊断为3B期肺癌患者组的累计生存曲线，说明了用本发明的MRV组合物早期治疗的益处，并比较了用MRV治疗的患者、未用MRV治疗的患者和标准SEER的生存曲线。

具体实施方式

[0043]在多方面，本发明涉及令人惊讶的发现，例如，在远离癌症的部位施用如灭活的微生物病原体的微生物病原体对于治疗位于特定组织或器官的癌症有效，该病原体是在特定组织或器官内为致病性的。因此，本发明提供了源自这些微生物病原体的用于癌症治疗的抗原组合物以及使用该组合物的方法，该组合物包括完整的灭活细菌或病毒种或者其成分。

[0044]基于对治疗患者的观察，发现施用包含很多种引起肺部感染的最常见的致病性细菌的组合物对于改善肺癌的临床过程令人吃惊地且出乎意料地有效。同样地，发现施用包含金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(骨、乳房、皮肤、会阴和淋巴结感染以及败血症的一种最常见的病因)的组合物对于改善骨、乳房、皮肤、会阴的癌症和淋巴瘤(淋巴腺的癌症)以及多发性骨髓瘤(一种类型的血癌)的临床过程令人吃惊地且出乎意料地有效。同样地，令人惊讶且出乎意料地发现施用包含大肠杆菌(Escherichia coli)(结肠、肾脏、腹膜、肝脏、腹部、胰腺和卵巢感染的一种常见病因)的组合物对于改善结肠、肾脏、腹膜、肝脏、腹部淋巴结、胰腺和卵巢的癌症有效。

[0045]这些结果表明包含在特定组织或器官内引起感染的致病性微生种的组合物将会是治疗该组织或器官内癌症的有效制剂。例如，用包含通常引起肺部感染的致病性物种的微生物组合物有效地治疗了肺内的癌症，而用包含通常引起结肠感染的致病性微生物物种有效地治疗了结肠内的癌症。

[0046]可将本发明的抗原组合物制成包含同时对微生物病原体特异的或为微生物病原体特有的抗原决定簇。就此而言，“特异性的”是指抗原决定簇是病原体的充足特征，它们能被用于引发免疫应答，例如适应性免疫应答，以对抗患者体内的病原体，如果以正确的方式施用抗原决定簇其会具有上述效果。将会认识到不需要抗原决定簇是非常特异的以至于它们仅对一个特定的病原体株或种是特有的，因为即使是对特定病原体的特异性免疫应答也会与其他密切相关的生物体交叉反应，该生物体也是癌症所在的组织或器官内的天然致病性的，并且将抗原组合物配制成或选择为对该组织或器官定向。

[0047]在一些实施方式中，可将致病性微生物的组合物用于治疗原发癌部位和/或转移部位。因此，例如，可将微生物组合物用于特定部位的癌症的治疗，而与该癌症是否是原发癌或转移部位无关。组合物可以针对每一种癌症部位的治疗，或者可以是既用于原发癌又用于转移部位的联合组合物。例如，可以使用三种不同的组合物(包含已知为肾脏病原体的种、已知为肺部病原体的种和已知为骨的病原体的种)或者其联合组合物来治疗已经转移到肺和骨的肾癌。在一些实施方式中，可以在相同的时间或在不同的时间于不同部位施用组合物。

[0048]例如，在可选择的实施方式中，对于有骨转移的肺癌而言，既可以使用包含通常引起肺部感染的细菌(或病毒)的微生物组合物也可以使用包含通常引起骨感染的细菌(或病毒)的微生物组合物。同样地，对于有肺转移的结肠癌而言，既可以使用包含通常引起结肠感染的细菌(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物也可以使用包含通常引起肺部感染的细菌(或病毒)的致病性微生物组合物；对于有骨转移的前列腺癌而言，既可以使用包含通常引起前列腺感染的致病性细菌(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物也可以使用包含通常引起骨感染的细菌(或病毒)的致病性细菌(或病毒)组合物。

[0049]下面的列表给出了原发癌及其继发扩散(转移)的常见部位的一些非限制性例子：

原发癌        常见的转移部位

前列腺        骨、肺

乳房          骨、肺、皮肤、肝脏、脑

肺            骨、脑、肝脏、肺

结肠          肝脏、肺、骨、脑

肾脏          肺、骨、脑

胰腺          肝脏、肺

黑素瘤        肺、皮肤、肝脏、脑

子宫          肺、骨、卵巢

卵巢          肝脏、肺

膀胱          骨、肺、肝脏

头颈          骨、肺

肉瘤          肺、脑

胃            肝脏

宫            颈骨、肺

睾丸          肺

甲状腺        骨、肺

[0050]在一些实施方式中，抗原组合物可用于治疗或预防原发部位的癌症或用于治疗或预防转移。例如，在长期吸烟者中，可以使用对肺癌特异的抗原组合物(例如包含通常引起肺部感染的细菌或病毒的抗原决定簇)来适当刺激免疫系统来防护免于在肺组织内形成癌症。作为另一个例子，在具有乳腺癌明显家族史或为遗传性易患病体质的妇女中，可使用对乳房的癌症特异的抗原组合物(例如包含通常引起乳房感染的细菌的抗原决定簇)来预防乳腺癌。在可选择的实施方式中，在患有前列腺癌的患者中，可使用包含通常引起骨感染的细菌的抗原组合物来预防骨转移。在另外的可选择的实施方式中，在患有恶性黑素瘤的患者中，可使用包含通常引起肺部感染的细菌或病毒的抗原组合物来预防或治疗肺转移。

[0051]在此描述了本发明的多种可选择的实施方式和实施例。这些实施方式和实施例是说明性的并且不应将其理解为是对本发明范围的限制。

癌症

[0052]大多数癌症落入3大类组织学分类中：癌，其为外源性癌症且为上皮细胞或覆盖器官、腺体或其他身体结构(例如，皮肤、子宫、肺、乳房、前列腺、胃、小肠)外表面或内表面的癌症，并有转移倾向；肉瘤，其来源于结缔组织或支持组织(例如，骨、软骨、肌腱、韧带、脂肪、肌肉)；以及血液肿瘤，其来源于骨髓和淋巴组织。癌可以是腺癌(其通常形成于能够分泌的器官或腺体，例如乳房、肺、结肠、前列腺或膀胱)或者可以是鳞状细胞癌(其起源于鳞状上皮并通常形成与身体的大多数区域内)。肉瘤可以是骨肉瘤或成骨肉瘤(骨)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮性肉瘤或间皮瘤(体腔的膜状内壁)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(在脑中发现的神经性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎的结缔组织)或者间质或混合的中胚层肿瘤(混合的结缔组织类型)。血液肿瘤可以是骨髓瘤，其起源于骨髓的血浆细胞；白血病，其可为“液态的癌症”且为骨髓的癌症，并且可以是骨髓内产生的或粒细胞系的白血病(骨髓和粒细胞系的白细胞)、淋巴管、淋巴细胞或淋巴母细胞性白血病(淋巴样和淋巴细胞的血细胞)或者真性红细胞增多症或原红细胞增多症(多种红细胞产物，但以红细胞为主)；或者可以是淋巴瘤，其可为实体肿瘤并形成于淋巴系统的腺体或结节内，并可为霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。此外，还存在混合类型的癌症，例如腺鳞癌、混合性中胚层肿瘤、癌肉瘤或畸胎瘤。

[0053]也可以根据癌症起源的器官，即，“原发部位”来命名癌症，例如，乳房、脑、肺、肝脏、皮肤、前列腺、睾丸、膀胱、结肠和直肠、宫颈、子宫等的癌症。即使癌症转移到了不同与原发部位的身体的其他部位，也继续使用该命名。就本发明而言，治疗是针对癌症的部位而非癌症的类型，因此，以肺癌为例，位于肺内的任何类型的癌症都会基于肺内的该部位进行治疗。

[0054]基于原发部位的癌症可与组织学分类相关。例如，肺癌通常为小细胞肺癌或非小细胞肺癌，其可为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌；皮肤癌通常为基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑素瘤。淋巴瘤可在与头、颈和胸部相关的淋巴结以及腹部淋巴结或者腋窝或腹股沟淋巴结内出现。例如，可采用由国家癌症研究中心(National Cancer Institute)的监测、流行病学和最终结果(SEER)系统提供的信息来进行癌症类型和分期的确定和分类，该系统是关于在美国的癌症发病率和生存率的权威性信息来源并被全世界认可。SEER系统目前收集并公开癌症发病率和生存率的数据，该数据来自14种基于人口的癌症登记和3种追加的登记，覆盖了美国人口的约26％。该系统常规收集患病人数统计、原发的肿瘤部位、形态学、诊断分期、治疗的第一个疗程和对生存个体随访的数据，并且该系统在美国是基于人口的唯一的综合信息来源，其包括诊断时癌症的分期以及在每个分期内的生存率。SEER数据库内包括了超过3百万的原位和扩散癌症病例的信息，并且在SEER覆盖的区域内每年新增病例约为170,000。SEER系统的发病率和生存率数据可用于获取特定癌症部位和分期的标准存活率。例如，为了确保最佳的对照组，可从下列数据库选取具体的标准，包括诊断和确切分期的数据(例如，当为本文中肺癌的例子时，选择年数使其与回顾性调查的时间范围匹配，并选择3B和4期的肺癌；以及当为本文中结肠癌的例子时，还是选择年数使其与回顾性调查的时间范围匹配，并选择4期的结肠癌)。

细菌以及细菌建群和感染

[0055]大多数动物在某种程度上都被其他生物体定居，例如细菌，其通常以共生或共栖的关系存在于宿主动物体内。因此，在健康动物体内发现了许多种正常的无害的细菌，它们通常位于特定器官或组织的表面。通常，这些细菌有助于机体的正常功能。例如，在人体内，可在肠内发现共生的大肠杆菌，它们有助于食物的消化。

[0056]通常无害的细菌，如大肠杆菌，能够在健康的受试个体内引起感染，导致从轻度感染到重至死亡的感染的不同结果。细菌是否是致病性的(即引起感染)在一定程度上取决于下列因素：进入和到达特定的宿主细胞、组织或器官的途径；细菌的固有毒力；在潜在感染部位的细菌的量；或者宿主动物的健康状况。因此，即使大多数有害细菌需要特定环境来引起感染，但如果给予适于感染的条件，通常无害的细菌也能够变为致病性的。因此，当使正常菌群成员的微生物种脱离其在内源性菌群中正常的生态环境时，它们可为病原体。例如，内源性种能够在其生态小境外的解剖邻近区域内引起感染，例如通过接触扩散。当发生这种情况时，这些正常无害的内源性细菌被认为是致病性的。

[0057]已知特定的致病性菌种和病毒引起其他健康受试个体体内特定的细胞、组织或器官感染。将通常在机体的特定器官或组织内引起感染的致病性细菌和病毒的例子列在下面；将会理解的是：这些例子并非为了限定，而基于给出的本领域的常识，技术人员应该能够容易识别并确定在健康成人的多种器官和组织中引起感染或通常引起感染的传染性或致病性细菌(并认识到各种菌种引起感染的相对频率)，上述常识来源于下列出版物：Manual ofClinical Microbiology 8th Edition，Patrick Murray，Ed.，2003，ASM PressAmerican Society for Microbiology，Washington DC，USA；Mandell，Douglas，andBennett′s Principles and Practice of Infectious Diseases 5th Edition，G.L.Mandell，J.E.Bennett，R.Dolin，Eds.，2000，Churchill Livingstone，Philadelphia，PA，USA，通过引用方式将其全部并入本文。

[0058]皮肤的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌，A、B、C或G族β溶血性链球菌，白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)或铜绿假单胞菌；或者为病毒病原体：麻疹病毒(rubeola)、风疹病毒(rubella)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster)、艾可病毒(echoviruses)、柯萨奇病毒(coxsackieviruses)、腺病毒(adenovirus)、痘苗病毒、单纯疱疹病毒(herpes simplex)或细小病毒B19(parvo B19)。

[0059]软组织(例如，脂肪和肌肉)的感染通常是由下列菌种引起：酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或其他梭菌属；或者为病毒病原体：流感病毒(influenza)或柯萨奇病毒。

[0060]乳房的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌。

[0061]头颈淋巴结的感染通常是由下列细菌引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌；或者由病毒病原体引起：EB病毒(Epstein-Barr)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、腺病毒、麻疹病毒(measles)、风疹病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒或水痘-带状疱疹病毒。

[0062]手臂/腋窝淋巴结的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒或水痘-带状疱疹病毒。

[0063]纵隔淋巴结的感染通常是由下列菌种引起：草绿色链球菌(viridansstreptococcus)、消化球菌属(Peptococcus spp.)、消化链球菌属((Peptostreptococcus spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)；或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒或腺病毒。

[0064]肺门淋巴结的感染通常是由下列菌种引起：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pnuemoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)或结核分枝杆菌；或者由病毒病原体引起：流感病毒、腺病毒、鼻病毒(rhinovirus)、冠状病毒(coronavirus)、副流感病毒(parainflunza)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、人偏肺病毒(humanmetapneumovirus)或柯萨奇病毒。

[0065]腹内淋巴结的感染通常是由下列菌种引起：小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、酿脓链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒、流感病毒或柯萨奇病毒。

[0066]腿/腹股沟区淋巴结的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒。

[0067]血液的感染(即，败血症)的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、大肠杆菌、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、变形菌属(Proteus spp.)、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、肺炎链球菌或B族链球菌；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾可病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。

[0068]骨的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌(streptococcus agalactiae)、其他链球菌属、大肠杆菌、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、肠杆菌属、变形菌属或沙雷氏菌属(Serratia spp.)；或者由病毒病原体引起：细小病毒B19、风疹病毒或乙型肝炎病毒(hepatitis B)。

[0069]脑脊膜的感染通常是由下列菌种引起：流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、肺炎链球菌、无乳链球菌或单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；或者由病毒病原体引起：艾可病毒、柯萨奇病毒、其他肠道病毒(enteroviruses)或腮腺炎病毒(mumps)。

[0070]脑的感染通常是由下列菌种引起：链球菌属(Streptococcus spp.)(包括咽峡炎链球菌(S.anginosus)、星群链球菌(S.constellatus)、中间链球菌(S.intermedius))、金黄色葡萄球菌、拟杆菌属、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、变形菌属、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、假单胞菌属、肠杆菌属或布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)；或者由病毒病原体引起：柯萨奇病毒、艾可病毒、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、其他肠道病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、黄病毒或布尼亚病毒(bunyavirus)。

[0071]脊髓的感染通常是由下列菌种引起：流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、单核细胞增生李斯特氏菌或布氏疏螺旋体；或者由病毒病原体引起：柯萨奇病毒、艾可病毒、脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、黄病毒或布尼亚病毒。

[0072]眼/眼眶的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、米勒氏链球菌(streptococcus milleri)、大肠杆菌、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、流感嗜血杆菌、假单胞菌属、克雷伯氏菌属或苍白密螺旋体(Treponema pallidum)；或者由病毒病原体引起：腺病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒或巨细胞病毒。

[0073]唾液腺的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌(例如，唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcussanguis)、变异链球菌(Streptococcus mutans))、消化链球菌属或拟杆菌属，或其他口腔厌氧菌；或者由病毒病原体引起：腮腺炎病毒、流感病毒、肠道病毒或狂犬病病毒。

[0074]口腔的感染通常是由下列菌种引起：产黑色素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenicus)、厌氧链球菌(anaerobic streptococci)、草绿色链球菌、放线菌属(Actinomyces spp.)、消化链球菌属或拟杆菌属，或其他口腔厌氧菌；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒或EB病毒。

[0075]扁桃体的感染通常是由下列菌种引起：酿脓链球菌或者C或G族β溶血性链球菌；或者由病毒病原体引起：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或单纯疱疹病毒。

[0076]鼻窦的感染通常是由下列菌种引起：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌、α-链球菌、厌氧菌(例如，普雷沃氏菌属)或金黄色葡萄球菌；或者由病毒病原体引起：鼻病毒、流感病毒、腺病毒或副流感病毒。

[0077]鼻咽的感染通常是由下列菌种引起：酿脓链球菌或者C或G族β溶血性链球菌；或者由病毒病原体引起：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或单纯疱疹病毒。

[0078]甲状腺的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌或肺炎链球菌；或者由病毒病原体引起：腮腺炎病毒或流感病毒。

[0079]喉的感染通常是由下列菌种引起：肺炎枝原体、肺炎嗜衣原体或酿脓链球菌；或者由病毒病原体引起：鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒或人偏肺病毒。

[0080]气管的感染通常是由下列菌种引起：肺炎枝原体；或者由病毒病原体引起：副流感病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒。

[0081]支气管的感染通常是由下列菌种引起：肺炎枝原体、肺炎嗜衣原体、百日咳鲍特氏菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌；或者由病毒病原体引起：流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或柯萨奇病毒。

[0082]肺的感染通常是由下列菌种引起：肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌、肺炎枝原体、肺炎克雷伯氏菌或流感嗜血杆菌；或者由病毒病原体引起：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒或副流感病毒。

[0083]胸膜的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、消化链球菌属或结核分枝杆菌；或者由病毒病原体引起：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒或副流感病毒。

[0084]纵隔的感染通常是由下列菌种引起：草绿色链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、拟杆菌属或梭杆菌属或者结核分枝杆菌；或者由病毒病原体引起：麻疹病毒、风疹病毒、EB病毒或巨细胞病毒。

[0085]心脏的感染通常是由下列菌种引起：链球菌属(包括轻型链球菌(S.mitior)、牛链球菌(S.bovis)、血链球菌、变形链球菌、咽峡炎链球菌)、肠球菌属、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、脑膜炎奈瑟氏球菌或沙门氏菌属；或者由病毒病原体引起：肠道病毒、柯萨奇病毒、艾可病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒或流感病毒。

[0086]食管的感染通常是由下列菌种引起：放线菌属、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、结核分枝杆菌或链球菌属；或者由病毒病原体引起：巨细胞病毒、单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。

[0087]胃的感染通常是由下列菌种引起：酿脓链球菌或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；或者由病毒病原体引起：巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、轮状病毒(rotaviruses)、诺罗病毒(noroviruses)或腺病毒。

[0088]小肠的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、艰难梭菌(Clostridium difficile)、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteriditis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌或弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)；或者由病毒病原体引起：腺病毒、星状病毒(astroviruses)、杯状病毒(caliciviruses)、诺罗病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。

[0089]结肠/直肠的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、艰难梭菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌或弗氏志贺氏菌；或者由病毒病原体引起：腺病毒、星状病毒、杯状病毒(caliciviruses)、诺罗病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。

[0090]肛门的感染通常是由下列菌种引起：酿脓链球菌、拟杆菌属、梭杆菌属、厌氧链球菌、梭菌属、大肠杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌或苍白密螺旋体；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[0091]会阴的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠球菌属、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、铜绿假单胞菌、厌氧链球菌、梭菌属或肠杆菌属；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[0092]肝脏的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、链球菌(咽峡炎群)、肠球菌属、其他草绿色链球菌或拟杆菌属；或者由病毒病原体引起：甲型肝炎病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒或腺病毒。

[0093]胆囊的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、肠球菌、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌或弗氏志贺氏菌。

[0094]胆管的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、肠球菌、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌或弗氏志贺氏菌；或者由病毒病原体引起：甲型肝炎病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒或腺病毒。

[0095]胰腺的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠球菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、枝原体菌属、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、钩端螺旋体属(Leptospirosis spp.)或军团菌属(Legionella spp.)；或者由病毒病原体引起：腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒2或水痘-带状疱疹病毒。

[0096]脾脏的感染通常是由下列菌种引起：链球菌属、葡萄球菌属、沙门氏菌属、假单胞菌属、大肠杆菌或肠球菌属；或者由病毒病原体引起：EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒或水痘-带状疱疹病毒。

[0097]肾上腺的感染通常是由下列菌种引起：链球菌属、葡萄球菌属、沙门氏菌属、假单胞菌属、大肠杆菌或肠球菌属；或者由病毒病原体引起：水痘-带状疱疹病毒。

[0098]肾脏的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgatus)、普罗威登斯菌属(Providentia spp.)、摩根氏菌属(Morganella spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或铜绿假单胞菌；或者由病毒病原体引起：BK病毒或腮腺炎病毒。

[0099]输尿管的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、奇异变形菌、普通变形菌、普罗威登斯菌属、摩根氏菌属或肠球菌属。

[00100]膀胱的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、奇异变形菌、普通变形菌、普罗威登斯菌属、摩根氏菌属、粪肠球菌或杰氏棒杆菌(Corynebacterium jekeum)；或者由病毒病原体引起：腺病毒或巨细胞病毒。

[00101]腹膜的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、变形菌属、肠球菌、脆弱拟杆菌、产黑色素普雷沃氏菌、消化球菌属、消化链球菌属、梭杆菌属或梭菌属。

[00102]腹膜后区的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌或金黄色葡萄球菌。

[00103]前列腺的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、奇异变形菌、肠球菌属、假单胞菌属、棒状杆菌属或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[00104]睾丸的感染通常是由下列菌种引起：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属、链球菌属或肠炎沙门氏菌；或者由病毒病原体引起：腮腺炎病毒、柯萨奇病毒或淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lymphocyticchoriomeningitis virus)。

[00105]阴茎的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、淋病奈瑟氏球菌或苍白密螺旋体；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[00106]卵巢/附件的感染通常是由下列菌种引起：淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体、阴道加德纳氏菌(Gardenerella vaginalis)、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、消化球菌属、链球菌属或大肠杆菌。

[00107]子宫的感染通常是由下列菌种引起：淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体、阴道加德纳氏菌、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、消化球菌属、链球菌属或大肠杆菌。

[00108]宫颈的感染通常是由下列菌种引起：淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体或苍白密螺旋体；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[00109]阴道的感染通常是由下列菌种引起：阴道加德纳氏菌、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、消化球菌属、大肠杆菌、淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体或苍白密螺旋体；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

[00110]外阴的感染通常是由下列菌种引起：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌或苍白密螺旋体；或者由病毒病原体引起：单纯疱疹病毒。

菌株/病毒亚型

[00111]技术人员将会理解的是：菌种被操作性分成类似菌株的集合(类似菌株通常是指具有可识别的生理差异而通常没有形态差异的假定是共同家系的菌群，并且采用针对细菌表面抗原的血清学技术可以识别这些菌株)。因此，每个菌种(例如，肺炎链球菌)都具有很多菌株(或血清型)，这些菌株的区别在于其引起感染的能力或其在特定器官/部位引起感染的能力。例如，尽管肺炎链球菌至少有90个血清型，但血清型1、3、4、7、8和12是引起人肺炎球菌疾病的最常见的菌株。

[00112]作为第二个例子，某些大肠杆菌的菌株(被称为肠外致病性大肠杆菌(ExPEC))更可能引起尿路或其他肠外的感染，例如新生儿脑膜炎，而其他菌株，包括肠毒性大肠杆菌(ETEC)、致肠病性大肠杆菌(EPEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、产志贺氏菌素大肠杆菌(STEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAEC)、肠侵染性大肠杆菌(EIEC)和弥散粘附型大肠杆菌(DAEC)，则更可能引起胃肠的感染/腹泻。即使在ExPEC菌株的亚型中，特定的致病因子(例如，I型菌毛的生成)能使某些菌株变得更能引起膀胱的感染，而其他致病因子(例如，P菌毛的生成)能使其他菌株变得更能引起肾脏的感染。根据本发明，会选择更可能引起膀胱感染的ExPEC菌株用于定向于膀胱癌的制剂，而选择更可能引起肾脏感染的ExPEC菌株用于定向于肾癌的制剂。同样，会选择大肠杆菌的ETEC、EPEC、EHEC、STEC、EAEC、EIEC或DAEC菌株中的一种或多种(即，引起结肠感染的菌株)用于治疗结肠癌的制剂。

[00113]同样地，特定的病毒可以有多种亚型。例如，有三种类型的流感病毒：A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒，它们在流行病学、宿主范围和临床特征方面不同。例如，A型流感病毒更可能与病毒性肺部感染有关，而B型流感病毒更可能与肌炎(即，肌肉感染)有关。此外，这三种类型的流感病毒中的每一种还具有多种亚型，它们也可在流行病学、宿主范围和临床特征方面不同。根据本发明，会选择通常与肺部感染最相关的A型流感病毒来治疗肺癌，而会选择通常与肌炎最相关的B型流感病毒来治疗肌肉/软组织的癌症。

[00114]应该理解的是：因此，作为本领域技术人员的临床微生物学家基于本公开和与各种细菌的菌株(和各种类型病毒的病毒亚型)相关的整体常识能够选择特定菌种的菌株(或特定病毒的亚型)来定向于特定器官或组织。

细菌组合物、剂量和施用

[00115]本发明的组合物包括在特定组织或器官内致病的致病性微生物(细菌或病毒)种的抗原。该组合物可包含完整菌种，或者可以包含本发明的致病性菌种的提取物或制品，例如细胞壁或细胞膜提取物或者全部的细胞提取物。该组合物还可以包含从本发明的一种或多种致病性菌种分离出的一种或多种抗原；在一些实施方案中，这样的组合物可用于下面的情况：必须准确地施用特定剂量的特定抗原，或者如果施用完整菌种或其成分(例如，毒素)将会是有害的。致病性菌种可以是市售可得的(例如，从ATCC(Manassas，VA，美国))，或者可以是临床上从患有组织或器官感染(例如，肺炎)的受试个体分离出的。

[00116]在脂质体、佐剂或可药用载体存在下，以适于对哺乳动物，例如人施用的形式，本发明的微生物组合物可以单独提供或与其他混合物(例如，核酸分子、小分子、肽或肽的类似物)组合提供。如本文所用，“可药用载体”或“赋形剂”包括任意和所有的生理适应的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药、等渗剂和吸收延迟剂等。载体能够适用于任何适合的施用形式，包括皮下、真皮内、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌肉内、舌下、吸入、瘤内或经口施用。可药用载体包括无菌水溶液或分散液以及用于临时配制无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。该介质和制剂用于药理活性物质的用途是本领域公知的。除了常规的介质或制剂与活性混合物(即，本发明的特定的细菌、细菌抗原或其组合物)不相容的范围，仔细考虑其在本发明的药物组合物中的用途。也可将增补性的活性混合物加入该组合物中。

[00117]如果需要，用根据本发明的细菌抗原的疗法可以与更多传统和现有的癌症治疗(例如，化学治疗、放射治疗、手术等)结合，或者与其他任何意欲刺激免疫系统、减轻炎症或用别的方法使受试个体受益的治疗(例如，营养素、维生素和补充剂)结合。例如，也可对受试个体施用维生素A、维生素D、维生素E、维生素C、复合维生素B、硒、锌、辅酶Q10、β胡萝卜素、鱼油、姜黄素、绿茶、菠萝蛋白酶、白藜芦醇、亚麻籽粉、大蒜、番茄红素、乳蓟、退黑激素、其他抗氧化剂、西咪替丁、吲哚美辛或COX-2抑制剂(例如，西乐葆[塞来考昔]或万络[罗非考昔])。

[00118]可采用常规的制药惯例提供适合的制剂或组合物来为患有癌症的受试个体施用混合物。可采用任意适合的施用途径，例如，胃肠外、静脉内、真皮内、皮下、肌肉内、颅内、框内、眼、心室内、囊内、椎管内、鞘内、脑池内、腹膜内、鼻内、吸入、气雾剂、局部、瘤内、舌下或经口施用。治疗制剂可以是液态的溶液或混悬液的形式；用于经口施用，制剂可以是片剂或胶囊的形式；用于鼻内施用的制剂，是粉末、鼻滴剂或气雾剂的形式；以及用于舌下施用的制剂，是液滴、气雾剂或片剂的形式。

[00119]例如，在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(第20版)，ed.A.Gennaro，2000，Mack Publishing Company，Easton，PA中可找到本领域公知的制备制剂的方法。例如，用于胃肠外施用的制剂含有赋形剂、无菌水或盐水、如聚乙二醇的聚亚烷基二醇、植物源性油或氢化萘。可将生物相容性、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物用于控制混合物的释放。其他可能有用的胃肠外给药系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、植入性 注系统和脂质体。用于吸入的制剂可含有赋形剂，例如乳糖，或者可为含有例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可为用于以鼻滴剂形式施用的油状溶液，或者为凝胶。对于治疗或预防性的组合物，向个体施用有效量的致病性菌种以阻止或减缓癌症的发展或扩散，或提高受试个体根据疾病的生存率(相对于例如由SEER数据得出的预后)。

[00120]根据本发明的致病性微生物物种或其抗原的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在需要的剂量和时期获得所需的治疗结果(例如减少或消灭癌细胞或肿瘤，防止致癌过程、减缓肿瘤的生长或延长生存时间，该生存时间超过采用例如SEER数据而预期的时间)的有效量。因此，致病性微生物(细菌或病毒)物种或其抗原的治疗有效量可根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及混合物在个体内引发所需应答的能力而不同。可将给药方案调整至提供最佳的治疗性应答。治疗有效量也可为其中致病性菌种或病毒或者其抗原的治疗性有益作用优于其任何的毒性或有害作用。“预防有效量”是指在需要的剂量和时期获得所需预防效果(例如，预防癌症，预防转移，减缓肿瘤生长，减少或消灭癌细胞、组织、器官或肿瘤或者延长生存时间，该生存时间超过采用例如SEER数据而预期的时间)的有效量。通常，在癌症发生前或在癌症的早期，将预防剂量用于受试个体，因此预防有效量可小于治疗有效量。

[00121]为了通过皮下或皮内注射施用，一种或多种致病性菌种的治疗或预防有效量的示范性范围可为约100万至4,000,000万个生物体/ml，或可为10,000万至700,000万个生物体/ml，或可为50,000万至600,000万个生物体/ml，或可为100,000万至500,000万个生物体/ml，或可为200,000万至400,000万个生物体/ml，或为这些范围内的任意整数。每ml细菌的总浓度可为1000万至4,000,000万个生物体/ml，或可为5000万至700,000万个生物体/ml，或可为10,000万至600,000万个生物体/ml，或可为50,000万至500,000万个生物体/ml，或可为100,000万至400,000万个生物体/ml，或为这些范围内的任意整数。用于致病性菌种抗原的治疗或预防有效量的范围可为0.1nM至0.1M、0.1nM至0.05M、0.05nM至15μM或0.01nM至10μM中的任意整数。

[00122]

应该注意的是剂量浓度和范围可以随着要减轻的身体状况的严重程度而变化，或者可以随着受试个体的免疫应答而变化。总之，目的是获得足够的免疫应答。对于通过皮下或真皮内注射而言，例如，可通过注射部位的皮肤局部迟发性免疫应答的大小(例如，直径为0.25英寸至4英寸)来确定足够的免疫应答。获得足够的免疫应答所需的剂量可根据个体(及其免疫系统)和所需的应答而变化。也可以使用标准剂量。当为皮下或真皮内施用时，如果目的是获得2英寸的局部皮肤反应，总细菌组合物的剂量可为，例如200万个细菌(即，0.001ml的疫苗，其浓度为200,000万个生物体/ml)至超过400,000万个细菌(即，2ml的疫苗，其浓度为200,000万个生物体/ml)。也要考虑组合物内单独的菌种或其抗原的浓度。例如，如果某一种致病性菌种的浓度、该菌种的细胞大小或其抗原负载远高于疫苗中其他的致病性菌种，那么由于个体对该特定菌种的应答，其皮肤局部的免疫反应可以是合适的。在一些实施方式中，个体的免疫系统可能对组合物内的一种菌种的免疫应答强于对另一种的免疫应答，这取决于例如对特定菌种的感染的既往暴露史，因此可以根据该个体调整剂量或组合物。

[00123]对于任何特定的受试个体，可根据个体需要和施用或指导组合物施用的人的专业判断来调整治疗时间和剂量(例如，定时可为每日、隔日、每周、每月)。例如，当为皮下或真皮内施用时，可每隔一日施用组合物。可皮下施用约0.05ml的起始剂量，接着每隔一日增加0.01至0.02ml直到在注射部位获得适合的皮肤反应(例如，在注射部位可见的发红的直径为1英寸至2英寸的迟发性反应)。一旦获得了这种适合的免疫反应，就继续该剂量作为维持剂量。可以一次次调整维持剂量直到在注射部位获得所需的可见皮肤反应(炎症)。给药可为剂量持续，例如，至少2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年。

[00124]例如，包含一种或多种菌种的抗原决定簇的每剂内服量可为1000万至100,000,000万个生物体。可以按例如每日4次、每日或每周给予内服量。给药可为剂量持续，例如，至少2周、2个月、6个月、1年、2年、3年、4年或5年。

[00125]在一些实施方式中，本发明可包括舌下或通过吸入施用，或者同时或依次施用到一种或多种上皮组织(即，通过真皮内或皮下注射到皮肤；通过吸入到肺的上皮；通过口服到胃肠的粘膜；通过舌下施用到口腔的粘膜)的抗原组合物。因此，在一些实施方式中，施用本发明的抗原组合物从而在上皮组织内引发免疫应答。在一些实施方式中，一种或多种施用的上皮途径可与一种或多种另外的施用途径结合，例如瘤内、肌肉内或静脉内施用。

[00126]在本发明的多种技术方案中，对患者施用的抗原组合物的特征在于，可以具有抗原标志物，即抗原或决定簇的组合，即具有足够的特异性以使抗原组合物能够引发对特定的病原体特异的免疫应答，例如适应性免疫应答。本发明令人惊讶且出乎意料的技术方案为由这些特异性的抗原组合物介导的免疫应答的非适应性或非特异性活化对治疗位于其中特定病原体为致病性的组织内癌症有效。

[00127]在本文列出的施用途径和剂量范围仅为示例性的，并不对其进行限制，而施用途径和剂量范围可由医疗实践者来选择。组合物中活性物质(例如，致病性菌种或病毒或者其抗原)的量可根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素而变化。可将给药方案调整至提供最佳的治疗性应答。例如，可施用快速灌注剂(single bolus)，可在一段时间内分成几次剂量施用或者根据紧急的治疗情况来相应地减少或增加剂量。将胃肠外组合物配制成单元剂量的形式以利于施用并使剂量一致可能是有益的。

[00128]当为抗原制剂(与疫苗类似)时，能够单独或与其他化合物和免疫佐剂组合来提供本发明的化合物的致免疫有效量。化合物也可与如牛血清白蛋白或钥孔虫戚血兰素的载体分子结合以增强免疫原性。抗原组合物(“疫苗”)是包含引发所需免疫应答的物质的组合物。抗原组合物可选择、活化或扩增例如免疫系统的记忆B细胞、记忆T细胞、中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞来减少或消除癌症细胞或组织的生长或增殖。在一些实施方式中，本发明的特定病原微生物、病毒、病毒抗原、细菌、细菌抗原或其组合物能够在没有及其制剂存在下引发所需的免疫应答，并因此可考虑将其作为抗原组合物。在一些实施方式中，抗原组合物包含如佐剂的适合载体，其为以非特异性的方式发挥增加对特定抗原或抗原组的免疫应答的作用，该载体能够减少在任意给定的疫苗内抗原的量，或减少产生所需免疫应答所需的剂量频率。细菌抗原组合物可包含活的或死的细菌，该细菌能够引发针对抗原决定簇的免疫应答，该抗原决定簇与通常与该细菌相关的疾病或感染相关。在一些实施方式中，抗原组合物可包含为较小毒性菌株(减毒的)的活细菌，并因此引起不太严重的感染。在一些实施方式中，抗原组合物可包含活的、减毒的或死的病毒，其能够引发针对抗原决定簇的免疫应答，该抗原决定簇与通常由该病毒引起疾病或感染相关。

[00129]可按下述内容制备用于通过注射施用的包含灭活细菌的抗原组合物。细菌可在适合的培养基中生长，并用生理盐水溶液洗涤。然后，可将细菌离心、在盐溶液中再悬浮并用苯酚灭活。该混悬液可通过直接显微镜计数标准化、以所需的量混合并储存在合适的容器中，以认可的方式可检测该混悬液的安全性、储存期和无菌度。除致病性菌种和/或其抗原外，适于给人施用的灭活细菌疫苗可包含0.4％的苯酚防腐剂和/或0.9％的氯化钠。细菌疫苗还可包含痕量的脑心浸液(牛)，蛋白胨、酵母提取物、琼脂、绵羊血液、右旋糖和/或磷酸钠。

[00130]在一些实施方式中，可将细菌疫苗用于口服的片剂或胶囊形式或滴剂中、作为用于吸入的气雾剂或者作为用于舌下施用的滴剂、气雾剂或片剂形式。

[00131]在包含细菌的抗原组合物(与细菌疫苗类似)中，用于皮下或皮内注射的组合物中特定菌种的浓度可为约100万至4,000,000万个生物体/ml，或可为10,000万至700,000万个生物体/ml，或可为50,000万至600,000万个生物体/ml，或可为100,000万至500,000万个生物体/ml，或可为200,000万至400,000万个生物体/ml，或为这些范围内的任意整数。每ml细菌的总浓度可为1,000万至4,000,000万个生物体/ml，或可为5,000万至700,000万个生物体/ml，或可为10,000万至600,000万个生物体/ml，或可为50,000万至500,000万个生物体/ml，或可为100,000万至400,000万个生物体/ml，或者为这些范围内的任意整数。

[00132]在一些实施方式中，所选择的用于肺组织癌症的灭活细菌疫苗会包含通常的细菌性肺病原体，且例如可为：

                  细菌/ml

肺炎链球菌        60,000万

流感嗜血杆菌      40,000万

卡他莫拉氏菌      40,000万

肺炎枝原体        30,000万

肺炎克雷伯氏菌    30,000万

                  总计：200,000万

在一些选择的实施方式中，所选择的用于肺组织癌症的灭活细菌疫苗会仅包含更常见的细菌性肺病原体，且例如可为：

                 细菌/ml

肺炎链球菌       80,000万

流感嗜血杆菌     60,000万

卡他莫拉氏菌     60,000万

                总计：200,000万

[00133]在进一步选择的实施方式中，所选择的用于肺组织癌症的灭活细菌疫苗会仅包含最常见的细菌性肺病原体，并可为：

                细菌/ml

肺炎链球菌      200,000万

                总计：20,000万

[00134]在一些实施方式中，用于治疗特定部位癌症(例如，肺组织的癌症)的抗原微生物组合物可包含在该组织或器官内常见、更常见或最常见的引起感染(例如，在肺组织内的感染，即肺炎)的致病性微生物。

[00135]总之，使用本发明的致病性菌种及其抗原应该不引起实质性的毒性。采用标准技术能够测定本发明的化合物的毒性，例如，通过在细胞培养物或实验动物内检测并确定治疗指数，即LD50(导致总体的50％死亡的剂量)与LD100(导致总体的100％死亡的剂量)的比值。

[00136]在一些技术方案中，本发明涉及与接种联合的抗炎药的使用。在这些实施方式中，可采用广泛的抗炎治疗，包括有效量的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，包括但不限于：双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依托度酸、吲哚美辛、酮洛酸氨丁三醇、舒林酸、托美丁钠、塞来考昔、美洛昔康、伐地考昔、夫洛非宁、甲灭酸、萘丁美酮、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、非诺洛芬钙、氟苯布洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、噻洛芬酸、乙酰水杨酸、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、COX1抑制剂、COX2抑制剂(例如万络和西乐葆)。也可使用多种草药和天然健康产品来提供抗炎治疗，其包括但不限于：绿茶、鱼油、白藜芦醇、姜黄素、菠萝蛋白酶、乳香、甘菊、槲皮素、姜、迷迭香、薄荷、辣椒、丁香、肉豆蔻、水杨甙。可选择的抗炎方式还可包括生活方式的改变，例如：锻炼、减轻体重、戒烟、减少压力、寻求社会支持、治疗抑郁症、应激管理、腹式呼吸法和饮食的改变(例如采用地中海式饮食、低血糖饮食、食用包括含有Ω-3脂肪酸食物的非烧烤类食物)。

实施例1：临床研究

细菌组合物

[00137]如下所述，在双盲研究中，已经将5种灭活细菌组合物用于许多种癌症类型和阶段的治疗：

1、拜尔公司(Bayer Corporation)MRV^TM“Bayer MRV”(Hollister-Steir实验室，斯波坎，华盛顿，美国)，含有下列菌种：

                          生物体/ml

金黄色葡萄球菌            120,000万

草绿色和非溶血性链球菌    20,000万

肺炎链球菌                15,000万

卡他(奈瑟)莫拉菌          15,000万

肺炎克雷伯氏菌            15,000万

流感嗜血杆菌              15,000万

[00138]制备该疫苗用于下列适应症：鼻炎、感染性哮喘、慢性鼻窦炎、鼻息肉和慢性浆液性中耳炎。癌症治疗并不是该疫苗的预期用途的适应症。该疫苗还包含下列成分：0.4％的苯酚、0.9％的NaCl、痕量的脑心浸液(牛)、蛋白胨、酵母提取物、琼脂、绵羊血液、右旋糖和磷酸钠。

2.Stallergenes MRV“Stallergenes MRV”(Laboratories des Stallergenes，S.A.，Fresnes，法国)，含有下列菌种：

                                      生物体/ml

金黄色葡萄球菌                        60,000万

白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)    60,000万

非溶血性链球菌                        20,000万

肺炎链球菌                            15,000万

卡他(奈瑟)莫拉菌                      15,000万

肺炎克雷伯氏菌                        15,000万

流感嗜血杆菌                          15,000万

[00139]制备该疫苗用于与MRV疫苗相同的适应症，即复发性呼吸道感染和列出的癌症为禁忌症。

[00140]如上所述，令人吃惊的是，发现这些含有许多常见的肺病原体的MRV疫苗对肺癌的治疗有效。

3、Polyvaccinum Forte(PVF；Biomed S.A.，克拉科夫，波兰)，含有下列菌种：

                                  生物体/ml

金黄色葡萄球菌                    50,000万

表皮葡萄球菌                      50,000万

大肠杆菌                          20,000万

假白喉棒状杆菌(Corynebacterium    20,000万

pseudodiphtheriticum)

酿脓链球菌                        10,000万

唾液链球菌(草绿色链球菌)          10,000万

肺炎链球菌                        10,000万

卡他(奈瑟)莫拉菌                  10,000万

肺炎克雷伯氏菌                    10,000万

流感嗜血杆菌                      10,000万

[00141]制备该疫苗用于上和下呼吸道以及泌尿生殖系的慢性和复发性炎症(包括鼻咽炎、复发性咽炎、气管炎、支气管炎、中耳炎、三叉神经和枕神经的慢性和复发性神经痛、坐骨神经痛、臂丛神经炎、肋间神经痛、慢性膀胱输尿管炎、阴道炎、子宫附件炎和子宫内膜的炎症)的状况，而癌症治疗不是该疫苗预期用途的适应症。

[00142]众所周知，尽管PVF中的细菌总浓度与MRV(Bayer andStallergenes)中的相同，但以远小于用MRV组合物获得相似皮肤反应所需的量用PVF组合物皮下注射，患者通常表现出与MRV相似的对PVF注射的可见炎症反应，这表明可能对PVF疫苗中的新成分，例如大肠杆菌发生了免疫反应。如下所述，令人吃惊的是，已经发现含有为结肠、腹部、肾脏、卵巢、腹膜、肝脏和胰腺的常见病原体大肠杆菌的PVF在结肠、腹部淋巴结、肾脏、卵巢、腹膜、肝脏和胰腺的癌症治疗中有效。

4、Staphage Lysate(Delmont Laboratories Inc.，Swarthmore，宾夕法尼亚州，美国)，含有下列菌种：

金黄色葡萄球菌

[00143]如下所述，令人吃惊的是，已经发现含有乳房和骨的常见病原体金黄色葡萄球菌的StaphageLysate在乳房和骨的癌症治疗中有效。

MRV、Stanhage Lysate和PVF的施用

[00144]细菌组合物(疫苗)是灭活细菌细胞的混悬液，因此在使用前要轻轻晃动该混悬液以确保从药瓶抽出药剂前均匀分布，并在周一、周三和周五皮下注射3次。建议患者连续治疗至少6个月。所需的疫苗剂量取决于对该疫苗足够的免疫反应。从非常小的剂量开始(0.05cc)，逐渐增加剂量(每次0.01至0.02cc)直到获得足够的免疫反应。注射后6至24小时在注射部位发生该延迟局部反应。目的是在注射部位获得直径为1至2英寸的粉红色/发红圆斑，这表明足够的免疫刺激。一旦获得该反应，剂量就保持在获得该反应所需的水平。如果反应明显小于2英寸(例如，半英寸)，就增加剂量，如果其明显大于2英寸(例如，3英寸)就减少剂量。通常在注射后的第一个24小时内发生局部免疫反应。要求患者检查该反应，如果存在就测量并记录该反应。获得足够免疫反应所需的维持剂量变化很大，对一些人少至0.001cc，对另一些人多至2cc，这取决于个体的免疫应答。疫苗必须储存在冰箱(2°至8℃)中。注射的常用部位为前臂、大腿或腹部。每次注射的确切部位要变化，这样不会在仍存在粉红/发红的部位注射。疫苗已知的禁忌症为对该疫苗的任何成分过敏。

[00145]如下所述，在本发明的可选择的技术方案中使用了第5种疫苗，多种微生物的口服疫苗：

5、由BB-NCIPD Ltd(保加利亚)生产的Respivax。该口服疫苗含有下列冻干灭活菌种：

                                        生物体/mg

肺炎链球菌                              2,500万

卡他奈瑟氏球菌(Neisseria catarrhalis)   2,500万

酿脓链球菌                              2,500万

流感嗜血杆菌                            2,500万

金黄色葡萄球菌                          2,500万

肺炎克雷伯氏菌                          2,500万

Respivax的施用

[00146]制备Respivax口服疫苗用于慢性的呼吸系统感染的治疗，并且该疫苗含有最常见的呼吸系统病原体中的很多种，包括肺部感染的最常见的病因中的很多种。用每日1片50mg的剂量治疗患者，提供相当于每剂每个菌种1.25×10⁹个细胞。患者遵循上述剂量持续至少6个月的时间。

[00147]如下所述，令人吃惊的是，发现含有许多常见的肺部病原体的Respivax口服疫苗对肺癌的治疗有效。

实施例1A：肺癌

[00148]这部分涉及用如内源性呼吸系统菌群、外源性细菌性肺病原体或病毒性肺病原体的微生物病原体治疗肺内原发癌或肺转移灶。

[00149]如果患者最初诊断为3B或4期(不能手术的)肺癌，他们符合本肺癌研究的要求。使用例如在AJCC：Cancer Staging Handbook(第6版)2002；Springer-Verlag New York：编者：Fredrick Greene，David Page和Irvin Fleming，或在International Union Against Cancer：TNM Classification of MalignantTumors(第6版)2002；Wiley-Liss Geneva Switzerland：编者：L H.Sobin和C.H.Wittekind中描述的标准方法进行肺癌分期。例如，肺癌可以进行下述分类：

TNM肺临床和病理学分类：

T原发肿瘤

TX原发肿瘤不能评价，或通过在痰或支气管冲洗液中存在恶性细胞证实但通过影像或支气管镜检查没有可见的肿瘤

Tis原位癌

T0无原发肿瘤的证据

T1肿瘤最大尺寸≤3cm，周围被肺或脏层胸膜包绕，支气管镜下没有肿瘤累及叶支气管以上(即，不在主支气管中)的证据

T2肿瘤具有下列大小或范围的任一特征：肿瘤最大尺寸＞3cm并累及主支气管，距离隆突≥2cm，累及脏层胸膜，伴随扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎但不累及全肺

T3任何尺寸的肿瘤直接累及下列任一结构：胸壁(包括上沟瘤)、隔肌、纵隔膜、心包壁层；或距隆突＜2cm但不包含隆突的主支气管中的肿瘤；或伴随全肺的肺不张或阻塞性肺炎

T4任何尺寸的肿瘤直接累及下列任一结构：纵隔、心脏、大血管、气管、食道、椎体、隆突；或肿瘤有恶性胸水或心包积液；或在与原发肿瘤同侧的肺叶内存在独立的一个或多个肿瘤结节，

N区域淋巴结

NX区域淋巴结不能评价

N0无区域淋巴结转移

N1转移至同侧支气管周围和/或同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结，包括通过直接扩散累及

N2转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结

N3转移至对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结

M远处转移

MX远处转移不能评价

M0无远处转移

M1有远处转移；包括非原发肿瘤叶(同侧或对侧)中独立的一个或多个肿瘤结节

TNM亚组的分期

隐性癌      TX        N0        M0

0期         Tis       N0        M0

IA期        T1        N0        M0

IB期        T2        N0        M0

IIA期       T1        N1        M0

IIB期       T2        N1        M0

            T3        N0        M0

IIIA期      T3        N1        M0

            T1        N2        M0

            T2        N2        M0

            T3        N2        M0

IIIB期      任何T     N3        M0

            T4        任何N     M0

IV期        任何T     任何N     M0

[00150]手工或电子收集带有诊断标准162.9(肺癌)和197(转移癌)的图表。收集这些患者的信息，例如诊断日期、死亡日期和癌症分期。检查患者的图表以确认诊断日期和癌症分期。由于下述原因将患者排除在本研究之外：1)错误的分期；2)丢失数据；3)无图表，或；4)图表没有及时到达用于数据分析。20名患者由于其表格还没有到达或没有充足的信息而被排除在本研究之外，其中6名为MRV使用者。该研究组共包括108名患者：50名使用MRV疫苗以及58名没有使用MRV疫苗。

[00151]比较最初诊断为3B和4期肺癌的患者中接受MRV和未接受MRV的生存率，并与最初诊断为3B和4期肺癌的患者的SEER标准生存率数据(图1)进行比较，结果如下：

           SEER    非MRV       MRV

存活中值   5个月   10.5个月    12.5个月

1年生存率：25％    45％        58％

3年生存率：5％     3％         20％

5年生存率：3％     0％         10％

[00152]仅仅包括接受MRV至少2个月(图2)的患者的生存率的比较(如上所述)如下：

存活中值     16.5个月

1年生存率    70％

3年生存率    27％

5年生存率    15％

[00153]存活中值以及1年、3年和5年的生存率在使用MRV(包含通常引起肺部感染的细菌)治疗的组中实质上更好，这是该疫苗用于肺癌治疗有效的证据。用MRV疫苗治疗超过2个月的患者具有更高的生存率，这是该疫苗用于肺癌治疗有效的另一证据。

[00154]对包括未使用MRV组合物的患者人群的数据进行其他的分析，该数据存在出现偏差的可能性，即由于较病重的患者更可能选择新的治疗(用MRV)而较健康的患者接受使用本发明的抗原组合物的可能性较小。如图3所示，对使用MRV组合物的MRV患者(称为“肺1”)的生存率与未使用MRV组合物的非MRV患者(称为“肺2”)的生存率进行比较去除了这种选择偏差，为MRV治疗的益处提供了更清楚且更准确的例证。

[00155]在一些实施方案中，在用抗原性细菌组合物重复注射(即，每周3次)并延长时间期限-如至少2、3、4、5、6或12个月，或者2、3、4、或5年(在如不能手术治疗的肺癌的晚期癌症中，较长的期限可能是最有益的)的患者中获得了特别显著的临床效果。可进行这种治疗从而提供持久的、延长的免疫刺激。当上述分析限于用MRV治疗至少2个月的患者时，如图4所示，MRV治疗的生存率优势将更加清楚。

[00156]如图4所示，与非MRV肺2组的仅为48％和SEER数据库组的23％相比，用MRV至少2个月的3B和4期肺癌患者的1年生存率为70％。MRV组的3年生存率比非MRV患者和SEER登记的多4倍，而15％用MRV治疗至少2个月期限的患者在诊断后5年仍然存活。当为如不能手术治疗的肺癌的疾病时，上述结果尤其令人鼓舞和吃惊，这些疾病被认为是晚期并通常仅具有3％的5年生存率(SEER登记)。

[00157]当对患者数据的分析限于用MRV治疗至少6个月的患者时，如图5所示，生存曲线的确显著。超过60％的患者在第3年存活，这超过非MRV组和SEER登记的生存率的10倍。与SEER数据库的仅3％和非MRV组的0％相比，36％(14位患者中有5位)的用MRV治疗至少6个月的患者在诊断后5年仍存活。当为被认为是晚期的癌症诊断时，这些显著的结果是特别有希望和令人惊讶的。因此，在一些实施方式中，对如不能手术治疗的肺癌的晚期癌症可治疗经过至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或者2年、3年、4年、5年或不确定的剂量时期。

[00158]对那些用MRV治疗达最短时期(例如，6个月)的患者进行的限制性分析带来了有利于MRV组的偏差，因为生存短于该期限的患者被排除组外(包括那些在可能完成6个月治疗前死亡的患者)。在非MRV和SEER组中排除短期生存者的对该偏差的详细统计分析证明该偏差在用MRV治疗至少6个月的患者的真正显著性生存率优势中起了非常小的作用。

[00159]在3B期肺癌中，癌症局限在肺内，因此，根据本发明的多方面，通过如MRV的包含肺病原体的疫苗可以刺激定向的抗癌治疗应答。在4期肺癌中，癌症转移到远处的器官，其不能接受根据本发明的方法由肺病原体引发的定向刺激。因此，根据一些实施方式，可选择3B期肺癌患者用MRV疫苗治疗，因为所有癌症局限于肺内，因此通过MRV疫苗会对其定向。当对局限于3B期肺癌的患者进行患者数据分析时，对生存曲线的比较更清楚地证明了MRV治疗的益处。如图11所示，与非MRV肺2组的仅为53％和SEER数据库组的23％相比，用MRV治疗的3B期肺癌患者的1年生存率为76％。MRV组的3年生存率为非MRV患者的3倍并比SEER登记的多6倍。非MRV组中没有患者存活5年，而14％用MRV治疗的3B期患者在诊断后5年仍存活。当为如不能手术治疗的3B期肺癌的疾病时，上述结果尤其令人鼓舞和惊讶，这种疾病被认为是晚期的并且通常5年生存率仅为5％(SEER登记)。

[00160]由于一些患者在诊断后几个月甚至1或2年也没有进行其首次就诊，将他们包含在生存曲线中将有利于曲线朝向更长的生存时间。为了明确该偏差是否影响了生存曲线的差异，如图12所示，从首次就诊的日期开始分析生存率，这排除了该偏差的影响。对图12中对3B期肺癌患者的生存曲线与图11中显示的进行比较，证明了MRV治疗的更大的生存率益处，表明在图11中MRV治疗的益处被部分掩盖。如图12中所示，与未用MRV治疗的3B期患者仅为21％相比，用MRV治疗的3B期肺癌患者的1年生存率(从首次就诊的日期起)为57％。而未用MRV治疗的3B期肺癌患者中没有存活3年的患者，用MRV治疗的3B期患者的3年生存率为33％而5年生存率为14％，这是一个显著的且出乎意料的结果。

[00161]当分析局限于首次就诊在诊断3个月内的3B期肺癌患者时，清楚显示了早期用MRV治疗的益处。如图13中所示，尽管诊断3个月内进行其首次就诊的所有3B期肺癌患者在诊断1年内死亡，但诊断3个月内用MRV治疗的3B期肺癌患者中70％存活1年，40％存活3年以及20％存活5年，这是早期MRV治疗的确显著的生存率益处。

[00162]本发明的一个方面涉及用包含已知为肺病原体(例如，外源性肺病原体或)或为呼吸系统的内源性菌群中的成员的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物治疗原发性肺癌或肺转移灶。例如，可使用肺内最常见的引起肺内感染的内源性细菌性呼吸系统菌种(参见表5)的抗原决定簇来治疗位于肺内的原发和转移癌：肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌、肺炎枝原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌。同样地，可从表5选择常见的病毒性肺病原体在一些实施方式中使用。或者，基于表2中提供的致病性信息，可从表1选择内源性肺病原体更详尽的目录。在另外可选择的实施方式中，可使用在表4中列出的病毒性肺病原体。并且在另外可选择的实施方式中，可将从表3选择的外源性细菌性肺病原体用于配制本发明的抗原组合物，即选自：消色杆菌属(Achromobacter spp.)、马杜拉放线菌属(Actinomadura spp.)、产碱菌属(Alcaligenes spp.)、无形体属(Anaplasma spp.)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、其他杆菌属、浴者菌属(Balneatrix spp.)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、动物溃疡伯杰氏菌(Bergeyella zoohelcum)、霍氏博德特氏菌(Bordetellaholmesii)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳鲍特氏菌、布氏疏螺旋体、回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、布鲁氏菌属(Brucellaspp.)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnoctyophagacanimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnoctyophaga cynodegmi)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、肺炎嗜衣原体、紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)、鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophilapsittaci)、金黄杆菌属(Chryseobacterium spp.)、假结核棒状杆菌(Corynebacterium pseudotuberculosis)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)、戈登氏菌属(Gordonia spp.)、军团菌属、钩端螺旋体、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、结核分枝杆菌、其他分枝杆菌属、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)、伯克氏菌属Pandoraea spp.)、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌属、红球菌属(Rhodococcus spp.)、康氏立克次氏体(Rickettsia conorii)、普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)、立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsiae)、斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi)。

[00163]例如，如在本文中列出的累计数据和许多病例报道所示，由于MRV组合物含有许多最常见的肺病原体，可将这些疫苗用于治疗原发性肺癌或肺转移灶。根据前述的结果，本发明的一个方面涉及用包含已知为肺内致病性的的微生物病原体(例如外源性肺病原体或为呼吸道的内源性菌群成员的病原体)的抗原决定簇的抗原组合物来治疗原发性肺癌和肺转移灶。在选择的实施方式中，可将普通的肺病原体的抗原决定簇用于治疗位于肺内的原发和转移癌，例如，从下列菌种或病毒类型选出的一种或多种抗原决定簇：肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌、肺炎枝原体、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒。在进一步选择的实施方式中，可将肺炎链球菌的抗原决定簇，细菌性肺部感染的最常见病因单独或与其他最常见的肺病原体一起用于肺癌的治疗。

[00164]原发性肺癌也可来自支气管组织，因此在一些实施反式中，可将包含已知为引起支气管感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物用于治疗患有位于支气管组织的癌症的患者，该微生物病原体包括，例如，支气管感染的下列常见病因：肺炎枝原体、肺炎嗜衣原体、百日咳鲍特氏菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或柯萨奇病毒。同时位于肺和支气管组织内的肺癌(或肺转移灶)可用包含已知同时引起肺和支气管感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物治疗(例如，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和肺炎枝原体均为常见的肺和支气管的病原体)，或者用包含已知引起肺部感染的微生物病原体的抗原决定簇和已知引起支气管感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物治疗。

实施例1B：有骨或肺转移的乳腺癌

[00165]同时引起乳房感染和骨感染的最常见的病因为金黄色葡萄球菌。因此，在本发明的一个方面中，可将包含金黄色葡萄球菌的抗原决定簇的抗原组合物用于治疗有骨转移的乳腺癌。在下面的病例报道中列出了用金黄色葡萄球菌疫苗治疗的患者R(PtR)的显著病例，证明了该途径治疗有骨转移的乳腺癌的有效性。如图6所示，在52位患者的累计组中，用含有金黄色葡萄球菌的MRV治疗的有骨和/或肺转移的乳腺癌患者(n＝19)的生存率优于未用MRV疫苗治疗的患者(n＝33)的生存率：

               ％MRV患者的生存率％   非MRV患者的生存率

10个月         95％                  76％

20个月         74％                  61％

5年            26％                  18％

[00166]根据前述的结果，本发明的一个方面涉及用包含已知为乳房病原体的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗乳房内原发癌或乳房转移灶，并涉及用包含已知为骨病原体的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗骨的原发癌或骨转移灶。在选择的实施方式中，可将包含金黄色葡萄球菌(同时引起乳房和骨感染的最常见的病因)的抗原决定簇的疫苗单独或与乳房的其他最常见的病原体组合用于治疗乳房癌症，或者将该疫苗单独或与骨的其他最常见的病原体组合用于治疗骨癌。

实施例1C：骨转移灶

[00167]前列腺癌患者最常见的转移部位之一为骨。在本发明的一个方面中，可将包含金黄色葡萄球菌(骨感染最常见的病因)的抗原决定簇的MRV组合物用于骨转移灶的治疗，例如在含有或已经患有原发性前列腺癌的患者中。图7的图表比较了经过手术或放射以破坏前列腺(即，原发癌)和具有局限于骨转移灶的可检测癌症的患者的累计组的生存率。如图所示，用MRV治疗的患者(n＝4)的生存率优于未用MRV治疗的患者的生存率(n＝7)：

            ％MRV患者的生存率    ％非MRV患者的生存率

2年         100％                57％

3年         75％                 43％

5年         50％                 0％

[00168]根据前述结果，本发明的一个方面涉及用包含已知为骨病原体(例如外源性骨病原体)或为皮肤、口腔或结肠的内源性菌群成员的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗原发性骨癌或骨转移灶。例如，在选择的实施方式中，可将常见的骨病原体目录中的下列微生物物种中的一种或多种的抗原决定簇用于治疗位于骨内的原发和转移癌：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、其他链球菌属、大肠杆菌、假单胞菌属、肠杆菌属、变形菌属、沙雷氏菌属、细小病毒B19、风疹病毒、乙型肝炎病毒。在进一步选择的实施方式中，可将金黄色葡萄球菌(骨感染最常见的病因)单独或与骨的其他最常见的病原体一起用于骨癌的治疗。

实施例1D：位于结肠的癌症

[00169]已经显示的用PVF组合物的治疗来改善结肠癌患者的生存率(参见图8)，其通过比较下列4组结肠癌患者来说明：

1、用MRV治疗的4期结肠癌患者。

2、未用疫苗治疗的4期结肠癌患者。

3、用PVF疫苗治疗4期结肠癌患者。

4、来自SEER(监测、流行病学和最终结果)数据库的4期结肠癌患者。

[00170]该实施例说明了用含有大肠杆菌(结肠感染的最常见病因)的PVF治疗的患有结肠癌的患者具有实质上改善的生存率。

[00171]如果患有4期结肠癌，该患者符合本研究的头两组的要求。患者因下列原因被从本分析中排除：

·错误的诊断

·错误的分期

·基本数据(例如，死亡日期)丢失

·没有图表

·我们未收到用于数据分析的表格。

[00172]患者组包括总共136位4期结肠癌患者：15位接受PVF疫苗，56位接受MRV疫苗以及65位未使用疫苗。如下所述，结果显示在图8中：

           SEER       非疫苗      MRV         PVF

存活中值   8.4个月    15.1个月    15.0个月    33.6个月

10个月     45％       69％        71％        100％

20个月     24％       42％        36％        67％

30个月     14％       29％        23％        52％

5年        5％        6％         7％         10％

[00173]用PVF(其含有大肠杆菌，为最常见的结肠病原体中的一种)治疗的4期结肠癌患者的存活中值是用MRV(其不含有结肠病原体)治疗的患者或未用疫苗治疗的患者的存活中值的2倍多，并且是SEER登记的4倍。与MRV组仅71％、非疫苗组的69％和SEER登记的仅45％相比，所有用PVF治疗的15位患者在诊断后10个月仍存活。PVF组的30个月生存率是MRV组和非疫苗组的2倍并几乎为SEER登记的4倍。

[00174]Wilcoxon检验显示出用PVF疫苗治疗的患者组与MRV组(p＝0.0246)和非疫苗组(p＝0.0433)间存在生存率的显著性差异。考虑到PVF组的小规模(n＝15)该结果是显著的，其表明了实质上的治疗效果。如这些结果证实的，含有大肠杆菌(结肠感染最常见的病因)的PVF组合物为用于结肠癌的有效治疗。

[00175]还分析了根据本发明在诊断3个月内进行免疫治疗(即，排除了在进行治疗前就长期生存的那些患者)的那些患者的生存率。图9中显示了该分析的结果。如图所示，图9中的‘MRV’和‘非疫苗’生存曲线实质上移向左侧(表明朝向‘长期’生存者的选择偏差可能已经人为地将这些曲线在图8中移向右侧)，然而，明显的是，图9中的PVF曲线实际上比图8中的曲线更向右侧，表明用PVF早期治疗(即，诊断的3个月内)的益处大于在图9中任何被排除的长期生存者的偏差。该分析提供了PVF治疗4期结肠癌的益处可能比在图8中显示的还要大并且越早开始用本发明的组合物治疗益处越大的令人信服的证据。

[00176]根据前述结果，本发明的一个方面涉及用包含已知为结肠病原体(例如为结肠内源性菌群成员的病原体或外源性结肠病原体)的抗原决定簇的抗原组合物来治疗结肠癌。例如，可使用下列微生物物种的抗原决定簇来治疗位于结肠的原发和转移癌：大肠杆菌、艰难梭菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、弗氏志贺氏菌；腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺罗病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。例如，可用含有大肠杆菌的PVF组合物或仅包含结肠病原体的抗原决定簇的制剂来治疗位于结肠的癌症。在选择的实施方式中，可将大肠杆菌(最常见的结肠病原体)单独或与结肠的其他病原体的抗原决定簇一起来治疗结肠癌。

实施例1E：使用口服疫苗Respivax治疗肺癌

[00177]如上所述施用口服Respivax疫苗，剂量为每日1片50mg，提供相当于每剂每个菌种1.25×10⁹个细胞。建议患者持续上述剂量至少6个月。

[00178]如图10所示，用口服Respivax抗原治疗的3B期肺癌患者的生存率实质上好于未用抗原组合物治疗的患者。与未用抗原组合物疫苗的那些患者的仅为20个月相比，用Respivax治疗的患者的存活中值为37个月。用Respivax治疗的患者中40％在诊断后5年仍存活，而未治疗患者存活不超过2年。

[00179]根据前述结果，本发明的一个方面涉及用口服包含通常引起肺部感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗原发性肺癌或肺转移灶。

实施例2：病例报道

[00180]这些病例报道是构成在前述累积研究中反应的患者人群的患者的代表，并且这些病例报道说明了本发明的其他方面。

MRV联合和不联合抗炎药治疗肺癌

[00181]患者A(PtA)：第1年的9月，PtA发现右上部胸痛伴发喘鸣。这些症状持续，第2年的1月，她进行了胸部X-线检查在右肺尖发现7cm×8cm大小的包块。细针抽吸为非小细胞肺癌阳性。第2年的1月27日，MRI显示锁骨下动脉受累，这使其不能接受手术切除，因此，PtA被诊断为3B期不能手术治疗的晚期肺癌。她进行了短期的姑息性放射和减量的化学治疗。她被告知患有晚期癌症，预期寿命为3至6个月。

[00182]第2年的4月29日，PtA开始用MRV疫苗治疗，每周3次。同日，她还开始用非甾体类抗炎药(NSAID)治疗：吲哚美辛50mg每日4次并摄入抗氧化剂补充剂和维生素D。18个月后，至第3年的10月，肿瘤大小明显减小，直径为3cm，至第6年的5月19日，用联合摄入MRV疫苗、吲哚美辛、抗氧化剂维生素和维生素D的治疗开始4年后，仅剩余残留的瘢痕。PtA继续用MRV疫苗和辅助抗炎药联合疗法治疗超过4年直到第6年的5月，那时已没有残留癌症的证据，尽管4年多以前她被诊断为晚期不能手术治疗的肺癌。从诊断为晚期肺癌起超过12.5年，PtA已知感觉良好并没有残留癌症的证据。

[00183]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含通常引起肺部感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗肺癌。

[00184]根据前述结果，本发明的另一个方面涉及相对频繁地经过相对长的时期反复施用免疫原性组合物。

[00185]与定向的MRV治疗结合的联合使用如抗氧化剂、维生素D和吲哚美辛的抗炎药与实质上改善生存率相关，该生存率大于其中未使用与本发明的组合物联合的辅助抗炎药模式的相似病例的生存率。例如，一另外的相似病例(其中未使用抗炎药)，患者B被诊断为不能手术治疗的3B期非小细胞肺癌，其在诊断3个月内死亡。这些病例提供了本发明的抗原组合物与抗炎药治疗间存在协同作用的证据。

[00186]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含对定向的器官或组织内致病性的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物并进行辅助的抗炎治疗以实现协同作用来治疗癌症。

MRV联合和不联合抗炎药治疗肺癌

[00187]患者C(PtC)：第1年的春季，PtC开始在其右上胸部区域内出现疼痛。疼痛持续并且在第1年的10月5日，他进行了胸部X-线检查，检查显示12cm×11cm大小的包块实际上占据了整个右上肺叶。细针抽吸为低分化非小细胞肺癌阳性。第1年的12月7日进行了开胸探查术，术中发现肿瘤侵犯胸壁和上腔静脉，因此PtC的肿瘤为不能手术治疗的(即，3B期)。PtC进行了短期的姑息性放射和减量的化学治疗。他被告知他患有晚期的癌症，预期寿命为3至6个月。至第2年的1月27日，快速生长的肿瘤已经增大至14cm×11.5cm。

[00188]第2年的2月9日，PtC开始用吲哚美辛50mg每日4次、抗氧化剂维生素和维生素D治疗。3周后，第2年的3月1日，PtC开始用MRV疫苗治疗每周3次。至第2年的6月，PtC感觉良好并每周跑步3至4次，每次8km。第2年的6月4日，胸部X-线检查显示肿瘤大小减小为直径11cm。PtC一直感觉良好，这使其重新自由地工作并继续自由地进行体力活动生活自由而有活力。PtC持续MRV疫苗和辅助抗炎药的组合疗法(吲哚美辛、抗氧化剂和维生素D)的治疗超过16个月直到第3年的7月24日，那时停止了吲哚美辛的治疗(由于肾功能受损，这是已知的长期使用吲哚美辛的潜在副作用)。6个月后，第3年的12月，定向疫苗疗法后22个月，停止了MRV治疗(因为MRV超过该日期无效)。PtC一直感觉良好，直到第7年的6月，那时他被诊断为两侧肺癌复发，这导致他于第8年的5月26日死亡，即在他被诊断为晚期肺癌并被告知能存活3至6个月后6.5年多。

[00189]在该病例中，面对通常会在1年内死亡的诊断，与定向MRV治疗结合使用包括抗氧化剂、维生素D和吲哚美辛的辅助抗炎药超过16个月与实质上改善生存率相关，该生存率大于其中未与本发明的组合物联合使用辅助抗炎药的相似病例的生存率，不能手术治疗的肺癌在诊断8个月内死亡。这些病例提供了本发明的抗原组合物与抗炎药治疗间协同作用的证据。

PVF治疗有肝脏和肺转移的结肠癌以及PVF未联合抗炎药

[00190]患者E(PtE)：PtE在第1年的6月17日进行了结肠癌手术切除，接着进行化学治疗。第1年的8月15日，他被诊断为4期癌症有肝脏和肺的转移，该诊断预后非常差。第1年的10月20日，PtE开始抗氧化剂和维生素D摄入治疗，第1年的12月10日，他开始用PVF组合物治疗每周3次，其间他持续结合抗氧化剂和维生素D。第2年的9月，他开始用西乐葆100mg每日2次治疗。尽管最初的预后非常差，含有晚期转移的结肠癌的PtE仍然在诊断后存活了3年多。

根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知对结肠、肝脏和肺致病性的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗结肠、肝脏和肺的癌症。

[00191]在15位诊断为4期结肠癌用PVF治疗的患者中，与PtE不同，生存期最短的患者，即患者F未用抗炎药治疗。这些病例提供了与定向PVF疗法联合的抗炎药模式(即，西乐葆、抗氧化剂和维生素D)具有协同作用并有助于PtE延长生存期(该生存期比其中这些辅助抗炎药模式未与本发明的组合物联合使用的相似病例的生存期长)的令人信服的证据。

PVF和抗炎药治疗有肺转移的结肠癌

[00192]患者G(PtG)：PtG在第1年的5月出现直肠出血，并被诊断为结肠癌。他进行了手术、化学治疗和放射，但在第2年的8月16日出现肺的转移(4期癌症)，该晚期诊断预后差。他于第1年的6月开始摄入抗氧化剂维生素和维生素D，并于第2年的9月23日开始服用NSAID西乐葆100mg每日2次。第4年的3月，他开始PVF疫苗治疗每周3次，他持续该治疗直到第5年的4月，那时他出现了脑转移，这导致他于第5年的6月2日死亡，即诊断4期结肠癌后3年多。PtG实际上存活了比4期结肠癌诊断预期更长的时间。就此而言，本发明提供了与如PVF的免疫原性组合物联合使用抗炎药模式以达到协同作用。

[00193]患者H(PtH)：PtH于第1年的2月13日被诊断为肝脏和肺转移的结肠癌。第2年的1月11日，他按处方摄入抗氧化剂和维生素D。然而，在第2年的3月，他开始接受化学治疗的调查研究并在那时应研究协调员的要求停用这些补药。他未用任何NSAID治疗。第2年的5月12日，他开始用PVF治疗，他每周3次进行该治疗直到2.5个月后其死亡。当与其他涉及使用抗炎药的相似病例比较时，该病例表明：如果没有在定向抗原活性治疗的同时给予辅助抗炎药模式，就会缺乏协同作用，而该协同作用会伴随辅助抗炎药模式的使用而出现。

[00194]总之，在用定向PVF疫苗疗法治疗的4期结肠癌患者中，与定向的抗原激活疗法联合使用的包括抗氧化剂、维生素D和西乐葆的使用与实际上改善生存期相关，该生存期远长于其中未与疫苗联合使用这些辅助抗炎药模式的两个病例的生存期，这提供了表明协同作用的证据。

PVF联合和未联合抗炎药治疗有肺、肝脏和腹部淋巴结转移的胰腺癌

[00195]患者I(PtI)：第2年的8月，PtI被诊断为胰腺癌，那时他接受了手术切除其胰腺(即，Whipple手术)。然而，于第3年的7月，他出现了肺双侧的转移并于第5年的2月出现胰腺区域的癌症复发并有腹部和肝脏的转移。这是预后非常差的晚期诊断。PtI于第3年的9月27日开始摄入抗氧化剂维生素、维生素D、大剂量的姜黄根(姜黄素)、鱼油(每日9mg)、白藜芦醇和绿茶(相当于每日36杯)，所有这些均为抗炎药模式，所有这些他都连续服用。第4年的3月，他开始用西乐葆治疗100mg每日2次，他服用超过20个月。第5年的5月，PtI开始用PVF治疗每周3次，自此他规律地使用持续超过2.5年。PtI在诊断晚期转移的胰腺癌后存活超过4年，考虑到诊断具有非常差的预后，这是明显延长的生存期。该病例提供了与PVF组合物联合服用高剂量的多种抗炎药模式(即，西乐葆、抗氧化剂、维生素D、姜黄根、鱼油、白藜芦醇、绿茶)形成协同作用的证据，该协同作用有助于PtI在形成转移的胰腺癌(通常在6个月内死亡的诊断)后令人吃惊地生存了4年多。

[00196]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知引起胰腺、腹部淋巴结、肝脏和肺感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗胰腺、腹部淋巴结、肝脏和肺的癌症。

[00197]患者J(PtJ)与PtI的诊断基本相同(即，有腹部淋巴结、肺和肝脏转移的胰腺癌)。除抗氧化剂外，PtJ未接受任何其他抗炎药与PVF疫苗，其于诊断4个月内死亡，而PtI，与PVF疫苗联合服用大剂量的其他抗炎药模式(即，西乐葆、姜黄根、鱼油、白藜芦醇和绿茶)，在诊断后仍存活了4年多。这些病例提供了高剂量多种抗炎药模式和定向疫苗疗法的协同作用的证据。

MRV治疗有骨转移的乳腺癌

[00198]患者K(PtK)：第1年的3月，PtK出现颈部和背部的持续疼痛。第1年的7月28日，她被诊断为颈椎棘突转移的4期乳腺癌，这是难治的诊断。她进行了手术切除了两个乳房肿块(腋窝淋巴结阳性)并对她脊髓内的转移灶进行了姑息性放射。第2年的1月18日，PtK开始服用抗氧化剂和维生素D的治疗，并服用NSAID吲哚美辛50mg每日4次。3天后，第2年的1月21日，她开始用MRV组合物治疗，该组合物包含同时为乳房和骨的最常见的病原体的金黄色葡萄球菌。尽管没有用这种联合MRV/吲哚美辛/抗氧化剂/维生素D治疗持续的确切时间长度的文件记载，以常规剂量和频率(即，每周3次)给予该患者足够的疫苗(20ml)将近2年，并且PtK陈述她在家中完成了完成了推荐的疗程。令人吃惊的是，在诊断为骨转移的4期乳腺癌13年后，PtK仍然存活。

[00199]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为乳房和骨感染的病原体的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗乳房和骨的癌症。

[00200]与患者K不同，患者L(PtL)于第1年的10月11日被诊断为骨转移的乳腺癌。她未给予NSAID或其他抗炎药。第2年的2月27日，PtL开始用MRV治疗。她于9个月后，即第2年的11月4日死亡，仅为诊断为骨转移的4期乳腺癌后的1年多。PtK和PtL的相似病例间的对比证实了用抗炎药和本发明的抗原组合物的协同治疗的可能性。

MRV联合和未联合抗炎药治疗有骨转移的乳腺癌

[00201]患者M(PtM)：PtM于第1年的6月15日被诊断为骨转移的4期乳腺癌。为了减轻持续的疼痛她开始服用NSAID萘普生250mg每日2次，并且，她于第4年的10月开始服用抗氧化剂和维生素D。3个月后，她于第5年的1月15日开始用MRV疫苗(其含有金黄色葡萄球菌，最常见的乳房和骨的病原体)联合这些抗炎药疗法(即，萘普生、抗氧化剂和维生素D)治疗。PtM在首次诊断为有骨转移的4期乳腺癌后存活了9年多，考虑到该诊断通常具有差的预后这是个不同寻常的长存活期。

[00202]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为乳房和骨感染的常见病因的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗乳房和骨的癌症。

[00203]与PtM不同，患者N(PtN)：PtN于第1年的4月8日被诊断为有骨转移的4期癌症。她于第1年的4月24日开始服用抗氧化剂和维生素D。但是，在开始MRV治疗前，她被给予血液稀释剂华法林，限制补充维生素E和维生素C，如果与华法林联合使用，这两种重要的抗氧化剂会导致可能的并发症。此外，由于NSAID禁止与华法林同用，因此在这种情况下不能给予NSAID。PtN于第2年的6月2日开始用MRV治疗。她于14个月后的第3年的8月死亡。与此相关，使用定向疫苗疗法而无辅助抗炎药(即，NSAID、维生素E和治疗剂量的维生素C)的协同作用可能限制了其可能的益处。

[00204]总之，在用以上详述的定向MRV疗法治疗的有骨转移的4期乳腺癌病例中，联合MRV使用辅助抗炎药与实质上改善生存期相关，该生存期远长于其中未与疫苗联合使用辅助抗炎药模式的2个病例的生存期，这提供了证据表明其协同作用。

MRV治疗肺转移灶

[00205]患者O(PtO)于第1年的6月被诊断为肾癌，有双侧肺和骨(左股骨)的转移。这通常被认为是难治的晚期诊断且预后差。他于第1年的8月10日开始MRV治疗并持续规律治疗(每周3次)16个月(其后MRV不再使用)。他于第1年的9月开始7个月的试验性药物治疗，聚乙二醇干扰素α-2a(pegylatedinterferon alpha-2a)。由于转移造成了骨折的风险，他左股骨被“钉住”，但由于手术并发症，需要对左腿大腿中部以下进行截肢。第3年的9月，切除了他的癌性右侧肾脏。第3年的10月，PET扫描未发现肺内癌症的证据也无进一步骨转移的证据。在他的肺内没有癌症证据的情况下，PtO在诊断为双侧肺转移后生存了7年多，这是惊人的结果。

[00206]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为肺病原体的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗肺转移灶。

MRV治疗骨和肺的转移灶

[00207]患者P(PtP)于第1年的7月被诊断为肾癌，并进行了右肾切除。第5年的12月，他出现了骨(双侧股骨)和肺(双侧)转移。PtP减少了常规治疗并于第6年的4月开始用MRV治疗，他规律地持续该治疗，每周3次，达18个月。PtP的健康状态改善并且他恢复了正常的日常活动。胸部和股骨的X-线和成像未显示发展，并且在PtP进行MRV治疗的18个月中肺和股骨内疾病稳定。

[00208]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含为肺和骨感染的常见病因的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗肺和骨的转移灶。

MRV治疗肺转移灶

[00209]患者Q(PtQ)于第1年的6月被诊断为结肠癌并可能有肺转移灶。那时，完整切除了原发的结肠肿瘤，仅残留数个肺转移灶。PtQ于第1年的12月11日开始用MRV治疗，她持续该治疗每周3次达4个月。第2年的4月19日，用化学治疗治疗6个月后，她接受手术仅切除了剩余的可见的肺损害(确定为转移病灶)。即使在手术切除可见转移灶后进行化学治疗，有肺转移的结肠癌的诊断也是预后差。尽管她最初的预后差，但在她最初诊断为肺转移并用MRV治疗后8年多PtQ保持了极佳的健康状态并且没有癌症的证据。

金黄色葡萄球菌抗原治疗有骨转移的乳腺癌

[00210]患者R(PtR)：PtR于第1年的5月被诊断为乳腺癌并转移到她的胸骨、股骨和颈椎棘突，这是预后差的不能治愈的癌症。她用放射和他莫昔芬治疗。第5年的5月，她在其腰椎棘突出现另外的转移区域，她开始用甲地孕酮治疗。第5年的11月，她开始用仅含有金黄色葡萄球菌的疫苗(StaphageLystate疫苗)治疗，金黄色葡萄球菌为乳房和骨两者感染的最常见的病因，因此其疫苗为治疗乳腺癌和骨癌的可选制剂。她持续用该疫苗规律治疗5年。尽管是有多处骨转移的转移性乳腺癌，PtR仍存活超过17年，考虑到为不可治愈的乳腺癌这是个惊人的生存期也是定向疫苗疗法可用于乳腺癌治疗的确实证据。

[00211]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为乳房和骨感染的最常见的病原体的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗乳房和骨的癌症。

[00212]该实施方式表明仅包含对组织而言为最常见的致病性生物体的抗原决定簇的制剂可具有特别的优势。与该观点一致，在治疗位于肺内的癌症中，与MRV不同，我们已经发现Respivax的增强的效力，这反应了这样的事实，即在某种程度上Respivax制剂更理想，因为其包含高浓度的致病性菌种，该菌种为引起肺部感染最常见的菌种(即，Respivax的67％的细菌细胞计数是由引起肺部感染最常见的菌种组成，而MRV疫苗仅30％由引起肺部感染的最常见菌种组成)。

[00213]根据前述结果，本发明的一个方面涉及配制如已知为感染的常见病因的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物，该抗原组合物在配方中占优势，感染最常见的病因占最大的优势。例如，来自已知为感染常见病因的病原体的抗原决定簇的比例可为20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％。

[00214]因此，在一些实施方式中，相对于组合物中其他任何抗原决定簇，本发明提供其中使用根据本发明选择的界限比例的抗原决定簇的抗原组合物。例如，抗原组合物中可含有大于X％的抗原决定簇，其来自致病性(或常见致病性或最常见致病性)菌种，其中，X例如可为20、30、40、50、60、70、80、90、95或99(或者20至100间的任何整数)。例如，在抗原组合物中至少X％的抗原决定簇可为对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内是致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)。采用其他的测量方法，抗原组合物中微生物病原体的总数至少X％可选自在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的或常见致病性的或最常见致病性的)微生物病原体。在一些实施方式中，抗原组合物可相应地主要由在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内各自为致病性的一种或多种微生物病原体的抗原决定簇组成。在选择的实施方式中，抗原组合物可主要或全部由在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为常见致病性的微生物病原体的抗原决定簇组成。在进一步选择的实施方式中，抗原性抗原组合物可主要由或全部由在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见的致病性的微生物病原体的抗原决定簇组成。

MRV治疗多发性骨髓瘤

[00215]患者S(PtS)于第1年的秋季被诊断为多发性骨髓瘤(3A期)，骨扫描有多发损伤，包括颅骨、肱骨和骨盆。他用标准化学治疗(美法伦和泼尼松)治疗了6个月。然而，在第4年的12月份，由于他的疾病他在其右侧股骨出现了病理性骨折，这需要钢丝钉固定和局部放射。第5年的4月28日，PtS开始用MRV治疗，MRV含有败血症的常见病因金黄色葡萄球菌，该治疗他持续了13年多直到第18年该疫苗不再使用。令人吃惊的是，PtS在诊断为多发性骨髓瘤后仍存活了23年，考虑到他的“晚期”诊断，这的确是一个意外的结果。

[00216]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为引起白血病的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗血液系统的癌症。

[00217]根据前述结果，以及如在此详述的其他患者的病例报道所示，如本文的他处所述，本发明的其他方面涉及重复、相对规律地、经过相对长的使其施用免疫原性组合物。

PVF治疗有肝脏和腹部淋巴结转移的结肠癌

[00218]患者T(PtT)于第1年的9月被诊断为结肠癌，并用切除其原发肿瘤(及后续化学治疗)来治疗。10个月后，她出现了肝脏转移灶，该转移灶在第2年的7月被手术切除。直到第8年的6月，PtT仍保持良好状态，那时她被诊断为疾病复发-在紧靠主动脉和棘突处的不能手术治疗的腹部淋巴结包块，这堵塞了她的左侧输尿管需要插入肾造瘘管。第8年的10月，PtT被认为是晚期并用姑息性放射治疗。她于第8年的11月17日开始用PVF治疗，从此她每隔1天持续该治疗。PtT在被诊断为晚期复发性转移结肠癌后存活超过3.5年。

[00219]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为引起腹部淋巴结感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗腹部淋巴结内的癌症。

MRV治疗皮肤和会阴的转移灶

[00220]患者U(PtU)于第1年的11月被诊断为结肠癌并用切除原发肿瘤来治疗。他于第3年的7月因转移到会阴(即，肛周/生殖器软组织区域)和皮肤而被诊断为4期癌症。他进一步手术去除会阴内尽可能多的癌(扩散到过去手术边缘的癌)，并接受后续的放射和化学治疗。仅有的已知残留癌症的部位在皮肤和会阴内。PtU于第4年的5月25日开始用MRV治疗，MRV含有皮肤和会阴感染的常见病因金黄色葡萄球菌，他每周3次持续该治疗达5个月。尽管他最初的预后差，但PtU在诊断为有会阴和皮肤转移的4期癌症后将近8年都处在极佳的健康状态中。

[00221]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为皮肤和会阴内感染的常见病因的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗皮肤和会阴的癌症。

PVF治疗腹膜转移灶

[00222]患者V(PtV)于第1年的5月被诊断为乳腺癌，那时她进行了乳癌根治术和辅助性化学治疗。第13年的1月，她出现腹部疼痛和腹水并被诊断为腹膜转移，该诊断预后差。第13年的8月5日，PtV开始用PVF治疗，PVF含有腹膜感染的常见病因大肠杆菌，她规律地持续该治疗1年。她的肿瘤标志物和腹水减少，并且在第14年的8月，PVF治疗后1年，她为了不相关的身体状况进行了腹部手术，那时术者未发现任何先前的腹膜癌的证据。PtV中断了疫苗的使用。在被诊断为晚期腹膜转移后PtV存活了3年9个月。

[00223]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为引起腹膜感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗腹膜转移灶。

PVF治疗卵巢和骨盆癌

[00224]患者W(PtW)于第1年的秋季被诊断为3B期低分化卵巢癌。她于第1年的11月进行手术，切除了左侧卵巢，但癌症不能被完全切除，因此她复发的风险非常高。她进行了全程的术后化学治疗。然而，在第3年她的肿瘤标志物开始升高并于第4年的1月被诊断为右侧卵巢区域的复发。她于第4年的2月进行手术切除了该右侧卵巢包块，但是癌症还是不能被准确地完全切除，她进行了后续的化学治疗。然而，在第4年的12月她在骨盆区域再次出现了另外的复发以及腹膜后淋巴结病。她于第5年的1月5日开始用PVF疫苗治疗，PVF含有卵巢和骨盆感染的病因大肠杆菌，她持续该治疗6个月。她已经升高至2600的肿瘤标志物下降至300左右。在被诊断为复发性卵巢癌后2年9个月，PtW存活并感觉非常良好。应注意的是，PVF治疗后她的肿瘤标志物下降。

[00225]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为引起卵巢和骨盆区域感染的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗卵巢和骨盆癌症。

MRV治疗滤泡性非何杰金氏淋巴瘤

[00226]患者Y(PtY)：被诊断为4A期滤泡性非何杰金氏淋巴瘤，伴有广泛的明显的淋巴结病(即，增大的淋巴腺)。他拒绝了所有的常规治疗。PtY开始用MRV组合物治疗，MRV含有常见的引起头颈、腋窝、纵隔和腹股沟区域淋巴结感染的多种病原体。此外，他开始用摄入多种维生素/补充剂、健康饮食和其他免疫增强疗法来治疗。他规律地持续使用该疫苗3年多，那时他的淋巴腺的大小开始大大地减小并且他感觉良好。淋巴结病的消散在继续，并且成像显示先前的淋巴结病几乎完全消散。PtY感觉良好并且没有可触及的淋巴结病：清楚的明显的痊愈。在他最初诊断为4A期滤泡性非何杰金氏淋巴瘤后5年，PtY没有复发的证据并且过着积极而健康的生活。用MRV疫苗治疗使他的4A期滤泡性非何杰金氏淋巴瘤完全缓解。

[00227]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知为在淋巴瘤所在区域内淋巴结感染的常见病因的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗淋巴瘤。

PVF治疗有肝脏和肾脏转移的结肠癌

[00228]患者Z(PtZ)被诊断为前先治疗的结肠癌出现转移性扩散，伴有肝脏的转移并可能有双侧肾脏的其他转移。肝脏转移灶被切除。该期(即，4期)结肠癌的预后差并且其他常规治疗(即，化学治疗)的益处有限。PtZ最初拒绝了化学治疗。在诊断为转移性结肠癌后3个月，PtZ开始用Polyvaccinum Forte(PVF)治疗，PVF含有为结肠、肝脏和肾脏感染的常见病因的大肠杆菌。此外，PtZ开始用摄入多种维生素/补充剂和健康饮食来治疗。他规律地持续使用该疫苗并摄入维生素和补充剂，并开始化学治疗。尽管她的疾病的整体病程进展缓慢，但出现了肺转移和肝脏转移的复发，在他最初诊断为转移性疾病的28个月后，他的体重稳定并且他的精力水平良好。在诊断为4期结肠癌后3年(36个月)后，除了与化学治疗相关的恶心和轻微体重下降外，PtZ感觉良好。

[00229]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知在结肠、肝脏和肾脏为致病性的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗结肠、肝脏和肾脏的癌症。

PVF治疗有肝脏、肝门淋巴结和肺转移的结肠癌

[00230]患者AA(PtAA)被诊断为有肝脏、肝门淋巴结和肺转移的转移性结肠癌。该期(即4期)结肠癌的预后非常差(即，“晚期”癌症)并且常规治疗(即，化学治疗)的益处有限。PtAA开始化学治疗，但在他诊断5个月后由于副作用而终止治疗，那时他开始用Polyvaccinum Forte(含有在结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺内引起感染的菌种)治疗，每2天1次，并且摄入多种维生素/补充剂和健康饮食。PtAA后来的CT扫描证实：尽管两个肝脏转移灶的大小适度地增大(3.4cm至4.5cm以及1.2cm至3.0cm)，坏死的肝门淋巴结从他确诊开始大小就没有改变，并且肺的转移灶大小没有改变。尽管预后非常差，PtAA在诊断为晚期癌症后近1年继续感觉良好。

[00231]根据前述结果，本发明的一个方面涉及施用包含已知在结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺内为致病性的微生物病原体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗结肠、肝脏、腹部淋巴结和肺的癌症。

实施例3：微生物病原体

[00232]在可选择的技术方案中，本发明利用了如细菌或病毒的抗原的微生物抗原来配制抗原组合物，其中，以微生物已知在组织或器官内引起感染为基础选择微生物物种。细菌宿生菌群是最常见的病原体，其引发了包括人的大多数动物的绝大多数的感染发作。例如，宿生菌群主要通过接触或接触和粘膜损害(例如，由血管、创伤、化学损伤造成，或者由原发感染造成的损害)后的侵入引发感染。

[00233]对于微生物病原体，毒力和感染能力是微生物粘附、产生酶、在免疫产物(补体、抗体)中存活以及在巨噬细胞和中性粒细胞的杀微生物活性中存活的能力的组合。包括内源性细菌的一些细菌就引起单微生物感染而言可以是足够致命的，而其他的则对多微生物感染的协同作用有效。总之，通常不太可能分辨单独的微生物在混合感染的环境中起到的准确作用。在巨噬细胞内成功存活的细菌更常见的是与慢性感染有关，这是因为该细菌具有慢的生长周期。在某些情况下，由于极性感染可以提供更合适的免疫刺激，因此，在一些实施方式中，本发明利用了与极性感染有关的微生物物种。

[00234]在一些实施方式中，可以使用为特定区域的内源性菌群的成员的细菌来配制本发明的抗原组合物。表1的行列中类出了菌种的数量和生物区域，在该区域内各菌种可以形成内源性菌群的一部分。例如，乏养菌属(Abiotrophia spp.)是呼吸道和口腔的内源性菌群的典型成员。

表1：人的细菌正常菌群(人内源性细菌病原体)

菌种	呼吸系统	口腔	胃胃	十二指肠/空肠	回肠	结肠	GU系统	生殖器	皮肤
										CFL/mL		105	102	105	108	1011
乏养菌属	+	+
										莱氏无胆甾原体(Acholeplasma laidlawii)	+	+

发酵氨基酸球菌(Acidaminococcusfermentans)	+	+		+	+	+
										不动杆菌属(Acinetobacterspp.)	+	+		+	+	+	+	+	+
放线杆菌属(Actinobacillusspp.)	+	+
										放线杆状菌属(Actinobaculum spp.)	+	+		+	+	+
放线菌属	+	+		+	+	+	+	+
										克氏气球菌(Aerococcuschristensenii)							+
浅绿色气球菌(Aerococcusviridans)									+
										脲气球菌(Aerococcusurinae)							+
气单胞菌属(Aeromonasspp.)				+	+	+
										耳炎差异球菌(Alloiococcusotitis)									+
叉形棍状厌氧菌(Anaerorhabdus furcosus)					+	+
										氢厌氧球菌(Anaerococcushydrogenalis)					+	+	+		+

解乳厌氧球菌(Anaerococcus lactolyticus)					+	+	+
										普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)					+	+	+
隐秘杆菌属(Arcanobacterium spp.)	+								+
										陌生物菌属(Atopobiumspp.)	+	+		+	+	+
芽孢杆菌属(Bacillus spp.)					+	+			+
										粪拟杆菌(Bacteroidescaccae)					+	+
迪氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)					+	+
										埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)					+	+
脆弱拟杆菌					+	+	+	+
										屎拟杆菌(Bacteroidesmerdae)					+	+
卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)					+	+
										内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)					+	+
多形拟杆菌					+	+
										普通拟杆菌					+	+

青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)				+	+	+
										双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)				+	+	+	+	+
短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)				+	+	+	+	+
										链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)				+	+	+	+	+
齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)	+	+		+	+	+	+	+
										长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)				+	+	+	+	+
沃氏嗜胆菌(Bilophilawadsworthia)	+	+		+	+	+	+	+
										乳酪短杆菌(Brevibacteriumcasei)									+
表皮短杆菌(Brevibacteriumepidermidis)									+
										洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)	+			+	+	+
溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)				+	+	+

简明弯曲杆菌(Campylobacter concisus)	+			+	+	+
										屈曲弯曲杆菌(Campylobacter curvus)	+			+	+	+
纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)	+			+	+	+
										空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)				+	+	+
直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)				+	+	+
										昭和弯曲杆菌(Campylobacter showae)	+	+		+	+	+
唾液弯曲杆菌(Campylobacter sputorum)	+	+
										颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagagranulosum)	+	+
牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)	+	+
										溶血弯曲杆菌(Campylobacterhaemolytica)	+	+
黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)	+	+		+	+	+	+	+

生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)	+	+
										人心杆菌(Cardiobacteriumhominis)	+	+
西地西菌属(Cedecea spp.)						+
										牙周蜈蚣状菌(Centipedaperiodontii)	+	+
弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)				+	+	+
										合适柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)				+	+	+
梭菌属(Clostridium spp.)				+	+	+
										拥挤棒状杆菌(Corynebacterium accolens)	+	+							+
非发酵棒状杆菌(Corynebacteriumafermentans)	+	+							+
										无枝菌酸棒状杆菌(Corynebacteriumamycolatun)									+
耳棒状杆菌(Corynebacterium auris)									+
										白喉棒状杆菌	+								+
坚硬棒状杆菌(Corynebacterium durum)	+

解谷氨酸棒杆菌(Corynebacteriumglucuronolyticum)							+
										约-卡二氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium)									+
麦氏棒杆菌(Corynebacteriummacginleyi)									+
										马氏棒杆菌(Corynebacteriummatruchotii)	+
极小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)									+
										接近棒杆菌(Corynebacteriumpropinquum)	+
假白喉棒杆菌	+
										芮氏棒状杆菌(Corynebacterium riegelii)							+
模仿棒状杆菌(Corynebacterium simulans)									+
										纹带棒杆菌(Corynebacterium striatum)	+								+
溃疡棒状杆菌	+

解脲棒状杆菌(Corynebacteriumurealyticum)							+		+
										人皮杆菌(Dermabacterhominis)									+
西宫皮生球菌(Dernacoccusnishinomiyaensis)									+
										惰性脱硫单胞菌(Desulfomona spigra)				+	+	+
(Dysgonononas spp.)				+	+	+
										啮蚀艾肯氏菌(Eikenellacorrodens)	+	+		+	+	+
产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)				+	+	+
										阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)				+	+	+
日勾维肠杆菌(Enterobactergergoviae)				+	+	+
										阪崎氏肠杆菌(Enterobactersakazakii)				+	+	+
泰勒氏肠杆菌(Enterobactertaylorae)				+	+	+
										肠杆菌属				+	+	+
大肠杆菌				+	+	+	+	+

弗氏埃希氏菌(Escherichiafergusonii)				+	+	+
										赫氏埃希氏菌(Escherichiahermannii)				+	+	+
伤口埃希氏菌(Escherichiavulneris)				+	+	+
										真杆菌属(Eubacteriumspp.)	+	+		+	+	+
美洲爱文氏菌(Ewingellaamericana)	+	+
										大芬戈尔德菌(Finegoldiamagnus)				+	+	+	+		+
龈沟梭杆菌(Fusobacteriumalocis)	+	+
										微生子梭杆菌(Fusobacteriumgonidiaformans)				+	+	+	+	+
死亡梭杆菌(Fusobacteriummortiferum)				+	+	+
										舟形梭杆菌(Fusobacteriumnaviforme)				+	+	+	+	+
坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)	+	+		+	+	+
										具核梭杆菌	+	+

沟迹梭杆菌(Fusobacteriumsulci)	+	+
										拉氏梭杆菌(Fusobacteriumrussii)				+	+	+
可变梭杆菌(Fusobacteriumvarium)				+	+	+
										阴道加德纳氏菌				+	+	+	+	+
溶血孪生球菌(Gemellahaemolysans)	+	+
										麻疹孪生球菌(Gemellamorbillorum)	+	+		+	+	+
球链菌属(Globicatella spp.)		+				+
										颗粒链菌(Granulicatellaspp.)	+	+
嗜血菌属(Haemophilusspp.)	+	+						+
										蜂房哈夫尼菌(Hafniaalvei)				+	+	+
孔氏创伤球菌(Helcococcuskunzii)									+
										螺杆菌属(Helicobacterspp.)				+	+	+
金氏菌属(Kingella spp.)	+	+
										克雷伯氏菌属	+	+		+	+	+
考克氏菌属(Kocuria spp.)									+

坐皮肤球菌(Kytococcussedentarius)									+
										嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)	+	+	+	+	+	+	+	+
短乳杆菌(Lactobacillusbreve)	+	+
										干酪乳杆菌	+	+					+	+
纤维二糖乳杆菌(Lactobacillus cellobiosus)							+	+
										发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)	+	+	+	+	+	+	+	+
路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)			+	+	+	+
										唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)	+	+	+	+	+	+
乳球菌属(Lactococcus spp.)							+	+
										非脱梭勒克氏菌(Leclerciaadecarboxylata)				+	+	+
勒米诺氏菌属(Leminorellaspp.)				+	+	+
										口腔纤毛菌(Leptotrichiabuccalis)	+	+					+	+
明串珠菌属(Leuconostocspp.)							+	+

埃氏巨球形菌(Megasphaera elsdenii)				+	+	+
										藤黄微球菌(Micrococcusluteus)	+	+							+
里拉微球菌(Micrococcuslylae)	+	+							+
										微小微单胞菌(Micromonasmicros)	+	+
多酸光岗菌(Mitsuokellamultiacidus)				+	+	+
										柯氏动弯杆菌(Mobiluncuscurisii)				+	+	+		+
羞怯动弯杆菌(Mobiluncusmulieris)				+	+	+		+
										威斯康星米勒氏菌(Moellerella wisconsensis)				+	+	+
卡他莫拉氏菌	+	+
										其他莫拉氏菌属	+	+					+		+
摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)				+	+	+
										颊枝原体(Mycoplasmabuccale)	+	+
咽喉枝原体(Mycoplasmafaucium)	+

发酵枝原体(Mycoplasmafermentans)	+	+					+
										生殖道枝原体(Mycoplaamagenitaium)	+						+
人枝原体(Mycoplasmahominis)	+	+					+
										嗜脂枝原体(Mycoplasmalipophilum)	+	+
口腔枝原体(Mycoplasmaorale)	+	+
										穿透枝原体(Mycoplasmapenetrans)							+
肺炎枝原体	+	+
										灵长类枝原体(Mycoplasmaprimatum)							+
唾液枝原体(Mycoplasmasalivarium)	+	+
										嗜精子枝原体(Mycoplasmaspermatophilum)							+
灰色奈瑟氏球菌(Neisseriacinerea)	+
										变黄奈瑟氏球菌(Neisseriaflavescens)	+
嗜乳糖奈瑟氏球菌(Neisseria lactamica)	+

脑膜炎奈瑟氏球菌	+							+
										粘液奈瑟氏球菌(Neisseriamucosa)	+
多糖奈瑟氏球菌(Neisseriapolysaccharea)	+
										干燥奈瑟氏球菌(Neisseriasicca)	+
微黄奈瑟氏球菌(Neisseriasubflava)	+
										解脲寡源杆菌(Oligellaureolytica)							+	+
尿道寡源杆菌(Oligellaurethralis)							+	+
										成团泛菌(Pantoeaagglomerans)				+	+	+
贝氏巴斯德氏菌(Pastuerella bettyae)							+	+
										多杀巴斯德氏菌(Pastuerella multocida)	+	+
片球菌属(Pediococcus spp.)		+				+
										黑色消化球菌(Peptococcusniger)							+	+	+
不解糖嗜胨菌(Peptoniphilusasaccharolyticus)				+	+	+	+	+	+

泪嗜胨菌(Peptoniphiluslacrinalis)	+
										厌氧消化链球菌(Peptostreptococcusanaerobius)	+	+		+	+	+
产生消化链球菌(Peptostreptococcusproductus)				+	+	+
										阴道消化链球菌(Peptostreptococcusvaginalis)							+	+	+
不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)		+		+	+	+	+	+
										卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)	+	+		+
牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonasendodontalis)	+	+		+
										牙龈卟啉单胞菌(Porphyrononas gingivalis)	+	+		+
双路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)							+	+
										颊普雷沃氏菌(Prevotellabuccae)	+	+		+

口腔普雷沃氏菌(Prevotellabuccalis)	+	+		+			+	+
										人体普雷沃氏菌(Prevotellacorporis)	+	+		+
牙普雷沃氏菌(Prevotelladentalis)	+	+		+
										栖牙普雷沃氏菌(Prevotelladenticola)	+	+		+
解脲胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)							+	+
										栖居普雷沃氏菌(Prevotellaenoeca)	+	+		+
解肝素普雷沃氏菌(Prevotella heparinolyticus)	+	+		+
										中间普雷沃氏菌(Prevotellaintermedia)	+	+		+
洛氏普雷沃氏菌(Prevotellaloescheii)	+	+		+			+	+
										产黑色素普雷沃氏菌	+	+		+			+	+
变黑普雷沃氏菌(Prevotellanigrescens)	+	+		+
										口腔普雷沃氏菌(Prevotellaoralis)	+	+		+			+	+
口普雷沃氏菌(Prevotellaoris)	+	+		+

龈炎普雷沃氏菌(Prevotellaoulorum)	+	+		+
										谭氏普雷沃氏菌(Prevotellatannerae)	+	+		+
真口腔普雷沃氏菌(Prevotella veroralis)	+	+		+			+	+
										动胶普雷沃氏菌(Prevotellazoogleoformans)	+	+		+
疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)									+
										贪婪丙酸杆菌(Propionibacterium avidum)									+
颗粒丙酸杆菌(Propionibacteriumgranulosum)									+
										丙酸丙酸杆菌(Propionibacteriumpropionicum)	+	+
无害产丙酸菌(Propionierax innocua)									+
										奇异变形菌					+	+	+
彭氏变形菌(Proteuspenneri)					+	+	+
										普通变形菌					+	+	+

雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)					+	+
										斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)				+	+	+
铜绿假单胞菌				+	+	+
										肠内滴虫(Retortamonasintestinalis)				+	+	+
龋齿罗斯氏菌(Rothiadentocariosa)	+	+
										罗斯氏菌(Rothiamucilaginosa)	+	+
产生瘤胃球菌(Ruminococcus productus)				+	+	+
										月形单胞菌属(Selenomonasspp.)	+	+
液化沙雷氏菌(Serratialiquefaciens)					+	+
										褪色沙雷氏菌(Serratiamarcescens)					+	+
气味沙雷氏菌(Serratiaodorifera)					+	+
										金黄色葡萄球菌	+	+					+	+	+
耳葡萄球菌(Staphylococcusauricularis)									+

头葡萄球菌(Staphylococcuscapitis)									+
										山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)									+
科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)									+
										表皮葡萄球菌	+	+					+	+	+
溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)									+
										人葡萄球菌(Staphylococcushominis)									+
里昂葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)									+
										巴氏葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)									+
解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)									+
										腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)							+		+
施氏葡萄球菌(Staphylococcsschleiferi)									+

模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)									+
										木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)									+
沃氏葡萄球菌(Stophylococcus warneri)									+
										无乳链球菌				+	+	+	+	+
咽峡炎链球菌	+	+		+	+	+	+	+
										牛链球菌				+	+	+
星群链球菌	+	+		+	+	+	+	+
										仓鼠链球菌(Streptococcuscriceti)	+	+
嵴链球菌(Streptococcuscrista)	+	+
										似马链球菌(Streptococcusequisimilis)	+	+
戈氏链球菌(Streptococcusgordonii)	+	+
										中间链球菌	+	+			+	+	+	+
缓症链球菌(Streptococcusmitis)	+	+	+
										变异链球菌	+	+
口腔链球菌(Streptococcusoralis)	+	+

副血链球菌(Streptococcusparasanguis)	+	+
										肺炎链球菌	+
酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)	+	+	+						+
										唾液链球菌	+	+	+
血链球菌	+	+	+
										表兄链球菌(Streptococcussobrinus)	+	+
前庭链球菌(Streptococcusvestibularis)	+	+
										C+G族链球菌		+				+
溶糊精琥珀酸弧菌(Succinivibriodextrinosolvens)				+	+	+
										萨特氏菌属(Sutterella spp.)	+	+			+	+	+
产吲哚萨顿氏菌(Suttonellaindologenes)	+	+
										极尖蒂西耶氏菌(Tissierellapraeacuta)				+	+	+
齿垢密螺旋体(Treponemadenticola)	+	+
										嗜麦芽密螺旋体(Treponema maltophilum)	+	+

小小密螺旋体(Treponemaminutum)							+
										溃蚀密螺旋体(Treponemaphagedenis)							+
屈折密螺旋体(Treponemarefringens)							+
										索氏密螺旋体(Treponemasocranskii)	+	+
文氏密螺旋体(Treponemavincentii)	+	+
										耳炎苏黎世菌(Turicellaotitidis)
解脲脲枝原体(Ureaplasmaurealyticum)	+	+					+
										韦荣氏球菌属(Veillonellaspp.)	+	+		+	+	+
粘膜威克斯氏菌(Weeksellavirosa)							+	+

[00235]如细菌的内源性微生物菌群或者通过连续播散或者通过菌血症播散进入组织而发病。在有利的条件下，所有内源性生物体可以变为致病性的而局部侵入并通过连续播散扩散到邻近的组织和器官。皮肤、口腔和结肠的内源性菌群被认为是服从菌血症播散的菌种。因此，为特定内源性菌群区域成员的细菌可以引起其中这些细菌可以播散的组织或器官的感染。因此，本发明的一个方面涉及使用内源性微生物病原体来治疗其中该内源性细菌可以播散引起感染的组织或器官的癌症。表2的行列中列出了内源性菌群的9个区域：皮肤、呼吸系统、生殖器、GU系统、口腔、胃、十二指肠/空肠、回肠和结肠。表2的行列中列出了癌症可能处于的器官或组织。因此，本发明的一个方面涉及使用内源性微生物病原体来配制抗原组合物，或选择现有的含有病原体的制剂来治疗处于其中该病原体可以播散引起感染的组织或器官内的癌症。因此，在可选择的实施方式中，位于表2第1栏列出的组织或器官内的肿瘤可以用包含抗原决定簇的抗原组合物治疗，该抗原决定簇对于在表2第1栏中列出的内源性菌群区域的一种或多种内源性菌群的成员而言是特异的，并在适当的行中用×或对号表示。例如，位于前列腺内的肿瘤可以用含有对内源性于GU系统和/或生殖系统的微生物病原体或病原体特异的抗原决定簇的抗原组合物治疗。在表1中，列出了在表2中列出的内源性于内源性菌群区域的菌种的数量和相应的内源性菌群区域。因此，本发明的一个方面涉及用包含在表1中列出的菌种的抗原决定簇的抗原组合物来治疗位于在表2中列出的组织的癌症，其中在表2中与肿瘤相关的内源性菌群的区域与表1中与菌种相关的内源性菌群区域相匹配。

表2：组织/器官内源性菌群的致病性

组织/器官部位	皮肤	呼吸系统	生殖系统	GU系统	口腔	胃	十二指肠/空肠	回肠	结肠
										皮肤	×				×
软组织(即，脂肪和肌肉)(例如，肉瘤)	×
										乳房	×				×
淋巴结：头颈部	×	×			×

淋巴结：腋窝/手臂	×				√				√
										淋巴结：纵隔		×			√				√
淋巴结：肺门		×
										淋巴结：腹内				×	√	×	×	×	×
淋巴结：腹股沟/腿	×		×		√				√
										血液(例如白血病、多发性骨髓瘤)	√				√				√
骨	×				√				√
										脑脊膜		×			×
脑	√				√				√
										脊髓	√				√				√
眼/眼眶	×	×	×		×
										唾液腺					×
口腔					×
										扁桃体		×			×
鼻咽/鼻窦		×			×
										甲状腺	√				√				√
喉		×			×
										肺/气管/支气管		×
胸膜	√	×			√				√
										纵隔		×

心脏	√				√				√
										食道						×
胃						×
										小肠							×	×
结肠/直肠									×
										肛门	×								×
会阴	×								×
										肝脏	√				√				√
胆囊							×
										胆管							×
胰腺							×
										脾脏	√				√				√
肾上腺	√				√				√
										肾脏	√			×	√				√
输尿管				×
										膀胱	√		×	×
腹膜						×	×	×	×
										腹膜后区				×		×	×	×	×
前列腺			×	×
										睾丸			×	×
阴茎	×		×	×
										卵巢/附件			×	×					×
子宫			×	×					×
										宫颈			×	×					×

阴道			×						×
										外阴			×						×

*细菌或者通过邻近播散(×)或者通过菌血症播散(√)到达组织/器官。

[00236]根据表1和表2结合的信息，可以用包含表1相应菌种的抗原决定簇的抗原组合物来治疗位于表2第一栏中列出的组织或器官的癌症，因此表2中栏的标题实际上可以用表1的菌种代替。

[00237]在一些实施方式中，用于本发明的微生物病原体可以为外源性的细菌病原体。例如，可将在表3中列出的生物体用作配制抗原组合物的微生物病原体，或者可以选择含有这些病原体的抗原组合物用于治疗位于与在表3中的生物体有关的组织或器官内的癌症。在一些实施方式中，可以联合使用定向于特定组织或器官的内源性和外源性菌种的抗原决定簇。

表3人的外源性细菌性病原体及其感染部位

菌种	组织/器官部位
		消色杆菌属	血液、皮肤、软组织、肺/气管/支气管、腹膜、脑脊膜、胆管、胆囊、肾脏、膀胱、输尿管
马杜拉放线菌属	皮肤、软组织、肺/气管/支气管、纵隔、脑、脊髓、血液、脑脊膜
		产气杆菌属(Aerobacter spp.)	小肠、结肠、血液、腹膜
气球菌属(Aerococcs spp.)	血液、心脏、骨、肾脏、膀胱、输尿管、脑脊膜
		产碱菌属	肺/气管/支气管
无形体属	脑脊膜、血液、肝脏、脾脏、骨、肺/气管/支气管
		炭疽杆菌	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、脑脊膜、皮肤、鼻咽、扁桃体、口腔、小肠、结肠、血液
蜡样芽孢杆菌	结肠、眼、血液

其他芽孢杆菌属	血液、骨、脑脊膜、脑、心脏、肺/气管/支气管、纵隔、皮肤、软组织、结肠、胃、小肠、眼
		浴者菌属	肺/气管/支气管、脑脊膜、血液
杆状巴尔通氏体(Bartonellabacilliformis)	皮肤、血液、肝脏、肌肉、淋巴结
		汉氏巴尔通氏体	脑、脊髓、血液、皮肤、肝脏、骨、胸膜、肺/气管/支气管、纵隔、腋窝和腹股沟淋巴结、眼
五日热巴尔通氏体(Bartonellaquintana)	皮肤、血液、肝脏、脾脏
		动物溃疡伯杰氏菌	皮肤、软组织、脑脊膜、血液、肺/气管/支气管
霍氏博德特氏菌	肺/气管/支气管、血液
		副百日咳博德特氏菌	鼻咽、扁桃体、肺/气管/支气管
百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)	鼻咽、扁桃体、肺/气管/支气管
		布氏疏螺旋体	脑脊膜、脑、脊髓、皮肤、眼、血液、腹股沟/腋窝/颈部(cervical)淋巴结、肌肉、肝脏、脾脏、鼻咽、肺/气管/支气管、睾丸
回归热疏螺旋体	脑、脊髓、血液、小肠、肝脏、脾脏、唾液腺、肺/气管/支气管、淋巴结、眼、皮肤
		短波单胞菌属(Brevundimonas spp.)	腹膜、血液、皮肤、软组织
布鲁氏菌属	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、脑、脊髓、淋巴结、纵隔、骨、眼、小肠、结肠、肝脏、胆管、肾脏、输尿管、膀胱、血液、皮肤、睾丸、脾脏、前列腺
		唐菖蒲伯克霍尔德氏菌	血液、脑脊膜、肺/气管/支气管

鼻疽伯克霍尔德氏菌	肺/气管/支气管、皮肤、软组织、肝脏、脾脏、肌肉、肺门淋巴结、纵隔淋巴结、纵隔、头颈淋巴结、血液
		类鼻疽伯克霍尔德氏菌	肺/气管/支气管、皮肤、肾脏、膀胱、输尿管、软组织、骨、脑、脊髓、肌肉、血液、前列腺、肾脏、输尿管、脑脊膜
肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacteriumgranulomatis)	皮肤、阴茎、外阴、软组织、阴道、宫颈、骨、血液、腹股沟淋巴结
		大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)	小肠、结肠
胎儿弯曲杆菌	肺/气管/支气管、小肠、结肠、脑脊膜、脑、腹膜、骨、胆囊、卵巢、血液、心脏、肾脏、膀胱、输尿管
		空肠弯曲杆菌	结肠、血液、胆囊、胰腺、膀胱、骨、脑脊膜
唾液弯曲杆菌	小肠、结肠
		狗咬二氧化碳嗜纤维菌	皮肤、软组织、脑脊膜、血液、骨、肺/气管/支气管、眼
犬咬二氧化碳嗜纤维菌	皮肤、软组织、脑脊膜、血液、骨、肺/气管/支气管、眼
		CDC族EF-4a和EF-4b	血液、眼、皮肤、软组织
肺炎衣原体	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、肝脏、脑、脑脊膜、皮肤、甲状腺、胰腺、血液
		鹦鹉热衣原体	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、肝脏、脑、脑脊膜、血液、皮肤、甲状腺、胰腺
沙眼衣原体	腹股沟淋巴结、阴茎、外阴、阴道、宫颈、子宫、卵巢和附件、腹膜、前列腺、眼
		肺炎嗜衣原体	喉、气管/支气管、血液

紫色色杆菌	血液、肝脏、脾脏、肺/气管/支气管、肾脏、膀胱、输尿管、眼/眼眶、骨、脑、脑脊膜、脊髓
		鹦鹉热嗜衣原体	肺/气管/支气管
金黄杆菌属	脑脊膜、肺/气管/支气管、血液
		双酶梭菌(Clostridium bifermentans)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
肉毒梭菌(Clostridium botulinum)	结肠、小肠、皮肤
		艰难梭菌	结肠
吲哚梭菌(Clostridium indolis)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
		芒氏梭菌(Clostridium mangenolii)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
产气荚膜梭菌	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液、心脏
		索氏梭菌(Clostridium sordellii)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
生孢梭菌(Clostridium sporogenes)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
		近端梭菌(Clostridium subterminale)	小肠、结肠、胃、皮肤、软组织、血液
破伤风梭菌(Clostridium tetani)	皮肤、软组织
		从毛单胞菌属(Comamonas spp.)	血液、腹膜、眼
假结核棒状杆菌	颈部/腋窝/腹股沟/纵隔淋巴结、肺门淋巴结、肺/气管/支气管、纵隔
		伯氏考克斯氏体	肺/气管/支气管、脑、脊髓、肝脏、骨
迟钝爱德华氏菌属(Edwarsiellatarda)	皮肤、软组织、肝脏、脑脊膜、小肠、结肠、骨、输尿管、卵巢
		埃里希氏体属(Ehrlichia spp.)	脑脊膜、脑、脊髓、血液、骨、肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结
猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrixrhusiopathiae)	皮肤、血液、骨、脑、腹膜

土拉热弗朗西丝氏菌	鼻咽、口腔、扁桃体、肺/气管/支气管、皮肤、腋窝/头和颈部/腹股沟淋巴结、血液、眼、小肠
		梭杆菌属	皮肤、软组织、血液
戈登氏菌属(Gordonia spp.)	皮肤、软组织、肺/气管/支气管、纵隔、脑、脊髓、血液、脑脊膜、眼
		杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)	皮肤、腹股沟淋巴结、阴茎、外阴、阴道
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)	胃
		军团菌属	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、血液、脑、脊髓、肌肉、胰腺
钩端螺旋体属	肺/气管/支气管、胰腺、脑脊膜、脑、脊髓、皮肤、淋巴结、眼、血液、鼻咽、口腔、扁桃体、肾脏、肝脏、脾脏
		单核细胞增生李斯特氏菌	血液、脑、脑脊膜、脊髓、小肠、结肠
分枝杆菌属	血液、腹膜、皮肤、软组织、骨
		鸟分枝杆菌	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、前列腺、胰腺、脾脏、皮肤、颈部淋巴结、食道、骨、血液
牛分枝杆菌	结肠、小肠
		堪萨斯分枝杆菌	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、前列腺、骨
麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)	皮肤、软组织、睾丸、眼
		海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)	皮肤、软组织、骨
淋巴腺炎分枝杆菌(Mycobacteriumscrofulaceum)	头颈淋巴结

结合分枝杆菌	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、前列腺、腹膜、胰腺、脾脏、淋巴结、小肠、脑脊膜、脑、脊髓、肾脏、输尿管、膀胱、肌肉、食道、结肠、睾丸、眼、卵巢、宫颈、阴道、输尿管、纵隔、喉、皮肤、血液、胸膜
		溃疡分枝杆菌	皮肤、软组织
其他分枝杆菌属	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、皮肤、软组织、骨、头颈淋巴结
		类香味菌属(Myroides spp.)	肾脏、膀胱、输尿管、皮肤、软组织、血液
淋病奈瑟氏球菌	鼻咽、口腔、扁桃体、前列腺、阴茎、阴道、宫颈、子宫、卵巢/附件、腹膜、皮肤、肌肉、骨、肝脏、血液、头颈和腹股沟及腹内淋巴结、肛门
		腺热新立克次体(Neorickettsiasennetsu)	血液、骨、淋巴结、肝脏、脾脏
诺卡氏菌属	肺/气管/支气管、胰腺、脑脊膜、脊髓、脑、皮肤、软组织、眼、骨、肾脏、心脏、血液
		恙虫病东方体	脑脊膜、脑、脊髓、血液、皮肤、腹股沟和腋窝淋巴结、脾脏、肺/气管/支气管
伯克氏菌属(Pandoraea spp.)	肺/气管/支气管、血液
		犬巴斯德氏菌(Pasteurella canis)	皮肤、软组织、血液
咬巴斯德氏菌(Pasteurella dagmatis)	皮肤、软组织、血液
		喉巴斯德氏菌(Pasteurella stomatis)	皮肤、软组织、血液
片球菌属	血液、肝脏、结肠
		卵圆皮屑芽孢菌(Pityrosporumovale)	皮肤

类志贺邻单胞菌(Plesiomonasshigelloides)	小肠、结肠、血液、脑脊膜、骨、胆囊、皮肤、软组织
		铜绿假单胞菌	肺/气管/支气管、血液、皮肤、软组织、骨、脑脊膜、脑、眼、肾脏、膀胱、输尿管、心脏
其他假单胞菌属	皮肤、软组织、肺/气管/支气管、纵隔、血液
		罗尔斯通氏菌属(Ralstonia spp.)	血液、脑脊膜、骨
根瘤菌属(Rhizobium spp.)	血液、腹膜、眼、肾脏、膀胱、输尿管
		红球菌属	肺/气管/支气管、血液、脑、皮肤、淋巴结、骨、纵隔、肝脏、脾脏、软组织、脊髓、脑脊膜
螨立克次氏体(Rickettsia akari)	皮肤
		康氏立克次氏体	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、脑、脊髓、血液、皮肤、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺
猫立克次氏体(Rickettsia felis)	皮肤、脑、脊髓
		普氏立克次氏体	脑脊膜、脑、脊髓、血液、肺/气管/支气管、皮肤、脾脏
立氏立克次氏体	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、脑、脊髓、血液、肌肉、小肠、肝脏、皮肤
		斯洛伐克立克次氏体(Rickettsiaslovace)	皮肤、头颈淋巴结
斑疹伤寒立克次氏体	脑脊膜、血液、肝脏、肾脏、脑、肺/气管/支气管、脾脏
		玫瑰单胞菌属(Roseomonas spp.)	血液、腹膜、皮肤、软组织、膀胱、肾脏、输尿管
沙门氏菌属	肺/气管/支气管、胰腺、脾脏、腹内淋巴结、胃、小肠、结肠、脑脊膜、皮肤、肌肉、骨、血液、心脏
		希瓦氏菌属(Shewanella spp.)	皮肤、软组织、眼、骨、血液、腹膜

鲍氏志贺氏菌(Shigella boydii)	结肠
		痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)	结肠
弗氏志贺氏菌	结肠
		宋氏志贺氏菌	结肠
鞘氨醇杆菌属(Sphingobacteriumspp.)	脑、脑脊膜、脊髓、眼、皮肤、软组织
		鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas spp.)	血液、脑脊膜、腹膜、皮肤、软组织、肾脏、膀胱、输尿管
小螺菌(Spirillum minus)	皮肤、腋窝/腹股沟/颈部淋巴结、血液、肝脏、脾脏
		其他螺菌属(Spirillum spp.)	结肠
嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)	脑脊膜、血液、腹膜、肺/气管/支气管、眼、肾脏、膀胱、输尿管、皮肤、软组织
		念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)	皮肤、骨、血液、肺/气管/支气管、脑脊膜、脑、肝脏、脾脏
海豚链球菌(Streptococcus iniae)	皮肤、血液、软组织
		兽疫链球菌(Streptococcuszooepidemicus)	小肠、鼻咽、骨、脑脊膜、血液、头颈淋巴结
链霉菌属(Streptomyces spp.)	皮肤、软组织、肺/气管/支气管、纵隔、脑、脊髓、血液、脑脊膜
		苍白密螺旋体	鼻咽、扁桃体、口腔、脑脊膜、脑、脊髓、阴茎、外阴、阴道、肛门、宫颈、眼、血液、腹股沟和头颈淋巴结
(Tropheryma whipplei)	脑、脊髓、血液、小肠、结肠、心脏、肺/气管/支气管、眼

冢村氏菌属(Tsukamurella spp.)	皮肤、软组织、肺/气管/支气管、纵隔、脑、脊髓、血液、脑脊膜
		霍乱弧菌(Vibrio cholerae)	结肠、小肠
辛辛那提弧菌(Vibrio cincinnatiensis)	血液、脑脊膜
		美人鱼弧菌(Vibrio damsela)	皮肤、软组织
河流弧菌(Vibrio fluvialis)	小肠、结肠
		弗氏弧菌(Vibrio furnissii)	小肠、结肠
豪氏弧菌(Vibrio hollisae)	小肠、结肠、皮肤、软组织
		梅氏弧菌(Vibrio metschnikovii)	血液
副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)	结肠、小肠
		创伤弧菌(Vibrio vulnificus)	软组织、血液、皮肤
小肠结肠炎耶尔森氏菌	鼻咽、扁桃体、小肠、腹内淋巴结、结肠、肌肉、肺/气管/支气管、肝脏、脾脏、血液
		鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、腹股沟/腋窝/颈部淋巴结、口腔、扁桃体、血液、皮肤
假结核耶尔森氏菌	小肠、结肠、腹部淋巴结

[00238]在一些实施方式中，用于本发明的微生物病原体可为病毒性病原体。表4给出了病毒性病原体的示例性目录以及据报道各病毒种为病原体的组织和器官部位。因此，本发明的一个方面涉及利用对列出的病毒特异的免疫原性组合物来治疗癌症，该癌症位于表4中与特定病毒名称邻近的器官或组织内。例如，可将来自痘苗病毒或对痘苗病毒特异的抗原组合物用于治疗位于皮肤、血液组织、淋巴结、脑、脊髓、眼或心脏的癌症。

表4人的病毒性病原体及其感染部位

病毒	组织/器官部位
		痘苗病毒	皮肤、血液、淋巴结、脑、脊髓、眼、心脏
痘症病毒(variola)(天花)	皮肤、血液、淋巴结、脑
		猴痘病毒(Monkeypox)	皮肤、血液、头颈淋巴结、脑、眼、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、鼻咽
牛痘病毒(Cowpox)	皮肤、血液、淋巴结
		副痘病毒(Parapoxviruses)	皮肤
传染性软疣病毒(Molluscumcontagiosum)	皮肤
		特纳河痘病毒(Tanapox)	皮肤、血液、腋窝和腹股沟淋巴结
单纯疱疹病毒(1和2)	鼻咽、口腔、扁桃体、血液、肺/气管/支气管、胰腺、脑脊膜、脑、脊髓、腹股沟和头/颈淋巴结、阴茎、外阴、腹膜、食道、肝脏、眼、皮肤、直肠、扁桃体、纵隔、肛门、阴道、宫颈
		水痘-带状疱疹病毒	鼻咽、鼻窦、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、血液、胰腺、脑脊膜、脑、脊髓、食道、肝脏、眼、皮肤、心脏、纵隔
巨细胞病毒	鼻咽、淋巴结、扁桃体、血液、肺/气管/支气管、胰腺、腹部淋巴结、脑、脊髓、食道、小肠、结肠/直肠、眼、肝脏、心脏、皮肤、纵隔、食道
		EB病毒	鼻咽、扁桃体、口腔、淋巴结、血液、肺、腹部淋巴结、脑、脊髓、肌肉、食道、肝脏、心脏、皮肤、脾脏、肾脏、肌肉、心脏、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔

人疱疹病毒(Human herpesvirus)6	皮肤、血液、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑、脑脊膜、肝脏
		人疱疹病毒7	皮肤、脑、肝脏
人疱疹病毒8	鼻咽、扁桃体、血液、皮肤、脾脏、头和颈部淋巴结
		猿疱疹B病毒(Simian herpes Bvirus)	脑、脊髓、皮肤、血液、淋巴结
腺病毒	鼻咽、口腔、喉、气管、支气管、肺、淋巴结、脑脊膜、脑、脊髓、小肠、结肠、肝脏、腹内淋巴结、纵隔、膀胱、鼻窦、血液、输尿管、肾脏、膀胱、甲状腺、心脏
		BK病毒	肾脏
人乳头瘤病毒	皮肤、肛门、阴茎、外阴、宫颈、阴道、口腔
		乙型肝炎病毒	肝脏、胰腺、血液
丁型肝炎病毒	肝脏
		细小病毒B19	皮肤、血液、鼻咽、骨、肾脏、心脏、肝脏、脑、脑脊膜
肝脑脊髓炎病毒(Orthoreoviruses)	鼻咽、小肠、结肠、口腔、鼻窦、淋巴结、皮肤、肺/气管/支气管、脑脊膜、脑、脊髓、肝脏
		环状病毒(Orbivirus)	脑、肌肉、血液
小马病毒(Coltiviruses)	血液、皮肤、肌肉、口腔、脾脏、淋巴结、脑脊膜、脑
		轮状病毒	小肠、结肠、肝脏、血液、胰腺、鼻咽、胆管、脑脊膜、脑
甲病毒(Alphavirus)	脑、脊髓、小肠、结肠、血液、皮肤、骨
		风疹病毒	皮肤、血液、头和颈部淋巴结、脾脏、鼻咽、骨、脑、扁桃体、支气管、肝脏、心脏

黄热病病毒(Yellow fever virus)	血液、肝脏、肺/气管/支气管、肾脏、肾上腺、脾脏、淋巴结、胃、肾脏
		登革热病毒(Dengue fever virus)	血液、淋巴结、皮肤、脾脏、肌肉、肝脏、脑、鼻咽
日本脑炎病毒(Japaneseencephalitis virus)	脑、血液、脊髓
		西尼罗河脑炎病毒(West Nileencephalitis virus)	脑、血液、脊髓、肌肉、淋巴结、肝脏、脾脏、胰腺、脑脊膜
圣路易斯脑炎病毒(St.Louisencephalitis virus)	脑、血液、脊髓、脑脊膜、肌肉、鼻咽
		蜱传脑炎病毒(Tick-borneencephalitis virus)	脑、血液、脊髓、肌肉、脑脊膜
其他黄病毒	血液、脑、脑脊膜、骨、肌肉、皮肤、淋巴结
		丙型肝炎病毒	血液、肝脏
庚型肝炎病毒	肝脏
		冠状病毒	鼻咽、鼻窦、口腔、扁桃体、喉、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、小肠、结肠、扁桃体、血液
环曲病毒(Torovirus)	小肠、结肠、血液
		副流感病毒	鼻咽、鼻窦、扁桃体、口腔、喉、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、血液、纵隔
腮腺炎病毒	唾液腺、胰腺、脑、脊髓、肝脏、睾丸、血液、脑脊膜、卵巢、骨、心脏、肾脏、甲状腺、前列腺、乳房
		呼吸道合胞病毒	鼻咽、扁桃体、鼻窦、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、血液、口腔、胸膜
人偏肺病毒	鼻咽、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、扁桃体、鼻窦、纵隔、血液、口腔、胸膜、喉、眼、皮肤、小肠、结肠

麻疹病毒	鼻咽、鼻窦、血液、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、腹内淋巴结、脑脊膜、脑、脊髓、肝脏、脾脏、淋巴结、皮肤、胸腺、眼、口腔、心脏
		亨德拉病毒(Hendra virus)	脑、脑脊膜、肺/气管/支气管、肾脏、血液、肌肉
尼帕病毒(Nipah virus)	脑、脑脊膜、脾脏、淋巴结、胸腺、肺/气管/支气管、肾脏、脑、脊髓、脑脊膜、血液
		水泡性口膜炎病毒(Vesicularstomatitis virus)	血液、肌肉、口腔、扁桃体、鼻咽、淋巴结、小肠、结肠
狂犬病病毒	皮肤、脑脊膜、脑、脊髓、口腔、鼻咽、唾液腺、血液
		恐水病病毒	脑、脊髓
流感病毒	鼻咽、喉、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、肌肉、血液、纵隔、肌肉、鼻窦、扁桃体、口腔、眼、胸膜、脑、脊髓、唾液腺、甲状腺、心脏
		加利福尼亚脑炎病毒(Californiaencephalitis virus)	血液、脑、脑脊膜
汉坦病毒(Hantavirus)	血液、肾脏、眼、皮肤、口腔、肌肉、肺/气管/支气管
		其他布尼亚病毒	脑、血液、肌肉、脑脊膜、脊髓
淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒	血液、肌肉、淋巴结、皮肤、脑、脑脊膜、睾丸、骨
		拉沙病毒(Lassa virus)	鼻咽、脑、脊髓、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、肌肉、睾丸、眼、心脏
马丘坡病毒(Machupo virus)	脑、脑脊膜、血液、肌肉、眼、皮肤、淋巴结、鼻咽、小肠、结肠
		胡宁病毒(Junin virus)	脑、脑脊膜、血液、肌肉、眼、皮肤、淋巴结、鼻咽、小肠、结肠

人T-细胞亲淋巴病毒(HumanT-Cell Lymphotropic virus)	血液、皮肤、淋巴结、肌肉、眼、骨、肺、肺门淋巴结、脊髓、脑
		脊髓灰质炎病毒	鼻咽、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、小肠、颈部和腹内淋巴结、结肠、血液、肝脏、脾脏、皮肤、脑、脊髓、脑脊膜、心脏
柯萨奇病毒	鼻咽、喉、口腔、扁桃体、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、纵隔、胰腺、肌肉、脑、脑脊膜、小肠、颈部和腹内淋巴结、结肠、血液、脾脏、皮肤、眼、鼻窦、肝脏、睾丸、骨、胸膜、唾液腺、心脏
		艾可病毒	鼻咽、口腔、扁桃体、肺/气管/支气管、肺门淋巴结、肌肉、脑、脑脊膜、小肠、颈部和腹内淋巴结、结肠、血液、纵隔、脾脏、皮肤、眼、鼻窦、肝脏、胰腺、睾丸、骨、唾液腺、心脏
其他肠道病毒	肺/气管/支气管、肺门淋巴结、脑脊膜、脑、皮肤、心脏
		甲型肝炎病毒	小肠、结肠、血液、肝脏、脾脏、脑、脊髓、胆囊、胰腺、肾脏
鼻病毒	鼻咽、鼻窦、口腔、扁桃体、喉、肺/气管/支气管、肺门淋巴结
		诺罗病毒和其他嵌杯样病毒(Calicivirus)	小肠、结肠
星状病毒	小肠、结肠
		小双节RNA病毒(Picobirnavirus)	小肠、结肠
戊型肝炎病毒	肝脏、小肠、结肠、血液

[00239]表1至表4累积的信息提供了：对可用于本发明的抗原组合物制剂的微生物病原体的广泛认定，以及对其中这些微生物体为致病性的组织或器官的认定，因此其中癌症所在的组织或器官内的癌症可用抗原性制剂治疗。

[00240]在一些实施方式中，选出的用在本发明的抗原组合物中的微生物病原体可为引起要治疗的癌症所在的组织或器官内急性感染的常见病因的病原体。表5认定了这种细菌和病毒性病原体以及这些病原体通常引起感染的组织和器官。因此，在选择的实施方式中，位于表5的第1栏中确定的组织中的癌症可以用包含在表5的第2栏中列出的一种或多种致病性生物体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗。例如，位于皮肤内的癌症可以用包含一种或多种下列生物体的抗原决定簇的抗原组合物来治疗：金黄色葡萄球菌，A、B、C和G族β溶血性链球菌，白喉棒状杆菌，溃疡棒状杆菌，铜绿假单胞菌，麻疹病毒，风疹病毒，水痘-带状疱疹病毒，艾可病毒，柯萨奇病毒，腺病毒，痘苗病毒，单纯疱疹病毒或细小病毒B19。

表5：各种组织/器官部位的急性感染(细菌性和病毒性)的常见病因

[00241]在选择的实施方式中，特定的微生物病原体可适用于特定癌症的治疗，在表5中列出了所选实施方式的例子。这些是示例性的实施方式，并不是根据本发明使用的可选择的制剂的详尽目录。

[00242]通常引起特定组织或器官感染的特定微生物可根据地理位置变化。例如，结核分枝杆菌在一些地理区域和人群中是比在其他区域和人群更常见的引起肺部感染的病因，因此，尽管结核分枝杆菌在一些地理和人群组中不是常见的肺病原体而其在其他组中可能是常见的肺病原体。因此，表5不是所有地理区域和人群组的常见病原体的详尽目录。应该理解的是，本领域具备技能的临床微生物学家能够根据本发明确定特定地理区域或人群组中对于特定组织或器官的常见致病性物种。

[00243]如对患者R讨论的内容，在选择的实施方式中，选出的用于本发明的抗原组合物内的微生物病原体可为在要治疗的癌症所在的组织或器官内引起急性感染的最常见的病原体，如患者R的病例所证明的，其可以提供特别的益处。例如，对于骨癌的治疗，金黄色葡萄球菌可为选出的菌种；对于肺组织内癌症的治疗，会选择肺炎链球菌；对于乳腺癌的治疗，会选择金黄色葡萄球菌；对于肾脏或膀胱的癌症的治疗，大肠杆菌会是选出的菌种。应该理解的是，本领域的临床微生物学家能够根据本发明确定针对各个特定组织或器官最常见的致病性物种。在选择的实施方式中，仅有特定组织或器官最常见的病原体的抗原决定簇能被用于治疗该组织或器官的癌症。在可选择的实施方式中，特定组织或器官的最常见的病原体的抗原决定簇能够用于与已知在该特定组织或器官内为致病性的其他病原体组合，优选的是，其他病原体选自更常见的病原体中。

[00244]在一些实施方式中，本发明提供了其中使用了根据本发明选择的界限比例(相对于组合物中的任何其他抗原决定簇)的抗原决定簇的抗原组合物。例如，抗原组合物中可含有大于X％的来自致病性(或常见致病性或最常见致病性)物种的抗原决定簇，例如，其中X可为20、30、40、50、60、70、80、90、95或99(或20至100间的任何整数)。例如，抗原组合物中至少X％的抗原决定簇可为对微生物病原体是特异的，该病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内是致病性的(或常见致病性的或最常见致病性的)。采用另外的测量方法，在抗原组合物中可选择微生物病原体的总数的至少X％为在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内致病性(或常见致病性的或最常见致病性的)的微生物病原体。因此，在一些实施方式中，抗原组合物可主要由在癌症所在的患者体内的特定器官或组织中各自为致病性(或常见致病性的或最常见致病性的)的一种或多种微生物病原体的抗原决定簇。下列数据显示了这些选择的制剂的令人惊讶的功效：

(1)发现使用MRV(其含有许多常见的呼吸道病原体和为乳房和骨两者的最常见的病原体的金黄色葡萄球菌)对有骨转移的乳腺癌的治疗有益(见图6)。然而，生存期的益处(用MRV治疗的患者的生存期与未用MRV治疗的患者的生存期比较)是中等的(即，用疫苗治疗的患者的31个月的存活中值与未用疫苗治疗的患者的26个月的存活中值比较)。另一方面，一个用明确定向于乳腺癌和骨癌的疫苗(即，仅含有金黄色葡萄球菌，乳房和骨两者感染的最常见的病因)治疗的患者(患者R)具有显著的生存期益处，存活超过17年。在MRV中包含的不引起(或远不是常见地引起)骨感染和通常引起他处(呼吸道)感染的其他菌种似乎实质上减小了乳房和骨的癌症治疗的益处。

(2)用Respivax治疗的3B期肺癌患者的生存期(即，38个月的存活中值和40％的5年生存期)实质上大于用MRV治疗的3B期肺癌患者的生存期(即，18个月的存活中值和14％的5年生存期)。相对于MRV而言，Respivax实际上含有比MRV更高剂量的通常引起肺部感染的菌种。Respivax细菌细胞计数的67％是由通常引起肺部感染的菌种组成，而MRV细菌细胞计数的30％是由通常引起肺部感染的菌种组成。因此，含有较大比例的引起肺部感染的最常见的细菌的组合物，Respivax显示出对肺癌的治疗比MRV治疗更有效。

(3)用MRV(其不含有任何结肠病原体)治疗的4期结肠癌患者的生存期比未用疫苗治疗的患者的短。这表明使用不是来自癌症所在器官或组织内的致病性的微生物的抗原决定簇的治疗不仅是无效的，而且还可能会恶化。

本文的数据相应地提供了下面的证据：使用来自对特定器官或组织特异的微生物病原体的定向抗原组合物治疗特定器官或组织内的癌症，从致病性的，到常见致病性的，到最常见致病性的，其益处逐渐增加。

[00245]在一些实施方式中，经查阅表1至5通过选择含有在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的病原体(或抗原的抗原性成分)的疫苗，本发明包括使用批准用于其他目的的细菌或病毒型疫苗(例如，脊髓灰质炎疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗、流感病毒疫苗、乙型肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、水痘疫苗、BCG疫苗、霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、狂犬病疫苗、伤寒疫苗、黄热病疫苗、牛痘疫苗等)用作癌症治疗。例如，肺炎链球菌疫苗，完整的细胞疫苗或者由肺炎链球菌的一种或多种抗原成分(例如，肺炎球菌多糖-23价)组成的疫苗，可用于治疗任何下列部位的癌症，在表5中肺炎链球菌在该部位被列为常见的病原体：肺门淋巴结、血液系统癌症、骨、脑脊膜、脊髓、眼/眼眶、鼻窦、甲状腺、支气管、肺、胸膜或腹膜。作为另一个例子，可将乙型肝炎病毒疫苗用于治疗任意下列部位的癌症，在表4中乙型肝炎病毒在该部位被列为病原体：肝脏、胰腺或血液系统癌症。

[00246]在一些实施方式中，从本发明的范围内特别排除了选出的组合物和方法。例如，从一些实施方式中排除在下列癌症的治疗中使用下面的微生物病原体，以使要求保护的发明可以延伸至特定的实施方式(除了下列的一种或多种)：

a)例如通过注射用BCG(牛分枝杆菌)治疗胃癌和结肠癌；

b)例如通过注射用分枝杆菌w治疗肺癌；

c)例如通过注射用母牛分枝杆菌治疗非小细胞肺癌；

d)例如通过注射用短小棒状杆菌治疗黑色素流；

e)例如通过注射用酿脓链球菌治疗胃癌；

f)例如通过注射用红色诺卡氏菌治疗肺癌或急性骨髓性白血病；

g)例如通过注射用干酪乳杆菌治疗宫颈癌；

h)例如通过注射用铜绿假单胞菌治疗淋巴瘤和肺癌；

i)例如通过注射用痘苗病毒治疗黑素瘤；

j)例如通过注射用狂犬病病毒治疗黑素瘤；

k)例如通过经口施用将由下列菌种的组合抗原组成的组合物用于对动物(或，可选择地，对人)的位于肺内原发(或，可选择地，转移)癌的治疗：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌。

I)例如通过经口施用将由下列菌种的组合抗原组成的组合物用于对动物(或，可选择地，对人)的位于肺内原发(或，可选择地，转移)癌的治疗：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌；臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiella ozaenae)；草绿色链球菌。

其他实施方式

[00247]尽管本文公开了本发明的多种实施方式，但根据本领域技术人员的公知常识在本发明的范围内可以进行多种改变和改进。这些改进包括为了获得相同结果实质上以相同的方式用已知的等价物取代本发明的任何方面。数值范围包括限定范围的数字。在说明书中，词语“包含”被用作开放式术语，实质上等价于词组“包括，但不限于”，并且词语“含有”具有相同的意思。本文对文献的引用不应被理解为承认该文献是本发明的现有技术。通过引用并入本文的所有出版物(例如独立的出版物)明确地且独立地表示是以在本文完整列出的方式通过引用并入本文。本发明包括参照实施例和附图实质上为如上所述的所有实施方式和变化。

Claims (61)

1、一种配制用于治疗位于患者体内特定器官或组织内的癌症的免疫原性组合物的方法，该方法包括：

选择至少一种微生物病原体，该病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的；

制备抗原组合物，该组合物包含同时对所述微生物病原体特异的抗原决定簇；以及

配制作为能够引发免疫反应以治疗患者体内癌症的免疫原性组合物施用的抗原组合物。

2、如权利要求1所述的方法，其中，配制所述抗原组合物用于皮下注射、皮内注射或经口施用。

3、如权利要求1或2所述的方法，其进一步包括在制备所述抗原组合物前确定癌症所在的特定器官或组织的诊断步骤。

4、如权利要求1、2或3所述的方法，其中，配制所述抗原组合物用于注射从而在施用部位产生局部皮肤免疫应答。

5、如权利要求4所述的方法，其中，所述皮肤免疫应答为炎性免疫应答。

6、如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述器官或组织选自皮肤、软组织、乳房、头颈淋巴结、腋窝/手臂淋巴结、纵隔淋巴结、肺门淋巴结、腹内淋巴结、腹股沟/腿部淋巴结、血液、骨、脑脊膜、脑、脊髓、眼/眼眶、唾液腺、口腔、扁桃体、鼻窦、鼻咽、甲状腺、喉、气管、支气管、肺、胸膜、纵隔、心脏、食管、胃、小肠、结肠/直肠、肛门、会阴、肝脏、胆囊、胆管、胰腺、脾脏、肾上腺、肾脏、输尿管、膀胱、腹膜、腹膜后区、前列腺、睾丸、阴茎、卵巢/附件、子宫、宫颈、阴道、外阴中。

7、如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述癌症为具有转移部位的转移癌，并且所述器官或组织为转移部位。

8、如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述癌症为所述器官或组织内的原发癌。

9、如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，配制所述抗原组合物用于重复的皮下或皮内施用。

10、如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，配制所述抗原组合物用于在器官或组织内施用，该器官或组织不是癌症所在的器官或组织。

11、如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述微生物病原体为细菌。

12、如权利要求11所述的方法，其进一步包括灭活所述细菌来配制所述抗原组合物。

13、如权利要求11或12所述的方法，其中，所述细菌为所述特定器官或组织的内源性人源菌群的成员。

14、如权利要求13所述的方法，其中，所述细菌为呼吸系统、口腔、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、泌尿生殖(GU)系统、阴道或皮肤的内源性菌群。

15、如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述抗原组合物能够在患者体内引发对所述微生物病原体特异的免疫应答。

16、如权利要求1至12或15中任一项所述的方法，其中，所述微生物病原体为外源性菌种。

17、如权利要求1至10或15中任一项所述的方法，其中，所述微生物病原体为病毒。

18、如权利要求13所述的方法，其中，所述器官或组织为x，而所述细菌为患者的y的内源性菌群，并且：

当x为皮肤时，y为皮肤或口腔；

当x为软组织时，y为皮肤；

当x为乳房时，y为皮肤或口腔；

当x为头颈的淋巴结时，y为皮肤、呼吸系统或口腔；

当x为腋窝/手臂的淋巴结时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为纵隔的淋巴结时，y为呼吸系统、口腔或结肠；

当x为肺门的淋巴结时，y为呼吸系统；

当x为腹内淋巴结时，y为GU系统、口腔、十二指肠/空肠、回肠或结肠；

当x腹股沟/腿部淋巴结时，y为皮肤、生殖器、口腔或结肠；

当x为血液时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为骨时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为脑脊膜时，y为呼吸系统或口腔；

当x为脑时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为脊髓时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为眼/眼眶时，y为皮肤、呼吸系统、生殖器或口腔；

当x为唾液腺时，y为口腔；

当x为口腔时，y为口腔；

当x为扁桃体时，y为呼吸系统或口腔；

当x为鼻咽/鼻窦时，y为呼吸系统或口腔；

当x为甲状腺时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为喉时，y为呼吸系统或口腔；

当x为肺/支气管/气管时，y为呼吸系统；

当x为胸膜时，y为皮肤、呼吸系统、口腔或结肠；

当x为纵隔时，y为呼吸系统；

当x为心脏时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为食管时，y为胃；

当x为胃时，y为胃；

当x为小肠时，y为十二指肠/空肠或回肠；

当x为结肠/直肠时，y为结肠；

当x为肛门时，y为皮肤或结肠；

当x为会阴时，y为皮肤或结肠；

当x为肝脏时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为胆囊时，y为十二指肠/空肠；

当x为胆管时，y为十二指肠/空肠；

当x为胰腺时，y为十二指肠/空肠；

当x为脾脏时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为肾上腺时，y为皮肤、口腔或结肠；

当x为肾脏时，y为皮肤、GU系统、口腔或结肠；

当x为输尿管时，y为GU系统；

当x为膀胱时，y为皮肤、生殖器或GU系统；

当x为腹膜时，y为胃、十二指肠/空肠、回肠或结肠；

当x为腹膜后区时，y为胃、十二指肠/空肠、回肠或结肠；

当x为前列腺时，y为生殖器或GU系统；

当x为睾丸时，y为生殖器或GU系统；

当x为阴茎时，y为皮肤、生殖器或GU系统；

当x为卵巢/附件时，y为生殖器、GU系统或结肠；

当x为子宫时，y为生殖器、GU系统或结肠；

当x为宫颈时，y为生殖器、GU系统或结肠；

当x为阴道时，y为生殖器或结肠；

当x为外阴时，y为生殖器或结肠。

19、如权利要求1至18中任一项所述的方法，其进一步包括配制所述抗原组合物用于与抗炎药一起施用。

20、如权利要求19所述的方法，其中，所述抗炎药为NSAID。

21、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中至少70％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

22、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中至少90％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

23、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中100％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

24、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中至少70％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

25、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中至少90％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

26、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中100％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

27、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中微生物病原体的总数的至少70％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

28、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中微生物病原体的总数的至少90％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

29、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中微生物病原体的总数的至少70％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

30、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中微生物病原体的总数的至少90％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

31、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物中微生物病原体的总数的100％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

32、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述抗原组合物包含单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

33、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，在所述抗原组合物中至少70％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

34、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，在所述抗原组合物中至少90％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

35、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，在所述抗原组合物中100％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

36、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，制备所述抗原组合物以使该抗原组合物主要由一种或多种微生物病原体的抗原决定簇组成，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内各自为致病性的。

37、抗原组合物用于配制治疗人类患者位于组织或器官内的癌症的药剂的用途，该抗原组合物包含同时对至少一种微生物病原体特异的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

38、如权利要求37所述的用途，其中，配制所述药剂用于在施用部位以剂量间隔为1小时至1个月、经过至少2周的剂量持续时间的连续剂量施用。

39、如权利要求38所述的用途，其中，配制所述药剂以使每次的剂量在施用部位有效引起可见的局部炎性免疫应答。

40、如权利要求37、38或39所述的用途，其中，配制所述药剂用于皮内或皮下施用。

41、如权利要求37所述的用途，其中，配制所述药剂用于经口施用。

42、如权利要求37、38或40所述的用途，其中，配制所述药剂以使1至48小时内在施用部位出现可见的局部炎症。

43、如权利要求37至42中任一项所述的用途，其进一步包括使用抗炎药来治疗所述患者。

44、如权利要求43所述的用途，其中，所述抗炎药为NSAID。

45、如权利要求37至44中任一项所述的用途，其中，所述组织或器官为X，而所述微生物病原体选自由Y组成的组中，其中：

46、如权利要求37至45中任一项所述的用途，其中，所述用途不是下列用途：

a)BCG(牛分枝杆菌)的抗原决定簇通过注射用于胃癌或结肠癌的治疗；

b)分枝杆菌w的抗原决定簇通过注射用于肺癌的治疗；

c)母牛分枝杆菌的抗原决定簇通过注射用于非小细胞肺癌的治疗；

d)短小棒状杆菌的抗原决定簇通过注射用于黑素瘤的治疗；

e)酿脓链球菌的抗原决定簇通过注射用于胃癌的治疗；

f)红色诺卡氏菌的抗原决定簇通过注射用于肺癌或急性髓细胞性白血病的治疗；

g)干酪乳杆菌的抗原决定簇通过注射用于宫颈癌的治疗；

h)铜绿假单胞菌的抗原决定簇通过注射用于淋巴瘤和肺癌的治疗；

i)痘苗病毒的抗原决定簇通过注射用于黑素瘤的治疗；

j)狂犬病病毒的抗原决定簇通过注射用于黑素瘤的治疗；

k)一种组合物通过经口施用用于位于肺内的转移癌的对动物或对人的治疗，该组合物由下列菌种的组合抗原组成：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌；

I)一种组合物用于对动物或对人的治疗，例如，通过经口施用用于位于肺内的转移癌的治疗，该组合物由下列菌种的组合抗原组成：肺炎链球菌；卡他奈瑟氏球菌；酿脓链球菌；流感嗜血杆菌；金黄色葡萄球菌；肺炎克雷伯氏菌；臭鼻克雷伯氏菌；草绿色链球菌。

47、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少70％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

48、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少90％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

49、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中100％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的。

50、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少70％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

51、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少90％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

52、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中100％的抗原决定簇对微生物病原体是特异的，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

53、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中微生物病原体的总数的至少70％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

54、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中微生物病原体的总数的至少90％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

55、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中微生物病原体的总数的100％是在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为致病性的微生物病原体。

56、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少70％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

57、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中至少90％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

58、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，在所述抗原组合物中100％的抗原决定簇为单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

59、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，所述抗原组合物包含单一微生物病原体的抗原决定簇，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

60、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，所述抗原组合物主要由一种或多种微生物病原体的抗原决定簇组成，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内各自为致病性的。

61、如权利要求37至46中任一项所述的用途，其中，所述抗原组合物主要由微生物病原体的抗原决定簇组成，该微生物病原体在癌症所在的患者体内的特定器官或组织内为最常见致病性的。

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