CN105646641A

CN105646641A - 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法

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Publication number: CN105646641A
Application number: CN201610105177.7A
Authority: CN
Inventors: 赵建华; 樊怡林
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-02-26
Filing date: 2016-02-26
Publication date: 2016-06-08

Abstract

本发明提供了一种新的合成非那雄胺和度他雄胺中1，2位双键的形成方法。该工艺以过硫酸氢钾复合盐(Oxone)氧化双氢非那雄胺碘代物和双氢非度他雄胺碘代物合成非那雄胺和度他雄胺，具有反应操作简便，原料价廉易得，产率高，纯度高的特点。特别是过硫酸氢钾复合盐的无毒，稳定和易操作性更适合大规模工业化生产，避免对环境有害，价格昂贵的试剂的使用。该方法还可以应用在其他非那雄胺和度他雄胺工艺的中间体的1，2位双键的形成。本发明同时提供了一种双氢非度他雄胺的合成方法：即相应的酯原料在三溴化硼的活化下，与2，5-双(三氟甲基)苯胺一锅反应，以93％的收率得到双氢度他雄胺。

Description

非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法

技术领域

本发明涉及一种良性前列腺增生的药物合成方法。特别涉及非那雄胺和度他雄胺的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

非那雄胺(Finasteride)，商品名保列治(Proscar)，保发止(Propecia)是治疗老年良性前列腺增生(BPH)和男性脱发的有效药物。该类疾病的发病与双氢睾酮(DHT)有着紧密的联系。非那雄胺作为II型5α还原酶抑制剂，能有效抑制睾酮向双氢睾酮的转换。度他雄胺(Dutasteride)，商品名Avodart，由GSK开发，有着类似的治疗效果，但使用剂量较小。

由孕烯醇酮为原料生产非那雄胺和度他雄胺的工艺经几十年的发展已相当成熟。以更便宜易得的4-雄烯二酮(4-AD)为原料的工艺目前也在开发中。无论哪种方法和工艺路线，目标分子中1，2位双键的形成是最为关键的，因为这一过程通常出现在整个合成工艺中的最后一两步，直接影响到最终原料药的总收率和质量。目前最为有效的工业生产方法是在N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)作用下，使用2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)对双氢非那雄胺(F9)氧化脱氢形成1，2位双键(J.Amer.Chem.Soc.，1988，3318；EP0298652A2)：

该方法中使用的试剂DDQ以及反应后被还原成的2，3-二氯-5，6-二氰对苯二酚(DDQ-H₂)有较高的毒性，而且很容易残留在产品中造成产品显淡黄色。通过一般的活性碳或重结晶处理也很难除去。另一方面BSTFA价格较贵，反应后产生的含氟废液和废水也造成溶剂回收和废水处理困难。精制产品收率在70-75％。

其他的方法还包括：

(一)苯亚硒酸酐氧化法(J.Med.Chem.，1984，1690；WO2005075497A)：该方法使用有毒试剂苯亚硒酸酐，溶剂为对环境有污染的氯苯。产品需要通过柱层析分离纯化，收率低(62％)，不利于工业化生产。

(二)F9苯硫醚氧化法(WO2008101308A)：该方法使用较贵的试剂双三甲基硅基氨基锂，二苯硫醚在低温无水无氧苛刻条件下进行。两步反应总收率只有60％。

(三)F9碘代消除法(J.Org.Chem.，1993，3384；EP0473225A2；CN101486753A)：

该方法是先在三甲基氯硅烷催化下合成双氢非那雄胺碘代物(F9-I)，再用大体积强碱消除碘化氢形成1，2位双键。所得到的非那雄胺产品杂质含量很高，精制后两步反应得率在70％左右。

(四)F9碘代氧化消除法(WO200500767A；CN104004050A)：

该方法使用间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸氧化碘代物，确实能够得到相当高纯度的产品。按照欧洲药典(EP)非那雄胺三个杂质(A，B和C)的含量都可以控制在0.1％以下。

实际情况是该方法得到的产品中带来了新的未知杂质，按照未知杂质含量必须低于0.1％的原则，所得产品需要进一步的精制。非那雄胺由于结构上的原因，很容易发生与结构相似杂质共结晶现象(Org.ProcessRes.Dev.，2013，599)，通过溶剂析晶的纯化方法容易造成大量产品的损失。国际专利WO200500767A中两步总收率76％。由于反应中氧化试剂的使用当量相当大，而间氯过氧苯甲酸又很贵，生产成本相当高。过氧乙酸的价格比较低，但是过氧乙酸是易爆品，大规模生产有安全隐患问题。同时在这两篇专利中，溶剂四氢呋喃对于反应原料碘代物并不是一个很好的溶剂，饱和NaHCO₃水溶液的加入使得碘代物的溶解度进一步降低，反应是在非均相体系中进行，反应时间长，原料难以充分转化，造成最终产品的质量下降和精制困难，这个问题在放大反应规模时更突出。因此需要开发一种成本低，操作方便，产率高，纯度好，更为安全环保的工艺。

发明内容

针对以上几个工艺存在的不足，我们开发以过硫酸氢钾复合盐(Oxone)氧化双氢非那雄胺碘代物(F9-I)，高产率，高纯度得到非那雄胺。反应操作简便，原料价廉易得。特别是过硫酸氢钾复合盐的无毒，稳定和易操作性更适合大规模工业化生产。反应的选择性也相当高，未知杂质含量都符合欧洲药典(EP)标准(＜0.1％)，未检测出已知杂质B和C。杂质A的含量也可以控制在0.1％以下(EP，＜0.3％)。

该方法不仅仅适合生产非那雄胺，同样可以生产度他雄胺，默沙东工艺中的中间体(也就是EP中的杂质B)以及其他类似的3氧代4-氮杂-5-α-1-烯类甾体化合物。总反应式为：

原料碘代物是按文献的方法(J.Org.Chem.，1993，3384；EP0473225A2)合成的。反应中使用的溶剂是对碘代物溶解性更好的甲醇，乙醇，丙酮，与水的互溶性也相当好，这有利于过硫酸氢钾在反应介质中的溶解度，反应得以在3到4个小时内完成。溶剂甲醇，乙醇对氧化剂过硫酸氢钾呈反应惰性，不会被氧化或产生危险的过氧化物。丙酮在过硫酸氢钾氧化烯烃成环氧化物中被广泛用作溶剂和催化剂(J.Org.Chem.，1985，1544)。其他水溶性的醇如正丙醇，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，卤代醇如2-氯乙醇，2，2，2-三氯乙醇，2，2，2-三氟乙醇也可以作为反应溶剂，但以甲醇，乙醇或丙酮最为经济环保。

过硫酸氢钾是以复合盐(KHSO₅.1/2KHSO₄.1/2K₂SO₄)的固体或水溶液的方式加入到反应体系中。其使用量为碘代物2到10倍当量，以4到6倍当量最佳。碘代物上的碘被氧化发生消除后最终被过量的过硫酸氢钾氧化成高碘酸盐。反应中过硫酸氢钾被还原脱氧形成硫酸氢钾，体系的PH值随反应进程不断下降，反应的副产物会增加。反应体系中预加入过量的碳酸氢钠(10-15倍当量)可以控制反应体系维持在6到7左右。其他可用在该反应的氧化剂可以是专利WO200500767A中提到的过氧化氢，次氯酸钠，次溴酸钠，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，高碘酸钠，2-碘酰基苯甲酸，碘酰基苯。以过硫酸氢钾最为有效，且经济环保。

反应时间可因反应温度的不同而改变。反应温度可以在10-50℃的范围进行。在低于20℃以下，反应需要至少15小时才能完成。在高于40℃时，反应基本在半小时内结束，但产生较多的副产物。最佳的反应温度为20-30℃，反应时间为4到16个小时。

反应所得到的粗品无须脱色处理，用酒精和水重结晶精制即可得到无色晶体纯品，收率在93％左右。

另外，合成度他雄胺时，由于2，5-双(三氟甲基)苯胺中强吸电子基团三氟甲基的缘故，将17位羧基酰胺化需要更强的活化试剂。具体的度他雄胺合成工艺综述可以参照专利文献WO2013/001322A1。本发明提供一种新的一步将酯基转化成酰胺的方法。相关的参考文献有：TetrahedronLett.1977，No.48，4171；TetrahedronLett.1974，No.46，3995。具体的反应式如下：

相应的酯原料在三溴化硼的活化下，与2，5-双(三氟甲基)苯胺一锅反应，以93％的收率得到双氢度他雄胺。

使用以上方法，可以方便地高产率，高纯度得到非那雄胺，度他雄胺，以及其他工艺中合成它们的前体。两步总收率在90％左右，产品色泽好，纯度达EP标准。整体反应条件温和，工艺经济环保，适合大规模工业生产。

下面就以具体实例对本发明做进一步的技术阐明。但是本发明并不限于这些实例。

附图说明

图1本发明方法得到的非那雄胺¹HNMR谱图

图2本发明方法得到的双氢度他雄胺¹HNMR谱图

图3本发明方法得到的度他雄胺¹HNMR谱图

实施例

实施例1双氢非那雄胺碘代物的合成

氮气氛围保护下，30克双氢非那雄胺溶于300毫升干燥的二氯甲烷中，随后加入36毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反应混合物冷却至0℃，加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。白色的铵盐沉淀物随后析出，反应混合物继续搅拌20分钟。24.4克碘每隔10分钟分三次加完。0到5℃的情况下继续搅拌1个小时直到双氢非那雄胺反应完全。反应随后由50毫升10％Na₂SO₃溶液和50毫升饱和氯化钠溶液淬灭。在分离后的有机相加入50毫升甲苯后，小于40℃下减压浓缩至60毫升。150毫升石油醚慢慢滴加上述搅拌的浓缩物中，析出的淡黄色固体产品经过滤，石油醚洗涤，室温干燥至恒重：38.8克，96.7％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ5.79，5.08(eachs，each1H，NH)，4.77(dd，³J_HH＝10.5Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，2-H)，3.18(dd，³J_HH＝12.3Hz，³J_HH＝3.2Hz，1H，5α-H)，)，2.58(dd，³J_HH＝13.6Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，)，1.34(s，9H，C(CH₃)₃)，0.88(s，3H，10-CH₃)，0.67(s，3H，13-CH₃).

实施例2双氢非那雄胺碘代物的合成

氮气氛围保护下，10.00克双氢非那雄胺分散于100毫升干燥的甲苯中，随后加入12.0毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反应混合物冷却至0℃，加入6.76毫升的三甲基氯硅烷。双氢非那雄胺渐渐溶解，同时有白色的铵盐沉淀物随后析出，反应混合物继续搅拌30分钟。8.14克碘每隔20分钟分三次加完。0到5℃的情况下继续搅拌2个小时直到双氢非那雄胺反应完全。反应随后由50毫升10％Na2SO3溶液淬灭。继续搅拌约1小时，产品从反应混合液中慢慢析出。随后继续向反应混合液中滴加50毫升石油醚以充分沉淀出产品。继续室温搅拌过夜，析出的白色固体产品经过滤，石油醚洗涤，室温干燥至恒重：12.87克，96.2％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ5.79，5.08(eachbs，each1H，NH)，4.77(dd，³J_HH＝10.5Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，2-H)，3.18(dd，，³J_HH＝12.3Hz，³J_HH＝3.2Hz，1H，5α-H)，)，2.58(dd，³J_HH＝13.6Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，)，1.34(s，9H，C(CH₃)₃)，0.88(s，3H，10-CH₃)，0.67(s，3H，13-CH₃).

实施例3双氢度它雄胺的合成

将16.65克3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯溶于250毫升的二氯甲烷中，室温水(25℃)冷却下滴加18.95毫升的三溴化硼。继续室温搅拌20分钟得到透明的棕色溶液。19.5毫升2，5-双(三氟甲基)苯胺在室温水(25℃)冷却下加入上述溶液中。加热反应至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，慢慢加入50毫升水，生成的溴化氢气体导入Na₂CO₃水溶液中。继续加入200毫升的水直到所有的固体溶解并得到清晰的两相。分离出下层的二氯甲烷有机相用200毫升的水和200毫升的饱和食盐水洗后，无水Na₂SO₄干燥。经10克硅胶过滤后减压浓缩至60毫升。慢慢向上述浓缩液滴加100毫升石油醚，产品以淡黄色的固体析出，经过滤，石油醚洗涤后，空气中干燥至恒重：24.65g(93％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ8.77(s，1H，Ar-6-H)，7.72，7.44(eachd，³J_HH＝8.0Hz，each1H，Ar-4-HandAr-3-H)，7.49(bs，1H，Ar-NH)，5.83(bs，1H，NH)，3.07(dd，³J_HH＝4.0Hz，³J_HH＝12Hz，1H，5α-H)，0.91(s，3H，10-CH₃)，0.78(s，3H，13-CH₃).

¹⁹F{^１H}NMR(376MHz，CDCl₃，298K)：δ-61.19，-63.56.

实施例4双氢度它雄胺碘代物的合成

氮气氛围保护下，42.40克双氢度它雄胺溶于420毫升干燥的二氯甲烷中，随后加入36毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反应混合物冷却至0℃，加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。白色的铵盐沉淀物随后析出，反应混合物继续搅拌20分钟。24.4克碘每隔10分钟分三次加完。0到5℃的情况下继续搅拌3个小时直到双氢度它雄胺反应完全。反应随后由150毫升10％Na₂SO₃溶液和150毫升饱和氯化钠溶液淬灭。分离后的有机相小于40℃下减压浓缩后加入150毫升甲醇，继续减压浓缩除尽二氯甲烷，加入甲醇至总体积约200毫升。搅拌下300毫升水慢慢滴加到上述溶液中，析出的淡黄色固体产品经过滤，室温空气中暗处干燥至恒重：48.81克，93％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ8.77(s，1H，Ar-6-H)，7.71，7.45(eachd，³J_HH＝8.0Hz，each1H，Ar-4-HandAr-3-H)，7.49(bs，1H，Ar-NH)，5.88(bs，1H，NH)，4.78(dd，³J_HH＝10.5Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，2-H)，3.21(dd，³J_HH＝12.3Hz，³J_HH＝3.2Hz，1H，5α-H)，2.61(dd，³J_HH＝13.6Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，1-H)，0.89(s，3H，10-CH₃)，0.77(s，3H，13-CH₃).

实施例52-碘-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯的合成

参照实施例1，由20.00克3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯所得到的粗品由正丁基醋酸酯洄流精制后得到白色晶体：25.20克，92％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ6.01(s，1H，NH)4.76(dd，³J_HH＝10.0Hz，³J_HH＝8.0Hz，1H，2-H)，3.67(s，1H，-OCH₃)，3.18(dd，，³J_HH＝12.4Hz，³J_HH＝3.4Hz，1H，5α-H)，)，2.56(dd，³J_HH＝13.6Hz，³J_HH＝8.1Hz，1H，)，2.32(t，³J_HH＝9.1Hz，1H)，0.88(s，3H，10-CH₃)，0.65(s，3H，13-CH₃).

实施例6非那雄胺的合成

10.00克双氢非那雄胺碘代物和200毫升的丙酮混合好后，加入25.2克的碳酸氢钠固体。30.74克过硫酸氢钾复合盐溶于120毫升水后2小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体经100毫升水洗去大部分的无机盐后，用70毫升的二氯甲烷萃取，50毫升10％Na₂SO₃溶液洗涤后，无水Na₂SO₄干燥。浓缩除尽二氯甲烷后的粗品经15毫升酒精和45毫升水重结晶得白色晶体，过滤洗涤后60℃真空干燥得6.70克纯品。收率：90％。HPLC：99.8％。

^１HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ6.79(d，³J_HH＝8.0Hz，1H，CH＝CH)，5.81(dd，³J_HH＝8.0Hz，1H，CH＝CH)，5.56，5.08(each1H，NH)，3.32(m，1H，5α-H)，1.35(s，9H，NC(CH₃)₃)0.97(s，3H，10-CH₃)，0.69(s，3H，13-CH₃).

实施例7非那雄胺的合成

6.00克双氢非那雄胺碘代物溶于65毫升的甲醇中。随后加入10.08克的碳酸氢钠固体。22.10克过硫酸氢钾复合盐溶于90毫升水后1小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体经甲醇(2×20毫升)提取后与所得滤液合并，减压蒸流除去甲醇后，粗品以结晶的形式析出。以实施例6中后处理的方法得到4.15克白色晶体纯品。收率：93％。HPLC：99.8％。

实施例8非那雄胺的合成

2.00克双氢非那雄胺碘代物溶于20毫升的2，2，2-三氟乙醇中。随后加入3.36克的碳酸氢钠固体。6.14克过硫酸氢钾复合盐溶于24毫升水后1小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体经2，2，2-三氟乙醇中(2×10毫升)提取后与所得滤液合并，减压蒸流除去2，2，2-三氟乙醇中后，析出固体粗品。以实施例6中后处理的方法得到1.37克白色晶体纯品。收率：92％。

实施例9度他雄胺的合成

6.56克双氢度他雄胺碘代物溶于130毫升的丙酮后，加入12.60克的碳酸氢钠固体。18.44克过硫酸氢钾复合盐溶于73毫升水后2小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。减压蒸流除去丙酮后，在剩下的水相中粗品以固体析出。过滤留下的固体用50毫升的二氯甲烷萃取，20毫升10％Na₂SO₃溶液洗涤后，无水Na₂SO₄干燥。浓缩除尽二氯甲烷后的粗品经10毫升酒精和20毫升水重结晶得白色晶体，过滤洗涤后60℃真空干燥得5.02克纯品。收率：95％。HPLC：99.8％。

^１HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：)：δ8.77(s，1H，Ar-6-H)，7.73，7.45(eachd，³J_HH＝8.0Hz，each1H，Ar-4-HandAr-3-H)，7.50(bs，1H，Ar-NH)，6.80(d，³J_HH＝8.0Hz，1H，CH＝CH)，5.82(dd，³J_HH＝8.0Hz，1H，CH＝CH)，5.59(shiftdependsonthesolutioncentration，bs，1H，NH)，3.35(m，1H，5α-H)，0.98(s，3H，10-CH₃)，0.79(s，3H，13-CH₃).

实施例10度他雄胺的合成

2.91克双氢度他雄胺碘代物溶于30毫升的甲醇中。随后加入3.72克的碳酸氢钠固体。8.17克过硫酸氢钾复合盐溶于30毫升水后2小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体经甲醇(2×10毫升)提取后与所得滤液合并，减压蒸流除去甲醇后，粗品以结晶的形式析出。以实施例9中精制的方法得到2.20克白色晶体纯品。收率：94％。

实施例113-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸甲酯的合成

5.00克2-碘-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯和75毫升的甲醇混合后，加入9.15克的碳酸氢钠固体。20.08克过硫酸氢钾复合盐溶于75毫升水后2小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体经二氯甲烷(2×20毫升)提取后，20毫升10％Na₂SO₃溶液洗涤后，无水Na₂SO₄干燥。浓缩除尽二氯甲烷后的粗品经10毫升酒精和20毫升水重结晶得白色晶体，过滤洗涤后60℃真空干燥得3.28克纯品。收率：91％。

^１HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ6.79(d，³J_HH＝10.0Hz，1H，CH＝CH)，5.80(dd，⁴J_HH＝2.4Hz，³J_HH＝9.6Hz，1H，CH＝CH)，5.74(bs，1H，NH)，3.67(s，3H，-OCH₃)，3.32(m，1H，5α-H)，0.96(s，3H，10-CH₃)，0.70(s，3H，13-CH₃).

实施例123-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸的合成

4.00克2-碘-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸溶于40毫升的甲醇后，加入7.55克的碳酸氢钠固体。16.56克过硫酸氢钾复合盐溶于60毫升水后1小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌2小时直到反应完全。过滤反应混合物，过滤留下的固体用甲醇(2×10毫升)洗涤并与所得滤液合并，减压蒸流除去甲醇后，所得水相用滴加2MH₂SO₄到PH值为2。析出的白色固体经过滤，水洗后60℃真空干燥得2.59克产品。收率：91％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，296K)：δ11.36(bs，1H，OH)，7.32(bs，1H，NH)，6.79(d，³J_HH＝10.0Hz，1H，CH＝CH)，5.80(dd，⁴J_HH＝2.4Hz，³J_HH＝9.6Hz，1H，CH＝CH)，3.15(m，1H，5α-H)，0.86(s，3H，10-CH₃)，0.64(s，3H，13-CH₃)。

Claims

1.以氧化剂过硫酸氢钾复合盐(Oxone)氧化相应的碘代物合成非那雄胺和度他雄胺。

2.过硫酸氢钾是以复合盐(KHSO₅.1/2KHSO₄.1/2K₂SO₄)的固体或水溶液的方式加入到反应体系中。其使用量为碘代物2到10倍当量，以4到6倍当量最佳。

3.反应中使用的溶剂是对碘代物溶解性好的甲醇，乙醇，丙酮，正丙醇，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，卤代醇如2-氯乙醇，2，2，2-三氯乙醇，2，2，2-三氟乙醇。但以甲醇，乙醇或丙酮为优选溶剂。

4.反应体系中预加入过量的碳酸氢钠(10-15倍当量)可以控制反应体系pH维持在6到7左右，减少副反应的发生。

5.其他可用在该反应的氧化剂是过氧化氢，次氯酸钠，次溴酸钠，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，高碘酸钠，2-碘酰基苯甲酸，碘酰基苯。以过硫酸氢钾(Oxone)为优选试剂。

6.反应时间可因反应温度的不同而改变。反应温度可以在10-50℃的范围进行。最佳的反应温度为20-30℃，反应时间为4到16个小时。

7.反应所得到的粗品无须脱色处理，重结晶精制所用的溶剂是酒精和水。

8.使用权利1中的方法生产其他类似3氧代-4-氮杂-5-α-1-烯类甾体化合物：3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸甲酯和3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸。

9.由3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯，在三溴化硼的活化下，与2，5-双(三氟甲基)苯胺一锅反应，以93％的收率得到双氢度他雄胺。