CN108299540A - 一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，以提取或合成的牛磺鹅去氧胆酸为原料，通过牛磺鹅去氧胆酸的7α‑羟基选择性氧化、3α‑羟基保护、7‑羰基选择性还原、7α‑羟基磺酰化、脱磺酰化和碱解反应获得目标产物牛磺熊去氧胆酸粗品，最后通过重结晶提纯，获得高纯度的牛磺熊去氧胆酸。本发明以廉价的家禽胆汁为原料获取牛磺鹅去氧胆酸，省去了传统的将结合型牛磺鹅去氧胆酸水解，再缩合的步骤，直接获得牛磺酰胺结构；通过选择性的氧化、选择性还原及立体选择性消去获得目标构型产物；整个工艺避免了使用强碱、金属钠或高昂的催化剂，是一条相对高效和安全的化学合成路线。工艺过程具有简单可控、纯度高、高效、安全、环保、更易于产业化等优点，在制药领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料领域，具体涉及一种安全有效的牛磺熊去氧胆酸的合成方法。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)，化学名称为3α，7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等， 1991年由意大利贝思迪大药厂研制，并首次在意大利上市。目前报道的合成方法是由熊去氧胆酸和牛磺酸两部分通过酰胺键结合而成的，关键技术的区别在于使用不同的缩合剂或形成不同的活性中间体。例如以熊去氧胆酸为原料，先与氯乙酸乙酯形成混酐或活性酯，再与牛磺酸反应合成牛磺熊去氧胆酸；最近也有一些文献报道从鹅去氧胆酸先所合成牛磺鹅去氧胆酸，再通过7-羟基选择性氧化、金属钠或叔丁醇钾或雷尼镍等还原剂选择性还原7-羰基获得牛磺熊去氧胆酸，但由于金属钠的危险性，或还原剂的选择性差，限制了它的工业化应用。目前这一领域缺少安全、有效、低成本、工艺优良的牛磺熊去氧胆酸的合成方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有生产成本高、污染大、安全性差、有关物质复杂等原料药生产技术的不足，提供一种简便的牛磺熊去氧胆酸原料药的合成方法，该合成方法具有成本低廉、高效、工艺简单可控、目标产物纯度高、安全、绿色环保等优点。
为了实现本发明目的，本发明提供的一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：以提取或合成的牛磺鹅去氧胆酸为原料，通过牛磺鹅去氧胆酸的7α-羟基选择性氧化、3α-羟基保护、7-羰基选择性还原、7α-羟基磺酰化、脱磺酰化和碱解反应获得目标产物牛磺熊去氧胆酸粗品，最后通过重结晶提纯，获得高纯度的牛磺熊去氧胆酸。
进一步的，本发明提供的一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)7α-羟基选择性氧化反应：将牛磺鹅去氧胆酸溶解在有机溶剂中，加入氧化剂搅拌溶解，室温反应2-6h，除去多余的氧化剂，蒸去有机溶剂，调整水相pH为2-5，浓缩得3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(2)3α-羟基保护反应：将3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸及酰化剂溶于溶剂中，加入吡啶催化，30-90℃下反应，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，过滤，沉淀物水洗至中性，干燥得3α-烷酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(3)7-羰基选择性还原反应：将3α-烷酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂中，加入还原剂，0-50℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，调pH为3-5，过滤，沉淀物水洗至中性，干燥得3α-烷酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(4)7α-羟基磺酰化反应：将3α-烷酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸溶于吡啶中，加入磺酰化试剂，0-50℃下搅拌反应，TLC点板跟踪，待反应完全后，加入1:1盐酸水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至中性，干燥、浓缩，得3α-乙酰氧基-7α-烷磺酰氧基- 胆烷酰-N-牛磺酸；
(5)脱磺酰化反应：将3α-乙酰氧基-7α-烷磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂溶解，加入醋酸钠90-110℃加热4-6h，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤有机层，干燥，浓缩得到3α-烷酰氧基-7β-乙酰氧基-胆烷酰-N- 牛磺酸；
(6)碱解反应：将3α-烷酰氧基-7β-乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂中，加入碱， 50-100℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤有机层，干燥，浓缩得牛磺熊去氧胆酸粗品；
(7)重结晶提纯：将牛磺熊去氧胆酸粗品进一步重结晶得到高纯度牛磺熊去氧胆酸。
更进一步的，所述步骤(1)中，有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、二氯甲烷、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、三氧化铬吡啶盐酸盐或双氧水；使用N-溴代丁二酰亚胺时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6，较优的比例为 1:3；使用三氧化铬吡啶盐酸盐时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6，较优的比例为1:1.5；使用双氧水时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6，较优的比例为1:2。
更进一步的，所述步骤(2)中，酰化剂为酸酐或酰氯，优选为乙酸酐；溶剂为苯、甲苯、吡啶、乙酸酐或乙酰氯，优选为乙酸酐。
更进一步的，所述步骤(3)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃或二氧六环；还原剂为硼氢化钠；底物与还原剂的摩尔比为1:3-30，较优的比例为1:5。
更进一步的，所述步骤(4)中，磺酰化试剂为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，底物与磺酰化试剂的摩尔比为1:1-2。
更进一步的，所述步骤(5)中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；底物与溶剂的比例为每克底物5-20ml溶剂，较优的比例为每克底物10ml溶剂；底物与醋酸钠的摩尔比为1:3-10，较优的比例为1:5。
更进一步的，所述步骤(6)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；碱为氢氧化钾或氢氧化钠，底物与碱的摩尔比为1:0.5-2，较优的比例为1:1；底物与溶剂的比例是每克底物10-50ml溶剂，较优的比例是每克底物20ml溶剂。
更进一步的，所述步骤(7)中，重结晶的溶剂为水与丙酮的混合溶剂，其中水与丙酮的体积比为1:5-15，较优的比例为1:10-12。
本发明的工艺路线如下列反应式所示：
本发明的有益效果是：以廉价的家禽胆汁为原料获取牛磺鹅去氧胆酸，省去了传统的将结合型牛磺鹅去氧胆酸水解，再缩合的步骤，直接获得牛磺酰胺结构；通过选择性的氧化、选择性还原及立体选择性消去获得目标构型产物；整个工艺避免了使用强碱、金属钠或高昂的催化剂，是一条相对高效和安全的化学合成路线。工艺过程具有简单可控、纯度高、高效、安全、环保、更易于产业化等优点，在制药领域具有很好的应用前景。
具体实施方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
实施例1
(1)取鸡胆膏100g，加入500mL的水搅拌溶解，离心，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤三次(200mL*3)，收集下层溶液；滤液加入2-3倍乙醇，离心，过滤，滤液浓缩至干，加入200ml乙醇，离心，过滤，滤液用盐酸调pH至2-5，蒸干，浓缩物加入纯水溶解完全，过强酸型离子交换树脂，收集纯度为90％以上的牛磺鹅去氧胆酸组分，浓缩得纯度大于90％的目标化合物10.3g。
(2)将牛磺鹅去氧胆酸(10.0g,18.4mmol)用50mL的丙酮水溶液(丙酮(V)/水(V)＝4/1) 溶解，待溶解完全后慢慢分批加入N-溴代丁二酰亚胺(5.6g,30mmol),室温搅拌4h；取样TLC 点板，待原料点消失结束反应，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水相浓缩干得粗产物，进一步用水/丙酮(1：10(v：v))混合溶剂重结晶得3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸7.2g。
(3)将3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸(5g，10mmol)溶在10mL乙酸酐溶液中，90℃下搅拌2h，TLC监控反应进行完全后，将反应液冷至室温后倒入，倒入50ml水中，过滤，沉淀加水洗至中性，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥得3α-乙酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸4.1g。
(4)将3α-乙酰氧基-7α-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸(4.0g，7.4mmol)加入到50mL甲醇中溶解，室温搅拌，分次加入硼氢化钠(1.4g，37mmol)，搅拌8h，取样TLC点板，待反应完全后，在反应液中加入等体积的水，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，干燥，浓缩得3α-乙酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸3.8g。
(5)将3α-乙酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸(3.0g，5.6mmol)、对甲苯磺酰氯(2.1g， 11.2mmol)，8ml吡啶，室温下搅拌反应，TLC点板跟踪，待反应完全后，加入1：1盐酸水溶液稀释,乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至中性,干燥、浓缩，得白色固体3α-乙酰氧基-7α- 对甲苯磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸2.5g。
(6)将3α-乙酰氧基-7α-对甲苯磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸(2.0g,3.3mmol)加入10mlDMF中、乙酸钾,加热至80℃,搅拌，TLC点板跟踪，待反应完全后，加入30ml蒸馏水中，搅拌分散，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物为3α，7 β-二乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸粗品1.5g。
(7)3α,7β-二乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸粗品(1.2g，2mmol)加入12ml甲醇溶液溶剂，加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)，65℃回流30min，冷却至室温,加80ml水稀释,用乙酸乙酯50ml萃取2次,合并有机层,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得白色固体3 α,7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸(牛磺熊去氧胆酸),丙酮/水重结晶得白色固体0.8g。
实施例2
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)将牛磺鹅去氧胆酸(10.0g,18.4mmol)用50mL的丙酮水溶液(丙酮(V)/水(V)＝4/1) 溶解，待溶解完全后慢慢分批加入双氧水(3ml，30mmol),室温搅拌4h；取样TLC点板，待原料点消失结束反应，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水相浓缩干得粗产物，进一步用水/丙酮(1：10(v：v))混合溶剂重结晶得3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸7.3g。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例3
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)将牛磺鹅去氧胆酸(10.0g,18.5mmol)用50ml的丙酮水溶液(丙酮(V)/水(V)＝4/1) 溶解，待溶解完全后慢慢分批加入间氯过氧苯甲酸(80％，6.5g，30mmol),室温搅拌4h；取样TLC点板，待原料点消失结束反应，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水相浓缩干得粗产物，进一步用水/丙酮(1：10(v：v))混合溶剂重结晶得3α-羟基-7-羰基- 胆烷酰-N-牛磺酸7.0g。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例4
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)将牛磺鹅去氧胆酸(10.0g,18.5mmol)用50ml的丙酮水溶液(丙酮(V)/水(V)＝4/1) 溶解，待溶解完全后慢慢分批加入间氯过氧苯甲酸(80％，8g，37mmol),室温搅拌4h；取样TLC点板，待原料点消失结束反应，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水相浓缩干得粗产物，进一步用水/丙酮(1：10(v：v))混合溶剂重结晶得3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸6.9g。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例5
(1)同实施例1(1)。
(2)同实施例1(2)。
(3)将3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸(5g，9.3mmol)溶在10mL乙酰氯溶液中，室温下搅拌2-4h，TLC监控反应进行完全后，将反应液冷至室温后倒入，倒入50ml水中，过滤，沉淀加水洗至中性，得3α-乙酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸4.8g。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例6
(1)同实施例1(1)。
(2)同实施例1(2)。
(3)将3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸(5g，9.3mmol)溶在10mL苯甲酰氯溶液中，室温℃下搅拌2-4h，TLC监控反应进行完全后，将反应液冷至室温后倒入，倒入50ml水中，过滤，沉淀加水洗至中性，得3α-苯甲酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸5g。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例7
(1)同实施例1(1)。
(2)同实施例1(2)。
(3)同实施例1(3)。
(4)将3α-乙酰氧基-7α-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸(4.0g，7.4mmol)加入到50ml四氢呋喃中溶解，室温搅拌，分次加入硼氢化钠(2.8g，74mmol)，搅拌8h，取样TLC点板，待反应完全后，在反应液中加入等体积的水，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，干燥，浓缩得3 α-乙酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸3.9g。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例8
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)将3α-乙酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸(4g，6.5mmol)、甲基磺酰氯(0.9g，7.8mmol)，8ml吡啶，室温下搅拌反应，取样TLC点板，待反应完全后，加入1：1盐酸水溶液稀释,有机层用水洗至中性,干燥、浓缩，得白色固体3α-乙酰氧基-7α-甲磺酰氧基- 胆烷酰-N-牛磺酸3.2g。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例9
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)将3α-乙酰氧基-7α-对甲苯磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸(2.0g,3.3mmol)加入10mlDMF中、加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)(0.5g，3.5mmol),加热至 80℃,搅拌，TLC点板跟踪，待反应完全后，加入30ml蒸馏水中，搅拌分散，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物为3α,7β-二乙酰氧基-胆烷酰-N- 牛磺酸粗品1.3g。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例10
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)将3α,7β-二乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸(1.2g，2mmol)加入12ml乙醇中，加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)，78℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，过滤，沉淀物水洗至中性，进一步重结晶得目标产物3α,7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸。用水与丙酮的混合溶剂重结晶的牛磺熊去氧胆酸为0.8g。
实施例11
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)将3α,7β-二乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸(1.2g，2mmol)加入24ml乙醇中，加入氢氧化钠(0.8g，20mmol)，78℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，过滤，沉淀物水洗至中性，进一步重结晶得目标产物3α,7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸。用水与丙酮的混合溶剂重结晶的牛磺熊去氧胆酸为0.82g。
实施例12
(1)步骤同实施例1(1)。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)将3α,7β-二乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸(1.2g，2mmol)加入12ml甲醇中，加入氢氧化钾(0.56g，10mmol)，65℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，过滤，沉淀物水洗至中性，进一步重结晶得目标产物3α,7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸。用水与丙酮的混合溶剂重结晶的牛磺熊去氧胆酸为0.8g。
实施例13
(1)将鹅去氧胆酸(10g，25mmol)溶于50ml二氧六环中，反应温度控制在0-5℃之间，加入N-羟基丁二亚胺(3.5g，30mmol)中，搅拌，再加入N,N’-二环己基碳二亚胺(6.2g，30mmol)和催化剂4-二甲基氨基吡啶少量，维持10℃一下搅拌2h，在反应液中加入牛磺酸钠水溶液(250ml，3％)，再滴入三乙胺(8.5ml，30mmol)，继续搅拌溶液2-4h，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入HCl调节反应溶液的pH为1-2，浓缩溶剂，得19.5g牛磺鹅去氧胆酸粗品，水和丙酮(18/2)的混合溶剂中，加热至完全溶解，冷却至-5℃，静置析晶48h，过滤，滤饼用冰水洗涤，得13.5g牛磺鹅去氧胆酸。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
实施例14
(1)将鹅去氧胆酸(10g，25mmol)溶于50ml DMF中，反应温度控制在0-5℃之间，加入N-羟基丁二亚胺(3.5g，30mmol)中，搅拌，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(5.8g，30mmol)和催化剂4-二甲基氨基吡啶少量，维持10℃一下搅拌2h，在反应液中加入牛磺酸钠水溶液(250ml，3％)，再滴入三乙胺(8.5ml，30mmol)，继续搅拌溶液2-4h，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入HCl调节反应溶液的pH为1-2，浓缩溶剂，得19.5g牛磺鹅去氧胆酸粗品，水和丙酮(18/2)的混合溶剂中，加热至完全溶解，冷却至-5℃，静置析晶48h，过滤，滤饼用冰水洗涤，得13.5g牛磺鹅去氧胆酸。
(2)步骤同实施例1(2)。
(3)步骤同实施例1(3)。
(4)步骤同实施例1(4)。
(5)步骤同实施例1(5)。
(6)步骤同实施例1(6)。
(7)步骤同实施例1(7)。
经检测，上述实施例得到的牛磺熊去氧胆酸的结构确证数据如下：1H NMR(DMSO-d6)δ: 0.58(s，3H，24-CH3)，0.85(s，6H，18，19-CH3)，2.60-2.63(t，J＝7.2，2H，3,7-H)，3.25-3.30(m，4H，CH2CH2SO3H)。IR(KBr,ν/cm-1):3612,3547,3275,2973,2936,2861, 1656,1633,1364,1051。MS(APCI+)m/z:463.5[M-2H2O]+。[α]D 20+44.4°(c 2.0,EtOH)。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例，是发明人花费了大量人才财力和时间，在多次试验出来的结果，应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明构思在现有技术基础上通过逻辑分析、推理或者根据有限的实验可以得到的技术方案，均应该在由本权利要求书所确定的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：以提取或合成的牛磺鹅去氧胆酸为原料，通过牛磺鹅去氧胆酸的7α-羟基选择性氧化、3α-羟基保护、7-羰基选择性还原、7α-羟基磺酰化、脱磺酰化和碱解反应获得目标产物牛磺熊去氧胆酸粗品，最后通过重结晶提纯，获得高纯度的牛磺熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)7α-羟基选择性氧化反应：将牛磺鹅去氧胆酸溶解在有机溶剂中，加入氧化剂搅拌溶解，室温反应2-6h，除去多余的氧化剂，蒸去有机溶剂，调整水相pH为2-5，浓缩得3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(2)3α-羟基保护反应：将3α-羟基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸及酰化剂溶于溶剂中，加入吡啶催化，30-90℃下反应，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，过滤，沉淀物水洗至中性，干燥得3α-烷酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(3)7-羰基选择性还原反应：将3α-烷酰氧基-7-羰基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂中，加入还原剂，0-50℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，调pH为3-5，过滤，沉淀物水洗至中性，干燥得3α-烷酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(4)7α-羟基磺酰化反应：将3α-烷酰氧基-7α-羟基-胆烷酰-N-牛磺酸溶于吡啶中，加入磺酰化试剂，0-50℃下搅拌反应，TLC点板跟踪，待反应完全后，加入1:1盐酸水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至中性，干燥、浓缩，得3α-乙酰氧基-7α-烷磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(5)脱磺酰化反应：将3α-乙酰氧基-7α-烷磺酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂溶解，加入醋酸钠90-110℃加热4-6h，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤有机层，干燥，浓缩得到3α-烷酰氧基-7β-乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸；
(6)碱解反应：将3α-烷酰氧基-7β-乙酰氧基-胆烷酰-N-牛磺酸加入溶剂中，加入碱，50-100℃条件下搅拌，TLC检测反应基本进行完毕后，结束反应，加入3-5倍量的水，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤有机层，干燥，浓缩得牛磺熊去氧胆酸粗品；
(7)重结晶提纯：将牛磺熊去氧胆酸粗品进一步重结晶得到高纯度牛磺熊去氧胆酸。
3.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、二氯甲烷、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、三氧化铬吡啶盐酸盐或双氧水；使用N-溴代丁二酰亚胺时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6；使用三氧化铬吡啶盐酸盐时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6；使用双氧水时，牛磺鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:1-6。
4.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，酰化剂为酸酐或酰氯；溶剂为苯、甲苯、吡啶、乙酸酐或乙酰氯。
5.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃或二氧六环；还原剂为硼氢化钠；底物与还原剂的摩尔比为1:3-30。
6.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，磺酰化试剂为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，底物与磺酰化试剂的摩尔比为1:1-2。
7.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；底物与溶剂的比例为每克底物5-20ml溶剂；底物与醋酸钠的摩尔比为1:3-10。
8.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；碱为氢氧化钾或氢氧化钠，底物与碱的摩尔比为1:0.5-2；底物与溶剂的比例是每克底物10-50ml溶剂。
9.根据权利要求2所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(7)中，重结晶的溶剂为水与丙酮的混合溶剂，其中水与丙酮的体积比为1:5-15。
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