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CN105408306A - 间苯二酚衍生物及其化妆应用 - Google Patents

间苯二酚衍生物及其化妆应用 Download PDF

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CN105408306A CN201380032421.6A CN201380032421A CN105408306A CN 105408306 A CN105408306 A CN 105408306A CN 201380032421 A CN201380032421 A CN 201380032421A CN 105408306 A CN105408306 A CN 105408306A
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Abstract

本发明涉及分子式(I)所示化合物：

Description

间苯二酚衍生物及其化妆应用
本发明涉及从间苯二酚衍生的新化合物和化妆处理方法，尤其是施用此化合物使皮肤脱色及/或变白的方法。
一些人发现在其生活不同阶段其皮肤，并且尤其是手和脸的皮肤变黑和/或有更多的有色斑点，使皮肤外观呈异质性。具体地说这些斑点是因为位于皮肤表面的角质形成细胞内高浓度黑色素所致。
本发明从治疗色素斑点的角度独特地寻求高效的无害局部脱色物质的使用。
皮肤色素形成机制也就是黑色素的形成特别复杂，大致涉及下列主要步骤：
酪氨酸－－>多巴－－>多巴醌－－>多巴色素－－>黑色素
酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸：氧原子氧化还原酶EC1.14.18.1)是参与这一系列发应的必需酶。具体地说，它利用自身羟化酶的活性催化酪氨酸生成多巴(二羟基苯丙氨酸)的转化反应，利用自身氧化酶的活性催化多巴生成多巴醌的转化反应。该酪氨酸酶只有在一定生物因子作用下处于成熟状态才起作用。
一种物质如果有下列作用即可认为具有脱色素作用：直接作用于黑色素生成之处的表皮黑素细胞的活力处，和/或通过抑制参与黑色素生成的酶之一或插入作为黑色素合成顺序中化合物之一的结构类似物，从而干扰黑色素生物合成的阶段之一，使黑色素合成顺序受阻而脱色。
熊果苷和曲酸是已知用于皮肤的脱色剂。
现已探求可有效脱色尤其是优于熊果苷和曲酸的物质。
在这方面申请人公司意外发现一些衍生自间苯二酚的化合物即使在低浓度下也表现出良好的脱色活性。
本发明主题之一为下文所述分子式(I)所示新化合物。
本发明另一主题为在生理学可接受介质中、包含至少一种下文所述分子式(I)所示化合物的组合物。
本发明另一主题为使角质性物质尤其是皮肤脱色、变亮及/或变白的非治疗性化妆方法，其包括施用上述组合物。
更优选地是使皮肤脱色、变亮及/或变白的方法。
本发明也涉及分子式(I)所示化合物作为用于角质性物质尤其是皮肤的变白、变亮和/或脱色的试剂的非治疗性化妆用途。
本发明所述化合物可能有效地使人类皮肤脱色和/或变亮甚至变白。具体地说它们应用于有褐色色斑或因衰老而出现斑点的个休皮肤，或者想要应用于防止因黑色素生成所致褐色的个体皮肤。
它们也可能使非头皮毛发、睫毛或头发以及嘴唇及/或指甲脱色和/或变亮。
因此本发明主题之一为下列分子式(I)所示的新化合物：
其中：
R为氢原子或乙酰基，
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自下列自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基，不饱和(C2-C20)烷基，支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR5，
ii)-SR5，
iii)-NR6R7，
iv)-C(O)NHR6，
v)-C(O)NR6R7，
vi)-C(O)OR6，
vii)-NHC(O)NHR6，
viii)-C(O)(C1-C4)烷烃基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团进行取代；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团进行取代；
R5选自：
·H，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，
R6和R7可以相同也可以不同，其选自：
·H，
·乙酰自由基，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基或不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基；
R6和R7可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由(C1-C10)烷基进行取代；
A选自下列自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，
iii)-NR16R17，
iv)-C(O)NHR16，
v)-C(O)NR16R17，
vi)-C(O)OR16，
vii)-NHC(O)NHR16，
viii)-C(O)(C1-C4)烷基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷烃基的基团进行取代；
xi)-NH-C＝NH(NH2)(胍基)；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷烃基的基团进行取代；
d)-NR12R13；
e)-OR14；
f)-C(O)NHR14；以及
g)-C(O)(C1-C10)烷基；
R12和R13可以相同也可以不同，选自下列自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能由一至三个相同或不同的-OR15基团取代，以及
·芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代，
R12和R13可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由(C1-C10)烷基进行取代；该(C1-C10)烷基可选地可由一至三个选自羟基和(C1-C4)烷氧基的基团进行取代；
R14选自下列自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
vi)-C(O)OR16，以及
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代，以及
·芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；
R16和R17可以相同也可以不同，其选自H、乙酰自由基、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基；
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选地由(C1-C10)烷基进行取代；
R”指选自下列的自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团中断，所述基团可能由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR25，
ii)-SR25，
iii)-NR26R27，
iv)-C(O)NHR26，
v)-C(O)NR26R27，
vi)-C(O)OR26，
vii)-NHC(O)NHR26，
viii)-C(O)(C1-C4)烷基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团进行取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团进行取代；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷烃基的基团进行取代；
R25选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；
R26和R27可以相同也可以不同，其选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷烃基；
R26和R27可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由(C1-C10)烷基进行取代；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基和C(O)OT的基团进行取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C10)烷基和支链(C3-C10)烷烃基的基团；
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独的或作为混合物。
分子式(I)所示化合物的盐包含所述化合物的常规无毒盐，如由酸或碱形成的盐。
分子式(I)所示化合物的盐(当其含有可季铵化氮原子时)可以提到的包括：
a)将化合物(I)加入无机酸中获得的盐，具体地说无机酸选自盐酸、硼酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸或四氟硼酸；
b)或者将化合物(I)加入有机酸中获得的盐，具体地说有机酸选自乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、羟乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、水杨酸、酒石酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
还可以提到盐包括将分子式(I)所示化合物(当其含有酸根时)加入无机碱而得，所述无机碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、氢氧化锂以及钠、钾或钙的碳酸盐或碳酸氢盐；
或加入有机碱，如伯、仲或叔烷基铵，例如三乙胺或丁胺而获得。该伯、仲或叔烷基铵可包含一个或多个氮原子及/或氧原子，因而可以包含诸如一个或多个醇官能基团；特别地可以提到的包括2-氨-2-甲基丙醇、乙醇胺、三乙醇胺、2-(二甲氨基)丙醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇或3-(二甲氨基)丙胺。
也可以提到的包括氨基酸的盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、谷氨酸或天冬氨酸的盐。有利的是分子式(I)所示化合物(当其含有酸根时)的盐可选自碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或铵盐。
有利的是分子式(I)所示化合物(当其含有可季铵化氮原子时)的盐可选自卤化物如氯化物或溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐或酒石酸盐。
本发明所述化合物的可接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，如所述化合物制备过程中因存在溶剂而形成的溶剂化物。举例来说所述溶剂化物可以是因水或直链或支链醇类如乙醇或异丙醇存在而形成的溶剂化物。
光学异构体具体来说为对映体和非对映异构体。
本发明上下文中：
-“(Cx-Cy)烷基”指包含x～y个碳原子的烷基。此烷基可以是直链饱和的，典型地可含1～20个碳原子或1～10个碳原子。此烷基也可以是直链非饱和的，典型地可含2～20个碳原子或2～10个碳原子。它也可以是支链烷基，可典型地可含3～20个碳原子或3～10个碳原子。烷基也可以呈环状，即为环烷基，通常包括3～8个碳原子。
如无特别说明，“(Cx-Cy)烷基”指包含x～y个碳原子的饱和直链烷基。
支链或饱和直链烷基可优选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
更优选的是支链或饱和直链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基及辛基。
环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
-“(Cx-Cy)烷氧基”指分子式为-O(Cx-Cy)烷基的直链及合适的支链基团，通常包括1～8个碳原子还包括1～4个碳原子。
烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，尤其是甲氧基。
-“饱和或不饱和非芳香族杂环基”指含5～8个成环原子的单环或双环碳环基团，还包含一至三个选自N、O、S和-C(O)-的杂原子或基团。
杂环基可选自哌啶、吗啉、哌嗪及吡咯烷基。优选为哌啶环或吗啉环。
-“芳香基”指含5～12个碳原子的不饱和或部分不饱和单环或双环碳环基团。
芳香自由基可选自苯基、萘基、茚基、芴基及蒽基。优选它是苯基。
-“杂芳基”指含5～22个成环原子以及1～6个选自N、O或S原子的杂原子的稠合或非稠合多环或单环基团，其中至少一个环是芳香环。
杂芳自由基可选自呋喃基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并双三唑基、苯并吡唑基、苯并哒嗪基、苯并喹啉基、苯喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯丙噁唑基、吡啶基、四唑基、二氢噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、萘并咪唑基、萘并噁唑基、萘并吡唑基、噁唑哒嗪基、噁唑基、噁唑吡啶基、吩嗪基、酚噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑三嗪基(pyrazoyltriazyl)、吡啶基、吡啶咪唑基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻唑吡啶基、噻唑咪唑基、硫吡喃基(thiopyrylyl)、三唑基、氧蒽基及其铵盐。
分子式(I)所示化合物优选含有下列含义：
R为氢原子或乙酰基；
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自下列自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能由一至三个相同或不同的-OR5基团取代，以及
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
R5选自H和饱和直链(C1-C4)烷基；
A选自自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，
iii)-NR16R17，
iv)-C(O)NHR16，
vi)-C(O)OR16，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团进行取代；
d)-NR12R13，以及
e)-OR14；
R12和R13可以相同也可以不同，指选自下列的自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C4)烷基，以及
·苯基，其可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代；和
R12和R13可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由(C1-C10)烷基取代；该(C1-C10)烷基可选地可由一至三个选自羟基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R14选自自由基：
·-H，和
·饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由一至三个选自饱和直链(C1-C10)烷基的相同或不同基团取代，可选地由一个或多个苯自由基取代，所述苯基可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的相同或不同基团取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16和R17可以相同也可以不同，选自：
·H，
·乙酰自由基，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基，
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选地由(C1-C10)烷基进行取代；
R”选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基或支链(C3-C10)烷基，所述基团可能可选地由一至三个相同或不同的-OR25基团取代；
R25选自H或直链(C1-C10)烷基；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和C(O)OT的基团取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C6)烷基和支链(C3-C6)烷基的基团；
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独的或作为混合物。
更优选地是分子式(I)化合物具备下列含义：
R为氢原子；
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个氧原子所中断，所述基团也可能可选地由一至三个相同或不同选自羟基、甲氧基及乙氧基的基团取代；
A选自自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个氧原子所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，优选SMe，
iii)-NR16R17，
iv)-C(O)NHR16，
vi)-C(O)OR16，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，优选可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基取代的咪唑基、吲哚基或苯基，特别优选咪唑基、吲哚基或苯基，以及
x)饱和或不饱和、优选饱和的非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；
c)苯基，其可选地可由一个至三个选自羟基、甲氧基及乙氧基的基团取代；
d)-NR12R13，以及
e)-OR14；
R12和R13可以相同也可以不同，选自：
·-H，
·饱和直链(C1-C4)烷基，以及
·苯基，其可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代；R12和R13优选为氢原子或(C1-C4)烷基；
R14选自自由基：
·-H，和
·饱和直链(C1-C4)烷基，其可选地由苯基如苄基进行取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C4)烷基及支链(C3-C4)烷烃基；
R16和R17可以相同也可以不同，选自H，乙酰基，饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基，
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环包含一至三个选自N、O及-C(O)-的杂原子或基团，该杂环可选地发生(C1-C10)烷基取代；
R”选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基、或支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地由一至三个相同或不同的-OR25基团取代；
R25选自H和饱和直链(C1-C10)烷基；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和C(O)OT的基团取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C6)烷基和支链(C3-C6)烷基的基团，所述杂环优选哌啶基或吗啉基；
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的化学异构体、它们的外消旋盐，单独的或作为混合物。
优选的是分子式(I)化合物中R＝H。
分子式(I)所示化合物的数种实施方案如下：
a)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由i)羟基取代；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物1、10、12、13、17、19、20、24、26和27。
b)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，被氧原子中断且可选地由i)羟基取代；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物44、45和46。
c)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其由vi)一个或两个相同的C(O)OR16基团取代，且可选地由选自下列基团的基团取代；
ii)-SR15,
ix)苯基，其可选地由一个羟基进行取代，以及
ix)杂芳基，
R16选自H、饱和直链(C1-C10)烷烃基以及支链(C3-C10)烷基，和
R15为饱和直链(C1-C10)烷基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物5、6、7、15、16、22、38、40、41、42和47。
d)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由选自下列基团的基团取代；
iii)-NR16R17,
ix)苯基，其可选地由一个羟基和/或(C1-C8)烷氧基进行取代，以及
ix)杂芳基，其成环原子数为5～12，含有氧原子，
x)饱和杂环，成环原子数为5～8，含有一个或两个氧原子，可选地由一个或两个(C1-C4)烷基取代，
xii)(C3-C8)环烷基，
R16和R17可以相同也可以不同，选自H、饱和直链(C1-C10)烷基及乙酰基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物21、25、28、34、35、48、49和51。e)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝支链(C3-C10)烷基，其可选地由选自下列基团的基团取代；
i)-羟基,
vi)COOR16基团，R16选自H、饱和直链(C1-C10)烷基和支链(C3-C10)烷基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物2、3、4、8、9、14、18和23。
f)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，同时
A＝环状(C3-C8)烷基，或
A＝苯基，其可选地发生羟基取代；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物11、36和37。
g)R＝H，Y＝-NAR”，同时
A和R”与携带它们的氮原子形成环原子数为5～8的杂环，可选地包含氧原子，同时可选地由C(O)OT基团进行取代，T为饱和直链(C1-C10)烷基；按本实施方案特别优选的化合物为化合物29、32和39。
h)R＝H，Y＝-NAR”，同时
A为饱和直链(C1-C10)烷基，可选地由一个或两个氧原子中断，以及可选地由选自下列基团的一个或两基团取代：
i)-羟基,
vi)-COOR16，
R16为饱和直链(C1-C10)烷基，和
R”为饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由一个或两个氧原子中断，以及可选地由选自下列基团的一个或两基团进行取代：
i)-羟基,
vi)-COOR26，R26为饱和直链(C1-C10)烷基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物30、31、33和50。
j)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物43。
k)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，同时
A＝-NR12R13或
A＝-OR14,
R12和R13可以相同也可以不同，其选自自由基：
a)-H，和
b)饱和直链(C1-C10)烷基；
R14选自自由基：
a)-H，
b)发生苯基取代的饱和直链(C1-C10)烷基；
按本实施方案特别优选的化合物为化合物52、53、54和55。
l)R＝H，Y＝-OR’，
R’＝饱和直链(C1-C10)烷基或支链(C3-C10)烷基，其可选地被氧原子所中断，以及可选地由一个或两个i)羟基取代。
按本实施方案特别优选的化合物为化合物56和61。
本发明分子式(I)所示化合物的实施例整理在下面的表I中。
表1
表中的数字对应于下文实施例中所用的数字。
它们的盐、它们的溶剂化物、它们的异构体及它们的外消旋盐单独或作为混合物也形成本发明的部分。
这些化合物中本发明背景下最特别优选的是化合物1～37、39、44和56，以及它们的盐、它们的溶剂化物、它们的异构体及它们的外消旋盐，单独地或作为混合物。
本发明化合物可以按照下列方案1制备：
方案1：
方案1所示过程包含下列阶段：
a)间苯二酚(A1)与衣康酸(B)或其酐(B’)或其分子式(B1)所示酯之一进行反应，
其中R1为H、直链(C1-C6)烷基或支链(C3-C6)烷基，从而生成化合物C，
b)使该化合物C还原，从而生成中间体(III)，然后
c)然后中间体(III)与衍生物YH反应，其中Y如上定义，从而可以使用化合物(I)。
一种替代方式是将(III)用醇ROH处理从而生成化合物(IV)，然后与YH反应生成分子式(I)所示化合物。
最后一个阶段为可选地进行乙酰化反应(R＝乙酰基的分子式(I)所示化合物)。
本发明另一主题为分子式(III)所示化合物和分子式(IV)所示化合物。
其中R为H、或直链(C1-C6)烷基或支链(C3-C6)烷基。
依照前述方案，优选的是ROH为乙醇、分子式(IV)所示化合物的R自由基为乙基。
具体来说上文所述间苯二酚(A1)与衣康酸(B)或其酐(B’)或其分子式(B1)所示酯之一进行反应从而生成化合物C的反应在有机溶剂存在的情况下进行，有机溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、庚烷、异辛烷、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异十二烷及其混合物，具体反应温度为15和200℃之间，可选地在下述出版物中所述的催化剂(酸性或碱性催化剂)存在的情况下进行翻译：使用全氟化磺酸酯树脂/硅石纳米复合物作为催化剂，通过Pechmann反应的7-羟基香豆素的合成，催化作用的LauferMC,HausmannH和WF,J.,2003,218,315-320；通过固体酸催化剂的7-羟基香豆素的合成:HoefnagelA,GunneweghE,DowningR和vanBekkumH,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1995,225-226；具体说在酸性催化剂存在的情况下，如甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或磺酸，如或Amberlyst产品(由Aldrich出售)。
化合物(B1)可由已知方法在衣康酸的酸性介质中与分子式ROH所示一种或多种醇进行选择性酯化而制得，该方法见文献所述(在共轭或芳香族羧酸相对于活性炭支撑的甲磺酸存在的情况下非共轭羧酸的选择性酯化；Feng,ZeWang,Zhao,XinQi和Bi,Hua,中国科学,B系列:化学(2008),1(10),990-992/使用PTSA的双酸的有效和区域专一的酯化；Devi,A.Rama和Rajaram,S.,印度化学期刊,B部分:包括药物化学的有机化学(2000),39B(4),294-296/在芳香族或共轭的羧基存在的情况下通过非共轭羧基的选择性酯化，用于二羧酸的单甲基酯的制备的简单方法；Ram,RamN.和Meher,NabinKumar；化学研究期刊,提要(2000),(6),282-283)。
依据合成过程的一项具体实施方案，化合物C的R基团为H时，分子式(I)所示化合物按已知活化酸的方法使酸C活化而制得，活化方法具体描述于R.Larock,WileyVCHEd.所著综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)中的章节“腈、羧酸和衍生物的互相转换”。
所述酸活化方法如下：
-生成酸氯化物中间体(例如可利用亚硫酰或乙二酰氯化物，或者1-氯-N,N,2-三甲基-1-烯丙胺),
-生成混合酐中间体(例如可在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的条件下，使用C2-C6烷基氯甲酸盐，如异丁基氯甲酸盐)，
-生成异脲硫酸盐(carbamimidate)或酰基磷酸盐的中间体(例如可利用碳二亚胺或二乙基氰磷酸盐；有机合成-XI中的磷,氨基酸和肽-XXI,氰代磷酸二乙酯与羧酸的反应.羧酸酯和酰胺的新合成,四面体,32,1976,2211-2217)。
以酸形态存在的化合物C可以按照方案2所示用氯化物加以还原从而在酸处理后得到分子式(III)所示化合物。
方案2
该还原反应可以在-30℃和+60℃之间在质子溶剂或质子惰性溶剂中(四氢呋喃、二噁烷、乙醇、甲醇)与金属氢化物供体如氢硼化钠、三乙酰氧硼氢化钠或二异丁基氢化铝进行反应。
分子式(III)所示化合物与分子式YH所示化合物的反应可按方案3实施。
方案3
该反应可选地在有机溶剂尤其是四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇或乙醇存在的条件下实施，
反应可选地在催化剂存在条件下实施，催化剂可选自路易斯(Lewis)型酸性催化剂或布郎斯台德(Bronsted)型碱性催化剂，如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺，
可选地反应温度可加热到15℃和200℃之间尤其是30℃和150℃之间。
需要注意的是内酯(III)在有乙醇存在时可以与乙酯形式(III’)形成平衡。该非环式酯可与YH化合物反应而得到化合物(I)。
R为乙酰基的分子式(I)所示化合物可以由R为H的分子式(I)所示化合物乙酰化而制得。
乙酰化反应可以用乙酸酐或乙酰氯尤其是在质子惰性溶剂如甲苯、吡啶或四氢呋喃存在下实施。
根据有机合成的已知技术，通过在不能乙酰化的官能基团上利用保护基团以及然后通过去保护反应，乙酰化反应可以是选择性的。
作为R’、A和R”自由基的特性，所有这些阶段也可采用有机化学中常用的保护/去保护策略，在“有机合成中保护基团”(Greene和Wuts,WileyInterscience)著作中编录了这些策略。
另外当最终化合物(I)在A或R”自由基上有游离羧酸时，这些化合物可以用无机碱，如NaOH或LiOH在质子溶剂或质子惰性溶剂，如乙醇或四氢呋喃或水存在条件下经过皂化反应而制得，温度可在0℃和100℃之间波动。所得盐在常规无机或有机酸，如盐酸或柠檬酸存在的条件下再酸化。
依据本发明的分子式(I)所示化合物在化妆领域有非常特别的应用。
依据本发明的组合物包含在生理学可接受介质中、前文所述分子式(I)所示化合物。
术语“生理学可接受介质”理解为与人类角质物质相容的介质，如身体或脸的皮肤、嘴唇、粘膜、睫毛、指甲、头皮及/或头发。
化合物(I)在本发明组合物中的含量按重量占组合物总重量计算可占0.01％～10％之间，优选占0.1％～5％之间，尤其是0.5％～3％之间。
本发明组合物有利于地是化妆组合物：它可以包含化妆领域中常用的佐剂。
特别地可以提到的佐剂包括水、有机溶剂，尤其是C2-C6醇、油类尤其是烃油或硅油、蜡、色素、填充剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、化妆活性剂、UV隔离剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、芳香剂、杀菌剂、神经酰胺、气味吸收剂或抗氧化剂。
这些可选化妆佐剂在组合物中的比例按其重量占组合物总重的比例计算可占0.001％～80％尤其是0.1％～40％。任何情况下，这些佐剂及其比例将由本领域技术人员来选择，从而使本发明化合物的有利特性不会受到或基本不会受到这些所设想添加的不利影响。
至少一种化合物作为活性剂加入本发明组合物是有利的，该至少一种化合物选自：脱皮剂、安抚剂、有机或无机光防护剂、保湿剂、脱色剂、抗糖化剂、NO合酶抑制剂、刺激真皮或表皮大分子合成及/或抑制其分解的试剂、刺激成纤维细胞及/或角质形成细胞增殖或刺激角质形成细胞分化的试剂；肌肉松弛剂及/或皮肤松弛剂、绷紧剂、抗污染及/或自由基的试剂、作用于微循环的试剂、作用于细胞能量代谢的试剂，以及它们的混合物。
此类添加化合物实例包括：视黄醇及其衍生物，如棕榈酸视黄酯、抗坏血酸及其衍生物，如抗血酸磷酸酯镁盐和抗坏血酸糖苷、生育酚及其衍生物，如醋酸生育酚、烟酸及其前体，如烟酰胺、泛醌、谷胱甘肽及其前体，如L-2-氧代噻唑啉-4-羧酸；植物提取物，尤其是植物蛋白及其水解产物以及植物激素；海洋提取物，如藻类提取物；细菌提取物；皂素，如薯蓣皂甙元以及含相同物质的野生山药提取物、神经酰胺；羟酸，如水杨酸和5-(正-辛酰基)水杨酸；白藜芦醇；寡肽和拟二肽及其酰化衍生物，锰盐和镁盐，尤其是葡萄糖酸盐，及其混合物。
术语“脱皮剂”理解为具有如下所述作用的任意化合物：
-通过促进剥落而直接脱皮，如β-羟酸，尤其是水杨酸及其衍生物(包括5-(n-辛酰基)水杨酸)；α-羟酸，如羟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或苦杏仁酸；尿素；龙胆酸；寡岩藻糖；肉桂酸；槐(Saphorajaponica)提取物，或白藜芦醇。
-或者作用于参与脱皮或角化粒分解的酶，如糖苷酶、角质层糜蛋白酶(SCCE)或者其他蛋白酶(糜蛋白酶样的胰蛋白酶)。可以提到的试剂包括：螯合的无机盐：EDTA；N-酰基-N,N’,N’-乙二胺三醋酸；氨基磺酸化合物，尤其是N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)；2-氧代四氢噻唑-4-羧酸(丙半胱氨酸)衍生物；甘氨酸型α-氨基酸的衍生物(如EP0852949中所述物质，以及由BASF以商品名TrilonM出售的甲基甘氨酸二乙酸钠)；蜂蜜；或者糖类衍生物如O-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰葡萄糖胺。
脱皮剂在本发明组合物中的比例按其占组合物总重量的比例计算通常占0.01％～15％重量范围、优选范围0.1％～10％重量范围。
本发明组合物中可用的安抚剂包括五环三萜及含相同物质的植物提取物(如光果甘草(Glycyrrhizaglabra))，如β-甘草次酸及其盐和/或其衍生物(甘草次酸单葡糖苷酸、硬脂酰甘草次酸盐、3-(硬脂酰氧基)甘草次酸)，熊果酸及其盐、齐墩果醇酸及其盐，桦木酸及其盐，牡丹(Paeoniasuffruticosa)及/或芍药(Paeonialactijlora)的提取物，水杨酸盐尤其是水杨酸锌，来自Codif的藻糖(phycosaccharides)，一种糖海带(Laminariasaccharina)提取物，芥花油，没药醇，甘菊提取物、尿囊素，来自Seppic的SepivitalEPC(维生素E和C的磷二酯)，Ω-3不饱和油，如麝香玫瑰油、黑醋栗油、蓝蓟油或鱼油，浮游生物提取物，辛酰甘氨酸、来自Seppic的SeppicalmVG(棕榈酰脯氨酸钠和睡莲(Nymphaeaalba))，臀果木(Pygeum)提取物，齿叶乳香树(Boswelliaserrata)提取物，石胡荽(Centipedacunninghamii)提取物，向日葵(Helianthusannuus)提取物，亚麻(Linumusitatissimum)提取物，生育三烯酚类，光亮可乐果(Colanitida)提取物，胡椒醛，丁香提取物，柳兰(Epilobiumangustifolium)提取物，芦荟(aloevera)提取物，假马齿苋(Bacopamoniera)提取物，植物甾醇，考的松，氢化可的松，消炎痛和倍他米松。
安抚剂在本发明组合物中的比例按其占组合物总重量的比例计算通常占范围0.01％～15％重量、优选0.1％～10％重量。
有机光防护剂特别地选自邻氨基苯甲酸；肉桂衍生物；二苯酰甲烷衍生；水杨酸衍生物；樟脑衍生物；三嗪衍生物，如专利申请US4367390、EP863145、EP517104、EP570838、EP796851、EP775698、EP878469、EP933376、EP507691、EP507692、EP790243及EP944624中所述的那些；二苯甲酮衍生物；β,β-二苯基丙烯酸盐衍生物；苯并三唑衍生物；苯亚甲基丙二酸盐衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；双苯并噁唑(bis-benzazolyl)衍生物，如专利EP669323和US2463264中所述的，对氨基苯甲酸(PABA)衍生物，亚甲基双(羟苯基苯并三唑)衍生物，如US5237071、US5166355、GB2303549、DE19726184及EP893119等申请中所述；隔离聚合物和隔离聚硅氧烷，例如WO-93/04665申请中所述的；以及来源于α-烷基苯乙烯的二聚物，诸如专利申请DE19855649中所描述的那些；以及部花青衍生物，如WO2011/113719及FR2957251申请中所述的那些。
无机光防护剂具体来说可选自包被或非包被的金属氧化物色素或纳米色素(主要颗粒的平均大小通常为5nm～100nm之间，优选地10nm～50nm之间)，例如氧化钛(无定形或结晶的金红石型及/或锐钛矿型)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈纳米色素等已公知的UV光防护剂。常规包被试剂是氧化铝及/或硬脂酸铝。这些包被或非包被的金属氧化物纳米色素具体可见EP518772和EP518773专利申请描述。
光防护试剂在本发明组合物中的比例按其占组合物总重量的比例计算通常占范围0.1％～20％重量、优选0.2％～15％重量。
本发明组合物可以以化妆领域常用的所有剂型提供，尤其是可选地凝胶状的水溶液或水/醇溶液，可选地含两相的洗液类型分散液，水包油或油包水或多相(例如W/O/W或O/W/O)乳剂，水基凝胶、使用小球的水相中油分散液，这些小球可能是聚合的纳米颗粒，诸如纳米球体和纳米囊剂或更好地是仍为离子型及/或非离子型脂的小囊泡，或者为水基凝胶或含油凝胶。这些组合物用常规方法制备。依据本发明，组合物优选使用乳剂尤其是水包油乳剂。
本发明组合物可以组成用于护理皮肤的组合物，尤其是清洁、保护、治疗或护理脸、手、足、主要解剖学皱褶或身体的霜(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜或防晒霜)；粉底液；卸妆乳，保护性或护理身体乳液或防晒乳，或护理皮肤的洗液、凝胶或摩丝，诸如清洁洗液。
下文以非限制性实施例对本发明进行更具体的说明。
实施例1：获取中间体
1.1.获取酸性形式的C1的内酯C
装有迪安和斯塔克(DeanandStark)装置的圆底烧瓶内在有Aldrich所出售Amberlyst15树脂的条件下，间苯二酚10g与衣康酸11.8g溶于150ml甲苯/二噁烷混合物(体积比1/1)中。反应介质于100℃加热3小时。冷却后，反应粗产物过滤，滤液真空浓缩。粗产物在热条件下从乙酸乙酯重结晶。得对应于预期产物的10g白色粉末(得率为50％)。
熔点：174～175℃。1HNMR及质谱与预期产物的结构一致。
1.2.合成分子式(III)所示4-(2,4-二羟基苄基)二氢呋喃-2(3H)-酮
硼氢化钠6.8g(2当量)加入到100ml四氢呋喃中20g中间体C1的溶液中。混合物于室温搅拌5天。加入水，用乙酸乙酯将有机相提取3次。真空浓缩后将粗产物置于加热的干燥器内过夜。第二天粗产物用50ml二氯甲烷研磨。粉色沉淀形成后用垂熔玻璃滤器过滤，得到分子式(III)所示化合物，得率为77％。
1HNMR及质谱与分子式(III)所示化合物的结构一致。
分子式(III)所示化合物随后按前文方案3所述与化合物YH反应；当YH为液体如YH为胺(3当量)时分别作为反应物和溶剂，然后反应介质于60℃反应2小时。
当YH为固体时，可加入足量的甲基四氢呋喃来溶解反应介质。
反应结束时，反应介质真空浓缩。将粗产物溶于甲基四氢呋喃，用0.1N的盐酸溶液洗涤然后用水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，然后真空干燥。粗产物上色谱柱纯化得到预期产物。
下文的实施例说明后面的阶段。
实施例2：合成化合物2
圆底烧瓶中加入15g分子式(III)所示化合物和3.5当量的亮氨酸乙酯(中和前氢氯化物形式49g)。反应介质于145℃加热5小时。反应介质冷却后用乙酸乙酯稀释，取有机相先后用1N盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后真空浓缩，得橙色蜡(18g)。将其用硅柱(洗提液为二氯甲烷:甲醇9:1)纯化。收集目标组分加以浓缩，得12.8g淡黄色固体，1HNMR所测定表明其与化合物2两种非对映异构体比例为53/47的混合物一致(48％)。
1HNMR及质谱与预期非对映异构体混合物的结构一致。
实施例3：合成化合物6：
圆底烧瓶中加入1.6g分子式(IV)所示化合物和9.6g酪氨酸乙酯。反应介质于130℃加热4小时。反应介质冷却后用100ml甲醇稀释后过滤。滤液真空浓缩，所得产物上硅柱(洗提液为二氯甲烷/甲醇30/1)纯化，得到1.5g白色固体，与1HNMR所测定表明其与化合物6(得率47％)两种非对映异构体比例为55/45的混合物一致(48％)。
1HNMR及质谱与预期非对映异构体混合物的结构一致。
实施例4：合成化合物5(化合物6皂化)
在有480mg氢氧化锂存在的条件下，取1g化合物6置于5ml乙醇中。搅拌14小时后，溶剂真空浓缩，反应介质在乙酸乙酯存在的条件下用1N盐酸酸化到pH2。用乙酸乙酯两次提取水相，硫酸镁干燥，合并的有机相真空浓缩。所得粗产物上硅柱纯化(洗提液为二氯甲烷/甲醇20/1)，得260mg对应于化合物5的黄色固体(得率27％)。
1HNMR及质谱与预期产物的结构一致。
实施例5～33：化合物合成
用下表所列不同胺如上文实施例所述进行同样操作：
实施例34：非对映异构体分离及鉴定的实施例
使用制备型HPLC色谱柱分离化合物2的性能
设备：SFC-80(Thar,Waters)
柱：(R,R)WHELK-O150*250mm5μm(Regis)
柱温：40℃
流动相：CO2/异丙醇＝70/30
流速：150g/分钟
反压力：100巴
注射周期：4.4分钟
每次注射量：116mg
第一非对映异构体保留时间(2-a)：3.87min
第二非对映异构体保留时间(2-b)：4.55min
1HNMR及质谱与两种预期产物的结构一致。
实施例35：构成性黑色素生成的活性的证明
生物试验证实了分子式(I)所示化合物的脱色活性。
按照专利FR-A-2734825及R.Schmidt,P.Krien和M.Régnier,Anal.Biochem.,235(2),113-18,1996文章所述的方法测定化合物2对黑色素生成的调控作用。该试验用角质形成细胞和黑素细胞共同培养来实施。
对受试化合物进行下列测定：
通过估测亮氨酸的掺入或使用阿尔玛蓝(AlamarBlue)评价细胞毒性；
通过相对于对照的100％(对照对应于没有受试化合物所进行的试验)估测硫脲嘧啶掺入对亮氨酸掺入的比值来评价其对黑色素合成的抑制性活性。测定IC50值(使黑色素合成50％受到抑制所需要的浓度)。
同时也用已知为脱色化合物的熊果苷和曲酸进行试验。
结果对比见下表：
化合物 对共同培养物的细胞毒性 IC50
熊果苷 无细胞毒性 未达到(或>500μM)
曲酸 100μM 未达到(或>500μM)
2 无细胞毒性 1.1μM
因此本发明化合物表现出有效抑制黑色素生成，而且比熊果苷和曲酸更有效。
实施例36：化妆剂型的使用
制备皮肤用脱色凝胶，含(按重量计％)：
化合物2(实施例1)2％
卡波姆(Lubrizol的Carbopol981)1％
防腐剂适量
水适量至100％
该组合物施用于皮肤后可能使褐色斑软化。
另用化合物1制备相似的组合物。

Claims (15)

1.分子式(I)所示化合物：
其中：
R为氢原子或乙酰基，
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自下列自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基，不饱和(C2-C20)烷基，支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR5，
ii)-SR5，
iii)-NR6R7，
iv)-C(O)NHR6，
v)-C(O)NR6R7，
vi)-C(O)OR6，
vii)-NHC(O)NHR6，
viii)-C(O)(C1-C4)烷基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
R5选自：
·H，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，
R6和R7可以相同也可以不同，其选自：
·H，
·乙酰基，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基，
R6和R7可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由(C1-C10)烷基取代；
A选自下列自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，
iii)-NR16R17，
iv)-C(O)NHR16，
v)-C(O)NR16R17，
vi)-C(O)OR16，
vii)-NHC(O)NHR16，
viii)-C(O)(C1-C4)烷基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代，以及
xi)-NH-C＝NH(NH2)(胍基)；
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
d)-NR12R13；
e)-OR14；
f)-C(O)NHR14；
g)-C(O)(C1-C10)烷基；
R12和R13可以相同也可以不同，选自下列自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个相同或不同的-OR15基团取代，以及
·芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，
R12和R13可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选地由(C1-C10)烷基取代，该(C1-C10)烷基可选地由一至三个选自羟基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R14选自下列自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
vi)-C(O)OR16，以及
ix)芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，以及
·芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；
R16和R17可以相同，也可以不同，其选自H；乙酰基；饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷烃基；
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选地由(C1-C10)烷基取代；
R”选自自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR25，
ii)-SR25，
iii)-NR26R27，
iv)-C(O)NHR26，
v)-C(O)NR26R27，
vi)-C(O)OR26，
vii)-NHC(O)NHR26，
viii)-C(O)(C1-C4)烷基，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；以及
c)芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
R25选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；
R26和R27可以相同也可以不同，其选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基；
R26和R27可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由(C1-C10)烷基取代；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基和C(O)OT的基团取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C10)烷基和支链(C3-C10)烷基的基团；
及其它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们外消旋盐，单独地或作为混合物。
2.根据前述权利要求所述的化合物，其中：
R为氢原子或乙酰基；
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能可选地由一至三个相同或不同的-OR5基团取代，以及
c)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
R5选自H及饱和直链(C1-C4)烷基；
A选自自由基：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C20)烷基、不饱和(C2-C20)烷基、支链(C3-C20)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个选自N、O、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC(O)NH-的杂原子或基团所中断，所述基团也可能由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，
iii)-NR16R17，
iv)-C(O)NHR16，
vi)-C(O)OR16，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，以及
x)饱和或不饱和非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；
c)芳香基或杂芳基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C8)烷基的基团取代；
d)-NR12R13，以及
e)-OR14；
R12和R13可以相同也可以不同，选自自由基：
·-H，
·饱和直链(C1-C4)烷基，以及
·苯基，其可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代；
同时R12和R13可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选地由(C1-C10)烷基取代；该(C1-C10)烷基可选地由一至三个选自羟基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R14选自自由基：
·-H，和
·饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由一至三个选自直链(C1-C10)烷基的相同或不同基团取代，可选地由一个或多个苯基取代，所述苯基可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的相同或不同基团取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16和R17可以相同也可以不同，选自：
·H，
·乙酰基，以及
·饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基；
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可选由(C1-C10)烷基取代；
R”选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基或支链(C3-C20)烷基，所述基团可能可选
地由一至三个相同或不同的-OR25基团取代；
R25选自H和饱和直链(C1-C10)烷基；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和C(O)OT的基团取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C6)烷基和支链(C3-C6)烷基的基团；
及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独地
或作为混合物。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中：
R为氢原子；
Y为选自OR’或NAR”的自由基；
R’选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个氧原子所中断，所述基团也可能可选地由一至三个相同或不同选自羟基、甲氧基及乙氧基的基团取代；
A选自：
a)-H；
b)饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可能可选地被一至三个氧原子所中断，所述基团也可能由一至三个选自下列基团的相同或不同基团取代：
i)-OR15，
ii)-SR15，优选SMe，
iii)-NR16R17，
vi)-C(O)OR16，
ix)芳香基或杂芳基，其可选地可由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代，优选地，可选地由一个至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基取代的咪唑基、吲哚基或苯基，特别优选咪唑基、吲哚基或苯基，以及
x)饱和或不饱和、优选饱和的非芳香族(C3-C8)环烷基或杂环基，其可选地由一个至三个选自羟基、(C1-C8)烷氧基及(C1-C4)烷基的基团取代；
c)苯基，其可选地由一个至三个选自羟基、甲氧基及乙氧基的基团取代；
d)-NR12R13，以及
e)-OR14；
R12和R13可以相同也可以不同，选自：
·-H，
·饱和直链(C1-C4)烷基，以及
·苯基，其可选地由一至三个选自羟基和(C1-C8)烷氧基的基团取代；R12和R13优选为氢原子或(C1-C4)烷基；
R14选自自由基：
·-H，和
·饱和直链(C1-C4)烷基，其可选地由苯基，如苄基取代；
R15选自H、饱和直链(C1-C4)烷基及支链(C3-C4)烷基；
R16和R17可以相同也可以不同，选自H；乙酰基；饱和直链(C1-C10)烷基、不饱和(C2-C10)烷基、支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基；以及苯基(C1-C4)烷基，如苄基或吡啶基(C1-C4)烷基；
R16和R17可以与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环包含一至三个选自N、O及-C(O)-的杂原子或基团，该杂环可选地由(C1-C10)烷基取代；
R”选自自由基：
a)-H；和
b)饱和直链(C1-C10)烷基、或支链(C3-C10)烷基或(C3-C8)环烷基，
所述基团可能可选地由一至三个相同或不同的-OR25基团取代；
R25选自H和饱和直链(C1-C10)烷基；
要理解A和R”可与携带它们的氮形成饱和或不饱和非芳香族杂环，所述杂环可能可选地由选自(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和C(O)OT的基团取代，其中T为选自H、饱和直链(C1-C6)烷基和支链(C3-C6)烷基的基团，所述杂环优选哌啶基或吗啉基；
及它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独地或作为混合物。
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R＝H。
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述化合物有下列含义：
a)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由i)羟基取代；
b)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，由氧原子中断和可选地由i)羟基取代；
c)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其由vi)一个或两个相同的COOR16基团取代，且可选地由选自下列基团的基团取代；
ii)-SR15,
ix)苯基，其可选地由羟基取代，以及
ix)杂芳基，其成环原子数为5～12，含有一个或两个选自O、N或S的杂原子，
R16选自H、饱和直链(C1-C10)烷烃基以及支链(C3-C10)烷基，
R15为饱和直链(C1-C10)烷基；
d)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地由选自下列基团的基团取代；
iii)-NR16R17,
ix)苯基，其可选地由羟基和/或(C1-C8)烷氧基取代，以及
ix)杂芳基，其成环原子数为5～12，含有氧原子，
x)饱和杂环，成环原子数为5～8，含有一个或两个氧原子，可选地由一个或两个(C1-C4)烷基取代，
xii)(C3-C8)环烷基，
R16和R17可以相同也可以不同，选自H、饱和直链(C1-C10)烷基及乙酰基；
e)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和(C3-C10)烷基，其可选地由选自下列基团的基团取代；
i)羟基,
vi)COOR16基团，R16选自H、饱和直链(C1-C10)烷基和支链(C3-C10)烷基；
f)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，和
A＝环(C3-C8)烷基，或
A＝苯基，其可选地被羟基取代；
g)R＝H，Y＝-NAR”，和
A和R”与携带它们的氮原子形成环原子数为5～8的饱和杂环，可选地包含氧原子，以及可选地由C(O)OT基团取代，T为饱和直链(C1-C10)烷基；
h)R＝H，Y＝-NAR”，和
A为饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地被一个或两个氧原子所中断，和可选地由选自下列基团的一个或两基团取代：
ii)-羟基,
vi)－COOR16，
R16为饱和直链(C1-C10)烷基；和
R”为饱和直链(C1-C10)烷基，其可选地被一个或两个氧原子所中断，和可选地由选自下列基团的一个或两基团取代：
i)羟基,
vi)-COOR26，
R26为饱和直链(C1-C10)烷基；
j)R＝乙酰基，Y＝-NAR”，R”＝H，A＝饱和直链(C1-C10)烷基；
k)R＝H，Y＝-NAR”，R”＝H，以及
A＝-NR12R13或
A＝-OR14,
R12和R13，它们是相同的，其选自自由基：
a)-H，和
b)饱和直链(C1-C10)烷基；
R14选自自由基：
a)-H，
b)由苯基取代的饱和直链(C1-C10)烷基；
l)R＝H，Y＝-OR’，
R’＝饱和直链(C1-C10)烷基或支链(C3-C10)烷基，其可选地被氧原子所中断，和可选地由一个或两个i)羟基取代。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其选自下列化合物：
N-丁基-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]亮氨酸盐，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]缬氨酸盐，
N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]缬氨酸,
N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]酪氨酸,
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]酪氨酸盐,
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]甘氨酸盐,
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(1-羟基-3-甲丁基-2-基-)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(1-羟基-4-甲戊基-2-基-)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-丙丁酰胺，
N-环戊基-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺,
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(2-羟乙基)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-乙基-4-羟基丁酰胺，
N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]亮氨酸,
N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]甘氨酸,
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]苯丙氨酸盐，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-辛丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(6-甲庚基)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-戊丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-壬丁酰胺，
N-(环己甲基)-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]-D-色氨酸盐，
3-(2,4-二羟苄基)-N-(2-乙基己基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-己基-4-羟基丁酰胺，
N-(环己乙基)-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-庚基-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-(2,3-二羟丙基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-1-(吗啉-4-基)丁烷-1-酮，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N,N-双(2-羟乙基)丁酰胺,
3-(2,4-二羟苄基)-N,N-二乙基-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-1-(哌啶-1-基)丁烷-1-酮，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]-N-甲基甘氨酸盐，
N-苄基-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]丁酰胺，
N-苯基-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(4-羟苯基)丁酰胺，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]谷氨酸盐，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]脯氨酸盐，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]组氨酸盐，
乙基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]甲硫氨酸盐，
丙烷-2-基N-[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]甘氨酸盐，
4-{2-[(乙酰氧)甲基]-4-(丁氨基)-4-氧丁基}苯-1,3-二基双醋酸盐，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-(3-甲氧丙基)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-(2-乙氧乙基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丁酰胺，
乙基4-{[3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰基]氨基}丁酸盐，
3-(2,4-二羟苄基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-羟基丁酰胺，
N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N,N-双(2-甲氧基乙基)丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-N,4-二羟基丁酰胺，
N-(苄氧基)-3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰胺，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酰肼，
3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基-N’,N’-二甲基丁酰肼，
乙基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
异丙基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
丁基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
己基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
2,3-二羟基丙基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
2-甲氧基丙基3-(2,4-二羟苄基)-4-羟基丁酸盐，
及其它们的盐、它们的溶剂化物和它们的光学异构体、它们的外消旋盐，单独地或作为混合物。
7.存于生理学可接受介质中、包含前述任一项权利要求所述分子式(I)所示化合物的组合物。
8.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于：分子式(I)所示化合物以重量计算占组合物总重量的含量为0.01％～10％之间，优选0.1％～5％之间，尤其是0.5％～3％之间。
9.根据权利要求7和8所述的组合物，其特征在于：其包含至少一种佐剂，该佐剂选自水、有机溶剂、烃油、硅油、蜡、色素、填充剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、化妆活性成分、UV隔离剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、芳香剂、杀菌剂、神经酰胺、气味吸收剂及抗氧化剂。
10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的组合物，其特征在于：其包含至少一种活性剂，该活性剂选自：脱皮剂；安抚剂；有机或无机光防护剂；保湿剂；脱色剂；抗糖化剂；NO合酶抑制剂；刺激真皮或表皮大分子合成及/或抑制其分解的试剂；刺激成纤维细胞及/或角质形成细胞增殖或刺激角质形成细胞分化的试剂；肌肉松弛剂及/或皮肤松弛剂；绷紧剂；抗污染及/或自由基的试剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂，以及它们的混合物。
11.使角质物质，尤其是皮肤脱色、变亮及/或变白的非治疗性化妆方法，其包括施用权利要求7至10中任一权利要求所述的组合物。
12.根据前述权利要求所述的方法，用于使皮肤脱色、变亮及/或变白。
13.如权利要求1至6中任一权利要求所限定的分子式(I)所示化合物作为用于角质物质，尤其是皮肤的变白、变亮及/或脱色试剂的非治疗性化妆用途。
14.根据权利要求1至6中一个权利要求的分子式(I)所示化合物的制备方法，包括下列阶段：
a)间苯二酚(A1)与衣康酸(B)或其酐(B’)或其分子式(B1)所示酯之一进行反应，
其中R1为H或直链(C1-C6)烷基或支链(C3-C6)烷基，从而生成下列分子式所示化合物C，
b)使该化合物C还原，从而生成中间体(III)，
c)中间体(III)与衍生物YH反应，其中Y如权利要求1至5中任一权利要求所定义，从而可以得到化合物(I)。
15.分子式(III)及(IV)所示中间化合物：
其中R为H或直链(C1-C6)烷基或支链(C3-C6)烷基。
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