CN105026407B - β‑内酰胺酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了调节β‑内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β‑内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月7日提交的系列号为61/734,900的美国申请和2013年3月14日提交的系列号为61/783,238的美国申请的权益，各申请均通过引用而整体并入本文。
技术领域
本发明涉及含硼化合物、组合物、制剂及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗菌剂的用途。
背景技术
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。
为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力上进化。分别基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶归类为“丝氨酸”或“金属(metallo)”的。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
发明内容
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。
在一个方面，本文提供了式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、代谢物、N-氧化物或异构体：
其中：
L为键、–CR1R2–、>C＝O或＝CR1–；
M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为0、1、2、3或4；
条件是
当p为0时，则L为–CR1R2–或＝CR1–；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
CycA为任选取代的3–10元非芳族碳环，其中该非芳族碳环的任选的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
每个R1和R2独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
每个Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；
且每个Y独立地为包含1-50个选自C、N、O、S和P的非氢原子的基团。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟代、氯代、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代或氯代。在优选的实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。在优选的实施方案中，R3为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，X1和X2为–OH。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1–C4–烷基。在优选的实施方案中，Rd为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O或>SO2。在优选的实施方案中，Z为>C＝O。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，L为-CR1R2-或＝CR1-；M为-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-；m为0或1；且n为1或2。在某些实施方案中，L为键、-CR1R2-或＝CR1-；M为键或-O-；m为0；且n为1或2。在进一步的实施方案中，L为键或>C＝O；M为键或-N(R4)-；且m和n为0。在其他实施方案中，L为键；M为键；且m或n为1。在一些实施方案中，L为-CR1R2-或＝CR1-；M为键；且m和n为0。在某些实施方案中，L为–CR1R2–或＝CR1–；M为键；且m或n为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，CycA选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在某些实施方案中，CycA为环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯，其中该环己烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在其他实施方案中，CycA选自双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式–十氢化萘、反式–十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷。在优选的实施方案中，CycA为环丁烷、环戊烷和环己烷。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，至少一个Y选自基团氟代、氯代、溴代、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、＝O、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
每个T独立地选自吡啶-1-基、嘧啶-1-基和噻唑-3-基；
每个Q独立地为药学上可接受的抗衡离子；且
每个v独立地为1、2、3或4；
或者Y与其所连接的碳原子一起形成任选取代的螺-碳环或任选取代的螺-杂环；
或者两个Y与其所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
每个R6和R7独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5、-C(O)OR5、-C(O)NR4R5、-C(N＝R5)NR4R5-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
每个R9独立地为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，至少一个Y包含1-6个碱性氮原子。在一些实施方案中，至少一个Y包含1、2或3个碱性氮原子。在一些实施方案中，至少一个Y包含2个碱性氮原子。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，至少一个Y选自氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基、＝O、-OH、-OR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基和-O(CR6R7)vO-杂环基。在某些实施方案中，至少一个Y选自氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基和-NR4(CR6R7)v杂环基。在进一步的实施方案中，至少一个Y选自-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-杂芳基-C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在优选的实施方案中，至少一个Y选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。
在一些实施方案中，p为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地选自氢、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基和任选取代的杂环基。在优选的实施方案中，R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、
任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任选取代的杂环基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环。在优选的实施方案中，R6和R7独立地为氢、氟代或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，。在一些实施方案中，在一些实施方案中，Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5。在一些实施方案中，Y为-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，Y为-NR4R5。在其他实施方案中，Y为-NR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，Y为-(CR6R7)vNR4R5。在一些实施方案中，Y为–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，v为1。在一些实施方案中，每个R4和R5选自H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4、R6和R7为H。
在式I或式Ia的化合物的某些实施方案中，所述化合物选自由以下结构所代表的基团：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、代谢物、N-氧化物或异构体，其中该化合物以根据式I且如以上结构所示的闭合、环状形式、根据式Ia的开放、非环状形式或其混合物存在。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一种结构所代表的立体异构体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一种结构所代表的立体异构体的对映体。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一种结构所代表的立体异构体的非对映体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一种结构所代表的立体异构体的对映体和/或非对映体的混合物。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一种结构所代表的立体异构体的外消旋物。
在另一个方面中，本文提供了包含本文所述的式I或式Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、代谢物、N-氧化物或异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在进一步的方面中，本文提供了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，任选地与β-内酰胺抗生素联合。在某些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物联合β-内酰胺抗生素。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
β-内酰胺酶基于其氨基酸序列一般分为4类：Ambler类别A、B、C和D。A、C和D类的酶是活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而B类酶是Zn依赖性的。更新一代的头孢菌素和碳青霉烯部分地基于其避开早期丝氨酸基β-内酰胺酶变体的灭活效应的能力而开发。但是，近来新形式的丝氨酸基β-内酰胺酶—例如A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)、A类碳青霉烯酶(例如，KPC-2)、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶(AmpC、CMY等)和D类苯唑西林酶—以及B类金属-β-内酰胺酶(例如VIM、NDM)的猛增已经开始减少β-内酰胺抗生素家族(包括较新一代β-内酰胺药物)的实用性，导致严重的医疗问题。实际上，分类的丝氨酸基β-内酰胺酶的数目已经从二十世纪70年代的少于10种爆发增长至超过750种变体(参见，例如Jacoby和Bush,“Amino Acid Sequences for TEM,SHV and OXA Extended-Spectrum and InhibitorResistantβ-Lactamases”，在Lahey Clinic网站上)。
在二十世纪70年代和80年代开发了可商购的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦)以解决临床上相关的β-内酰胺酶(例如，青霉素酶)。这些β-内酰胺酶抑制剂对现在临床上出现的β-内酰胺酶(基于丝氨酸和基于金属两者)的多样性具有较差的活性。此外，这些酶抑制剂仅作为与青霉素衍生物的固定组合是可用的。与头孢菌素(或碳青霉烯)的组合均不是临床上可用的。这一事实，与较新一代头孢菌素和碳青霉烯的增加的使用相结合，正在推动新β-内酰胺酶变体(ESBL、碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类、D类苯唑西林酶等)的选择和传播。尽管保持了对ESBL的良好抑制活性，但遗留下来的β-内酰胺酶抑制剂对新A类和B类碳青霉烯酶、对染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶以及对许多D类苯唑西林酶是基本上无效的。
为了解决此日益增长的治疗上的弱点，以及因为有三个主要分子类别的丝氨酸基β-内酰胺酶和一个主要类别的金属-β-内酰胺酶，并且这些类别中的每一个包含显著数目的β-内酰胺酶变体，我们已经确定了用于开发具有广谱功能性的新型β-内酰胺酶抑制剂的方法。尤其是，我们已经确定了用于开发对丝氨酸基β-内酰胺酶和金属基β-内酰胺酶均具有活性的化合物的方法。本发明的化合物显示在全部四个主要类别的β-内酰胺酶中均具有强活性。
本发明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是β-内酰胺酶抑制剂和抗菌化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可以单独地以及与β-内酰胺抗生素联合地用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性细菌感染。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。
定义
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员将会理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况中，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另外要求，贯穿本说明书和其后的权利要求，用语“包含”及其变化形式，例如“含有”和“包括”，被解释为开放的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的标题仅是为了方便起见，并非解释所要求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”，意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在贯穿本说明书各处中的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的出现不必全部是指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附的权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。还应指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力，或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。关于本发明适用的抗生素的实例包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺功能性的具有抗生性质的化合物。关于本发明可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素、头孢菌素、青霉烯、碳青霉烯和单环内酰胺。
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括在监视β-内酰胺酶命名的正在运行的网站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification of□β-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中公开的那些。在此特别感兴趣的β-内酰胺酶包括在细菌中发现的β-内酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亚类在内的A类β-内酰胺酶、诸如VIM的B类β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶(染色体和质粒介导的)和D类β-内酰胺酶。术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50％抑制浓度下的抑制优选在等于或低于约100微克/mL，或等于或低于约50微克/mL，或等于或低于约25微克/mL的浓度下实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中。
如本文所用的，下面的术语具有以下的含义，除非另外指明：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”或“腈”是指-CN基团。
“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“肟”是指＝N-OH取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指具有1至约10个碳原子，更优选1至6个碳原子的任选取代的直链的或任选取代的支链的饱和烃单价基团，其中烷基残基的sp3-杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指该烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。除非在本说明书中另外特别指定，烷基可以任选地如下所述取代，例如用氧代、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、亚烷基、炔基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基等取代。
“烯基”是指具有1个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，其中烯基残基的sp2-杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。基团可以围绕双键呈顺式或反式构象，并应该理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指该烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烯基”的出现。
“炔基”是指具有1个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指该炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“炔基”的出现。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链。除非在本说明书中另外特别指出，亚烷基基团可以任选地如下所述取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的烷基基团。除非在本说明书中另外特别指出，烷氧基基团可以任选地如下所述取代。
“芳基”是指衍生自包含氢、6-30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系。芳基基团包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环体系的芳基基团。除非在本说明书中另外特别指出，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如，在“芳烷基”中)意在包括被任选取代的芳基基团。
“环烷基”或“碳环”是指稳定的、非芳族单环或多环碳环环，其可以包括饱和的或不饱和的稠环或桥环体系。代表性环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外特别指出，环烷基或碳环基团可以任选被取代。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下部分： 等。
“芳烷基”是指–(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的芳基。
“环烷基烷基”是指–(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的环烷基；例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基等。
“稠合的”是指稠合至现有环结构的本文描述的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，变为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷基基团可以任选被取代。
“卤代烷氧基”类似地是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的卤代烷基基团。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷氧基基团可以任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环环”或“杂环”是指包含2至23个碳原子与1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3元至24元非芳族环基团。除非在说明书中另外特别地指出，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于，氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非在说明书中另外特别地指出，杂环基基团可以任选地被取代。杂环烷基基团，也称作非芳族杂环，其说明性实例包括：
等。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指出，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在说明书中另外特别地指出，杂环烷基基团可以任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳环的5元至14元环系基团。对于本发明而言，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系；且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特别地指出，杂芳基基团可以任选地被取代。
所有上述基团可以是取代的或未取代的。如本文中使用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可以被进一步官能化，其中至少一个氢原子被连接至非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中特别地指出，取代的基团可以包括一个或多个选自以下的取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如以下的基团中的硅原子：三烷基硅烷基基团、二烷基芳基硅烷基基团、烷基二芳基硅烷基基团、三芳基硅烷基基团，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被连接至杂原子的更高价键(例如，双键或三键)所替代，该杂原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，以及诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的任何上述基团。在前文中，Rg和Rh是相同或不同的，并独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可以任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团可以被取代为包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基基团可以被一个或多个内部氧原子取代以形成醚或聚醚基团。类似地，烷基基团可以被一个或多个内部硫原子取代以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代与单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，其转而被定义为包括任选取代的烷基基团，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最大约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
个体(例如，哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病况(例如，病况没有恶化)或减轻病况。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体患有细菌感染时施用本文描述的组合物)。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的准确比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互变的一些实例包括：
本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文中使用的术语“代谢的”是指特定物质通过其被生物体改变的过程(包括但不限于，水解反应和酶催化的反应，诸如氧化反应)的总和。因此，酶可以产生针对化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转变。关于代谢的更多信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或者通过在体外将化合物与肝细胞一起孵育并分析所得化合物来鉴定。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成并且对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。
化合物
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一个方面中，本文提供了式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、代谢物、N-氧化物或异构体：
其中：
L为键、–CR1R2–、>C＝O或＝CR1–；
M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为0、1、2、3或4；
条件是
当p为0时，则L为–CR1R2–或＝CR1–；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
CycA为任选取代的3–10元非芳族碳环，其中该非芳族碳环的任选的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
每个R1和R2独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
每个Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；
且每个Y独立地为包含1-50个选自C、N、O、S和P的非氢原子的基团。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟代、氯代、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代或氯代。在优选的实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。在优选的实施方案中，R3为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，X1和X2为–OH。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1–C4–烷基。在一些实施方案中，Rd为甲基。在优选的实施方案中，Rd为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O或>SO2。在优选的实施方案中，Z为>C＝O。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，L为-CR1R2-或＝CR1-。在某些实施方案中，L为键。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，M为-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-。在某些实施方案中，M为键或-O-。在进一步的实施方案中，M为键。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，m为0或1。在某些实施方案中，m为0。在其他实施方案中，m为1。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，n为1或2。在某些实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，m和n为0。在某些实施方案中，m或n为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，L为-CR1R2-或＝CR1-；M为-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-；m为0或1；且n为1或2。在某些实施方案中，L为键、-CR1R2-或＝CR1-；M为键或-O-；m为0；且n为1或2。在进一步的实施方案中，L为键或>C＝O；M为键或-N(R4)-；且m和n为0。在一些实施方案中，L为>C＝O；M为-N(R4)-；且m和n为0。在某些实施方案中，L为键；M为键；且m和n为0。在其他实施方案中，L为键；M为键；且m或n为1。在一些实施方案中，L为-CR1R2-或＝CR1-；M为键；且m和n为0。在某些实施方案中，L为–CR1R2–或＝CR1–；M为键；且m或n为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，CycA选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在某些实施方案中，CycA为环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯，其中该环己烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在其他实施方案中，CycA选自双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式–十氢化萘、反式–十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷。在一些实施方案中，CycA为环戊烷。在优选的实施方案中，CycA为环己烷。在一些实施方案中，CycA为与一个Y和L共价键合的环己烷；所述共价键为1,4-反式布置。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个Y选自氟代、氯代、溴代、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、＝O、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
每个T独立地为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的抗衡离子；且
每个v独立地为1、2、3或4；
或者Y与其所连接的碳原子一起形成任选取代的螺-碳环或任选取代的螺-杂环；
或者两个Y与其所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
每个R6和R7独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5、-C(O)OR5、-C(N＝R5)NR4R5、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
且每个R9独立地为任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，至少一个Y选自氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基、＝O、-OH、-OR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基和-O(CR6R7)vO-杂环基。在某些实施方案中，至少一个Y选自氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基和-NR4(CR6R7)v杂环基。在进一步的实施方案中，至少一个Y选自-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-杂芳基-C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在特定实施方案中，至少一个Y为2-(NR4R5)-吡啶基、2-(NR4R5)-嘧啶基、2-(NR4R5)-噻唑基、2-(NR4R5)-咪唑基、3-(NR4R5)-吡唑基、3-(R4R5N)-异噻唑基、2-(R4R5N)-噁唑基、哌啶、吡咯烷、4-氨基-哌啶基、3-氨基-吡咯烷基、哌嗪或4-甲醛肟-哌嗪基。在优选的实施方案中，至少一个Y选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。
在一些实施方案中，p为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为2。在其他实施方案中，p为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基和任选取代的杂环基。在优选的实施方案中，每个R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任选取代的杂环基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环。在优选的实施方案中，每个R6和R7独立地为氢、氟代或任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任选取代的杂环基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环。在优选的实施方案中，R6和R7独立地为氢、氟代或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5。在一些实施方案中，Y为-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，Y为-NR4R5。在其他实施方案中，Y为-NR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，Y为-(CR6R7)vNR4R5。在一些实施方案中，Y为–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，v为1。在一些实施方案中，每个R4和R5选自H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4、R6和R7为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个Y被定义为包含非氢原子。例如，在一些实施方案中，每个Y包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36、40、50或60个非氢原子。在一些实施方案中，每个Y包含少于50、40、36、32、28、24、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2个非氢原子。在一些实施方案中，每个Y独立地为包含1-50个非氢原子的基团。在一些实施方案中，非氢原子是任何不是氢原子的原子。在一些实施方案中，非氢原子是常见于有机分子中的原子。在一些实施方案中，非氢原子是选自C、N、O、S和P的原子。在一些实施方案中，每个Y独立地为包含1-50个选自C、N、O、S和P的非氢原子的基团。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个Y以其分子式来定义。例如，在一些实施方案中，每个Y具有式CwHxNyOz；其中每个w独立地为0-30；每个x独立地为1-69；每个y独立地为1-8；且每个z独立地为0-10。在一些实施方案中，每个Y具有式CwHxNyOz；其中每个w独立地为0-10；每个x独立地为1-25；每个y独立地为1-4；且每个z独立地为0-3。在一些实施方案中，每个y为2。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个Y以其分子量来定义。在一些实施方案中，每个Y具有小于例如500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、75、70或50道尔顿的分子量。在一些实施方案中，每个Y具有小于200道尔顿的分子量。在一些实施方案中，每个Y具有小于150道尔顿的分子量。在一些实施方案中，每个Y具有30至280道尔顿的分子量。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个Y以其所包含的碱性氮原子的数目来定义。例如，每个Y可以包含10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0个碱性氮原子。在一些实施方案中，每个Y包含1-6个碱性氮原子。在一些实施方案中，每个Y包含1、2或3个碱性氮原子。在一些实施方案中，每个Y包含2个碱性氮原子。在一些实施方案中，至少一个Y包含1-6个碱性氮原子。在一些实施方案中，至少一个Y包含1、2或3个碱性氮原子。在一些实施方案中，至少一个Y包含2个碱性氮原子。碱性氮原子是在基本上为中性的水性缓冲液中能够至少部分地被质子化的氮原子。例如，碱性氮原子可以是胺基团的氮原子或诸如烷基胺、环烷基胺、杂环烷基、包含氮的杂芳基、脒或胍等官能团中的氮原子。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为包含2个碱性氮原子的基团。在一些实施方案中，该碱性氮原子各自为胺基团和脒基团、胍基团、杂环烷基和杂芳基或烷基氨基内的原子。在一些实施方案中，Y包含两个胺基团。在一些实施方案中，Y包含两个胍基团。在一些实施方案中，Y包含胺基团和胍基团。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y具有式CwHxNyOz；其中w为0-10；x为1-25；y为1-4；且z为0-3。在一些实施方案中，y为2。在一些实施方案中，y为4。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y具有30至280道尔顿的分子量且Y包含至少1个碱性氮原子。在一些实施方案中，Y具有30至280道尔顿的分子量且Y包含至少2个碱性氮原子。在一些实施方案中，Y为包含2个氨基的烷基基团且Y具有30至280道尔顿的分子量。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v为2。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地选自H、甲基或OH。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地为H或甲基。在一些实施方案中，每个R6和R7为H。在一些实施方案中，每个R4为H。在一些实施方案中，R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基和H。在一些实施方案中，每个R4、R6和R7为H且R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为H或任选取代的C1-C3烷基；每个R6和R7为H；且R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R5为胍基团。在一些实施方案中，R5为脒基团。在一些实施方案中，CycA为反式-1,4-环己基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为-NR4R5。在一些实施方案中，R4和R5各自选自H、胍、脒、任选取代的烷基和杂环烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自为H。在一些实施方案中，R5为脒基团。在一些实施方案中，R5为胍基团。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为–(CR6R7)vNR4R5；且v为1或2。在一些实施方案中，R4和R5各自选自H、胍、脒、任选取代的烷基和杂环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H；且R4和R5各自为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5；且v为1或2。在一些实施方案中，R4和R5各自选自H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H；且R4和R5各自为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，v为1；R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5；且v为2。在一些实施方案中，R4和R5各自选自H、任选取代的烷基和杂环烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为H；且R4和R5各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为H；且R4和R5各自为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为H或甲基；且R4和R5各自为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为1,4-环己基；且Y为–(CR6R7)v；v为1或2；每个R7为H或甲基；且至少一个R6为-C(N＝R5)NR4R5。在一些实施方案中，每个R4和R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4和R5选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4和R5选自H和甲基。在一些实施方案中，每个R4和R5为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH，Z为>C＝O；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v为2；每个R6和R7独立地选自H、甲基或OH；每个R4为H；R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基；且CycA为任选取代的3–10元非芳族碳环，其中该非芳族碳环的任选的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在一些实施方案中，CycA选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在某些实施方案中，CycA为环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯，其中该环己烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在其他实施方案中，CycA选自双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式–十氢化萘、反式–十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷。在一些实施方案中，CycA为环戊烷。在优选的实施方案中，CycA为环己烷。在一些实施方案中，CycA为与一个Y和L共价键合的环己烷；所述共价键为1,4-反式布置。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3为H；X1为OH；X2当存在时为OH；n为0；m为1；p为1；M和L各自为键；R1和R2各自为H；CycA为环己烷、环戊烷或环丁烷；Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v为2；每个R6和R7独立地选自H、甲基或OH；每个R4为H；R5选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基；且Z选自>C＝O、>C＝S或>SO2。
化合物的制备
本文描述了抑制β-内酰胺酶活性的式I或式Ia的化合物及其制备方法。本文还描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物和药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式I或式Ia的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域中已知的方法合成。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。
用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或可以从诸如但不限于AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma ChemicalCo.(St.Louis,Mo.)的商业来源获得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版.,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第4版.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistryof Carbon Compounds,Volumes 1-5和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)中。(所有这些文献均通过引用全文并入)。用于合成本文描述的化合物的其他方法可见于国际专利公开No.WO 01/01982901；Arnold等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690中。用于制备如本文公开的化合物的通常方法可以衍生自本领域中已知的反应，且如技术人员会认识到的，所述反应可以通过使用合适的试剂和条件来改变，以引入在如本文提供的通式中发现的各个部分。
如果需要，反应的产物可以使用常规技术进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文描述的化合物可以制备为单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
在一些实施方案中，由于硼原子的亲氧性质，本文描述的化合物可以转化为替代形式或与替代形式平衡存在，尤其是在包含水的环境(水溶液、血浆等)中。因此，本文描述的化合物可以在式I所示的“闭合”环状形式与式Ia所示的“开放”非环状形式之间的平衡中存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
此外，在一些实施方案中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，且各中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映体和/或非对映体的混合物对于本文描述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法制备为它们的单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物，分离该非对映体并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，可分离的复合物(例如，结晶非对映体盐)是优选的。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术来分离非对映体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际手段将光学纯的对映体与拆分剂一起回收。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文描述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代这一事实外，这些同位素标记的化合物与本文中所述的化合物是相同的。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3H和14C引入其中的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的，即3H，和碳-14，即14C同位素，因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，用重同位素如氘即2H取代产生了由更高的代谢稳定性如增加的体内半衰期或减少的剂量需求而导致的某些治疗益处。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其他手段来标记，该手段包括但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使纯化的其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物质、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括：乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备成通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性的盐包括碱或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何碱性含氮基团的季碱化(quaternization)。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何含硼基团的季碱化。这样的季碱化可由用路易斯碱处理路易斯酸性硼以形成复合物或盐而引起。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且，在一些实施方案中，是与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等在结晶过程中形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可以方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为多晶型物存在。本发明提供了通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度等多种因素导致单晶形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药形式存在。本发明提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类前药来治疗疾病的方法。
前药通常为这样的药物前体，其在施用至个体并随后吸收后，经由某种过程(诸如通过代谢途径进行的转化)而转化为活性的或更具活性的物质。一些前药具有存在于该前药上的、使其具有较低的活性和/或赋予该药物溶解性或某种其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，则产生活性药物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们是通过口服给药可生物利用的，而母体则不是。在某些情况下，前药还具有相对于母体药物改善的在药物组合物中的溶解性。前药的非限制性实例是如本文所述的化合物，该化合物作为酯(即“前药”)施用以促进跨细胞膜(其中水溶性不利于移动性)传送，但其随后一旦在细胞内部(其中水溶性是有益的)则代谢水解为羧酸——活性实体。前药的其他实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露活性部分。(参见，例如，在教科书Drug Design and Development(Krosgaard-Larsen和Bundgaard编著,1991,第5章,113-191)中的"Design and Application ofProdrugs"，该文献通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂(modifiers)以增强药物至位点特异性组织的转运。至今前药的设计已在于增加治疗性化合物的有效水溶性以用于靶向至其中水是主要溶剂的区域。
此外，本文所述的化合物的前药衍生物可以通过本文所述的方法或本领域已知的其他方法(进一步的细节参见Saulnier等人.,Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,1994,4,1985)来制备。仅举例而言，适当的前药可以通过使非衍生化合物与诸如但不限于1,1-酰氧基烷基碳酰氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯酯等合适的氨甲酰化剂反应来制备。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的衍生物)包括在权利要求的范围内。实际上，本文所述化合物中的一些为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括这样的化合物，其中核酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本发明的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于，酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希(Mannich)碱、席夫(Schiff)碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基基团的化合物可转化成前药。例如，游离的羧基基团可以衍生化为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于，酰氧基烷基(例如，酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫键的酯；醚；酰胺；氨基甲酸酯；半琥珀酸酯；二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如在AdvancedDrug Delivery Reviews 1996,19,115中概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合以及磺酰胺和磷酰胺：
在某些情况下，在任何芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感，因此，在芳环结构上并入适当的取代基可减少、最小化或消除这种代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物对各种代谢反应敏感。因此，在一些实施方案中，将适当的取代基并入该结构将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，用于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的适当的取代基，仅举例而言，为卤素或烷基基团。
在另外的或其他实施方案中，本文所述的式I或式Ia的化合物在施用至有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含如本文所述的式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N-氧化物或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制剂的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)，这些文献以其公开内容通过引用并入本文。
本文提供了包含式I或式Ia的化合物和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其中式I或式Ia的化合物与其他活性成分混合的药物组合物施用，如在联合治疗中。在其他实施方案中，该药物组合物包含其他药用或医药剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在其他实施方案中，药物组合物包含其他在治疗上有价值的物质。
如本文所用的药物组合物是指式I或式Ia的化合物与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分诸如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。该药物组合物有利于将化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物施用至患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂组合作为混合物的组分使用。
本文所述的药物制剂通过合适的施用途径施用至受试者，合适的施用途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于，水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。
包含式I或式Ia的化合物的药物组合物以常规方式，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋或压缩过程而生产。
所述药物组合物将包含至少一种式I或式Ia的化合物作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、晶型、无定形相，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文公开。
用于口服使用的药物制剂通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核。合适的赋形剂包括，例如，填料诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，加入崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐诸如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或颜料加入到片剂或糖锭剂包衣中以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。所述推入-配合胶囊含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
在某些实施方案中，可以采用药物化合物的递送系统，诸如，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
联合治疗
根据式I或式Ia的化合物可以与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。这些抗生素可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式I或Ia的化合物同时或顺序施用。当式I或Ia的化合物与一种或多种抗生素同时使用时，包含这类其他药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括其中式I或Ia的化合物与一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑到，当与一种或多种抗生素联合使用时，抗生素可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本发明的药物组合物还包括除根据式I或式Ia的化合物外还包含一种或多种抗生素的药物组合物。在一些实施方案中，包含式I或Ia的化合物的药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
以上组合包括式I或Ia的化合物不仅与一种抗生素，而且与两种或更多种抗生素的组合。同样地，式I或Ia的化合物，无论是与抗生素联合还是它们自身，均可以与用于预防、治疗、控制、减轻或降低细菌感染或与细菌感染相关的状况的风险的其他药物联合使用。这类其他药物可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式I或Ia的化合物同时或顺序施用。当式I或Ia的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明的化合物外还包含这类其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物还包括除式I或Ia的化合物外还含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。式I或Ia的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并将依赖于各成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在一些实施方案中，根据式I或式Ia的化合物与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。在某些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺抗生素。β-内酰胺抗生素包括但不限于，青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其组合。青霉素包括但不限于，阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。青霉烯包括但不限于法罗培南。碳青霉烯包括但不限于，比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南。头孢菌素(Cephalosprins)/头霉素包括但不限于，头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢。单环内酰胺包括但不限于，氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南。
药物组合物的施用
合适的施用途径包括但不限于，口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物及其组合物以任何合适的方式施用。施用方式可以基于例如是否需要局部或全身治疗以及基于待治疗的区域来选择。例如，该组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼部、阴道、直肠、鼻内)等施用。
组合物的肠胃外施用(如果使用)通常以注射为特征。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适用于在注射前悬浮于液体中的溶液的固体形式或作为乳液进行制备。最近改良的肠胃外施用方法涉及使用缓慢释放或持续释放体系以使得保持恒定剂量。
抗细菌活性的测定
用于抑制β-内酰胺酶活性的测定是本领域公知的。例如，可以在标准酶抑制测定中利用化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力(参见，例如Page,Biochem J,295:295-304(1993))。由于编码许多β-内酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的，因此用于这类测定中的β-内酰胺酶可以从细菌来源纯化或优选通过重组DNA技术产生(参见，例如Cartwright和Waley,Biochem J 221:505-12(1984))。
或者，可以确定已知产生或经工程化而产生β-内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其他细菌抑制测定包括琼脂皿扩散法(agar disk diffusion)和琼脂稀释法(参见，例如Traub和Leonhard,Chemotherapy 43159-67(1997))。因此，可以通过使β-内酰胺酶与有效量的本发明的化合物接触或通过使产生β-内酰胺酶的细菌与有效量的该化合物接触使得细菌内的β-内酰胺酶与该抑制剂接触来抑制β-内酰胺酶。所述接触可以在体外或体内发生。“接触”意指将β-内酰胺酶和抑制剂放在一起以使得抑制剂可以与β-内酰胺酶结合。有效抑制β-内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定，并且作出这样的确定在本领域的技术范围内。抑制包括降低和消除β-内酰胺酶活性。
方法
本发明还提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的抗性来抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或有机体与本文描述的β-内酰胺酶抑制剂接触。优选地，将通过施用式I或Ia的β-内酰胺酶抑制剂而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“具有抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994)；Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将式I或Ia的化合物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些其他实施方案中，将式I或Ia的化合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，β-内酰胺酶抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素与如上所述的β-内酰胺酶抑制剂共施用。
在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，任选地与β-内酰胺抗生素联合。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉氏菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
实施例
缩写列表
如上所用，并在本发明的整个说明书中，除非另外指出，下面的缩写应理解为具有以下含义：
ACN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu 叔丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cy 环己基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂 戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷试剂
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰胺
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化锂铝(lithium aluminum anhydride)
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MOMCl 甲氧基甲基氯
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
TEOC 氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMG 1,1,3,3-四甲基胍
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
XPHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
本发明化合物的制备的通用实施例
本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或适应下述方法、其明显的化学等同方案或例如如在文献如The Science of Synthesis,Volumes1-8.E.M.Carreira等人编著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的进行制备。试剂和反应选择的细节也可通过使用商业计算机检索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应检索而获得。
本发明的某些化合物(I)(方案1)由相应的官能团保护的硼酸酯(II)通过以下步骤制备：在-78℃至0℃的温度下在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如BCl3的路易斯酸处理，接着进行水性猝灭(aqueous quench)。
方案1
或者，通过在室温至100℃的温度下在二氧杂环己烷中用盐酸水溶液(约3-5摩尔)处理(II)而由(II)获得(I)。
必需的硼酸酯(II)通过胺(III)与(羧酸或磺酸)(IV)的偶联获得(方案2)。该转化通过以下方法实现：首先活化作为酰基氯、酸酐或反应性酯(Va、Vb或Vc)的酸官能团，接着通常在非亲核碱如4-甲基-吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下、在约室温下、在诸如DMF、DMA、NMP、THF或二氯甲烷(或其混合物)等溶剂中用(III)处理活化的底物。
方案2
酰基氯(Va)的形成包括在约室温下，在诸如DMF的催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，用诸如亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化剂处理(IV)。在某些情况下，DMF还用作共溶剂。酸酐(Vb)(Z为C＝O)的形成包括在室温或更低的温度下，在非亲核碱如三乙胺或二异丙胺的存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸异丙酯处理(IV)。活化酯(Vc)的形成包括在室温或更低的温度下，在诸如DMF、DMA、NMP或二氯甲烷的溶剂中，用诸如EDCI、DCC/HOBt、HATU、BOP试剂或TBTU的活化试剂体系处理(IV)(International Journal of Pharmaceutical Sciences Review andResearch(2011),8(1),108-119)。
必需的酸(IV)通过多种不同的反应顺序来制备。虽然在下文引用的示例性实施例之间存在共同的主题和策略，但合适的反应顺序的选择(包括保护基团需要)由在靶分子中存在的官能团的性质和布置来决定，并因此可以包括示例方法的显而易见的调整以便在特定的情况下应用。
在其中Y1通过胺官能团连接至CycA的情况下，必需的酸(IV)(方案3)由适当地取代的碳环酮(VI)方便地制备。例如，在大约室温的温度下，在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠的还原剂的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯-乙烷、THF、甲醇、乙酸或其混合物的溶剂中，用合适的胺(VII)处理(VI)得到酯(VIII)。在其中需要使用伯胺(VII，R5＝H)的情况下，(VIII)还可以如下制备：在室温或更高的温度下，在诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的溶剂中，用路易斯酸/干燥剂如Ti(OEt)4处理(VI)和(VII，R5＝H)的等摩尔混合物以提供中间体亚胺。这之后在-78℃至室温的温度下，在诸如甲醇的溶剂中用硼氢化钠还原亚胺。
由酯(VIII)通过酯官能团的甲缩醛水解获得酸(IV)。所采用的反应条件取决于所用酯的类型。在甲基、乙基或其他简单烷基的情况下，水解通常通过在THF、水和甲醇的溶剂混合物中用诸如氢氧化钠或氢氧化锂的碱水溶液进行简短处理来实现。然而，也可以使用其他酸保护基团，诸如苄基、烯丙基、2-三甲基硅烷基-乙基或2,2,2-三氯乙基。在这些情况下，使用在文献(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.FourthEdition.John Wiley&Sons,Inc.2006)中的标准脱保护程序来实现酯到相应酸的转化。
在某些情况下，使用酮-酸衍生物(VI，R＝H)进行还原胺化系列是方便的。在这种情况下，在诸如碳载钯的催化剂的存在下，在诸如甲醇的溶剂中用氢气处理酮-酸(VI，R＝H)和胺(VII)的等摩尔混合物来直接提供酸(IV)。
方案3
在通往氨基连接的体系的另一个方法中，用还原剂诸如在约0℃下在甲醇中的硼氢化钠或在-78℃至室温的温度下在THF中的三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)处理酮(VI)来提供醇(IX)。在约0℃下，在非亲核碱如三乙胺或DIEA的存在下，在诸如二氯甲烷或吡啶的溶剂中，用甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理醇(IX)来提供相应的磺酸酯(X)。通过在室温至120℃的温度下，在诸如DMA、DMF、NMP、乙腈或DMSO的溶剂中用叠氮化钠或叠氮化四烷基铵处理(X)来用叠氮基替代磺酸基团，以生成叠氮化物(XI)。在大约室温下用在THF中的三苯基膦和水还原叠氮化物(施陶丁格(Staudinger)反应)来产生伯胺(XII)。(XII)的进一步衍生化(合适时)可以使用已经描述的条件通过利用合适的醛或酮进行还原胺化来实现，以产生(XV)。
方案4
或者，通过在大约室温下，在非亲核碱如三乙胺或DIEA的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，用BOC2O进行处理而形成(XII)的N-BOC衍生物来提供氨基甲酸酯(XIII)。在室温或更低的温度下，在碱如氢化钠、碳酸钾或四甲基胍的存在下，在溶剂如DMF、DMA、NMP、THF、DMPU或乙醇(或其混合物)中，用烷基卤或烷基磺酸酯处理(XIII)来提供(XIV)。在大约室温下，用酸如在二氯甲烷中的TFA或在二氧杂环己烷、乙酸乙酯或醚中的HCl裂解BOC基团来提供仲胺(XV)。(XV)的进一步衍生化(合适时)可以使用已经描述的条件通过利用合适的醛或酮进行还原胺化来实现，以产生(VIII)。如已经概述的进行(VIII)的水解来产生(IV)。
在其中Y1为胍的情况下，通过在室温或更高的温度下，在溶剂如DMF(Synthesis,(2004),37-42)或吡啶中，用试剂如1,3-二-叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲处理，或通过在大约室温下在碱如二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如DMF或DMA中，用N,N’双-(BOC)-1H-吡唑-1-甲脒处理，从合适的碳环伯胺(XII)或仲胺(XV)(方案5)衍生出胍基基团。如已经描述的，酯官能团的选择性裂解提供了相应的酸(IV)。
方案5
或者，可以通过在三苯基膦和二乙基-偶氮-二甲酸酯的存在下，在溶剂如THF中，用试剂如Cbz-胍处理合适的碳环醇(IX)(Mitsunobu条件：Chemical Reviews,(2009),109,2551-2651)来引入胍基基团以直接产生(VIII)。
在其中Y1为通过氮连接至Cyc A的脒的情况下，由合适的伯胺(XII)或仲胺(XV)通过在0℃至室温的温度下，在溶剂如乙醇中用合适的硫代亚胺酸烷基酯(alkylthioimidate)如2-萘基甲基硫代亚胺酸酯衍生物(XVI)处理(Tetrahedron Letters,(1997),38(2),179-182)，来制备必要的酸(方案6)以产生(XVII)。在标准条件下进行脒(XVII)作为氨基甲酸酯衍生物如BOC或Cbz的保护，接着进行选择性酯水解，来提供酸(IV)。
方案6
在其中Y1为通过碳连接至CycA的脒的情况下，通过在0℃至50℃的温度下，在碱如KOBut的存在下，在溶剂如包含约2％叔丁醇或乙醇的DMSO或DME中用甲苯磺酰-甲基异氰化物(Journal of Organic Chemistry(1977),42(19),3114-18)处理(XVIII)将合适的碳环酮(XVIII)转化为相应的环外腈(XIX)来引入脒官能团(方案7)。用在甲醇中的HCl处理(XIX)以形成相应的亚胺酸酯(XX)，接着在大约室温下在溶剂如甲醇或THF中使这一中间体与合适的胺(R4R5NH)反应以产生脒(XXI)。在某些情况下，在约80℃下在溶剂如甲苯中使用合适的甲基-氯酰胺铝(methyl-chloroaluminum amide)实现从腈(XIX)直接形成脒(Tetrahedron Letters,(1990),31(14),1969-1972)是方便的。此外，在其中R5＝H的情况下，还可以通过用羟基胺或O-烷基-羟基胺处理合适的碳环腈(XIX)引入脒官能团来产生N-羟基-(或烷氧基)-脒(XXII，R5＝OH、OR)。这之后通过催化氢解作用去除保护基团以提供脒(XXIII)。如前所述通过用BOC酸酐或Cbz氯化物对在(XXIII)中的脒官能团进行选择性酰化来生成伯醇(XXIV)。使用许多氧化方案之一，诸如在约室温下，NaIO4与在水/CCl4/CH3CN(3/2/2比例)的溶剂混合物中的催化性RuCl3(Journal of Organic Chemistry,(1981),46(19),3936-8)，或NaIO4与在DMF中的重铬酸吡啶鎓(Tetrahedron Letters,(1979).20(52),399)，来实现伯醇(XXIV)到相应的酸(IV)的转化。
方案7
在某些情况下，使用两步法将伯醇(XXIV)氧化成相应的羧酸，该两步法包括使用基于DMSO的氧化剂体系，诸如Swern氧化(Organic Reactions.(1990),39,297–572.)或通过在约室温下在溶剂如二氯甲烷中用过量戴斯马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)处理，来初始氧化成醛。随后通过在约室温下，在四甲基乙烯的存在下，在溶剂如叔丁醇/水中，用亚氯酸钠/磷酸二氢钠处理来实现醛的氧化(Journal of Organic Chemistry,(1980),45,4825)。
在其中Y1为氮取代的亚甲基的情况下，由合适的碳环-酮(XVIII)通过在约0℃下，在六甲基二硅氮化钠的存在下，在溶剂如THF中，用烯化试剂如甲基三苯基溴化鏻处理(Wittig反应)，或通过在溶剂如THF或乙醚中在约0℃至室温下，用三甲基硅烷基甲烷锂(lithium trimethylsilylmethane)/CeCl3处理(Peterson反应)(Journal of OrganicChemistry,(1987)52(2),281-3)，或通过在约60℃下在THF/甲苯中与Petasis改性Tebbe试剂(二环戊二烯基-二甲基钛)反应(Journal of the American Chemical Society,(1990),112(17)6392–6394)，将酮官能团首先转化为相应的羟基-甲基衍生物，来制备必要的酸(方案8)以产生(XXV)。这之后在约0℃下在在溶剂如THF中用试剂如硼烷THF或烷基衍生物将(XXV)中的环外烯进行硼氢化氧化，接着用过氧化氢NaOH水溶液进行氧化处理(workup)以提供(XXVI)。羟基甲基(XXVI)至官能化的氨基-甲基衍生物(XXVII)的转化通过如上所述转化成相应的甲苯磺酸酯、叠氮化物和伯胺来实现。或者，将(XXVI)氧化成醛(XXVIII)接着用胺(R4R5NH)将(XXVIII)还原胺化(如已经描述的)，也提供了胺(XXVII)。(XXVII)到必要酸(IV)的转化通过如先前所述的侧链改性来实现。
方案8
在通往其中Y1为氮取代的亚甲基、CycA为5-7元碳环且Z为羰基的体系的可替代方法中，必要的羧酸(IV)由丙烯酰胺衍生物(XXIX)制备(方案9)。(XXIX)在70℃至190℃的温度下，在Diels Alde反应中，在惰性溶剂如甲苯、二甲苯或DMA中与适当取代的二烯如硅氧基-二烯(XXX)缩合以产生碳环-硅烷基-烯醇-醚(XXXI)。
方案9
然后对碳环-硅烷基-烯醇-醚(XXXI)进行精细处理以通过应用已知的官能团转化提供若干种必要的羧酸(IV)。例如(方案10)，在约室温或更低的温度下，使用溶剂如DME，在密封系统中用N-苯基-三氟甲磺酰亚胺(N-phenyl-triflimide)和CsF处理(XXXI)来提供相应的三氟甲磺酸烯醇酯(enol triflate)(XXXII)(Journal of the American ChemicalSociety,(2002)124,11290-11291)。在50℃至100℃的温度下，在非亲核碱如三乙胺和催化剂如Pd(OAc)2连同1,3-(双-二苯基膦基)-丙烷的存在下，在溶剂如DMSO中，用一氧化碳/甲醇对(XXXII)进行甲氧基-羰基化来提供不饱和酯(XXXIII)。在室温至70℃下，在氢气气氛(1-4atm)下，在溶剂如乙酸乙酯、甲醇或THF(或其混合物)中，使用非均相Pd、Rh或Pt催化剂如10％碳载Pd还原不饱和酯(XXXIII)来提供饱和酯(XXXIV)。或者，在某些情况下，可以通过在约室温下在溶剂如甲醇中用过量镁处理来还原不饱和酯(XXXIII)(TetrahedronLetters,(1986)；27(21),2409-2410)以提供(XXXIV)。
方案10
在合适的情况下，中间体(XXXIV)的酰胺官能团选择性还原以提供相应的胺(XXXV)(方案11)通过在约室温下，在溶剂如THF中用硅烷还原剂如二苯基硅烷和铑催化剂如羰基三苯基膦氢化铑(rhodiumhydrocarbonyltriphenylphosphine)处理(XXXIV)(Tetrahedron Letters,(1998)；39(9),1017)，或通过在室温至90℃的温度下，在溶剂如甲苯中用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷和催化量的氯铂酸水合物处理(Journal of theAmerican Chemical Society,(2009)；131(41),15032-15040)来实现。
方案11
通过在约室温下，在溶剂如THF/甲醇/水中用碱如氢氧化钠或氢氧化锂进行简短处理使(XXXV)中的酯官能团水解以提供必要的酸(IV)。
或者，通过在0℃至65℃的温度下，在醚溶剂如THF、二乙醚、二甲氧基-乙烷或甲基-叔丁基-醚中用氢化物还原剂如氢化铝锂处理(XXXIV)来实现伴随酯基团的还原的(XXXIV)中的酰胺官能团的还原以产生(XXXVI)。所得氨基-醇(XXXVI；R4、R5＝H)到相应酸(IV)的转化通过如已经描述的胺衍生化和伯醇的氧化来实现。
相应的一个碳同素化的(homologated)羧酸(IV)(其中Cyc A是六元环，L、M＝键，m＝0，n＝1，Y1＝(R4R5NCH2))(方案12)还由碳环硅烷基烯醇醚(XXXI)制备。在约室温下用在甲醇中的碳酸钾或用在溶剂如THF(并在合适时，用等摩尔量的乙酸缓冲)中的四正丁基氟化铵水合物处理(XXXI)来提供酮(XXXVII)。在约-5℃至室温的温度下，在碱如氢化钠的存在下，用在溶剂如THF中的三烷基-膦酰基乙酸酯如三乙基膦酰基乙酸酯处理(XXXVII)来提供相应的α,β-不饱和酯(XXXVIII)(Liebigs Annalen/Recueil,(1997),7,1283-1301)。与上述程序类似，还原(XXXVIII)中的烯和酰胺官能团并随后进行处理(酯水解或醇氧化)来提供必要的酸(IV)。
方案12
由醇(XXXVI)通过在标准条件下氧化成相应的醛(XXXIX)，随后进行Horner-Wadsworth-Emmons反应(如上所述)来制备羧酸(IV)(其中Cyc A是六元环，L、M＝键，m＝0，n＝2，Y1＝(R4R5NCH2))(方案13)以提供α,β-不饱和酯(XL)。与上述程序类似，还原(XL)中的烯并进行酯水解来提供必要的酸(IV)。
由酮(XXXVII)通过在约0℃下用在甲醇中的试剂如硼氢化钠或在-78℃至室温的温度下用在THF中的三仲丁基硼氢化锂处理来制备羧酸(IV)(其中Cyc A是六元环，L＝O，M＝键，m＝0，n＝1，Y1＝R4R5NCH2)(方案14)。在催化剂如Rh(acac)二聚物的存在下在溶剂如二氯甲烷中将(XLI)与重氮乙酸乙酯缩合来提供烷氧基乙酸酯衍生物(XLII)。如已描述的，对(XLII)进行选择性酰胺还原和酯水解来生成(IV)。
方案13
方案14
由酮(XXXVII)通过在已经描述的还原胺化条件下用合适的氨基酯(XLIII)处理来制备羧酸(IV)(其中Cyc A是六元环，L＝NR4，M＝键，m＝0，Y1＝(R4R5NCH2))(方案15)。如已经描述的，对(XLIV)进行选择性酰胺还原和酯水解来提供必要的酸(IV)。
通过碳环-硅烷基-烯醇醚(XXXI)的扩环来获得七元碳环体系(IV)(方案16)。
例如，用碳烯-合成-等同物如Simmons Smith试剂处理(XXXI)，接着使用试剂如FeCl3(Journal of Organic Chemistry,(1985),50(4),531-534)或CAN/NaOAc(OrganicLetters,(2007),9(7),1323-1326)将所得环丙烷温和氧化，来提供七元烯酮(enone)(XLV)。在催化剂如Wilkinson催化剂(Ph3P)3RhCl的存在下，用纯净的或在溶剂如苯或甲苯中的硅烷如PhMe2SiH处理(XLV)来提供环扩大的硅烷基-烯醇醚(XLVI)。将该七元碳环以直接类似于其上述六元环同类物(XXXI)的方式进行处理以提供必要的酸(IV，CycA＝庚烷)。
方案15
方案16
在某些情况下，由酮(XXXI)通过相应的α-卤代-酮(XLVII)的Favorskii重排制备碳环体系(IV，CycA＝环戊烷)(方案17)(Current Organic Chemistry(2005),9(17),1713-1735)是方便的。例如，在-78℃至室温的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷或己烷中用卤化试剂如溴、NCS或三溴化吡啶鎓处理(XXXI)来提供α-卤代-酮(XLVII)。然后将Favorskii重排条件应用于(XLVII)(在约室温下，缓慢添加到甲醇钠在醚中的分散液中)来提供缩环酯取代的-碳环(XLVIII)。
方案17
将这一中间体以直接类似于其上述六元环同类物(XXXIV)的方式进行处理以提供必要的酸(IV)。
在某些情况下，通过在70℃至160℃的温度下，在催化剂如双(二苯基膦基丙烷)/乙酸钯的存在下，在溶剂如THF、甲苯或二甲苯中，使丙烯酰胺衍生物(XXIX)与2-((三甲基硅烷基)甲基)烯丙基乙酸酯(XLIX)之间进行环加成反应来制备碳环体系(IV，CycA＝环戊烷)(Journal of the American Chemical Society.(1979),101(21),6429-6431)以生成(L)。通过在共氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物的存在下，在溶剂如叔丁醇/水中，用催化量的四氧化锇(Org.Synth.Oxid.Met.Compd.(1986),633-93.Publisher:Plenum,New York)处理对(L)中的环外烯进行氧化裂解以生成相应的二羟基衍生物(LI)。然后在约室温下，在溶剂如THF/水中，使用高碘酸钠将该二醇氧化裂解以提供(LII)。
方案18
然后将碳环酮(LII)以直接类似于其六元环同类物(XXXVII)的方式进行处理以提供相应的酸(IV)。
在其中Y1和Y2均为氮取代的亚甲基使得Y1和Y2相邻地位于碳环上的情况下，除了起始时用富马酸二胺或马来酸二胺代替丙烯酰胺外，如上述(方案9-18)所示例的制备必要的酸(IV)。
在其中CycA为5、6或7元碳环，其中Y3和Y4一起形成环的情况下，除了在DielsAlder反应中采用环硅氧基-二烯如(LIII)来提供双环硅烷基-烯醇醚(LIV)外，通过上述方法制备必要的羧酸(IV)(方案19)。起始的二烯结构由相应的α,β-不饱和酮(LV)通过在0℃或更高的温度下，在碱如三乙胺、质子海绵或DBU的存在下，在溶剂如醚中，用三烷基硅烷基三氟甲磺酸酯处理合适的烯酮来制备。
方案19
在其中CycA是5、6或7元碳环，M＝键、O、NR4，Y1和Y2各自通过氮原子连接至CycA，且Y1和Y2彼此相邻地位于碳环上的情况下，由合适的环烯烃(LVI)制备必要的酸(IV)(方案20)。例如，在-30℃至0℃的温度下，在温和的氧化剂如Mn(OAc)3(H2O)2和酸如乙酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如乙腈中，用叠氮化钠处理(LVI)来提供反式异构体构型占优势的二叠氮化物(LVII)(Synthetic Communications,28(10),1913-1922；1998)。随后通过在溶剂如THF中用还原剂如三苯基膦处理来还原双叠氮化物，接着通过添加过量的水来原位水解中间体氮杂-膦烷而生成双胺(LVIII)。在某些情况下，双叠氮化物的还原还通过在催化剂如碳载钯的存在下，在溶剂如THF或甲醇中，用氢气处理来实现。
该双伯胺(LVIII)作为BOC、Cbz或其他合适的N-保护的衍生物得到保护(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis；4th Edition:John Wiley&Sons,Inc.,2006)。例如，在约室温下，在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如THF或二氯甲烷中，用合适的酸酐或氯甲酸酯处理(LVIII)来提供氨基甲酸酯中间体(LIX)。当合适时，通过在碱如K2CO3的存在下，在溶剂如DMF、DMA或乙腈中，用合适的烷基化剂处理来进一步衍生化氨基甲酸酯以提供(LX)。去除氨基甲酸酯保护基团，接着在约室温下，在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇或THF中，用醛或酮处理所得仲胺，来提供(LXI)。如上所述，将(LXI)进行酯水解来生成所需的酸(IV)。
方案20
或者，在约0℃下，在溶剂如二氯甲烷中用氧化剂如间氯过氧苯甲酸处理合适的环烯(LVI)(方案21)来提供相应的环状环氧化物(LXII)。通过在室温至80℃的温度下，在溶剂如乙醇、聚乙二醇或DMF/水中用叠氮化钠和氯化铵处理使环氧化物开环来提供反式羟基叠氮化物(LXIII)。在约0℃下(LIII)与甲磺酰氯在吡啶中反应生成甲磺酸酯(LXIV)。在溶剂如甲苯中用叠氮化四丁基铵处理(LXIV)来提供顺式取向的双叠氮化物(LXV)。中间体(LXV)的处理如前所述进行以提供酸(IV)。
方案21
当合适时，由非环起始材料通过烯烃复分解来制备环烯(LVI)(方案22)。例如，在-78℃至0℃的温度下，在溶剂如THF、THF/DMPU或DME中用强碱如LDA处理酯(LXVI)来形成相应的烯醇锂。用合适的卤代-烷基烯处理该烯醇锂以生成双烯(LXVII)。在溶剂如二氯甲烷中，在室温或更高的温度下，或在PEG500二甲醚的水溶液中，用一系列Grubb或Schrock复分解催化剂(Tetrahedron,(2012),68(2)397-421:Organic Letters,(2007),9(23),4885-4888:Tetrahedron,(2004),60,7117-7139)中的一种处理(LXVII)来提供环烯(LVI，M＝键，n＝0)。
应当注意，对应于(LVI)的为环酮的前体的环状硅烷基-烯醇醚或烷基烯醇醚还通过该方法通过采用在闭环复分解反应中的合适的非环硅烷基或烷基烯醇醚方便地制备(Tetrahedron Letters,(2001),42(45),8023)。
方案22
方案23
在(LVI，M＝键，n＝0)的环外烷氧基羰基上的后续标准官能团转化提供了一系列同系烷氧基羰基-烷基取代的环烯(方案23)。例如，通过在-78℃至0℃的温度下，在溶剂如甲苯、THF或二氯甲烷中用还原剂如DIBALH处理来还原酯官能团提供了伯醇(LXVIII)。在溶剂如二氯甲烷中用上述一系列氧化剂中的一种(如戴斯-马丁高碘烷)氧化(LXVIII)来生成相应的醛(LXIX)。在室温至80℃的温度下，在溶剂如甲苯或THF中使用三苯基膦-乙酸酯(triphenylphosphoranylidine-acetate ester)(LXX)对(LXIX)进行Wittig烯化提供了不饱和酯(LXXI)。通过在约室温下在溶剂如甲醇中用镁条处理来实现(LXXI)中的共轭双键到相应的饱和酯(LVI，n＝2)的选择性还原。
或者，在-20℃至室温的温度下，在碱如三乙胺或DMAP的存在下，在溶剂如吡啶或二氯甲烷中，用对甲苯磺酰氯处理醇(LXVIII)来提供甲苯磺酸酯衍生物(LXXII)。通过在室温至160℃的温度下，在DMF、DMA或DMSO中用氰化钠处理来取代(LXXII)中的甲苯磺酰基来提供腈(LXXIII)。通过在合适的醇(如甲醇或乙醇)中用HCl处理使该腈溶剂分解来生成(LVI，M＝键，n＝1)。
闭环复分解可以用于通过利用合适的烷氧基或氨基取代的双烯底物来提供通往(LVI，M＝O或NR4)的路径(方案24)。例如，适当取代的醛或亚胺(LXXIV)与合适的格氏试剂(Grignard)的偶联提供了仲醇(亚磺酰胺(sulphinamine))(LXXV)。在标准条件下(LXXV)的烷基化或还原胺化提供了(LXXVI)。将(LXXVI)暴露于闭环复分解条件(如上所述)提供了碳环烯烃(LVI，M＝O、NR4)。
方案24
在其中CycA是4-7元碳环，Y1是1-氨基-叔氨基-烷基(t＝2、3、4)的情况下，必要的酸(IV)(方案25)通常通过氨基官能团顺序安装至相应的羟基-取代或羧基取代的碳骨架中来制备。例如，将(LXXVIII)中的酯官能团选择性还原成相应的醇(LXXIX)通过在约室温下，用在溶剂如THF中的还原剂如硼烷:THF处理来实现。将伯醇氧化成相应的醛(LXXX)通过大范围的标准氧化方案如Swern氧化或戴斯-马丁高碘烷氧化中的一种来实现。然后，在约-50℃至室温的温度下，在溶剂如THF、二乙醚或DME中用烯取代的烷基格式(Grignard)试剂处理醛以生成仲醇(LXXXI)。在某些其中必要的烯取代的烷基是烯丙基(t＝1)的情况下，与醛(LXXX)的缩合还可以在-78℃至室温的温度下，在路易斯酸如TiCl4或BF3醚合物的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，使用硼酸烯丙酯或烯丙基硅烷来实现。然后，通过在-20℃至室温的温度下，在碱如三乙胺或DMAP的存在下，在溶剂如二氯甲烷或吡啶中，用对甲苯磺酰氯处理来将烯取代的仲醇(LXXXI)转化为相应的胺以提供相应的甲苯磺酸酯(LXXXII)。然后，在室温至160℃的温度下，在溶剂如DMF、DMA或DMSO中用叠氮盐如叠氮化钠、叠氮化四丁基铵处理该甲苯磺酸酯以生成相应的叠氮化物(LXXXIII)。将该中间体还原成伯胺(LXXXIV)并随后如上所述进行衍生化以提供(LXXXV)。或者，通过在Mitsunobu条件(Chemical Reviews,(2009)2551-2651)下将仲醇(LXXXI)转化为相应的邻苯二甲酰亚胺(LXXXVI)，接着通过在室温或更高的温度下在溶剂如乙醇中用过量的肼处理将邻苯二甲酰亚胺脱保护，来实现伯氨基官能团的引入以提供伯胺(LXXXIV)。
通过如前所述的烯烃的氧化裂解来实现仲氨基(second amino)官能团在(LXXXV)中的安装，以提供醛(LXXXVII)。通过直接还原烷基化或通过在-78℃至0℃的温度下，在溶剂如THF/甲醇中使用还原剂如硼氢化钠还原成伯醇，接着如上所述将所得伯醇衍生化(通过相应的甲苯磺酸酯、叠氮化物和伯胺)，来将这一中间体转化为必要的胺(LXXXVIII)。如前所述对(LXXXVIII)进行侧链处理来提供(IV)。
方案25
在Y1是任选取代的1-氨基-2-氨基-乙基基团的特定情况下，二胺官能团的安装可以通过合适的环外烯烃(Mn(OAc)3/NaN3/TFA)的直接胺化然后还原来实现。必要的环外烯烃通过如已经描述的(LXXX)的Wittig、Peterson或Tebbe型烯化反应来制备。
在其中CycA是任选取代的4-7元碳环，Y1是任选取代的叔氨基-烷基基团(t＝1、2、3、4)，Y2是任选取代的胺，且Y1和Y2均连接至CycA的相同环碳的情况下，由合适的碳环酮前体(LXXXIX)通过在室温至60℃的温度下，在Ti(OEt)4的存在下，典型地在溶剂如THF或甲醇中用叔丁基亚磺酰胺(Chemical Reviews,(2010),110(6),3600-3740)处理来制备必要的酸(IV)(方案26)。然后，在-60℃至0℃的温度下，在溶剂如THF、乙醚、二氯甲烷或甲苯中使所得叔丁基亚磺酰亚胺(t-butylsulphinimine)与合适的有机金属如烯取代的烷基格氏试剂(Grignard)(或当合适时，CeCl3改性的格氏试剂)缩合以提供亚磺酰胺取代的碳环(XC)。通过在约室温下在溶剂如二氯甲烷中用酸如三氟乙酸处理来实现亚磺酰基的去除以生成相应的伯胺(XCI，R4、R5＝H)。合适时，通过上述方法将伯胺进行衍生化或保护。处理烯官能团以提供合适的胺通过氧化裂解(OsO4/NMO然后NaIO4)然后将所得醛进行还原胺化来实现以提供(XCII)。或者，如上所述，醛的氢化物还原和醇的衍生化也提供了(XCII)。(XCII)至必要的酸的转化通过如已经描述的处理酸侧链前体基团Y来实现。
方案26
在其中t＝1的特定情况下，由酮(LXXXIX)通过Strecker反应(Synthesis,(2007),1230-1234.Organic Letters,(2008),10,1509-1512)接着将所得腈基团还原来制备(IV)。如已经描述的，对该中间体进行后续处理以提供(IV)。
在上述体系的变体(其中CycA是任选取代的4-7元碳环，Y1是叔氨基-烷基基团(t＝2、3、4)，Y2是胺，Y1和Y2均连接至CycA的相同环碳，且Y1和Y2通过它们的取代基彼此连接(通过CH2基团))中，由中间体(XCI)通过在氧化剂如N-甲基-吗啉N-氧化物的存在下，在溶剂如丙酮/水中用OsO4处理来制备必要的酸(IV)(方案27)以生成相应的二醇。在THF/水中用高碘酸钠处理该中间体以形成截短的醛(XCIII)。然后，在-78℃至-50℃的温度下，在碱如叔丁醇钾的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，将(XCIII)与α-膦酰基甘氨酸酯衍生物如BOC-保护的α-膦酰基-甘氨酸三甲基酯缩合以提供不饱和酯(XCIV)(Tetrahedron,(2001),57,6463)。使用阳离子膦-亚磷酸铑催化剂对(XCIV)进行选择性氢化以提供相应的饱和BOC-TCEOC-保护的氨基酯。该中间体在标准条件(锌/乙酸，在THF中)下脱保护以生成BOC保护的氨基酯(XCV)。
在室温至110℃的温度下，在碱如DBU的存在下，在溶剂如甲苯中进行氨基酯的环化来提供内酰胺(XCVI)。如上所述，在烃基三苯基膦铑或氯铂酸的存在下使用硅烷还原剂选择性还原(XCVI)中的叔酰胺，接着进行胺衍生化来提供(XCVII)。如前所述，对侧链Y进行后续处理来提供必要的酸(IV)。
方案27
在其中CycA是任选取代的4-7元碳环，Y1是任选取代的叔氨基-烷基基团(t＝2、3、4)，Y2是任选取代的胺，并且CycA中连接至Y1的环碳与CycA中连接至Y2的环碳的位置彼此相邻的情况下，可以由合适的环酮(XCVIII)来制备必要的酸(IV)(方案28)。例如，在其中t＝2的情况下，在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如乙醚中，用三烷基硅烷基三氟甲磺酸酯处理(XCVIII)提供了相应的硅烷基烯醇醚(XCIX)。在-78℃至室温的温度下，在路易斯酸如TiCl4/(TiOiPr)4或SnCl4的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，使该中间体与硝基-烯烃(R6R7C＝CR6NO2)反应提供了硝基-烷基取代的环酮(C)(Journal of the American ChemicalSociety,106(7),2149-56；1984；Helvetica Chimica Acta,82(11),1829-1842；1999；Canadian Journal of Chemistry,65(4),836-50；1987)。在-20℃至回流的温度下，在溶剂如THF中，使用试剂如氢化铝锂进行该中间体的氢化物还原提供了氨基醇(CI)。如上所述对(CI)的氨基基团进行选择性衍生化以提供(CII)。仲氨基(second amino)基团的安装通过使用上述方法对碳环醇(CII)进行衍生化来实现以提供(CIII)。如前所述实现苄基醚保护基团的去除和所得伯醇的氧化以生成必要的羧酸(IV)。
方案28
对于其中t＝1的情况(方案29)，通过在-78℃至室温的温度下，在溶剂如二氯甲烷中，使硅烷基-烯醇醚(XCIX)与亚胺盐(当合适时，由N,O-乙缩醛和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯原位生成)反应来实现合适的侧链官能团的安装以提供氨基酮(CIV)。如前所述，对(CIV)中的酮进行处理提供了二氨基-官能化的骨架(CV)。此后，以通常的方式进行苄基醚的去除和所得伯醇的氧化来生成所需的酸(IV)。
方案29
对于其中t＝3的情况(方案30)，通过在-20℃至0℃的温度下，在溶剂如THF中，使硅烷基-烯醇醚(XCIX)与甲基锂反应来实现合适的侧链官能团的安装以位置选择性地生成相应的烯醇锂。这之后用亲电子试剂如丙烯酰胺(或丙烯腈)处理该烯醇化物以提供(CIV)。如已经描述的对酮进行处理来提供胺官能化的酰胺(CVII)。在-10℃至回流的温度下，在溶剂如THF中，用还原剂如氢化铝锂还原酰胺来生成二胺(CVIII)。然后如上所述处理该中间体(脱苄基然后氧化)以提供必要的酸(IV)。
方案30
在其中A是任选取代的4-7元碳环，Y1是任选取代的r-氨基-烷基基团(t＝2、3、4)，Y2是任选取代的氨基-亚甲基，且Y1和Y2均连接至A中相同的环碳的情况下，由碳环酮(CIX)制备必要的酸(IV)(方案31)。例如，如前所述用TOSMIC和碱处理来实现(CIX)到相应的环外腈(CX)的转化。在溶剂如THF和亚胺如叔丁基亚磺酰亚胺(Chemical Reviews,(2010),110(6),3600-3740)中用碱如LDA、LHMDS或NaHMDS处理(CX)来提供叔丁基亚磺酰氨基-甲基取代的腈(CXI)。通过在二氯甲烷中用酸如三氟乙酸处理去除亚磺酰基接着对伯胺进行衍生化(如上所述)来提供氨基腈(CXII)。如上所述，用氢化铝锂还原腈(CXII)来生成伯胺(CXIII)。适当时，如上所述将该胺进一步衍生化(这还可以包括使用容易去除的保护基团的临时衍生化)以提供(CXIV)。使用通常程序对(CXIV)中的环外苄基醚进行后续处理提供了必要的酸(IV)。
方案31
在其中CycA是6或7元碳环，Y1是任选取代的r-氨基-烷基基团(t＝1、2、3)，Y2是任选取代的胺，且CycA上连接至Y1的环碳和CycA上连接至Y2的环碳被亚甲基隔开的情况下，由适当地取代的碳环烯酮如(CXV)制备必要的酸(IV)(方案32)。例如，在其中t＝1的情况下，通过在碱如KF、Cs2CO3、Bu4NF或四甲基胍的存在下，在合适的溶剂如甲醇、THF、DMA或乙腈中，用氰化试剂体系如三甲基硅烷基氰化物或氰化氢处理碳环烯酮(CXV)来安装适当地官能化的一个碳单元以提供(CXVI)。腈的引入还可以通过在约-20℃至室温的温度下，在溶剂如苯、甲苯或二氯甲烷中，用氰化二乙基铝处理烯酮(CXV)来实现。如前所述，碳环酮(CXVI)的后续衍生化(通过还原胺化，转化为叠氮化物；叠氮化物还原和所得伯胺的进一步衍生化)提供了1-氨基-3-氰基取代的碳环(CXVII)。通过还原腈并将所得伯胺(CXVIII)官能化(如已经描述的)来将该中间体转化为所需的氨基甲基衍生物以提供(CXIX)。以通常方式进行侧链处理来提供(IV)。
方案32
在其中t＝2或3的情况(方案33)下，通过在-78℃至室温的温度下，在路易斯酸如TiCl4、SnCl4或BF3醚合物的存在下，在非配位性溶剂如二氯甲烷中，用烯丙基-硅烷处理碳环烯酮(CXV)来制备适当官能化的碳骨架以生成烯烃官能化的碳环酮(CXX)。如已经描述的，处理(CXX)中的酮官能团来生成(CXXI)。如已经概述的，使(CXXI)中的烯氧化裂解并将所得醛处理成相应的胺来提供(CXXII)。然后通过以通常方式进行侧链处理将该中间体转化为必要的酸(IV，t＝2)。或者，通过在约0℃下在溶剂如THF中用硼烷如9-BBN处理将烯烃(CXXI)硼氢化接着进行氧化处理(NaOH/H2O2)，来提供(CXXIII)。如已经描述的对(CXXIII)进行后续处理来安装胺官能团以提供(CXXIV)。对该中间体进行侧链处理来生成酸(IV，t＝3)。
方案33
在其中A是任选取代的6或7元碳环，Y1是任选取代的胺，Y2是任选取代的胺，且CycA上连接至Y1的环碳和CycA上连接至Y2的的环碳被亚甲基隔开的情况下，由适当取代的碳环烯酮如(CII)通过在室温至80℃的温度下，在催化剂如RuCl3、Cu(acac)2、FeCl3、Ce(NH4)NO3、Pd(acac)2NH4PF6的存在下，在溶剂如水或聚乙二醇中(Green Chemistry,(2006),8(4),356-358；Synthesis,(2005),(13),2129-2136；Helvetica Chimica Acta,(2004),87(6),1522-1526；Advanced Synthesis&Catalysis,(2005),347(6),763-766；Syntheticletters,(2006),(10),1549-1553)，用合适的胺处理来制备必要的酸(IV)(方案34)以产生β-氨基-酮(CXXV)。如上所述对酮官能团进行后续处理来生成二胺(CXXVI)。通过如前所述的侧链处理来实现(CXXVI)至酸(IV)的转化。
方案34
在其中Y1是任选取代的氨基-烷基-氧基的情况下，通过在5℃至80℃的温度下，在碱如氢化钠的存在下，在溶剂如DMF、DMA、DMSO中，用邻苯二甲酰亚氨基(pthalimido)或叠氮基取代的烷基卤(也可以使用催化剂如碘化四丁基铵)处理合适的碳环醇(CXXVII)来制备必要的酸(IV)(方案35)以分别产生相应的潜在的(latent)氨基取代的烷氧基-碳环(CXXVIII和CXXIX)。通过在乙醇中用肼处理(CXXVIII)或在THF中用三苯基膦和水处理(CXXIX)而暴露潜在胺来提供相应的伯胺(CXXX)。如前所述进行胺衍生化来生成(CXXXI)。通过标准方法处理(CXXXI)来提供必要的酸(IV)。
方案35
或者(方案36)，在碱如吡啶或三乙胺的存在下，在溶剂如THF或二氯甲烷中，用试剂体系如碘/咪唑/Ph3P或NBS/Ph3P或者用合适的磺酰氯(或酸酐)处理醇(CXVII)来提供相应的碘化物、溴化物或磺酸酯(CXXXII)。在碱如氢化钠的存在下，在溶剂如THF、DMF、DMA或TBTU或其混合物中，使(CXXXII)与合适的醇反应来提供烷氧基取代的碳环(CXXVIII)和(CXXIX)。如已经描述的进行这些中间体到(IV)的转化。
方案36
式(I)提供了其中Y1和Y2与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环的情况。这种情况的一个具体实例(方案37)如下：其中CycA是环己烷，Y1是(N-甲基-胍基)-甲基基团，Y2是甲基，Y1和Y2位于CycA上彼此相邻的位置，且Y1和Y2通过两个甲基的甲缩醛稠合彼此连接以形成取代的哌啶。在这种特定情况下，由合适的哌啶酮如(CXXXIII)制备必要的酸(IV)。例如，在甲苯中用α-甲基苄基胺(Bioorganic andmedicinal Chemistry Letters,(2008),18(4),1312-1317)和合适的甲基-乙烯基酮衍生物处理(CXXXIII)接着用在甲醇中的甲醇钠进行环化来提供双环酮(CXXXIV)。在溶剂如甲醇中使用催化剂如碳载钯将(CXXXIV)氢化并如已经描述的安装胍基，来生成酮(CXXXV)。如已经概述的处理酮(CXXXV)来提供必要的酸(IV，M＝键；n＝1、2)。或者，在-78℃至0℃的温度下在甲醇中用氢化物还原剂如硼氢化钠还原(CXXXV)来提供相应的醇，在溶剂如二氯甲烷中用重氮乙酸乙酯和催化量的Rh(acac)2二聚物处理相应的醇以提供酯(CXXXVI)。通过在THF/甲醇/水中用氢氧化锂进行简短处理使(CXXXVI)皂化来提供酸(IV，M＝O，n＝1)。
方案37
在其中Z是磺酰基的情况(方案38)下，由相应的活化羧酸(V)通过在约室温下，在溶剂如二氯甲烷中，用羟基硫代吡啶酮钠处理来制备必要的磺酸以生成Barton酯中间体(CXXXVII)。在钨UV灯下，在约回流温度下，用在CCl4中的碘仿处理(CXXXVII)以提供脱羧碘化(de-carboxylative-iodination)产物(CXXXVIII)(Journal of Organic Chemistry,75(19),6489-6501；2010)。或者，在钨UV灯下，在约回流温度下，用在CCl4中的亚碘酰基-苯-二乙酸酯和碘处理酸(IV)(Journal of Organic Chemistry,(1986),51,402)来直接提供(CXXXVIII)。在60℃至90℃的温度下，在乙醇、异丙醇或丙酮水溶液中，用亚硫酸钠处理(CXXXVIII)接着进行酸化来生成磺酸(IV)。或者，在约60℃下，在丙酮中用硫脲处理(CXXXVIII)来提供异硫脲鎓盐衍生物(CXXXIX)(Synthetic Letters,(2010),7,1037)。用硫代硫酸钠水溶液裂解(CXXXVIII)来提供硫醇(CXL)。用过甲酸(在约0℃至室温下的甲酸和H2O2水溶液)处理(CXL)来提供(IV)。
方案38
合成实施例
以下给出式I或式Ia的化合物和中间体的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。
实施例1：(R)-3-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯
并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
向在-100℃(MeOH/液N2)、氩气下的在THF(20mL)中的无水CH2Cl2(0.61mL，9.4mmol)中逐滴添加n-BuLi(2.7mL,2.5M，在己烷中)，并在相同温度下搅拌该反应混合物30分钟。经10分钟的时间段添加2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.37g，5.92mmol)的THF(5mL)溶液。在20分钟后，去除冷却浴并使反应混合物缓慢升温至0℃，并在相同温度下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，缓慢添加LHMDS(8.0mL，1M，在THF中)，并将所得反应混合物在逐渐升温至室温的同时搅拌过夜。在-10℃下添加无水MeOH(0.29mL，7.1mmol)，将反应在相同温度下搅拌1小时，并随后在室温下搅拌1小时。
在包含0.386g的4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酸(1.5mmol)的单独的烧瓶中，加入无水CH2Cl2(12mL)。向该反应混合物中添加NMM(0.22mL，2mmol)，接着添加HATU(0.570g，1.5mmol)。添加DMF(1mL)，并将所得溶液在室温(RT)下搅拌1小时，此时将来自上述反应的溶液的一部分(1.5mmol)添加到烧瓶中，并搅拌该反应2小时。通过加水(30mL)将反应猝灭并用EtOAc(3X50mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行真空浓缩以提供粗产物，通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化该粗产物以提供产物(200mg，20％)。ESI-MS m/z 669.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向-78℃下的来自步骤1的3-((2R)-2-(反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(200mg，0.30mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加BCl3(2.1mL，1M，在DCM中，2.1mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，此时使反应混合物升温至0℃并在相同温度下搅拌另外1小时。通过在0℃下添加水(5mL)来猝灭反应。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥以提供呈白色固体的产物(30mg)。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例2：(R)-3-(反式-4-氨基环己烷甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e]
[1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z655.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(反式-4-氨基环己烷甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z333(MH)+。
实施例3：(R)-3-(2-反式-4-(氨基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-
2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 683.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(2-反式-4-(氨基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 361(MH)+。
实施例4：(R)-3-(2-(反式-4-(胍基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-
2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(胍基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的来自实施例3的(R)-3-(2-反式-4-(氨基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(12mg)中添加(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯(12mg)并搅拌4小时。真空去除溶剂。将残余物溶解于在二氧杂环己烷(2mL)中的4N HCl中并搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例5：(R)-3-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)环己基)乙酰氨
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(氨基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
向在烧瓶中的3-((2R)-2-(2-(反式-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(422mg，0.75mmol，来自实施例3的步骤1)中添加在二氧杂环己烷(3mL)中的4N HCl，并在室温下搅拌反应混合物1小时。去除溶剂以提供呈黄色泡沫的产物。
步骤2：3-((2R)-2-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
向在THF(5mL)中的来自步骤1的3-((2R)-2-(2-(反式-4-(氨基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸中添加TEA(0.35mL)，接着添加2-溴乙酰溴(0.07mL，0.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水并用EtOAc萃取水相。将有机相干燥并浓缩以提供粗产物，将粗产物溶解于THF(5mL)中并添加二甲胺(1mL，2N，在THF中)。在室温下搅拌8小时后，真空去除挥发性组分，并将残余物进行下一步骤而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 612.1(MH)+。
步骤3：(R)-3-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 446(MH)+。
实施例6：(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z613.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例7：(R)-3-(2-(顺式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z613.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(2-(顺式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例8：(R)-3-(2-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-N-甲基乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酸。
将氯甲酸苄酯(1.5mL，10.5mmol)和氢氧化钠(12.5mL，1N，12.5mmol)加入到反式-(4-氨基甲基环己基)乙酸(2.08g，10.0mmol)在THF(32mL)和H2O(16mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物17小时。用1N HCl猝灭反应并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以生成1.91g(62％)的产物，该产物进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 306(MH)+。
步骤2：3-[2-{2-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z717(MH)+。
步骤3：3-[2-[2-(4-氨基甲基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
用氩气吹扫3-[2-{2-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(1.56g，2.18mmol)的MeOH(22mL)溶液5分钟。加入碳载钯(10％，0.153g)，将烧瓶抽空，并在氢气气氛下搅拌反应混合物6.5小时。将反应混合物通过硅藻土填塞的烧结过滤器(Celite-plugged filter frit)过滤，用MeOH和DCM洗涤，并浓缩以提供1.29g的粗产物，该粗产物进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 583(MH)+。
步骤4：3-[2-{[2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-乙酰基]-甲基-氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
在氩气下，向3-[2-[2-(4-氨基甲基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(0.208g，0.357mmol)的DCM(3.8mL)溶液中添加DIEA(0.18mL，1.03mmol)和碘甲烷(0.068mL，1.09mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。用MeOH猝灭反应，浓缩并进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 611(MH)+。
步骤5：(R)-3-(2-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-N-甲基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-{[2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-乙酰基]-甲基-氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例9：(R)-3-(2-(反式-4-胍基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-胍基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成
按照在实施例4中描述的程序，由3-((R)-2-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸(实施例6)制备。ESI-MS m/z389(MH)+。
实施例10：(R)-3-(2-(反式-4-((2-氨基乙基氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-[2-(2-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
将3-[2-[2-(4-氨基甲基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(0.205g，0.352mmol)、碳酸钾(0.057g，0.412mmol)、2-(Boc-氨基)乙基溴化物(0.095g，0.424mmol)和DMF(3.0mL)装入可密封的反应管。将该管密封并在65℃下将反应混合物加热24小时。将反应冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，并用5％LiCl水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供0.120g的粗产物，该粗产物进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z726(MH)+。
步骤2：(R)-3-(2-(反式-4-((2-氨基乙基氨基)甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-(2-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 404(MH)+。
实施例11：(3R)-3-(2-(4-(氨基甲基)亚环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-
2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酸乙酯。
在氩气下将叔丁醇钾(0.479g，4.27mmol)添加到三乙基膦酰基乙酸酯(0.85mL，4.28mmol)的DMF(6.5mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。经8分钟逐滴添加在DMF(6.5mL)中的(4-氧代-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.643g，2.83mmol)。在20分钟搅拌后，观察到沉淀物并添加另外的DMF(6.5mL)，并将反应混合物搅拌另外17小时。将反应混合物倒入冰冷的H2O中并用Et2O萃取(3x)。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷)提供了0.784g(93％)的产物。ESI-MS m/z298(MH)+。
步骤2：[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酸。
向[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酸乙酯(0.518g，1.74mmol)的MeOH(16mL)和THF(4mL)溶液中添加氢氧化钠(9.0mL，1N，9.0mmol)，并在室温下搅拌反应混合物23小时。用H2O猝灭反应并用EtOAc萃取(2x)。将水层用1N HCl酸化至pH～1并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并进行真空浓缩以提供0.300g(64％)的产物。ESI-MS m/z 270(MH)+。
步骤3：3-[2-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(三甲基硅烷基-氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 681(MH)+。
步骤4：(3R)-3-(2-(4-(氨基甲基)亚环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 359(MH)+。
实施例12：(R)-3-(2-(4-(氨基甲基)-1-(硝基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酸乙酯。
在氩气下将2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(0.16mL，0.450mmol)和THF(1.0mL)装入可密封的反应管。添加硝基甲烷(0.23mL，4.24mmol)并在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后冷却至0℃持续15分钟。缓慢添加在THF(1.5mL)中的[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-亚环己基]-乙酸乙酯(0.261g，0.878mmol)并在室温下搅拌反应混合物15分钟。将该管密封并在70℃下将反应混合物加热17小时。将反应冷却至室温，用0.5M HCl猝灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供0.304g的粗产物，该粗产物进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z359(MH)+。
步骤2：[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酸。
向[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酸乙酯(0.304g，0.848mmol)在MeOH(5.0mL)和THF(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4.2mL，1N，4.2mmol)，并在室温下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物用1N HCl酸化至pH～2并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供0.308g的粗产物，该粗产物进行下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 331(MH)+。
步骤3：3-[2-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(三甲基硅烷基-氨基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 742(MH)+。
步骤4：(R)-3-(2-(4-(氨基甲基)-1-(硝基甲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-硝基甲基-环己基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 420(MH)+。
实施例13：(R)-3-(2-(反式-4-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
3-((R)-2-硼酸基-2-(2-反式-4-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)环己基)乙酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸的合成。
向在DCM/DMF(4mL，1/1)中的(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(85mg，0.25mol)中添加NMM(1.2eq)，接着添加HATU(95mg，0.26mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在单独的小瓶中，用在二氧杂环己烷(2mL)中的4N HCl处理3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(133mg，0.2mmol，实施例6)，并在室温下搅拌所得溶液2小时。然后在减压下去除溶剂。向该残余物中添加上述制备的活性酯，并在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水并用EtOAc萃取水相。将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并进行真空浓缩以提供呈棕色油的产物(0.100g)而无需进一步纯化。ESI-MSm/z833.1(MH)+。然后将残余物溶解于MeOH中，并添加催化剂碳载钯(20mg)并在氢气气氛下搅拌过夜。在过滤及去除溶剂后，按照实施例1的步骤2中描述的程序用BCl3处理残余物以提供标题化合物。ESI-MSm/z433(MH)+。
实施例14：(R)-3-(2-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成
向在MeOH(5mL)中的(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(10.0mg，来自实施例6)添加甲醛(1.0mL，37％溶液)，接着添加10％Pd/C(20mg)。在H2气球下将反应混合物氢化3小时。过滤反应混合物并在真空下去除溶剂。将最终产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MSm/z433(MH)+。
实施例15：(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6，15mg)添加2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(20mg)。添加Pd/C(10重量％，10mg)并在H2气球下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，并随后在减压下去除溶剂，并将残余物进行下一步骤而无需进一步纯化。ESI-MS m/z490.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在烧瓶中的(R)-3-(2-(反式-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(20mg)添加在二氧杂环己烷中的1mL 4N HCl。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。真空去除溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 390(MH)+。
实施例16：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)环己基)乙酸的合成。
向在MeOH中的2-(4-氧代环己基)乙酸(0.576g，3.7mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.700g，3.7mmol)添加碳载钯(80mg)，并在氢气气氛下搅拌所得反应混合物过夜。通过过滤去除催化剂，并在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的酸(1.2g，99％)。
步骤2：4-(4-{3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-环己基)-哌嗪-甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MSm/z 638.1(MH)+。
步骤3：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由4-(4-{3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-环己基)-哌嗪-甲酸叔丁酯和BCl3制备。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以获得作为主要产物的反式异构体，该反式异构体使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 416(MH)+。
实施例17：(R)-2-羟基-3-(2-(顺式-4-(哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(顺式-4-(哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由4-(4-{3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-环己基)-哌嗪-甲酸叔丁酯(来自实施例16的步骤2)和BCl3制备。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以获得作为次要产物的顺式异构体，该顺式异构体使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 416(MH)+。
实施例18：(3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-双(氨基甲基)环己基]乙酰基]氨基]-
2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[2-[(1R,3R,4R)-3,4-双(氨
基甲基)环己基]乙酰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(E)-N,N,N',N'-四苄基丁-2-烯二酰胺的合成。
向冷却(-5℃)的N,N-二苄基胺(19.3mL，100mmol)的DCM(200mL)溶液中添加TEA(13.8mL，100mmol)。经5分钟，向该溶液中逐滴添加富马酰氯(4.2mL，40mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌1小时。将该溶液用DCM稀释，用HCl(约100mL的1M水溶液)洗涤，然后用水洗涤(2x)，经MgSO4干燥并浓缩。使固体残余物从热(109℃)甲苯中结晶以提供呈白色固体的标题化合物(17.9g)。ESI-MS(m/z)475(MH)+。
步骤2：(反式)-N,N,N’,N’-四苄基-4-氧代-环己烷-1,2-二甲酰胺的合成。
向(E)-N,N,N',N'-四苄基丁-2-烯二酰胺(10.6g，22mmol)在邻二甲苯(106mL)中的悬浮液中添加氢醌(180mg，1.63mmol)，接着添加2-三甲基硅烷基氧基-1,3-丁二烯(9.48g，66mmol)。用氩气冲洗所得混合物，然后密封。然后将混合物加热至135℃并在该温度下搅拌87小时。将所得溶液冷却然后在减压下浓缩。通过二氧化硅色谱法(240g二氧化硅，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供12.81g的呈油的产物。将该粗产物吸收于THF(10mL)和MeOH(40mL)中。向该溶液中添加碳酸钾(2.76g，20mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后用Et2O稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(160g二氧化硅，用在己烷中的20％乙酸乙酯/20％二氯甲烷洗脱)纯化残余物以提供呈油的标题化合物(10.11g)。ESI-MS(m/z)545(MH)+。
步骤3：2-[(反式)-3,4-双(二苄基氨基甲酰基)亚环己基]乙酸乙酯的合成。
向氢化钠(846mg，在矿物油中的60％分散体，21.2mmol)在THF(60mL)中的冷却(-5℃)悬浮液中逐滴添加三乙基膦酰基乙酸酯(4.2mL，21.2mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌20分钟。将所得溶液冷却至-5℃。向该溶液中添加(反式)-N,N,N’,N’-四苄基-4-氧代-环己烷-1,2-二甲酰胺(10.11g，18.4mmol)的THF(10mL)溶液。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌30分钟。向该溶液中添加HCl(30mL，1M水溶液)。将所得混合物用Et2O稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(160g二氧化硅，用在己烷中的20％乙酸乙酯/10％二氯甲烷洗脱)纯化残余物以提供呈油(与Z异构体的4:1混合物)的标题化合物(9.89g)。ESI-MS(m/z)615(MH)+。
步骤4：(外消旋)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-双(二苄基氨基甲酰基)环己基]乙酸甲酯的合成。
向2-[(反式)-3,4-双(二苄基氨基甲酰基)亚环己基]乙酸乙酯(9.27g，15mmol)的无水MeOH(75mL)溶液中添加镁条(1.08g，45mmol)。搅拌悬浮液5小时。向该均相溶液中添加另一批镁条(200mg，8.2mmol)。搅拌该混合物17小时。将所得溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(用在己烷中的20％乙酸乙酯/10％二氯甲烷洗脱)纯化残余物以提供呈泡沫的标题化合物(8.27g)。ESI-MS(m/z)617(MH)+。
步骤5：(外消旋)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-双[(二苄基氨基)甲基]环己基]乙醇的合成。
向冷却(-10℃)的(外消旋)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-双(二苄基氨基甲酰基)环己基]乙酸甲酯(8.18g，13.5mmol)的THF(40mL)溶液中逐滴添加氢化铝锂(50mL，1M，在THF中)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌15分钟。将所得溶液加热至55℃并在该温度下搅拌2.5小时。将该溶液冷却至0℃。向所得溶液中逐滴添加水(1.9mL)，然后添加NaOH(1.9mL，5M水溶液)，然后添加水(0.95mL)。将所得混合物用Et2O(100mL)稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩以提供呈油的标题化合物(8.1g)。ESI-MS(m/z)547(MH)+。
步骤6：(外消旋)-N-[[(1S,2S,4S)-2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(2-羟基乙基)环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
向(外消旋)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-双[(二苄基氨基)甲基]环己基]乙醇(8.1g，13mmol)和碳载氢氧化钯(1.0g，20重量％钯)的混合物中添加MeOH(70mL)。将所得混合物用氢气(1atm)冲洗并搅拌17小时。然后该体系用氩气冲洗，用DCM稀释并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。将残余物吸收于DCM(30mL)和THF(20mL)中。向该溶液中添加DIEA(4.6mL，26mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.66g，26mmol)。将所得溶液搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(160g二氧化硅，用在己烷中的80％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈粘性油的标题化合物(3.1g)。1H NMR(CDCl3)δ0.7-1.0(m,1H),1.05-1.35(m,4H),1.4-1.75(m,4H),1.46(s,18H),1.75-1.96(m,2H),2.9-3.05(m,2H),3.05-3.75(bm,5H),4.6-4.8(bd,1H),4.95(bs,1H)。
步骤7：(外消旋)-2-[(1S,3S,4S)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酸的合成。
向(外消旋)-N-[[(1S,2S,4S)-2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-(2-羟基乙基)环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(772mg，2mmol)在乙腈(3mL)、四氯化碳(3mL)和水(4.5mL)中的溶液中添加高碘酸钠(1.28g，6mmol)，接着添加RuCl3.H2O(21mg，0.1mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物吸收于饱和碳酸钠溶液中并用EtOAc萃取。将水相用HCl(2M水溶液)酸化并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化该残余物以提供呈粘性油的标题化合物(394mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.7-1.0(m,1H),1.0-1.9(m,9H),1.39(s,18H),2.0-2.3(m,2H),2.6-3.18(m,4H),6.6-6.8(bm,2H)。
步骤8：3-((2R)-2-(-[(1S,3S,4S)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和(外消旋)-2-[(1S,3S,4S)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酸制备。不同之处在于粗产物通过二氧化硅色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，然后用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)进行纯化以提供标题化合物。ESI-MS(m/z)834(MNa)+。
步骤9：(3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-双(氨基甲基)环己基]乙酰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[2-[(1R,3R,4R)-3,4-双(氨基甲基)环己基]乙酰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(-[(1S,3S,4S)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-双[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯制备。ESI-MS(m/z)390(MH)+。
实施例19：(3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-二氨基环戊烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-
1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-二氨基环戊烷羰基]氨基]-2-羟
基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(外消旋)-(3S,4S)-3,4-二叠氮基环戊烷甲酸乙酯的合成。
向三乙酸锰(8.02g，30mmol)在乙腈(120mL)中的冷却(-20℃)悬浮液中添加叠氮化钠(3.4g，50mmol)。经约10分钟，向该混合物中逐滴添加环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(1.4g，10mmol)在TFA(14mL)中的溶液。在-25℃至-19℃的温度下搅拌所得混合物3小时，然后使其升温至室温并搅拌17小时。向该混合物中添加硫代硫酸钠(30mL，10％水溶液)。搅拌该混合物5分钟然后用己烷萃取。将己烷萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3x)，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(90g二氧化硅，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化该残余物以提供呈油的标题化合物(1.278g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t,J＝7Hz,3H),1.68-1.91(m,2H),2.13-2.35(m,2H),3.01(m,1H),3.97(m,2H),4.05(q,J＝7Hz,2H)。
步骤2：(外消旋)(3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸乙酯的合成。
向(外消旋)-(3S,4S)-3,4-二叠氮基环戊烷甲酸乙酯(3.8g，16.9mmol)的THF(85mL)溶液中添加三苯基膦(9.7g，37.18mmol)。搅拌所得溶液17小时。向该溶液中添加水(4.2mL)。搅拌所得溶液6小时。向该溶液中添加DIEA(8.9mL，51mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(11.05g，51mmol)。将该混合物搅拌2小时然后在真空下浓缩。通过二氧化硅色谱法(230g二氧化硅，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈白色固体的标题化合物(3.79g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t,J＝7Hz,3H),1.36(s,18H),1.5-1.66(m,2H),1.91-2.11(m,2H),2.81(m,1H),3.61(bm,2H),4.01(q,J＝7Hz,2),6.8(bs,2H)。
步骤3：(外消旋)-(3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸酯的合成。
向(外消旋)(3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸乙酯(790mg，2.12mmol)在MeOH(3mL)、THF(6mL)中的溶液中添加氢氧化钠(3mL，1M水溶液)。将所得溶液搅拌20分钟然后用HCl(1M，水溶液)酸化。将该混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供呈固体的标题化合物(671mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s,18H),1.46-1.62(m,2H),1.87-2.11(m,2H),2.77(m,1H),3.6(bm,2H),6.75(bs,2H),12.15(bs,1H)。
步骤4：3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和(外消旋)-(3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸酯制备。不同之处在于粗产物通过二氧化硅色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，然后用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)进行纯化以提供标题化合物。ESI-MS(m/z)778(MNa)+。
步骤5：(3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-二氨基环戊烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-二氨基环戊烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯制备。ESI-MS(m/z)334(MH)+。
实施例20：(3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-二氨基环己烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二
氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[(1R,3R,4R)-3,4-二氨基环己烷羰基]氨
基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(外消旋)-(1S,3R,4R)-3,4-二叠氮基环己烷甲酸甲酯的合成。
使用与实施例19的步骤1中所描述的基本相同的程序，由环己-3-烯-1-甲酸甲酯制备。该物质在不经纯化下使用。
步骤2：(外消旋)-(1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯的合成。
使用与实施例19的步骤2中所描述的基本相同的程序，由(外消旋)-(3R,4R)-3,4-二叠氮基环己烷甲酸甲酯制备。1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.45(m,3H),1.40(s,18H),1.91(m,1H),2.10(m,1H),2.41(m,1H)m,2.72(m,1H),3.28(m,1H),3.52(m,1H),3.68(s,3H),4.79(bs,1H),4.93(bs,1H)。
步骤3：(外消旋)-(1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸的合成。
使用与实施例19的步骤3中所描述的基本相同的程序，由(外消旋)-(1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯制备。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.62(m,3H),1.42(s,18H),1.86(m,1H),2.20(m,1H),2.47(m,1H),2.75(m,1H),3.32(m,1H),3.53(m,1H),4.91(bd,1H),5.55(bd,1H)。
步骤4：3-((2R)-2-((1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和(外消旋)-(1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸制备。不同之处在于粗产物通过二氧化硅色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，然后用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)进行纯化以提供标题化合物。ESI-MS(m/z)792(MNa)+。
步骤5：(3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-二氨基环己烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸和(3R)-3-[[(1R,3R,4R)-3,4-二氨基环己烷羰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-((1S,3R,4R)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-双(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯制备。ESI-MS(m/z)348(MH)+。
实施例21：(R)-3-(3-(反式-4-氨基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯
并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(3-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)丙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)丙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z683.1(MH)+。
步骤2：(R)-3-(3-(反式-4-氨基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)丙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 361(MH)+。
实施例22：(R)-3-(3-(反式-4-胍基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯
并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(3-(反式-4-胍基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照在实施例4中描述的程序，由(R)-3-(3-(反式-4-氨基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例21)制备。ESI-MS m/z 403(MH)+。
实施例23：(R)-3-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)环己基)乙酰
氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照在实施例14中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例15)制备。ESI-MS m/z 432(MH)+。
实施例24：(R)-3-(2-(反式-4-(4-甲脒基哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(4-甲脒基哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照在实施例4中描述的程序，由(R)-2-羟基-3-(2-(顺式-4-(哌嗪-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例17)制备。ESI-MSm/z 458(MH)+。
实施例25：(R)-3-(2-(反式-4-(2-胍基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-胍基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照在实施例4中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例15)制备。ESI-MS m/z 432(MH)+。
实施例26：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-羟基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例15的步骤1中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例15)和2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛制备。ESI-MS m/z 505(MH)+。
步骤2：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-羟基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在烧瓶中的来自步骤1的(R)-3-(2-(反式-4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(100mg)中添加在二氧杂环己烷中的4mL 4N HCl。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。真空去除溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 391(MH)+。
实施例27：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(吡啶-3-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-胍基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(5mL)中的40mg(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)中添加TEA(0.03mL)，接着添加烟醛(nicotinaldehyde)(20mg)、AcOH(0.01mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(25mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后真空去除溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例28：(R)-3-(2-(反式-4-(羧基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
向在MeOH中的(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)中添加TEA(2.5eq)，接着添加溴乙酸乙酯(1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后向该反应混合物中添加1N NaOH并搅拌6小时。真空浓缩后，添加1N HCl以将pH调节至1。使用反相HPLC纯化反应混合物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 405(MH)+。
实施例29：(R)-3-(2-(反式-4-(4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
向在MeOH中的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例15)中添加DIEA(2.5eq)，接着添加甲酰亚胺异丙酯盐酸盐(isopropyl formimidate hydrochloride)(1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后真空浓缩该混合物并使用反相HPLC纯化粗产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 400(MH)+。
实施例30：(R)-3-(2-(反式-4-甲酰亚胺基氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
向在MeOH中的(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)中添加DIEA(2.5eq)，接着添加甲酰亚胺异丙酯盐酸盐(1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后真空浓缩混合物并使用反相HPLC纯化粗产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 374(MH)+。
实施例31：(R)-3-(2-环己基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂
硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-环己基乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-环己基乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物。
步骤2：(R)-3-(3-(反式-4-氨基环己基)丙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-环己基乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z332(MH)+。
实施例32：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(吡啶-2-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(吡啶-2-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成
按照实施例27中的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)和吡啶甲醛(picolinaldehyde)制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例33：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(哌啶-4-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(哌啶-4-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例27中的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。通过用在二氧杂环己烷中的4N HCl处理来去除Boc基团。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 444(MH)+。
实施例34：(R)-3-(2-(反式-4-((1-甲脒基哌啶-4-基)甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-((1-甲脒基哌啶-4-基)甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例4中的程序，由(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(哌啶-4-基甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例33)和(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 486(MH)+。
实施例35：(3R)-3-(2-(4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(3R)-3-(2-(4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例16中描述的程序，由氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 402(MH)+。
实施例36：(3R)-3-(2-(4-(氮杂环丁-3-基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(3R)-3-(2-(4-(氮杂环丁-3-基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例16中描述的程序，由3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 402(MH)+。
实施例40：(R)-2-羟基-3-(2-(4-吗啉基环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(4-吗啉基环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例16中描述的程序，由吗啉和2-(4-氧代环己基)乙酸制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 417(MH)+。
实施例41：(3R)-3-(2-(4-(3-胍基氮杂环丁-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(3R)-3-(2-(4-(3-胍基氮杂环丁-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例4中的程序，由(3R)-3-(2-(4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例35)和(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MSm/z 444(MH)+。
实施例42(R)-3-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用实施例1的步骤1和步骤2中描述的程序，由(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 347(MH)+。
实施例43：3-{2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-1-羟基-环己基]-乙酰基氨基}-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(1-羟基-4-氧代-环己基)-乙酸苄酯的合成。
在氩气下向锌粉(2.06g，31.5mmol)在二乙醚(50mL)中的悬浮液中添加三甲基硅烷基氯化物(3.0mL，23.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。然后在回流下加热反应混合物25分钟。添加溴乙酸苄酯(3.9mL，24.6mmol)和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(3.05g，19.6mmol)，并将反应在回流下保持1.3小时。然后将反应冷却至室温，用1N HCl(125mL)猝灭并搅拌过夜。用Et2O萃取(3x)水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-60％EtOAc：己烷)纯化粗产物以提供2.79g(54％)的纯产物。ESI-MS m/z 285(M+Na)+。
步骤2：[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-1-羟基-环己基]-乙酸苄酯的合成。
在氩气下，将乙醇钛(0.47mL，2.24mmol)添加到(1-羟基-4-氧代-环己基)-乙酸苄酯(1.22g，4.65mmol)和2-(Boc-氨基)乙胺(0.97g，6.05mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物在氩气下用甲醇(23mL)稀释并冷却至-78℃。一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.49g，7.03mmol)并使反应混合物缓慢升温至室温过夜。用10％Na2CO3猝灭反应并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物进行后续步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 407(MH)+。
步骤3：{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酸苄酯的合成。
在氩气下将三乙胺(1.1mL，7.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.22g，5.59mmol)添加到[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-1-羟基-环己基]-乙酸苄酯(1.89g，4.65mmol)的DCM(46mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物17小时。用盐水猝灭反应并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-75％EtOAc：己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 507(MH)+。
步骤4：{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酸的合成。
用氩气吹扫{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酸苄酯(0.540g，1.07mmol)的甲醇(15mL)溶液5分钟。添加碳载钯(10％，0.127g)，抽空烧瓶，并在H2气氛下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物通过硅藻土填塞的烧结过滤器过滤，用甲醇和DCM洗涤，并浓缩。粗产物进行后续步骤而无需纯化。ESI-MS m/z439(M+Na)+。
步骤5：3-[2-(2-{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(5-100％EtOAc：己烷)纯化粗产物。ESI-MSm/z 828(MH)+。
步骤6：3-{2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-1-羟基-环己基]-乙酰基氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-(2-{4-[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-1-羟基-环己基}-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 406(MH)+。
实施例44：3-[2-(4-氨基-1-羟基-环己基)-乙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-
苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(4-苄基氨基-1-羟基-环己基)-乙酸苄酯的合成。
按照在实施例43的步骤2中描述的程序，由(1-羟基-4-氧代-环己基)-乙酸苄酯和苄胺制备。通过硅胶快速色谱法(0-10％CH3OH：CH2Cl2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 354(MH)+。
步骤2：(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基-环己基)-乙酸的合成。
用氩气吹扫(4-苄基氨基-1-羟基-环己基)-乙酸苄酯(1.41g，3.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.952g，4.36mmol)的乙醇(35mL)溶液5分钟。添加氢氧化钯(20％，0.608g)，抽空烧瓶，并在65℃下在H2气氛下搅拌反应混合物43小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土填塞的烧结过滤器过滤，用甲醇和DCM洗涤并浓缩。粗产物进行后续步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 296(M+Na)+。
步骤3：3-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基-环己基)-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(5-100％EtOAc：己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z685(MH)+。
步骤4：3-[2-(4-氨基-1-羟基-环己基)-乙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 363(MH)+。
实施例45：3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-乙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-乙酸苄酯的合成。
在氩气下，向反式-N-Boc-1,4-二氨基环己烷(0.256g，1.19mmol)和碳酸钾(0.663g，4.80mmol)在乙腈(15mL)和DMF(5mL)中的悬浮液中添加溴乙酸苄酯(0.21mL，1.33mmol)，并在室温下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物进行后续步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 363(MH)+。
步骤2：[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酸苄酯的合成。
按照实施例43的步骤3中所述的程序，由(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基)-乙酸苄酯和二碳酸二叔丁酯制备。通过硅胶快速色谱法(0-50％EtOAc：己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 463(MH)+。
步骤3：[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酸的合成。
用氩气吹扫[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酸苄酯(0.277g，0.599mmol)的甲醇(6mL)溶液5分钟。添加氢氧化钯(20％，0.053g)，抽空烧瓶，并在H2气氛下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物通过硅藻土填塞的烧结过滤器过滤，用甲醇和DCM洗涤并浓缩。粗产物进行后续步骤而无需纯化。ESI-MS m/z 395(M+Na)+。
步骤4：3-[2-{2-[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(5-100％EtOAc：己烷)纯化粗产物。ESI-MS m/z 784(MH)+。
步骤5：3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-乙酰基氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-{2-[叔丁氧基羰基-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-氨基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 362(MH)+。
实施例46：(R)-3-(2-(顺式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(顺式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照与实施例10中描述的相同的程序，由(R)-3-(2-(顺式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例7)制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 390(MH)+。
实施例47：(3R)-2-羟基-3-(2-(4-羟基环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e]
[1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(六氢苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(4-氧代环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物。ESI-MS m/z 568.1(MH)+。
步骤2：(3R)-2-羟基-3-(2-(4-羟基环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
如实施例1的步骤2中描述的，由3-((2R)-2-(六氢苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯制备(R)-2-羟基-3-(2-(4-氧代环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸。向在H2O和MeOH中的粗产物中添加NaBH4。在室温下搅拌所得反应混合物4小时。在去除MeOH后，将产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 348(MH)+。
实施例48：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙
酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：[(1S)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇(pinanediolato)二酯。
步骤1a：3-羧基-2-甲氧基-苯基硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成。
向3-羧基-2-甲氧基-苯基硼酸(35.0g，178.5mmol)和(+)蒎烷二醇(30.35g，178.5mmol)的混合物中添加甲苯(400mL)。将所得混合物搅拌3小时，然后在真空下(28mmHg，浴温度40℃)浓缩。将所得固体通过甲苯共沸物干燥(2次，约100mL)。将该残余物在室温下在高真空(约1mmHg)下干燥17.5小时以提供粗标题化合物，该化合物可以在不经进一步纯化下使用。48.06g的该粗产物从150mL的氯仿/己烷(1：5v/v)中再结晶以提供纯的标题化合物。将来自结晶的母液浓缩并通过二氧化硅色谱法(120g二氧化硅，用在己烷中的40-100％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供另外一批标题化合物。
步骤1b：3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成。
向再结晶的3-羧基-2-甲氧基-苯基硼酸(+)蒎烷二醇二酯(9.90g，30mmol)中添加亚硫酰氯(20ml，试剂级)，并使反应烧瓶通过CaCl2捕集器通气。将所得溶液在保持在95℃下的油浴中加热并搅拌1小时。将该溶液经约10分钟冷却至室温，然后在减压下(20-30mmHg，35℃)浓缩直至获得10.57g的恒定重量。
在单独的烧瓶中，经约5分钟，向冷却(-5℃)的t-BuOH(3.7mL，39mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴添加BuLi(14.4mL，2.5M，在己烷中，36mmol)。在完成添加时，搅拌所得溶液20分钟。经约30秒，向该溶液中添加在THF(15mL)中的粗酰基氯(上述)(10.57g，30mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌4小时。向该溶液中添加HCl(50mL，0.2M水溶液)。用乙醚萃取混合物(pH＝3)，并将乙醚萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(120g二氧化硅，用在己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈奶油色固体的标题化合物。
步骤1c：(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)甲基硼酸(+)-蒎烷二醇二酯的合成。
在80分钟中，沿着烧瓶的侧壁向3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基硼酸(+)蒎烷二醇二酯(34.6g，89.6mmol)和氯碘甲烷(10.3mL，140mmol)在THF(250mL)中的冷却(-100℃外部温度)溶液中逐滴添加BuLi(54mL，2.5M，在己烷中，135mmol)。在完成添加时，搅拌反应溶液15分钟。经约40分钟，沿着烧瓶的侧壁，向所得溶液中逐滴添加ZnCl2(90mL，1M，在乙醚中)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌16.5小时。用NH4Cl(300mL，饱和水溶液)和乙酸乙酯(700mL)稀释反应混合物。将分离的有机萃取物用另外一份饱和NH4Cl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(224g二氧化硅，用己烷(1L)洗脱然后用在己烷(2L)中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈无色油的标题化合物。使该物质在-10℃下缓慢结晶。
步骤1d：[(1S)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成
方法1：经45分钟，沿着烧瓶的侧壁，向冷却(-100℃外部温度)的二氯甲烷(2.27mL，35mmol)的THF(44mL)溶液中逐滴添加BuLi(8.88mL，2.5M，在己烷中，22mmol)。在添加了约80％的BuLi后，形成白色沉淀物。在完成添加时，搅拌反应混合物30分钟。经约30分钟，沿着烧瓶的侧壁，向该混合物中逐滴添加在THF(20mL)中的(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)甲基硼酸(+)-蒎烷二醇二酯(8.0g，20mmol)。在完成添加时，搅拌所得溶液5分钟。经约12分钟，沿着烧瓶的侧壁，向该溶液中逐滴添加ZnCl2(22mL，1M，在乙醚中)。在完成添加时，去除冷浴并用-10℃浴代替。搅拌反应混合物1.25小时。向该溶液中添加冰冷的乙醚(300mL)和冰冷的饱和NH4Cl水溶液(125mL)。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过二氧化硅色谱法(120g二氧化硅，用在己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈无色油的标题化合物。使该物质在-10℃下缓慢结晶。
方法2：将在THF(20mL)中的(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)甲基硼酸(+)-蒎烷二醇二酯(2.0g，5mmol)和二氯甲烷(1.6mL，25mmol)在-60℃下搅拌30分钟。经10分钟的时间段向该溶液中添加LDA(6.5mmol，2M溶液，来自Aldrich)。在-60℃下搅拌所得反应混合物20分钟。在-60℃下缓慢添加ZnCl2(8.75mmol，在乙醚中的1M溶液)。在-50℃至-60℃下搅拌反应混合物30分钟。经1小时的时间段将该所得混合物升温至0℃，此时添加10％H2SO4溶液(10mL)并搅拌反应混合物10分钟。在相分离后，用水和盐水洗涤有机相。然后将有机相干燥并真空浓缩。然后通过快速二氧化硅色谱法(EtOAc/己烷：4/1)纯化残余物以提供标题化合物。
步骤2：2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
向2-(N-[2-(氨基)-乙基]-氨基)-吡啶(685mg，5mmol)和2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(786mg，4mmol)的混合物中添加二氯甲烷(4mL)，接着添加乙醇钛(420μL，2mmol，技术级)。搅拌所得混合物4小时然后在减压下浓缩。将残余物吸收于甲醇(10mL)中并冷却至-78℃。向该溶液中添加硼氢化钠(228mg，6mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌1.25小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并倒入饱和的碳酸钠溶液(15mL)中。将有机相分离，经硫酸镁干燥，并浓缩以提供作为反式：顺式异构体的6：1混合物的粗标题化合物。该混合物在不经进一步纯化下使用。
步骤3：2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁氧基羰基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
向2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯(1.31g，4mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)，接着添加二异丙基乙胺(1.76mL，10mmol)。将所得溶液搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(30g二氧化硅；用在己烷中的20％乙酸乙酯/10％二氯甲烷洗脱)纯化残余物以提供作为反式：顺式异构体的6：1混合物的标题化合物。
步骤4：2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁氧基羰基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]环己基]乙酸的合成。
向2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁氧基羰基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯(968mg，1.91mmol)在THF(3mL)、甲醇(3mL)和水(6mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(397mg，9.7mmol)。将所得溶液搅拌2.25小时，然后用1N HCl酸化至pH 3。用二氯甲烷萃取所得混合物(4次)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(10g二氧化硅；用在己烷中的40-100％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供作为反式：顺式异构体的6：1混合物的标题化合物。
步骤5：2-甲氧基-3-((2R)-2-(2-(反式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)苯甲酸叔丁酯的合成。
向冷却(-78℃)的[(1S)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯(来自步骤1)(1.35g，3mmol)的THF(9mL)溶液中逐滴添加双三甲基硅烷基氨基锂的溶液(3.0mL，1M，在THF中，3mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌16.75小时。所得溶液(其为THF中的约0.25M苯甲酸、3-[(2R)-2-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼戊环-2-基]乙基]-2-甲氧基、1,1-二甲基乙基酯)在不经进一步纯化下使用。
在单独的烧瓶中，向2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁氧基羰基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]环己基]乙酸(477mg，1mmol)和HATU(418mg，1.1mmol)的混合物中添加DMA(3mL)，接着添加正N-甲基-吗啉(120μL，1.1mmol)。搅拌所得溶液90分钟。向该溶液中添加苯甲酸、3-[(2R)-2-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼戊环-2-基]乙基]-2-甲氧基、1,1-二甲基乙基酯(4mL，0.25M，在THF中，1mmol)的溶液。将所得混合物搅拌2.5小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(10g二氧化硅；用在己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供标题化合物。
步骤6：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向2-甲氧基-3-((2R)-2-(2-(反式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)苯甲酸叔丁酯(396mg，0.45mmol)的1,4-二氧杂环己烷(6mL)溶液中添加HCl(6ml，3M，在水中)。将所得溶液加热至回流并在该温度下搅拌3.5小时。将所得混合物冷却至室温并用乙醚萃取(2X)。经8分钟，通过反相HPLC(Phenomenex Luna C18柱35x75mm；流速40mL/min；用在H2O/0.1％TFA中的5-70％CH3CN洗脱)直接纯化剩余的水溶液。通过冻干分离呈TFA盐的标题化合物。
实施例49：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基氨基)环己基)乙
酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：N-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
向冷却(-10℃)的2-叔丁基N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(1.60g，10mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加三乙胺(1.38mL，10mmol)，接着添加甲烷磺酰氯(770μL，10mmol)。搅拌所得溶液5分钟，然后去除冷浴并继续搅拌1小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以提供呈固体的标题化合物。该物质在不经进一步纯化下使用。
步骤2：N-(2-氨基乙基)甲烷磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐的合成。
向N-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.23g，9.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加三氟乙酸(7.5mL)。搅拌所得溶液1.5小时，然后在真空下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物。该物质在不经进一步纯化下使用。
步骤3：2-[4-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
向2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(736mg，4mmol)和N-(2-氨基乙基)甲烷磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(1.26g，5mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物中添加三乙胺(690μL，5mmol)，接着添加乙醇钛(IV)(420μL，2mmol，技术级)。将所得混浊混合物搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残余物吸收于甲醇(6mL)中。将该混合物冷却至-78℃。向所得混合物中添加硼氢化钠(187mg，4.8mmol)。在完成添加时，使冷浴停止并继续搅拌15.5小时。在减压下浓缩所得混合物以提供稠浆。将该残余物吸收于二氯甲烷(40mL)中。向该混合物中添加Na2CO3(5.5mL，饱和水溶液)。搅拌所得混合物5分钟。向该混合物中添加硅藻土(1.8g)。搅拌该混合物5分钟，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和Na2CO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以提供作为反式：顺式异构体的6：1混合物的标题化合物。该物质在不经进一步纯化下使用。
步骤4：2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯的合成
向2-[4-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯(1.1g，4mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.74g，8mmol)，接着添加二异丙基乙胺(1.4mL，8mmol)。将所得溶液搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅；用在己烷中的5-50％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供作为反式：顺式异构体为6：1的油的标题化合物。
步骤5：反式2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸的合成。
向2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯(0.842g，2.06mmol)在甲醇(4mL)、THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(252mg，6mmol)。将所得溶液搅拌2小时，然后用HCl(7mL，1M水溶液)酸化，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。用乙醚将残余物磨碎以提供呈固体的标题化合物。
步骤6：[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成
使用与实施例48的步骤4中描述的相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用反式2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸代替2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁氧基羰基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤7：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯(460mg，0.55mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液中添加HCl(4ml，3M，在水中)。将所得溶液加热至回流并在该温度下搅拌3.5小时。将所得混合物冷却至室温并用乙醚萃取(2次)。将剩余的水溶液浓缩至25％体积，并经8分钟，通过反相HPLC(Phenomenex Luna C18柱35x75mm；流速40mL/min；用在H2O/0.1％TFA中的5-70％CH3CN洗脱)直接纯化残余物。通过冻干分离呈TFA盐的标题化合物。
实施例50：(S)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-碘-2-甲氧基-苯甲醛的合成。
向3-碘-2-羟基-苯甲醛(4.0g，16.06mmol)的DMA(32mL)溶液中添加碳酸铯(5.85g，18mmol)，接着添加甲基碘(1.12mL，18mmol)。将所得混合物搅拌4.75小时，然后用乙醚稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈油的标题化合物。
步骤2：3-碘-2-甲氧基-苯甲酸的合成。
向3-碘-2-甲氧基-苯甲醛(3.68g，14mmol)在叔丁醇(70mL)中的溶液中添加2,3-二甲基-丁-2-烯(7mL)，接着添加包含在水(70mL)中的磷酸氢二钠一水合物(7.56g，56mmol)和亚氯酸钠(7.56g，约66mmol，技术级)的溶液。将所得混合物搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。使残余固体从环己烷中再结晶以提供呈白色固体的标题化合物。
步骤3：3-碘-2-甲氧基-苯甲酰氯的合成。
向3-碘-2-甲氧基-苯甲酸(8.29g，29.8mmol)中添加亚硫酰氯(15mL)。将所得溶液搅拌2分钟，然后加热至82℃并在该温度下搅拌30分钟。然后在减压下浓缩溶液以提供标题化合物。该物质在不经进一步纯化下使用。
步骤4：3-碘-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。
向冷却(-5℃)的叔丁醇(12.87mL，30mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴添加BuLi(12.0mL，2.5M，在己烷中，30mmol)。在完成添加时，搅拌溶液20分钟。向该溶液中添加3-碘-2-甲氧基-苯甲酰氯(8.8g，29.8mmol)的THF(12mL)溶液。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌1.5小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈油的标题化合物。
步骤5：(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)甲基硼酸(-)-蒎烷二醇二酯的合成。
向冷却(-40℃)的3-碘-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(3.34g，10mmol)的THF(25mL)溶液中逐滴添加异丙基氯化镁：氯化锂复合物(7.69mL，1.3M，在THF中，10mmol)。在完成添加时，将溶液搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。沿着烧瓶的侧壁向该溶液中逐滴添加在THF(2mL)中的氯-甲基硼酸(-)-蒎烷二醇二酯(2.28g，10mmol)(根据Strynadka等人，Biochemistry 2000,39,5312所述制备氯-甲基硼酸(-)-蒎烷二醇二酯；不同之处在于使用(-)蒎烷二醇代替(+)蒎烷二醇)。搅拌所得溶液45分钟。向该溶液中逐滴添加ZnCl2(10mL，1M，在乙醚中，10mmol)。搅拌所得混合物5分钟，然后去除冷浴并继续搅拌2小时。将该混合物用乙醚稀释，用0.1M HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈油的标题化合物。该物质在达到-10℃时结晶。
步骤6：[(1R)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯的合成
经约20分钟，沿着烧瓶的侧壁，向冷却(-100℃)的二氯甲烷(518μL，8mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴添加BuLi(2.0mL，2.5M，在己烷中，5mmol)。在添加约75％的BuLi后形成沉淀物。在完成添加时，搅拌所得混浊溶液40分钟。沿着烧瓶的侧壁向该混合物中逐滴添加(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)甲基硼酸(-)-蒎烷二醇二酯(1.8g，4.5mmol)的THF(4mL)溶液。在完成添加时，经约8分钟逐滴添加ZnCl2(5mL，1M，在乙醚中，5mmol)的溶液。用-10℃浴代替-100℃浴，并将所得混合物搅拌1小时。向该混合物中添加冷的饱和NH4Cl溶液，接着添加冷乙醚(5℃)。将有机相分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈油的标题化合物。该物质在达到-10℃时结晶。
步骤7：2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤2中所用的基本相同的程序，制备标题化合物(作为反式：顺式异构体的6.8：1混合物分离)，不同之处在于使用2-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸叔丁基乙酯代替2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯。
步骤8：反式-2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸的合成。
使用与实施例63的步骤3中所用的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸乙酯代替2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酸乙酯。
步骤9：[(1S)-1-[[2-[反式-4-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯的合成
向冷却(-20℃)的[(1R)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯(430mg，1mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴添加双三甲基硅烷基氨基锂的溶液(1.0mL，1M，在THF中，1mmol)。在完成添加时，去除冷浴并继续搅拌1小时。在[(1S)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯中的约0.29M的所得溶液在不经进一步处理下使用。
在单独的烧瓶中，向2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸(400mg，1mmol)和HATU(418mg，1.1mmol)的混合物中添加DMA(2mL)，接着添加N-甲基-吗啉(120μL，1.1mmol)。搅拌所得溶液90分钟。向该溶液中添加上述制备的在[(1S)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯中的约0.29M的溶液。将所得混合物搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(10g二氧化硅；用在己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈泡沫的标题化合物。
步骤10：(S)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向冷却(-78℃)的[(1S)-1-[[2-[反式-4-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(-)蒎烷二醇二酯(468mg，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中逐滴添加BCl3溶液(3mL，1M，在CH2Cl2中，3mmol)。在完成添加时，将所得混合物搅拌30分钟，然后经30分钟升温至0℃。向该混合物中添加水(6mL)。使所得混合物经20分钟升温至室温。将该混合物用乙醚萃取，并通过反相HPLC(Phenomenex Luna C18柱35x75mm；流速40mL/min；经8分钟，用在H2O/0.1％TFA中的5-45％CH3CN洗脱)纯化剩余的水相。通过冻干分离呈TFA盐的标题化合物。
ESI-MS m/z 390(MH)+。
实施例51：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨
基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
使用实施例1的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)乙酸制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 404(MH)+。
实施例52：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)环己基)
乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(1mL)中的来自实施例51的(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(10mg)中添加(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯(12mg)和TEA(0.1mL)。在室温下搅拌反应混合物48小时。真空去除溶剂。将残余物用TFA(3mL)和DCM(2mL)的混合物处理并搅拌1小时。然后真空去除溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 429(MH)+。
实施例53：(R)-3-(2-(反式-4-((S)-2-氨基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
向来自实施例6的步骤1的3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(640mg)中添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(4mL)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。添加二乙醚以沉淀出呈白色固体的产物(500mg)，该产物直接用于下一步骤。
步骤2：3-((2R)-2-(2-(反式-4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
按照实施例27中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸和(S)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯制备。
步骤3：(R)-3-(2-(反式-4-((S)-2-氨基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在烧瓶中的来自步骤2的3-((2R)-2-(2-(反式-4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸添加3N HCl水溶液，并在回流下搅拌反应混合物1小时。使用反相HPLC纯化产物并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 409(MH)+。
实施例54：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲氧基羰基氨基)乙基氨基)环己基)
乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲氧基羰基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在H2O(1mL)、THF(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中的来自实施例51的(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(39mg)中添加NaHCO3(200mg)，接着添加氯甲酸甲酯(1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后真空去除溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 448(MH)+。
实施例55：(R)-3-(2-(3-(2-氨基乙基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)环丁基)乙酸甲酯的合成。
向在烧瓶中的2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(284mg)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(336mg)中添加MeOH(10mL)和Pd/C(10％，50mg)。在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。在反应结束时，通过硅藻土垫过滤出催化剂，并在减压下去除溶剂。粗产物(577mg)进行下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基乙酸甲酯的合成。
向在DCM(15mL)中的来自步骤1的产物中添加TEA(0.35mL)和二碳酸二叔丁酯(480mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将有机相用1N HCl、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂提供了产物(1.0g)，没有对该产物进一步表征。
步骤3：2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酸的合成。
向在MeOH和H2O的混合物中的来自步骤2的2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酸甲酯中添加1N NaOH(8mL)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。在减压下去除一半溶剂，并添加1N HCl以将溶液的pH调节至4。用EtOAc萃取水相3次。然后将合并的有机相干燥并真空浓缩以提供酸(0.9g)。
步骤4：3-((R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z784.1(MH)+。
步骤5：(R)-3-(2-(3-(2-氨基乙基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 362(MH)+。
实施例56：(R)-3-(2-(3-氨基环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e]
[1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-(3-(2,4-二甲氧基苄基氨基)环丁基)乙酸甲酯的合成。
向在烧瓶中的2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(426mg)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(501mg)中添加MeOH(20mL)和Pd/C(10％，100mg)。在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。通过用硅藻土垫过滤来去除催化剂。去除溶剂提供了粗产物(850mg)，该粗产物在不经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：2-(3-(叔丁氧基羰基(2,4-二甲氧基苄基)氨基)环丁基)乙酸甲酯的合成。
向在DCM(20mL)中的来自步骤1的产物中添加TEA(0.56mL)和二碳酸二叔丁酯(900mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将有机相用1N HCl、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂以提供产物，通过快速色谱法纯化该产物(0.75g)。
步骤3：2-(3-(叔丁氧基羰基(2,4-二甲氧基苄基)氨基)环丁基)乙酸的合成。
向在MeOH、THF和H2O的混合物中的来自步骤2的2-(3-(叔丁氧基羰基(2,4-二甲氧基苄基)氨基)环丁基)乙酸甲酯中添加1N NaOH(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。在减压下去除一半溶剂并添加1N HCl以将溶液的pH调节至4。用EtOAc萃取水相3次。然后将合并的有机相干燥并真空浓缩以提供酸(0.67g)。
步骤4：3-((2R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(3-(叔丁氧基羰基(2,4-二甲氧基苄基)氨基)环丁基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 641.1(MH)+。
步骤5：(R)-3-(2-(3-(2-氨基乙基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z319(MH)+。
实施例57：(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)-1-(2-(3-(2-氨基乙基)脲基)乙基)脲
基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(3-(2-氨基乙基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
按照实施例53的步骤1中描述的程序，由3-((R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基)环丁基)乙酰氨基)-2(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例55的步骤4)和4N HCl制备。
步骤2：(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)-1-(2-(3-(2-氨基乙基)脲基)乙基)脲基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在DCM(5mL)中的1,1'-羰基二咪唑(180mg)中添加2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(160mg)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。然后将该溶液的一部分(1mL)添加至在不同的烧瓶中的在DMF和TEA(2eq)中的来自步骤1的3-((2R)-2-(2-(3-(2-氨基乙基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg)中。搅拌反应混合物过夜。添加水并用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩以提供产物，该产物直接用于下一步骤。
步骤3：(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)-1-(2-(3-(2-氨基乙基)脲基)乙基)脲基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)-1-(2-(3-(2-氨基乙基)脲基)乙基)脲基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 534(MH)+。
实施例58：(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)脲基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(3-(3-(2-氨基乙基)脲基)环丁基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例57中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例56的步骤4)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 405(MH)+。
实施例59：(R)-3-(2-(反式-4-(3-(2-氨基乙基)脲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(3-(2-氨基乙基)脲基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例57中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸(实施例53的步骤1)制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 433(MH)+。
实施例60：(R)-3-(2-(反式-4-(3-氨基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤1中使用的基本相同的程序，制备标题化合物(作为反式：顺式异构体的4：1混合物分离)，不同之处在于使用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯代替2-(N-[2-(氨基)-乙基]-氨基)-吡啶。
步骤2：2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤2中使用的基本相同的程序，制备标题化合物(作为反式：顺式异构体的4：1混合物分离)，不同之处在于使用2-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]环己基]乙酸叔丁基乙酯代替2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯。
步骤3：反式-2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酸的合成。
向2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酸乙酯(1.53g，3.47mmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(7.5mL，1M水溶液)。将所得溶液搅拌2.75小时，用HCl(8mL，1M水溶液)酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物吸收于乙醚(5mL)中。向该溶液中添加(-)α-甲基-苄胺(428μL，347mmol)并使所得溶液静置过夜。过滤出结晶物质，用乙醚洗涤并使收集的固体从异丙醇/乙醚中再结晶以提供1.1g的固体。将该物质悬浮于乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以提供标题化合物。
步骤4：[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成。
使用与实施例50的步骤9中描述的基本相同的程序，制备标题化合物，不同之处在于使用反式-2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酸代替2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤5：(R)-3-(2-(反式-4-(3-氨基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用与实施例49的步骤7中描述的基本相同的程序，制备标题化合物，不同之处在于使用[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯代替[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯。
实施例61：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基氨基)环己基)
乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的来自实施例15的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(92mg)中添加TEA(70μL)、乙酸(30μL)、2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(35mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下去除溶剂，并将产物进行下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成
向来自步骤1的化合物中添加TFA(2mL)和H2O(0.2mL)的混合物。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。然后真空去除溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 434(MH)+。
实施例62：(R)-3-(2-(反式-4-(2-((S)-2-氨基丙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰
氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(R)-3-(2-(反式-4-(2-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的来自实施例15的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(92mg)中添加TEA(70μL)、乙酸(30μL)、(S)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(86mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂并将产物进行下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：(R)-3-(2-(反式-4-(2-((S)-2-氨基丙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向来自步骤1的化合物中添加3N HCl(2ml)，并在回流下加热所得反应混合物1小时。然后真空去除溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 447(MH)+。
实施例63：(R)-3-(2-(反式-4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤1中使用的基本相同的程序制备标题化合物(作为反式：顺式异构体的6.5：1混合物分离)，不同之处在于使用N-(3-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯代替2-(N-[2-(氨基)-乙基]-氨基)-吡啶。
步骤2：2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
向2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯(326mg，1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加福尔马林(97μL，1.2mmol)，接着添加乙酸(60μL，1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(255mg，1.2mmol)。搅拌所得混浊溶液19小时。向该混合物中添加碳酸钠(2mL，饱和水溶液)。将混合物用乙酸乙酯稀释并分离。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(10g二氧化硅；用在二氯甲烷中的2-20％甲醇洗脱)纯化残余物以提供标题化合物。
步骤3：2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酸的合成。
向2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酸乙酯(231mg，0.67mmol)在甲醇(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOH(1mL，2M水溶液)。将所得溶液搅拌2.75小时，然后在减压下浓缩至原始体积的约1/4。用HCl(3mL，1M水溶液)酸化残余物。通过反相二氧化硅色谱法(30g的C18二氧化硅；用5-100％乙腈/水/0.1％TFA洗脱)直接纯化该溶液以提供标题化合物。
步骤4：[1-[[2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)-蒎烷二醇二酯的合成。
使用与实施例50的步骤9中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酸代替2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤6：(R)-3-(2-(反式-4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用与实施例49的步骤7中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用[1-[[2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-甲基-氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)-蒎烷二醇二酯代替[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯。
实施例64：(R)-2-羟基-3-(3-羟基-2-(反式-4-(2-(甲基氨基)乙基氨基)环己基)
丙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)乙酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。
步骤2：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)-3-羟基丙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
在-76℃下，向在THF(5mL)中的3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(110mg)中添加LDA(在苯中2M，160μL)。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟，然后加入甲醛(20mg)。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。添加盐水并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩以提供粗产物，该粗产物在不经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：(R)-2-羟基-3-(3-羟基-2-(反式-4-(2-(甲基氨基)乙基氨基)环己基)丙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)-3-羟基丙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 434(MH)+。
实施例65：(R)-3-(2-(反式-4-((R)-2-氨基-3-羟基丙基氨基)环己基)乙酰氨
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-[反式-4-(氨基)-环己基]乙酸苄酯的合成。
向2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]乙酸(1.0g，4mmol)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(600mg，4mmol)，接着添加苄基溴(0.5mL，4.2mmol)。将所得混合物搅拌16.75小时，用乙醚稀释，用水洗涤(2X)接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(12mL)中。向该溶液中添加TFA(3mL)。将所得溶液搅拌2.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物。
步骤2：(3R)-4-[[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成。
向(3R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(460mg，2mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中添加2-[反式-4-(氨基)-环己基]乙酸苄酯(494mg，2mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3mmol)和乙酸(120μL，2mmol)。搅拌所得溶液16.75小时。向该溶液中添加碳酸钠(饱和水溶液)。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(6mL)中。向该溶液中添加二碳酸二叔丁酯(654mg，3mmol)，接着添加三乙胺(460μL，3.3mmol)。将该溶液搅拌2小时，然后用乙醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅；用在己烷中的10-40％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供呈白色固体的标题化合物。
步骤3：2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3R)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酸的合成。
向(3R)-4-[[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(520mg，0.928mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中添加碳载钯(56mg，在干燥碳粉末上的10％钯)。将该混合物脱气，用氢气冲洗并在该气氛下搅拌20分钟。将该体系再次脱气，然后用氩气冲洗。将该混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。用己烷将残余物磨碎以提供呈白色固体的标题化合物。
步骤4：[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3R)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成。
使用与实施例50的步骤9中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3R)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酸代替2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤5：(R)-3-(2-(反式-4-((R)-2-氨基-3-羟基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用与实施例49的步骤7中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3R)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯代替[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯。
实施例66：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲硫基)乙基氨基)环己基)乙酰氨
基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-[4-(2-甲基硫基乙基氨基)环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤1中使用的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-(甲硫基)-乙胺代替2-(N-[2-(氨基)-乙基]-氨基)-吡啶。
步骤2：2-[4-[叔丁氧基羰基(2-甲基硫基乙基)氨基]环己基]乙酸乙酯的合成。
使用与实施例48的步骤2中使用的基本相同的程序制备标题化合物(作为反式：顺式异构体的6.8：1混合物分离)，不同之处在于使用2-[4-(2-甲基硫基乙基氨基)环己基]乙酸乙酯代替2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]环己基]乙酸乙酯。
步骤3：2-[4-[叔丁氧基羰基(2-甲基硫基乙基)氨基]环己基]乙酸的合成。
向2-[4-[叔丁氧基羰基(2-甲基硫基乙基)氨基]环己基]乙酸乙酯(2.11g，5.89mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(10mL，1M水溶液)。将所得溶液搅拌3.75小时，然后用HCl(2M，水溶液，至pH 2)酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅；用在己烷中的20-60％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以提供作为反式：顺式异构体的6.9：1混合物的标题化合物。
步骤4：[2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基(甲基硫基甲基)氨基]环己基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成。
使用与实施例50的步骤9中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-[4-[叔丁氧基羰基(2-甲基硫基乙基)氨基]环己基]乙酸代替2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤5：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(甲硫基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用与实施例49的步骤7中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用[2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基(甲基硫基甲基)氨基]环己基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯代替[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯。
实施例67：(R)-3-(2-(反式-4-((S)-2-氨基-3-羟基丙基氨基)环己基)乙酰氨
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：(3S)-4-[[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成。
使用与实施例65的步骤2中使用的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用(3S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(3R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。
步骤2：2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酸的合成。
使用与实施例65的步骤3中使用的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用(3S)-4-[[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(3R)-4-[[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。
步骤3：[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯的合成
使用与实施例50的步骤9中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酸代替2-[4-反式-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]环己基]乙酸。
步骤4：(R)-3-(2-(反式-4-((S)-2-氨基-3-羟基丙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
使用与实施例49的步骤7中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用[1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[[(3S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基]甲基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯代替[(1R)-1-[[2-[4-[叔丁氧基羰基-[2-(甲烷磺酰氨基)乙基]氨基]环己基]乙酰基]氨基]-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯。
实施例68：(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
向在烧瓶中的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(175mg)中添加HATU(380mg)和N-甲基吗啉(0.56mL)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液添加至在DMF(3mL)中的来自实施例53的步骤1的3-((2R)-2-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸(110mg)中。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。将水添加至反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机相干燥并真空浓缩以提供粗产物，该粗产物在不经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例62的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(反式-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸制备。将产物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 404(MH)+。
实施例69：(R)-3-(2-(反式-4-(双((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酰氨
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(双((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例27中的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)和1H-咪唑-2-甲醛制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 507(MH)+。
实施例70：(R)-3-(2-(反式-4-((1H-咪唑-5-基)甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-((1H-咪唑-5-基)甲基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例27中的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-氨基环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(实施例6)和1H-咪唑-5-甲醛制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 427(MH)+。
实施例71：(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(异丙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰
氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-(反式-4-(2-(异丙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的来自实施例15的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(92mg)中添加TEA(70μL)、乙酸(30μL)、丙酮(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂并使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 432(MH)+。
实施例72：(R)-2-羟基-3-(2-反式-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙
酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-2-羟基-3-(2-反式-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向在MeOH(2mL)中的来自实施例15的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸(46mg)中添加TEA(70μL)和2-氯嘧啶(25mg)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂并使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 468(MH)+。
实施例73：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-(环戊基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例71中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸和环戊酮制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 458(MH)+。
实施例74：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(环丙基甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-(环丙基甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例71中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸和环丙烷甲醛制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 444(MH)+。
实施例75：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(双(环丙基甲基)氨基)乙基氨基)环己基)乙酰
氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-(双(环丙基甲基)氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例71中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸和环丙烷甲醛制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 498(MH)+。
实施例76：(R)-3-(2-(反式-4-(1,3-二氨基丙基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
2-(反式-4-(2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-6-基)环己基)乙酸的合成。
步骤1：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯的合成。
以一定速率向NaH(60％，4.4g，110mmol)在THF(200mL)中的冷却(0℃)悬浮液中添加膦酰基乙酸三乙酯(25.16g，110mmol)以产生柔和的气体逸出。在完成添加后，将均相溶液搅拌30分钟。经10分钟，向该溶液中添加在THF(40mL)中的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal)(15.62g，100mmol)。在完成添加后，去除冰浴并继续搅拌3小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了粗产物，该粗产物在不经进一步纯化下用于下一步骤。
将上述粗产物(25.3g，100mmol)溶解于MeOH(80mL)中并加入10％Pd/C(1g)。将所得混合物在35psi下氢化3小时。在过滤并蒸发后，通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化残余物提供了无色油产物(20g，87％)。
步骤2：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇的合成。
在15分钟内，向在0℃下在N2下的来自步骤1的2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(3.31g，14.5mmol)在Et2O(80mL)中的溶液中添加LiAlH4(在THF中1M，13.66mL，13.66mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌另外20分钟，并通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了呈白色固体的醇(2.76g，100％)。LC/MC：187.1(MH)+。
步骤3：8-(2-(苄氧基)乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成。
向NaH(在矿物质中60％，0.44g，11mmol)在THF(20mL)中的预冷却(0℃)悬浮液中添加在THF(10mL)中的2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇(1.86g，10mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，并使其升温至室温，并搅拌1小时。向上述混合物中添加苄基溴(1.78g，15mmol)并在室温下搅拌所得混合物过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化提供了产物(2.3g，83％)。LC/MC：277.1(MH)+。
步骤4：4-(2-(苄氧基)乙基)环己酮的合成。
向8-(2-(苄氧基)乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.30g，8.32mmol)的乙腈(18mL)溶液中添加6N HCl溶液，并在室温下搅拌所得溶液2小时。在通过蒸发去除乙腈后，通过固体NaHCO3中和残余物，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了呈白色固体的酮(1.84g，95.5％)。
步骤5：((2-(4-亚甲基环己基)乙氧基)甲基)苯的合成。
在N2下，向Ph3PCH2Br(5.42g，14.88mmol)在THF(25mL)中的冷却(-78℃)混合物中逐滴添加KOtBu(在THF中1M，17.05mL，17.05mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并升温至室温持续另外1.5小时。然后将反应混合物冷却至-40℃，逐滴加入4-(2-(苄氧基)乙基)环己酮(1.8g，7.75mmol)的THF(15mL)溶液。然后，将混合物在室温下搅拌过夜并通过盐水猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化提供了标题产物(1.77g，99％)。LC/MC：231.1(MH)+。
步骤6：(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)甲醇的合成。
在N2下，向冷却(0℃)的((2-(4-亚甲基环己基)乙氧基)甲基)苯(9.68g，41.66mmol)的THF(200mL)溶液中添加B2H6Me2S复合物(在THF中2M，41.66mL，83.32mmol)。在于0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌另外2小时后，将溶液冷却至0℃，并逐滴添加3M NaOH水溶液(34ml)和30％过氧化氢溶液(34mL)的混合物。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1.5小时。水处理(Aqueous workup)和通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的40％EtOAc)纯化提供了呈黄色油的产物(7.04g，68％)。LC/MC：249.1(MH)+。
步骤7：(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己烷甲醛的合成。
在N2下，将DMSO(2.20mL，31mmol)在DCM(45mL)中的溶液逐滴添加至预冷却(-78℃)的草酰氯(2.9mL，33.8mmol)的DCM(45mL)溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后，逐滴添加(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)甲醇(7.0g，28.18mmol)的DCM(45mL)溶液。在-78℃下搅拌所得溶液15分钟，并添加TEA(23.6mL，169.1mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc)纯化提供了呈黄色油的产物醛(6.86g，98.8％)。
步骤8：(R,E)-N-((反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)的合成。
在N2下，向(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己烷甲醛(6.45g，26.18mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.49g，28.8mmol)的THF(66mL)溶液中添加乙醇钛(IV)(8.78mL，41.89mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20小时，并通过逐滴添加饱和NaHCO3溶液猝灭。将混合物强烈搅拌30分钟，并通过硅藻土垫过滤，浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化提供了标题产物(8.38g，92％)。LC/MC：350.1(MH)+。
步骤9：(R)-N-(1-(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。
在N2下，向冷却(0℃)的(R,E)-N-((反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的DCM(65mL)溶液中逐滴添加烯丙基氯化镁(在THF中2M，5.87mL，11.74mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，并通过添加饱和NH4Cl溶液猝灭，分离。用EtOAc萃取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc)纯化提供了产物(2.57g，100％)。LC/MC：392.1(MH)+。
步骤10：1-((反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-N-(1-(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.56g，6.5mmol)在MeOH(3.5mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二氧杂环己烷(3.25mL，13mmol)中的4M HCl溶液。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，并随后浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了粗产物。
向上述粗产物在DCM(40mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.75g，7.8mmol)和TEA(3.62mL，26mmol)。将混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌4小时。通过加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，分离。用DCM萃取水相，并将合并的DCM萃取物用20％柠檬酸、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc)纯化提供了呈无色凝胶的产物(2.78g，40％)。LC/MC：388.1(MH)+。
步骤11：1-(反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯的合成。
向1-((反式-4-(2-(苄氧基)乙基)环己基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(6.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(118mL)和水(38mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉-N-氧化物(1.52g，13mmol)和OsO4(在水中4wt％，1.4mL，0.23mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时并添加NaIO4(4.87g，22.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，并通过添加饱和Na2S2O3水溶液猝灭。在水处理后，通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的10％EtOAc至30％)纯化残余物提供了呈无色油的醛(2.36g，89.7％)。LC/MC：412.1(MNa)+。
步骤12：1-(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯的合成。
向来自上述步骤的醛(2.36g，6.06mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。在室温下将所得混合物通过H2气球氢化过夜。过滤并蒸发至干提供了呈无色凝胶的产物(1.87g，100％)。LC/MS：322.1(MNa)+。
步骤13：2-(反式-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)环己基)乙基乙酸酯的合成。
在0℃下，在N2下，向1-(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(1.88g，6.28mmol)的DCM(60mL)溶液中添加DMAP(催化量)，接着添加TEA(2.63mL，18.84mmol)和乙酸酐(0.89mL，9.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，并用DCM稀释，通过加入NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的40％EtOAc)纯化提供了呈无色凝胶的产物(1.90g，88.6％)。
步骤14：2-(反式-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙基)环己基)乙基乙酸酯的合成。
向2-(反式-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)环己基)乙基乙酸酯(1.88g，5.5mmol)在乙醇(90mL)中的冷却(乙二醇+干冰)溶液中添加NaBH4(0.212g，5.5mmol)。将混合物在-10～15℃下搅拌10分钟，并在0℃下搅拌10分钟，并随后通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)和盐水(30mL)猝灭。在通过蒸发去除挥发物后，将水性残余物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的30％EtOAc至40％)纯化提供了醇产物(1.0g，53％)。LC/MC：366.1(MNa)+。
步骤15：2-(反式-4-(3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)环己基)乙基乙酸酯的合成
在N2下，向2-(反式-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙基)环己基)乙基乙酸酯(1.0g，2.9mmol)在DCM(15mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加TEA(0.81mL，5.82mmol)和甲烷磺酰氯(0.34mL，4.35mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并用DCM稀释，用NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的40％EtOAc)纯化提供了呈黄色油的甲磺酸酯(0.96g，79％)。LC/MC：444.1(MNa)+。
将甲磺酸酯(0.95g，2.25mmol)和NaN3(1.17g，18mmol)在DMF(25mL)中的混合物在80℃下加热过夜。在水处理后，通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的30％EtOAc)纯化粗产物以提供呈黄色油的叠氮化物(0.74g，89％)。LC/MS：391.1(MNa)+。
步骤16：2-(反式-4-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)环己基)乙基乙酸酯的合成。
在室温下，通过H2气球将来自步骤15的叠氮化物(0.72g，1.95mmol)和10％Pd/C(0.1g)在MeOH(20mL)中的混合物氢化18小时。过滤并蒸发至干提供了定量收率的胺。LC/MS：343.1(MH)+。
步骤17：2-(反式-4-(2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-6-基)环己基)乙基乙酸酯的合成。
向2-(反式-4-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)环己基)乙基乙酸酯(1.95mmol)在DCM(15mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.53g，2.34mmol)和TEA(1.09mL，7.8mmol)。将混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌过夜。在通过NH4Cl水溶液猝灭后，将反应混合物用DCM萃取，通过0.5N HCl水溶液、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了粗产物。LC/MS：465.1(MNa)+。
步骤18：1-(4-(2-羟基乙基)环己基)丙烷-1,3-二基二氨基甲酸叔丁酯的合成。
向2-(反式-4-(2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-6-基)环己基)乙基乙酸酯(1.95mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加K2CO3(0.135g，0.975mmol)，并在室温下搅拌所得混合物3小时。通过添加NH4Cl水溶液猝灭反应。在通过蒸发去除MeOH后，将残余物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了呈白色泡沫的产物(0.71g，91％)。LC/MS：423.1(MNa)+。
步骤19：2-(反式-4-(2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-6-基)环己基)乙酸的合成。
在室温下，将1-(4-(2-羟基乙基)环己基)丙烷-1,3-二基二氨基甲酸叔丁酯(1.95mmol)、氯化钌(III)水合物(0.008g，0.039mmol)、高碘酸钠(1.67g，2,8mmol)在四氯化碳(10mL)、乙腈(10ml)和水(10mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并添加0.5N HCl(10mL)，用DCM萃取，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的40％EtOAc)纯化提供了呈白色泡沫的标题酸(0.67g，83％)。LC/MC：437.1(MNa)+。
(R)-3-(2-(反式-4-(1,3-二氨基丙基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
在N2下，向[(1S)-2-(3-叔丁氧基羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇二酯(实施例48的步骤1，0.41g，0.92mmol)在THF(2mL)中的冷却(-25℃)溶液中逐滴添加LHMDS(1mL，1M，在THF中)。在完成添加后，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。同时，在单独的烧瓶中，向2-(反式-4-(2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-6-基)环己基)乙酸(0.38g，0.92mmol)和HATU(0.38g，1mmol)的混合物中添加DMA(2mL)和4-甲基吗啉(0.11mL)，并在N2下在室温下搅拌所得混合物1.5小时。在1.5小时后，将两种溶液混合并在室温下搅拌过夜。在水处理后，通过FC色谱法(洗脱剂：在己烷中的30％EtOAc至40％，至50％)纯化残余物以提供产物(0.25g，33％)。LC/MS：848.2(MNa)+。
向上述产物(0.22g，0.266mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.6mL)中的溶液中添加3NHCl水溶液(3mL)。将所得混合物在100℃下加热3小时。在冷却至室温后，用乙醚萃取残余物，并浓缩水性残余物。将收集物进行反相HPLC和冻干提供了呈白色固体的标题化合物。LC/MS：404.1(MH)+。
实施例77：(R)-3-(2-(反式-4-(1,2-二氨基乙基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
2-(反式-4-(2,2,11,11-四甲基-4,9-二氧代-3,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-6-基)环己基)乙酸的合成。
步骤1：2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯的合成。
向2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(来自实施例77的步骤1，4.71g，19.44mmol)的乙腈(45mL)溶液中添加6N HCl水溶液(45mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并用固体NaHCO3中和至pH 8，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了呈无色油的酮产物(2.97g，78.1％)。
步骤2：2-(4-亚甲基环己基)乙酸乙酯的合成。
在N2下分份向甲基三苯基溴化鏻(8.58g，23.5mmol)在THF(60mL)中的冷却(0℃)悬浮液中添加KOtBu(3.17g，28.3mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。将所得混合物冷却至0℃并添加2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(2.9g，15.7mmol)在THF(15mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，并在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，通过添加饱和NH4Cl猝灭反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc)纯化提供了呈无色油的产物(2.11g，73.7％)。
步骤3：2-(反式-4-(羟基甲基)环己基)乙酸乙酯的合成。
在0℃下，在N2下，将9-BBN(0.5N，在THF中，57.5mL，28.75mmol)添加到2-(4-亚甲基环己基)乙酸乙酯(2.10g，11.5mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加20％NaOAc溶液(40mL)和30％H2O2(30mL)的混合物。将所得混合物升温至室温并搅拌40分钟，通过饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc稀释，并分离。将有机相用饱和Na2S2O3溶液、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的30％EtOAc至40％)纯化提供了呈无色油的产物醇(1.66g，72.1％)。LC/MC：201.1(MH)+。
步骤4：2-(反式-4-甲酰基环己基)乙酸乙酯的合成
在N2下，将DMSO(0.64mL，9.06mmol)的DCM(2mL)溶液逐滴添加至草酰氯(0.85mL，9.9mmol)在DCM(2mL)中的预冷却(-78℃)溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后，逐滴添加2-(反式-4-(羟基甲基)环己基)乙酸乙酯(1.65g，8.23mmol)的DCM(12mL)溶液。在-78℃下搅拌所得溶液15分钟，并添加TEA(6.89mL)。将该溶液在-78℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化提供了呈黄色油的酮产物(0.76g，47％)。LC/MC：199.1(MH)+。
步骤5：2-(反式-4-(氨基(氰基)甲基)环己基)乙酸乙酯的合成。
在70℃下加热2-(反式-4-甲酰基环己基)乙酸乙酯(0.75g，3.78mmol)、NaCN(0.21g，4.28mmol)、饱和NH4OH水溶液(0.53mL)和NH4Cl(0.24g)在EtOH(22mL)和水(11mL)中的混合物过夜。在去除有机溶剂后，将残余物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了粗产物。LC/MC：225.1(MH)+。
步骤6：2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)(氰基)甲基)环己基)乙酸乙酯的合成。
向2-(反式-4-(氨基(氰基)甲基)环己基)乙酸乙酯(3.70mmol)的THF(25mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.55mmol)和NaHCO3(0.62g，7.4mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。进行水处理和通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的30％EtOAc)纯化提供了产物(0.54g，45％)。LC/MC：347.1(MNa)+。
步骤7：2-(反式-4-(2-氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)环己基)乙酸乙酯的合成。
向2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)(氰基)甲基)环己基)乙酸乙酯(1.63mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加Pd(OH)2(0.2g)。在室温下，将所得混合物在55psi下氢化3天。过滤并蒸发至干提供了粗产物。LC/MC：329.1(MH)+。
步骤8：2-(反式-4-(2,2,11,11-四甲基-4,9-二氧代-3,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-6-基)环己基)乙酸乙酯的合成。
在室温下搅拌2-(反式-4-(2-氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)环己基)乙酸乙酯(1.63mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.44g，1.96mmol)和TEA(2.27mL，16.3mmol)在DCM(15mL)中的混合物过夜。通过添加饱和NH4Cl溶液猝灭反应并分离。将有机相用0.5N HCl、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化提供了呈无色油的产物(0.58g，83％)。LC/MC：451.1(MNa)+。
步骤9：2-(反式-4-(2,2,11,11-四甲基-4,9-二氧代-3,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-6-基)环己基)乙酸的合成。
向2-(反式-4-(2,2,11,11-四甲基-4,9-二氧代-3,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-6-基)环己基)乙酸乙酯(0.58g，1.35mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加3NNaOH(2.25mL，6.75mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。在通过蒸发去除挥发物后，将残余物通过0.5N HCl溶液酸化至pH～4.5，并用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发至干提供了量化收率的酸。LC/MS：423.1(MNa)+。
(R)-3-(2-(反式-4-(1,2-二氨基乙基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例76中描述的偶联和脱保护程序，由2-(反式-4-(2,2,11,11-四甲基-4,9-二氧代-3,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-6-基)环己基)乙酸制备。获得呈白色固体的产物。LC/MS：390.1(MH)+。
实施例78：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(乙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
(R)-3-(2-(反式-4-(2-(乙基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
按照实施例71中描述的程序，由(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸和乙醛制备。使用反相HPLC纯化产物以提供标题化合物。ESI-MS m/z 418(MH)+。
实施例79：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸
步骤1：2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环己基)乙酸的合成。
向在DMF(10mL)中的2-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)乙酸(1.47g)中添加Na2CO3(0.907g)和苄基溴(0.75mL)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。然后添加水并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩以提供呈白色固体的所需产物(1.60g)。向该固体添加4NHCl(10mL)并在室温下搅拌反应混合物1小时。然后将二乙醚添加到反应混合物中以沉淀出呈白色固体的2-(反式-4-氨基环己基)乙酸苄酯HCl盐。
向在DMF中的2-(反式-4-氨基环己基)乙酸苄酯HCl盐(860mg)中添加K2CO3(414mg)和2-溴-N,N-二甲基乙胺HBr盐(700mg)。在60℃下搅拌所得反应混合物过夜。然后添加水并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩以提供粗产物，该粗产物在下一步骤中直接使用。
向在DCM(20mL)中的上述产物中添加TEA(1mL)和二碳酸二叔丁酯(1.5g)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过HPLC纯化残余物。向在MeOH(10mL)中的该产物中添加Pd/C(10％，50mg)，并在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。通过硅藻土垫过滤出催化剂并在减压下去除溶剂以提供呈黄色泡沫的2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环己基)乙酸(250mg)。
步骤2：3-((2R)-2-(2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环己基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(反式-4-(叔丁氧基羰基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环己基)乙酸制备。
步骤3：(R)-3-(2-(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)环己基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-羧酸的合成。
向来自步骤2的化合物(40mg)中添加3N HCl(2ml)，并在回流下加热所得反应混合物1小时。然后真空去除溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化并使用冻干法进行干燥。ESI-MS m/z 418(MH)+。
表1化合物的实施例
实施例107：式I或式Ia的化合物的肠胃外组合物
为了制备适于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg的式I或式Ia的化合物或其水溶性药学上可接受的盐溶解于DMSO中，并随后与10ml的0.9％无菌盐水溶液混合。该混合物引入适于通过注射施用的剂量单元中。
实施例108：式I或式Ia的化合物的口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将400mg的式I或式Ia的化合物与以下成分充分混合并压制成单个刻痕片剂。
片剂配方
将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。
胶囊配方
生物实施例
实施例I：β-内酰胺酶测定的实验方法
β-内酰胺酶的分离
对于SHV-5、Kpc-2、p99AmpC和OXA-1β-内酰胺酶，在35℃下，使携带各β-内酰胺酶的表达质粒(表达为天然未标记的蛋白质)的大肠杆菌BL21(DE3)细菌细胞在补充有用于选择的100μg/ml卡那霉素和1x5052(0.5％甘油、0.05％葡萄糖和0.2％α-乳糖)的1LSuperbroth(Teknova Inc.Hollister,CA)中生长18-20小时。通过离心(4,000x g,4℃,20min)收集细胞，将细胞重悬浮于50ml的10mM HEPES pH 7.5(初始体积的1/20)中。通过在45W下在冰上进行超声处理(5个45秒的脉冲)来裂解细胞。通过在4℃下以10,000x g离心40分钟使裂解物澄清。将样品在50mM乙酸钠(pH 5.0)中稀释5倍，在4℃下储存过夜，之后将样品以10,000x g离心30分钟以澄清，并通过0.45μm过滤器过滤。将样品上样到用50mM乙酸钠(pH 5.0)预平衡的5ml Capto S琼脂糖阳离子交换柱(GE Healthcare)上。将该柱用5倍柱体积的50mM乙酸钠(pH 5.0)洗涤以洗去未结合的蛋白质，并使用线性梯度的NaCl(0至500mM)从柱中洗脱蛋白质(超过16CV)。使用Centa(Calbiochem,Gibbstown,NJ)或Nitrocefin(EMD Millipore chemicals,Darmstadt,Germany)作为分离的级分中活性的报告β-内酰胺酶底物来测定级分的β-内酰胺酶活性。将活性级分合并、浓缩并进一步在用50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl预平衡的Superdex 75prep级凝胶过滤柱(GEHealthcare,Piscataway,NJ)上通过凝胶过滤色谱法纯化。将活性级分合并浓缩，通过BCA蛋白质测定(Thermo Scientific,Rockford,IL)量化，透析至PBS中，并在-80℃下在20％甘油中冷冻直至使用。
对于Vim-2金属β-内酰胺酶，除以下不同之处外程序相同：首先并未用50mM乙酸钠将蛋白质的pH调节至pH 5，其次，将色谱法步骤变为用50mM Hepes pH 7.5预平衡的5ml Q琼脂糖阴离子交换柱，且蛋白质的洗脱通过线性梯度的NaCl(0-600mM)来实现。最后，VIM-2纯化需要在Q琼脂糖阴离子交换柱上进行第二次运行(第三步骤)以达到可接受的纯度(>90％)。
β-内酰胺酶抑制
为确定β-内酰胺酶的抑制水平，在pH 7.4下的PBS中稀释化合物以在96-孔微量滴定板中产生范围为100至0.00005μM的浓度。添加等体积的稀释酶储液，并将板在37℃下孵育15分钟。使用头孢硝噻(Nitrocefin)作为p99AmpC、VIM-2和OXA-1的底物并以100μM的最终浓度分配于各孔中。立即使用Biotek Powerwave XS2微孔板分光光度计(使用GEN5软件包(Biotek Instruments,Winooski VT))监测486nm处的吸光度10分钟。以类似的方式，使用亚胺培南作为Kpc-2的底物，并将头孢噻肟用于SHV-5，同时在UV-透明96-孔微滴定分析板中，分别在300nm和260nm处监测到β-内酰胺环水解时吸光度的变化。将最大水解速率与对照孔(没有抑制剂)中的速率进行比较，并针对各抑制剂的浓度计算酶抑制的百分比。使用GraFit版本7动力学软件包(Erithacus Software,Surrey,UK)，将底物的初始水解速率减少50％所需的抑制剂的浓度(IC50)计算为β-内酰胺酶在486nm处的残留活性。
实施例II：示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
使用上述方法，评价本发明的实施例抑制来自全部四种Ambler类别(A至D)的β-内酰胺酶的能力。这些测定的结果汇总于表3中(针对不同亚型之间的代表性酶)(注意SHV-5代表Ambler A类扩展谱β-内酰胺酶，KPC-2例证了A类碳青霉烯酶，P99代表C类染色体AmpC，OXA-1代表D类苯唑西林酶，而VIM-2代表B类锌-依赖性金属-β-内酰胺酶，其还具有碳青霉烯酶活性)，其中A代表10-100μM的IC50，B代表1至10μM的IC50，C代表0.1至1μM的IC50，而D代表<0.1μM的IC50。NT＝未测试。
表3 示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
实施例III：β-内酰胺酶抑制的体外抗细菌试验
为了确定测试化合物增强对产生β-内酰胺酶的细菌菌株的生长的抑制的能力，采用经典细胞基肉汤微量稀释MIC试验。使用6种产生β-内酰胺酶的细菌菌株：表达A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)CTX-M-15的大肠杆菌，表达C类P99的阴沟肠杆菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-2的肺炎克雷伯氏菌，表达B类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-2和B类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌，和产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌。该试验在阳离子调节的Mueller Hinton液体培养基(CAMHB,BD#212322,BD DiagnosticSystems,Sparks,MD)中进行。使细菌菌株在CAMBH液体培养基中生长3-5小时。将测试化合物以在CAMHB中的2倍系列稀释度以32μg/mL至0.25μg/ml的最终浓度范围添加至微量滴定板。将包含β-内酰胺的CAMHB的覆盖物以4μg/ml的最终静态浓度添加至化合物。使用头孢他啶(CAZ,Sigma#C3809-1G,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)作为表达Ambler A类ESBL CTX-M-15的大肠杆菌(单独MIC>128μg/ml)和表达C类P99的阴沟肠杆菌(单独MIC＝128μg/mL)的伴侣抗生素。使用美罗培南(Mero,USP#1392454,U.S.Pharmacopeia,Rockville,MD)作为表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC>128μg/mL)、表达A类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌(单独MIC＝16μg/mL)和表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-2和AmblerB类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC＝64μg/mL)的伴侣抗生素。使用哌拉西林(Pip,Fisher#ICN15626801,MP Biomidicals,Solon,OH)作为产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌(单独MIC＝64μg/ml)的伴侣抗生素。用MIC读数对测试化合物的滴定显示了充分抑制β-内酰胺酶活性并保护β-内酰胺的固有抗细菌活性所需的测试品浓度。除了测试化合物的滴定外，还测试了一组对照β-内酰胺的MIC以确保菌株在测试之间表现一致。一旦添加测试化合物和抗生素，则板可以根据CLSI液体培养基微量稀释法进行接种。在接种后，将板在37℃下孵育16-20小时，然后视觉确定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。
使用上述方法，评价本发明的实施例在β-内酰胺抗生素的存在下抑制产生β-内酰胺酶的细菌的生长的能力。
代表性结果示于表3中，其中A代表MIC>16μg/mL，B代表MIC在1至16μg/mL之间(包括端值)，而C代表MIC<1μg/mL。NT＝未测试。
实施例IV：示例性化合物的体外抗细菌活性
使用以上实施例III中描述的方法，评价式I或式Ia的示例性化合物在β-内酰胺抗生素的存在下抑制产生β-内酰胺酶的细菌的生长的能力。
代表性结果示于表4中，其中A表示在>32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下固定的β-内酰胺抗生素的MIC，B表示在8至32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC，而C表示在≤4μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC。NT＝未测试。
表4：细菌生长的广谱抑制。在固定量(4μg/mL)的指定β-内酰胺抗生素头孢他啶(CAZ)、美罗培南(Mero)、哌拉西林(Pip)的存在下，本发明的示例化合物的MIC。
在固定的β-内酰胺的存在下，示例性化合物的MIC(μg/mL)
在固定的β-内酰胺的存在下，示例性化合物的MIC(μg/mL)
在固定的β-内酰胺的存在下，示例性化合物的MIC(μg/mL)
在固定的β-内酰胺的存在下，示例性化合物的MIC(μg/mL)
尽管已在本文中示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是这些实施方案仅通过示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应理解本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (31)
1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
L为键、–CR1R2–、>C＝O或＝CR1–；
M为键或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为0、1、2、3或4；
条件是
当p为0时，则L为–CR1R2–或＝CR1–；
X1为–OH；
Z为>C＝O；
CycA为环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯，其中所述环己烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟代、和氯代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、和-NR4R5，
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的碳环；
R3为氢或任选取代的C1-C6烷基；
Rd为氢或C1-C4烷基；
每个R4和R5独立地选自氢、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、和任选取代的杂环基；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
每个Y独立地选自：
任选取代的C1-C6烷
基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vR6、-NR4(CR6R7)v杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基和-NR4(CR6R7)v杂环基；
每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、和任选取代的杂环基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环；和
每个v独立地为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc为氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Rd为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中：
L为键或>C＝O；
M为键或–N(R4)–；且
m和n为0。
7.如权利要求1所述的化合物，其中：
L为键；
M为键；且
m或n为1。
8.如权利要求1所述的化合物，其中：
L为-CR1R2-或＝CR1-；
M为键；且
m和n为0。
9.如权利要求1所述的化合物，其中：
L为-CR1R2-或＝CR1-；
M为键；且
m或n为1。
10.如权利要求1所述的化合物，其中CycA为环己烷。
11.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个Y选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。
12.如权利要求1所述的化合物，其中p为1或2。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R6和R7独立地为氢、氟代或任选取代的C1-C6烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中为
16.如权利要求15所述的化合物，其中为
17.如权利要求15所述的化合物，其中Y为-NR4(CR6R7)vNR4R5。
18.如权利要求15所述的化合物，其中Y为-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。
19.如权利要求15所述的化合物，其中Y为-NR4R5。
20.如权利要求15所述的化合物，其中Y为-NR4C(＝NR4)NR4R5。
21.如权利要求15所述的化合物，其中Y为-(CR6R7)vNR4R5。
22.如权利要求15所述的化合物，其中Y为–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。
23.如权利要求17或18所述的化合物，其中v为2。
24.如权利要求21或22所述的化合物，其中v为1。
25.如权利要求17至22中任一项所述的化合物，其中每个R4和R5选自H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中每个R4、R6和R7为H。
27.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自由以下结构所代表的组：
或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其进一步包含β-内酰胺抗生素。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺或其组合。
31.权利要求28-30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述药物组合物任选地与β-内酰胺抗生素联合。
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