EA012927B1 - Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений - Google Patents
Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA012927B1 EA012927B1 EA200601795A EA200601795A EA012927B1 EA 012927 B1 EA012927 B1 EA 012927B1 EA 200601795 A EA200601795 A EA 200601795A EA 200601795 A EA200601795 A EA 200601795A EA 012927 B1 EA012927 B1 EA 012927B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- solvent
- boronic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 207
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 173
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- -1 boronic acid ester compound Chemical class 0.000 claims description 119
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 85
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 44
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 34
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 22
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 16
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 16
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 11
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 10
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl ethyl ether Natural products CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 claims 10
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims 10
- 229910021575 Iron(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229940046149 ferrous bromide Drugs 0.000 claims 3
- GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L iron(ii) bromide Chemical compound [Fe+2].[Br-].[Br-] GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C#N)C(F)(F)F KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038853 Uroplakin-1b Human genes 0.000 claims 1
- 108050006486 Uroplakin-1b Proteins 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 15
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 abstract description 6
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- DXRZABGWDSYRCK-UHFFFAOYSA-N (1-amino-3-methylbutyl)-trimethylsilyloxyborinic acid Chemical compound B(C(CC(C)C)N)(O)O[Si](C)(C)C DXRZABGWDSYRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 12
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 11
- YGWJZAPCAPKILC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CCB(O)O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CCB(O)O YGWJZAPCAPKILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 11
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZFGNYJLBIZLMC-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-3-methylbutyl)boronic acid Chemical compound CC(C)CC(Cl)B(O)O TZFGNYJLBIZLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical group CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKHLARJSOMXDKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dicyclohexylethane-1,2-diol Chemical compound C1CCCCC1C(O)C(O)C1CCCCC1 CKHLARJSOMXDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- UVMWVBMFEDQYRW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutylboronic acid Chemical compound CC(C)CCB(O)O UVMWVBMFEDQYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBWDWGMBZIFBQE-UHFFFAOYSA-N benzylboronic acid Chemical compound OB(O)CC1=CC=CC=C1 HBWDWGMBZIFBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical group C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XDRVAZAFNWDVOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CCCCC1 XDRVAZAFNWDVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXSYDLCMCLCOCA-UHFFFAOYSA-N hexylboronic acid Chemical compound CCCCCCB(O)O CXSYDLCMCLCOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N hydrobenzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(O)C1=CC=CC=C1 IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- GTCCGKPBSJZVRZ-UHFFFAOYSA-N pentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)O GTCCGKPBSJZVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ABWPXVJNCQKYDR-UHFFFAOYSA-N pentylboronic acid Chemical compound CCCCCB(O)O ABWPXVJNCQKYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к синтезу эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений. Более конкретно, изобретение касается усовершенствованных способов синтеза для крупномасштабного производства эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений, включая ингибитор протеазомы на основе пептидной бороновой кислоты - бортезомиб.
Description
Настоящее изобретение относится к синтезу эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений. Более конкретно, изобретение относится к способам синтеза для крупномасштабного производства эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений путем перегруппировки боронатных комплексов, промотируемой кислотой Льюиса.
Предпосылки создания изобретения
Бороновая кислота и ее сложные эфиры демонстрируют разнообразную биологическую активность, находящую фармацевтическое применение. В патенте И8 № 4499082 (1985) 81ιοηνί и др. описано, что пептидные бороновые кислоты являются ингибиторами определенных протеолитических ферментов. В патентах И8 №№ 5187157 (1993), 5242904 (1993) и 5250720 (1993) Кейпег и 8Непу| описан класс пептидных бороновых кислот, которые ингибируют трипсиноподобные протеазы. Патент И8 № 5169841 (1992) К1еетап и др. описывает Ν-терминально модифицированные пептидные бороновые кислоты, которые ингибируют действие ренина. В патенте И8 № 5106948 (1992) Кшбег и др. раскрыто, что определенные трипептидные бороновые кислотные соединения ингибируют рост раковых клеток.
Сравнительно недавно было продемонстрировано, что бороновая кислота и ее эфирные соединения являются весьма перспективными ингибиторами протеазомы - мультикаталитической протеазы, ответственной за большинство внутриклеточного круговорота протеинов. В работе СаесНапосег (Се11, 79: 13-21 (1994)) описано, что протеазома представляет собой протеолитический компонент убиквитинпротеазомного маршрута, в котором протеины являются целью для разложения путем конъюгации с множеством молекул убиквитина. Кроме того, СаесНапосег показал, что убиквитин-протеазомный маршрут играет существенную роль в разнообразных важных физиологических процессах.
В патентах И8 №№ 5780454 (1998), 6066730 (2000), 6083903 (2000), 6297217 (2001), 6548668 и 6617317 (2003) Абатх и др., которые приведены в настоящем изобретении в качестве ссылок, описаны пептидные эфиры бороновой кислоты и кислотных соединений, используемых в качестве ингибиторов протеазомы. Кроме того, в этих ссылках описано применение эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений для уменьшения интенсивности деградации мышечного протеина, уменьшения активности ΝΡ-кВ в клетке, уменьшения интенсивности деградации протеина р53 в клетке, для подавления деградации циклина в клетке, для подавления роста раковых клеток, для подавления воспроизведения антигена в клетке, для ингибирования клеточной адгезии, зависящей от ΝΡ-кВ, и для ингибирования репликации ВИЧ.
В работе Эгидх οί 1йе Би1иге 27: 1079-1092 (2002) А1Ьапе11 и Абатх описано, что один такой ингибитор протеазомы на основе пептидной бороновой кислоты, бортезомиб (Ν-2-пиразинкарбонил-Ьфенилаланин-Ь-лейцинбороновая кислота), проявляет значительную противоопухолевую активность на ксенотрансплантатных моделях опухоли человека и подвергается клинической оценке. Еед Епд1. 1. Меб, 348:2609 (2003) Ктсйагбхоп и др., сообщает результаты исследования второй фазы бортезомиба, продемонстрировав его эффективность при лечении рецидивной и резистентной множественной миеломы.
Исследования ингибиторов протеазы на основе бороновой кислоты были значительно усовершенствованы за счет развития химического способа получения функционализированных соединений бороновой кислоты, особенно альфа-галоид- и альфа-аминобороновых кислот. В работе 1. Ат. С1ет. 8ос, 102:7590 (1980) Майехоп и Мащтбаг описан способ получения альфа-хлорэфиров бороновой кислоты путем гомологизации эфиров бороновой кислоты, а в Ат. С1ет. 8ос, 102:7591 (1980) Майехоп и Кау, 1. указано, что хиральный контроль реакции гомологизации может быть достигнут за счет использования пинандиоловых эфиров бороновой кислоты. Кроме того, известно получение альфа-аминобороновой кислоты и сложноэфирных соединений из соответствующих альфа-хлорэфиров бороновой кислоты (см. 1. Ат. С1ет. 8ос, 103:5241 (1981) Майехоп и др.; патент И8 № 4537773 (1985) 8йепу1).
В патенте И8 № 4525309 (1985) Майехоп и 8аб1ш предложен усовершенствованный способ гомологизации эфиров бороновой кислоты путем перегруппировки промежуточного боронатного комплекса в присутствии катализатора - кислоты Льюиса. Известно, что кислота Льюиса промотирует процесс перегруппировки и сводит к минимуму эпимеризацию при альфа-атоме углерода. Однако для получения оптимальных результатов требуется строгое исключение воды и тщательный контроль стехиометрии кислоты Льюиса. Эти требования приводят к тому, что эффективное осуществление этой реакции в производственном масштабе становится затруднительным, что ограничивает возможность получения фармацевтически важных эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений, таких как бортезомиб. Таким образом, в этой области существует потребность в усовершенствованных способах крупномасштабного производства эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает усовершенствованные способы синтеза для крупномасштабного производства эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений. Эти способы обеспечивают повышенный выход и степень чистоты, повышенную производительность и упрощение процесса по сравнению с известными из уровня техники способами. Описанные в настоящем изобретении способы особенно применимы для серийного производства в большом масштабе (нескольких килограмм), который огра
- 1 012927 ничивается только размером доступных производственных мощностей. Способы, согласно изобретению, являются особенно эффективными для синтеза хиральных эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений, в том числе альфа-аминоэфиров бороновой кислоты и кислотных соединений. Независимо от масштаба производства получаются целевые продукты, имеющие очень высокую химическую и стереохимическую чистоту.
Ссылки на патентную и научную литературу, сделанные в данном изобретении, определяют объем знаний, который доступен для специалистов в этой области. Если не оговорено другое, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют те же самые значения, которые общеизвестны обычному специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения могут быть использованы методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, здесь описаны предпочтительные методы и материалы. Таким образом, выданные патенты, заявки и ссылки, которые процитированы в этом описании, приведены в данном изобретении специально индивидуально или совместно и предназначены для их использования в качестве ссылок. В случае противоречивости терминов могут быть использованы определения настоящего изобретения. Кроме того, материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.
Используемый здесь термин около означает приблизительно, в диапазоне, ориентировочно или вблизи. Когда термин около используется в сочетании с числовым значением, это значение видоизменяется за счет расширения диапазона выше и ниже приведенного числового значения. Обычно термин около используется в описании, чтобы видоизменить числовое значение выше и ниже приведенной величины приблизительно на 10%.
Используемый здесь термин включает в себя используется для обозначения включает, но не ограничивается этим.
Используемый здесь термин алифатический означает углеводород С1-С12 с неразветвленной или разветвленной цепью, или циклический углеводород, который является полностью насыщенным или который имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев, но который не является ароматическим. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные, линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. В различных вариантах воплощения алифатическая группа имеет 1-12, 1-8, 1-6 или 1-4 атомов углерода.
Термины алкил, алкенил и алкинил, используемые отдельно или как часть более крупной функциональной группы, относятся к алифатической группе с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями. В рамках настоящего изобретения термин алкил будет использоваться, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Однако алкильная группа может включать ненасыщенность при других атомах углерода. Таким образом, алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.
В рамках настоящего изобретения термин алкенил будет использоваться, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть двойной углеродуглеродной связи. Алкенильные группы включают, без ограничения, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил. В рамках настоящего изобретения термин алкинил будет использоваться, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть тройной углерод-углеродной связи. Алкинильные группы включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.
Термины циклоалкил, карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический, используемые отдельно или как часть более крупной функциональной группы, означают насыщенную или частично ненасыщенную циклическую алифатическую кольцевую систему, имеющую от 3 до приблизительно 14 членов, где алифатическая кольцевая система необязательно является замещенной. Циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах циклоалкил имеет 3-6 атомов углерода. Термины циклоалкил, карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или место присоединения находятся в алифатическом кольце.
Термины галоидалкил, галоидалкенил и галоидалкокси относятся к алкильной, алкенильной или алкоксигруппе, которые, в зависимости от обстоятельств, могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена. Используемый здесь термин галоген или галоид означает Г, С, Вг или I. Если не оговорено другое, термины алкил, алкенил и алкокси включают галоидалкил, галоидалкенил и галоидалкоксигруппы, которые, в частности, включают группы с 1-5 атомами фтора.
Термины арил и ар-, используемые отдельно или как часть более крупной функциональной
- 2 012927 группы, например аралкил, аралкокси или арилоксиалкил, относятся к ароматическим фрагментам Сб-14, содержащим от одного до трех ароматических колец, которые необязательно замещены. Предпочтительной арильной группой является арильная группа С6-С10. Арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. Используемый здесь термин арил также включает группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, где радикал или место присоединения находятся в ароматическом кольце. Термин арил может использоваться попеременно с термином арильное кольцо.
Аралкильная или арилалкильная группы включают в себя арильную группу, которая ковалентно связана с алкильной группой, каждая из которых независимо является необязательно замещенной. Предпочтительно аралкильная группа представляет собой Сб-10-арил(С1-6)алкил, включая, без ограничения, бензил, фенетил и нафтилметил.
Термины гетероарил и гетероар-, используемые отдельно или как часть более крупной функциональной группы, например гетероаралкил или гетероаралкокси, относятся к группам, имеющим от 5 до 14 атомов в кольце. Предпочтительно 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце, имеющем 6, 10 или 14 π-электронов, обобщенных в составе цикла; и имеющем, кроме атомов углерода, от одного до четырех гетероатомов, которые выбирают из группы, состоящей из атомов Ν, О и 8. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил и феназинил. Используемые здесь термины гетероарил и гетероар- также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, в которых радикал или место его присоединения находится в гетероароматическом кольце. Не ограничивающие примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-б]пиримидинил. Термин гетероарил может быть использован попеременно с термином гетероарильное кольцо или с термином гетероароматический, причем любые из этих терминов включают кольца, которые необязательно замещены. Термин гетероаралкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, в котором алкильные и гетероарильные части независимо являются необязательно замещенными.
Используемые здесь термины гетероцикл, гетероциклический или гетероциклический радикал относятся к стабильной моноциклической 5-7-членной или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является или насыщенной, или частично ненасыщенной и имеет, кроме атомов углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, которые выбирают из группы, состоящей из Ν, О и 8; причем гетероатомы азота и серы необязательно являются окисленными, и атомы азота необязательно являются кватернизованными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к собственной висячей группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре, и любой атом в кольце может быть необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил и морфолинил. Используемые здесь термины гетероцикл, гетероциклический и гетероциклический радикал, кроме того, включают группы, в которых неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, является конденсированным с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место его присоединения находится в неароматическом кольце, содержащем гетероатом. Термин гетероциклический алкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклическим радикалом, в котором алкильная и гетероциклическая части независимо являются необязательно замещенными.
Используемый здесь термин частично ненасыщенный относится к фрагменту кольца, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь между атомами кольца. Термин частично ненасыщенный обобщенно предназначается для колец, имеющих одно или несколько мест ненасыщенности, но не предполагается, что термин включает арильные или гетероарильные функциональные группы, которые определены в описании.
Используемый здесь термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода обозначенной функциональной группы замещены, при условии, что это замещение приводит к стабильному или химически возможному соединению. Стабильным или химически возможным соединением является одно из соединений, химическая структура которого существенно не изменяется при выдерживании при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реакционноспособных условиях, по меньшей мере, в течение недели, или соединение, которое достаточно долго сохраняет свою целостность, чтобы его можно было использовать для способов синтеза этого изобретения. Используемое здесь выражение один или несколько заместителей относится к ряду заместителей, число которых равно от
- 3 012927 одного до максимально возможного числа заместителей, в расчете на число имеющихся мест для связывания, при условии, что выполняются указанные выше условия стабильности и химической выполнимости.
Арильная (в том числе арильный фрагмент в аралкильной, аралкокси, арилоксиалкильной и тому подобным группам) или гетероарильная (в том числе гетероарильный фрагмент в гетероаралкильной и гетероарилалкокси и тому подобным) группа может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают: галоид, -ΝΟ2, -СЫ, -Я*, -ОЯ*, -8Яо, -Ы(Я+)2, -ЫЯ+С(О)Я*, -ИЯ+С(О)Ы(Я+)2, -ЫЯ+СО2Яо, -О-СО2Я*, -О-С(О)Я*, -СО2Я*, -С(О)Я*, -С(О)Ы(Я+)2, -ОС(О)Ы(Я+)2, -8(О)2Я°, -8О;\(Я');. -8(О)Я° и -ЫЯ+8О2Ы(Я+)2. Каждый радикал Я+ независимо выбирают из группы, состоящей из Я*, -С(О)Я*, -СО2Я* и -8О2Я*, или два радикала Я+ при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, кроме атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Ν, О и 8. Каждый Я* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу. Каждый Яо независимо является необязательно замещенной алифатической или арильной группой.
Кроме того, алифатическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматическом гетероциклическом кольце включают, без ограничения, перечисленные выше заместители при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы.
В настоящем изобретении обнаружено, что требования тщательной осушки оборудования, растворителей и реагентов, которые характерны для описанных ранее способов перегруппировки боронатных комплексов, промотируемой кислотой Льюиса, могут быть исключены за счет применения растворителя - простого эфира, который плохо смешивается с водой. Примечательно, что применение такого растворителя обеспечивает проведение процесса в масштабе нескольких килограмм без ухудшения показателей выхода или чистоты. Фактически, масштаб процесса ограничивается только размером имеющихся производственных мощностей.
Следовательно, одним аспектом этого изобретения является крупномасштабный способ получения эфирных соединений бороновой кислоты формулы (I)
в которой Я1 представляет собой необязательно замещенную алифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу;
Я2 означает водород, нуклеофугическую группу или необязательно замещенную алифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу;
Я3 является нуклеофугической группой или необязательно замещенной алифатической, ароматической или гетероароматической группой; и каждый Я4 и Я5, независимо, представляет собой необязательно замещенную алифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, или Я4 и Я5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют необязательно замещенное 5-10-членное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8.
Способ включает следующие стадии:
(а) приготовление боронатного комплекса формулы (II)
где Υ означает нуклеофугическую группу;
М' представляет собой катион; и каждый радикал Я1-Я5 является таким, как определено выше; и (Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), причем указанную стадию контактирования осуществляют в реакционной смеси, содержащей:
(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой и координационным сорастворителем.
В описанных ранее способах перегруппировки боронатных комплексов, промотируемой кислотой Льюиса, применяется тетрагидрофуран - растворитель типа простого эфира, который полностью смешивается с водой. Невыполнение условий строгой осушки оборудования, растворителей и реагентов в этих процессах приводит к поразительному уменьшению соотношения диастереоизомеров. В частности, кислоты Льюиса обычно должны быть осушены в пламени непосредственно до использования в этом про
- 4 012927 цессе. Хотя специалистам в этой области техники известны методики проведения реакций, чувствительных к влаге, и они хорошо освоены при работе в лабораторном масштабе, такие процессы являются дорогостоящими, и их трудно осуществлять в укрупненном масштабе.
Более того, попытки осуществления способов уровня техники в укрупненном масштабе часто приводят к дальнейшему уменьшению соотношения диастереоизомеров в ходе обработки и выделения продукта - эфирного соединения бороновой кислоты. Огдаиоше1аШс8, 2, с.1083 (1983) Майекои и Егбйк указывают, что при воздействии на альфа-галоидэфирные продукты бороновой кислоты свободного галогенидного иона происходит эпимеризация при альфа-углеродном центре. Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что проблема эпимеризации возникает особенно в процессе обработки реакционной смеси и/или последующих стадий. Например, полагают, что эпимеризация происходит в ходе концентрирования реакционной смеси с целью удаления тетрагидрофуранового растворителя и замены его на растворитель, не смешивающийся с водой. Неспособность полностью удалить тетрагидрофуран также оказывает отрицательное воздействие на соотношение диастереоизомеров в ходе последующих стадий промывки водой. В ходе этих стадий трудно избежать воздействия галогенидного иона на продукт, особенно когда процесс осуществляется в укрупненном масштабе.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что перегруппировку боронатных комплексов выгодно осуществлять в растворителе - простом эфире, который плохо смешивается с водой. При использовании таких растворителей отпадает необходимость замены растворителя до стадии промывки водой, и растворимый органический продукт эффективно защищен от воздействия иона галогенида в воде в ходе промывки, даже если процесс осуществляется в укрупненном масштабе. Предпочтительно растворимость воды в растворителе - простом эфире - составляет меньше чем приблизительно 5 мас.%, более предпочтительно меньше чем приблизительно 2 мас.%. В различных вариантах растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, составляет по меньшей мере около 70, по меньшей мере около 80, по меньшей мере около 85, по меньшей мере около 90 или по меньшей мере около 95% от объема реакционной смеси.
Предпочтительно простым эфирным растворителем является растворитель, который подходит для стандартного применения в крупномасштабном производстве. Используемый здесь термин крупномасштабный относится к процессу, в котором используются по меньшей мере около 5 моль по меньшей мере одного исходного материала. Предпочтительно в крупномасштабном процессе используются по меньшей мере около 10, 20, 50 или 100 моль по меньшей мере одного исходного материала.
В рамках этого изобретения термин простой эфир относится к любому классу химических соединений, который характеризуется наличием атома кислорода, связанного с двумя атомами углерода. Растворитель - простой эфир представляет собой простое эфирное соединение, которое находится в жидком состоянии при желаемой температуре реакции и способно растворять исходный материал (материалы) и/или продукт (продукты) реакции. Не ограничивающие примеры растворителей - простых эфиров, подходящих для применения в способе изобретения, включают трет-бутилметиловый эфир, трет-бутилэтиловый эфир, трет-амилметиловый эфир и изопропиловый эфир.
В одном варианте изобретения реакционная смесь дополнительно содержит координационный сорастворитель. В другом варианте растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, обладает достаточной координационной способностью, так что отпадает необходимость в координационном сорастворителе. В рамках этого изобретения термины координационный сорастворитель и координационный растворитель относятся к растворителю, который обеспечивает координацию кислоты Льюиса и сольватацию ионных компонентов процесса. Пространственно затрудненные растворители простые эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир, обладают плохой координационной способностью и предпочтительно используются с координационным сорастворителем. Не ограничивающие примеры координационных сорастворителей, подходящих для практического осуществления этого изобретения, включают тетрагидрофуран, диоксан, воду и их смеси.
В некоторых вариантах изобретения реакционная смесь содержит по меньшей мере около 5 или по меньшей мере около 10 об.% координационного сорастворителя. Предпочтительно количество смешивающегося с водой координационного сорастворителя, находящегося в реакционной смеси, не настолько велико, чтобы мешать разделению фаз в ходе процесса или обработки реакционной смеси. В различных вариантах изобретения координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20, приблизительно 15 или около 10% от объема реакционной смеси.
Используемый здесь термин нуклеофугический относится к любой группе, которая может подвергаться нуклеофильному замещению в условиях процесса перегруппировки настоящего изобретения. Такие нуклеофугические группы известны из уровня техники. Предпочтительно нуклеофугической группой является галоид, более предпочтительно хлор или бром. В ходе процесса перегруппировки с превращением боронатного комплекса формулы (II) в эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I) нуклеофугическая группа Υ выделяется в виде Υ-. Например, когда Υ означает хлор, на стадии (Ь) выделяется хлоридный ион.
Переменный катион М' означает любой катионный противоион для отрицательно заряженного четырехвалентного атома бора в боронатном комплексе формулы (II). В некоторых предпочтительных ва
- 5 012927 риантах изобретения М' выбирают из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+. Специалист в этой области техники понимает, что на стадии (Ь) процесса перегруппировки в качестве побочного продукта образуется соль Μ+Υ-.
Переменный радикал К? предпочтительно означает группу с хорошей мигрирующей способностью. В некоторых вариантах изобретения К1 представляет собой С1-8-алифатическую, С6-10-арильную или (Сб-1о-арил)(С1-6-алифатическую) группу, каждая из которых необязательно является замещенной. В определенных вариантах изобретения К1 является С1-4-алифатической группой, особенно изобутилом.
Переменный радикал К2 предпочтительно означает водород, нуклеофугическую группу или необязательно замещенную С1-8-алифатическую, С6-10-арильную или (С6-10-арил)(С1-6-алифатическую) группу. Переменный радикал К3 предпочтительно является нуклеофугической группой или необязательно замещенной С1-8-алифатической, С6-10-арильной, или (С6-10-арил)(С1-6-алифатической) группой. Специалист в этой области техники может признать, что в каждом из К1, К2 или К3 могут присутствовать функциональные заместители при условии, что функциональный заместитель не мешает образованию боронатного комплекса формулы (II).
Один вариант изобретения относится к способу получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I), в которой К3 представляет собой нуклеофугическую группу. Такие соединения применяются в качестве промежуточных соединений при синтезе альфа-замещенных эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений, в том числе альфа-аминоэфиров бороновой кислоты и кислотных соединений, которые описаны ниже. В определенных предпочтительных вариантах изобретения К3 означает нуклеофугическую группу и К2 является водородом.
Переменные радикалы К4 и К5 могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах изобретения К4 и К5 связаны непосредственно, так что К4 и К5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют необязательно замещенное 5-10-членное кольцо, которое может содержать 0-2 дополнительных кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О или 8. В некоторых вариантах изобретения это кольцо является 5- или 6-членным кольцом, предпочтительно пятичленным кольцом.
Настоящее изобретение является особенно выгодным для промотируемой кислотами Льюиса перегруппировки боронатных комплексов формулы (II), в которой К4 и К5 связаны непосредственно и вместе представляют собой хиральную функциональную группу. Один вариант изобретения относится к перегруппировке таких хиральных боронатных комплексов с образованием эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I), в которой атом углерода, связанный с радикалами К1, К2 и К3, является хиральным центром. Предпочтительно процесс перегруппировки протекает с высокой степенью стереоспецифичности относительно хиральной функциональной группы К4-К5, чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), где атом углерода, связанный с радикалами К1, К2 и К3, является хиральным центром, имеющим соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4, относительно хирального центра в хиральной функциональной группе К4-К5. Предпочтительно соотношение диастереоизомеров составляет по меньшей мере около 97:3.
Термины стереоизомер, энантиомер, диастереомер, эпимер и хиральный центр используются здесь в соответствии с каждым значением, которое обычно придается при использовании обычным специалистом в этой области техники. Таким образом, стереоизомеры являются соединениями, которые имеют такую же связность атомов, но отличаются пространственным расположением атомов. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые находятся в соотношении зеркального отображения, то есть противоположную стереохимическую конфигурацию при всех соответствующих хиральных центрах. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, имеющие больше одного хирального центра, которые отличаются друг от друга тем, что стереохимическая конфигурация по меньшей мере одного, но не всех соответствующих хиральных центров, является противоположной. Эпимеры представляют собой диастереомеры, которые отличаются по стереохимической конфигурации только в одном хиральном центре.
Используемый здесь термин соотношение диастереоизомеров относится к отношению между диастереомерами, которые отличаются по стереохимической конфигурации при одном хиральном центре, относительно второго хирального центра в той же самой молекуле. В качестве примера химическая структура с двумя хиральными центрами обеспечивает четыре возможных стереоизомера: К*К, К*8, 8*К и 8*8, в которых звездочкой отмечен соответствующий хиральный центр в каждом стереоизомере. Соотношение диастереоизомеров в такой смеси стереоизомеров означает отношение диастереомера и его энантиомера к другому диастереомеру и его энантиомеру, т.е. (К*К + 8*8): (К*8 + 8*К).
Обычный специалист в этой области техники может признать, что возможны дополнительные стереоизомеры, когда молекула имеет больше двух хиральных центров. В рамках настоящего изобретения термин соотношение диастереоизомеров имеет одинаковое значение при ссылке на соединения с множеством хиральных центров, а также при ссылке на соединения, имеющие два хиральных центра. Таким образом, термин соотношение диастереоизомеров относится к соотношению всех соединений, имеющих К*К или 8*8 конфигурацию, при указанных хиральных центрах ко всем соединениям, имеющим К*8 или 8*К конфигурации, при указанных хиральных центрах. Для удобства это соотношение называется в этом изобретении как отношение диастереоизомеров при атоме углерода, отмеченным звездочкой,
- 6 012927 относительно второго указанного хирального центра.
Соотношение диастереоизомеров можно определить любым аналитическим методом, подходящим для различения между диастереоизомерными соединениями, имеющими различную относительную стереохимическую конфигурацию при указанных хиральных центрах. Такие методы включают, без ограничения, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), газовую хроматографию (ГХ) и жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР).
Как уже обсуждалось ранее, один вариант изобретения посвящен способу получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I), имеющего соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2 и К3, по меньшей мере около 96:4 относительно хирального центра в хиральной функциональной группе К4-К5. Специалист в этой области техники может признать, что сама хиральная группа К4-К5 может содержать больше одного хирального центра. Когда группа К4-К5 действительно содержит больше одного хирального центра, предпочтительно она имеет высокую диастереоизомерную чистоту, и соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2 и К3, можно измерить относительно любого одного хирального центра в группе К4-К5.
В способах данного изобретения хиральная группа К4-К5 предпочтительно имеет высокий уровень энантиомерной чистоты. В рамках изобретения используемый термин энантиомерная чистота означает энантиомерный избыток, который представляет собой избыточное количество основного энантиомера относительно второстепенного энантиомера, выраженное в процентах от суммарного количества. Предпочтительно хиральная группа К4-К5 имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере около 98%, более предпочтительно по меньшей мере около 99%, еще более предпочтительно по меньшей мере около 99,5% и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 99,9%.
Когда хиральная группа К4-К5 имеет весьма высокую энантиомерную чистоту, соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2, К3, приблизительно равняется эпимерному отношению при этом центре, т.е. соотношение диастереоизомеров = (К*К):(8*К) или (К*8):(8*8) = (К*):(8*). Используемый здесь термин эпимерное отношение относится к отношению количества продукта, имеющего одну абсолютную стереохимическую конфигурацию при данном хиральном центре, к количеству продукта, имеющего противоположную абсолютную стереохимическую конфигурацию при соответствующем хиральном центре. Предпочтительно эти продукты имеют одинаковую стереохимическую конфигурацию при всех других соответствующих хиральных центрах. Поэтому в одном варианте изобретение относится к перегруппировке хирального боронатного комплекса формулы (II), чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), в которой эпимерное отношение при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2 и К3, составляет по меньшей мере около 96:4, более предпочтительно по меньшей мере около 97:3.
Кислоты Льюиса, подходящие для практического осуществления изобретения, представляют собой те, которые способны образовать комплекс с нуклеофугической группой, что способствует замещению при миграции радикала К1. Предпочтительно кислота Льюиса способна к дополнительной координации с атомом кислорода, связанным с бором. Не ограничивающие примеры подходящих кислот Льюиса включают бромид цинка, хлорид цинка, бромид железа (III) и хлорид железа (III). В определенных предпочтительных вариантах изобретения кислота Льюиса представляет собой хлорид цинка.
Предпочтительно стадию контактирования проводят при низкой температуре, однако взаимодействие может быть осуществлено при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Выбор подходящей температуры процесса будет зависеть, главным образом, от применяемой кислоты Льюиса, а также от мигрирующей способности группы К1. Специалист в этой области техники будет в состоянии подобрать подходящую температуру с учетом используемых условий процесса.
В некоторых вариантах изобретения стадию контактирования проводят при температуре по меньшей мере около -100, -78 или -60°С. В некоторых вариантах изобретения стадию контактирования проводят при температуре, которая не превышает приблизительно 80, 40 или 30°С. В объем изобретения включен любой диапазон, охватывающий эти высокие и низкие температуры. Предпочтительно стадию контактирования проводят при температуре в диапазоне приблизительно от -100 до 80°С, приблизительно от -70 до 40°С, приблизительно от -60 до 30°С или приблизительно от -50 до 30°С. В определенных предпочтительных вариантах изобретения стадию контактирования начинают при низкой температуре предпочтительно в диапазоне приблизительно от -70 до -30°С и затем дают реакционной смеси нагреться предпочтительно до температуры окружающей среды.
Неожиданно оказалось, что в способе настоящего изобретения не требуются специальные меры предосторожности, чтобы исключить наличие воды в ходе самой стадии перегруппировки. В некоторых вариантах изобретения применяется влажная кислота Льюиса с минимальным ухудшением в соотношении диастереоизомеров. Когда термин влажная используется в связи с кислотой Льюиса, это означает, что содержание воды в кислоте Льюиса больше чем приблизительно 100, 200, 500 или 1000 ч./млн. Примечательно, что кислоту Льюиса можно добавлять в реакционную смесь даже в виде водного раствора без вредного влияния на соотношение диастереоизомеров.
Следовательно, в некоторых вариантах способ согласно изобретению включает следующие стадии:
- 7 012927 (а) приготовление раствора, содержащего боронатный комплекс формулы (II), и (ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорас творитель и (Ь) добавление к раствору со стадии (а) раствора кислоты Льюиса, содержащего воду и кислоту Льюиса.
В некоторых других вариантах изобретения раствор кислоты Льюиса содержит тетрагидрофуран и кислоту Льюиса.
Таким образом, в отличие от способа, известного из уровня техники, способ, согласно изобретению, может быть легко приспособлен к крупномасштабному производству. В различных вариантах изобретения по меньшей мере около 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 моль боронатного комплекса формулы (II) контактируют с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I). Кроме того, изобретение предоставляет композицию, содержащую эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), которое описано здесь, и растворителя - простого эфира, который плохо смешивается с водой. Предпочтительно эта композиция содержит по меньшей мере около 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 моль эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I). В определенных вариантах изобретения В4 и В5 вместе представляют собой хиральную группу, причем соединение формулы (I), присутствующее в композиции, имеет соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4 при атоме углерода, связанном с радикалами В1, В2 и В3, относительно хирального центра в хиральной группе В4-В5.
Предпочтительно обработка реакционной смеси включает в себя промывку этой смеси водным раствором и концентрирование промытой реакционной смеси путем удаления растворителей, чтобы получить остаток, содержащий эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I). Предпочтительно этот остаток содержит по меньшей мере около 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 моль эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I). В тех вариантах изобретения, в которых В4-В5 представляет собой хиральную группу, присутствующее в остатке эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I) предпочтительно имеет соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4 при атоме углерода, связанном с радикалами В1, В2 и В3, относительно хирального центра в хиральной группе В4-В5. Более предпочтительно соотношение диастереоизомеров составляет по меньшей мере около 97:3.
Боронатный комплекс формулы (II) может быть получен любым известным способом, но предпочтительно его получают путем взаимодействия эфира бороновой кислоты формулы (III)
ОН6 (Щ) с реагентом формулы (IV) + ' ' (7И в которой каждый из М\ Υ и В'-В5 определен выше для боронатного комплекса формулы (II). В некоторых вариантах изобретения это взаимодействие проводят при реакционной температуре по меньшей мере около -100, -78 или -60°С. В некоторых вариантах изобретения это взаимодействие проводят при температуре не выше чем приблизительно 0, -20 или -40°С. В объем изобретения включен любой диапазон, охватывающий эти высокие и низкие температуры. Предпочтительно взаимодействие проводят при реакционной температуре в диапазоне приблизительно от -100 до 0°С, приблизительно от -78 до -20°С или приблизительно от -60 до -40°С. В некоторых вариантах изобретения боронатный комплекс формулы (II) получают в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, обладающий плохой смешиваемостью с водой, и реакционную смесь непосредственно обрабатывают кислотой Льюиса для того, чтобы осуществить перегруппировку в сложноэфирное соединение бора формулы (I).
В некоторых вариантах изобретения реагент формулы (IV) образуется ίη δίΐιι. Такие варианты изобретения включают стадии:
(ί) предоставление раствора, содержащего эфир бороновой кислоты формулы (III), который определен выше, и соединение формулы (V)
в которой радикалы В2 и В3 определены выше для реагента формулы (IV); и (ίί) обработки раствора сильным, пространственно затрудненным основанием для того, чтобы образовался боронатный комплекс формулы (II).
В некоторых вариантах изобретения пространственно затрудненное основание представляет собой диалкиламид щелочного металла формулы М2Ы(В#)2, где М2 означает Ы, Να или К, и каждый В# независимо является разветвленной или цикло(С3-С6)алифатической группой. Образование реагента формулы (IV) ίη δίΐιι является особенно привлекательным в тех вариантах изобретения, в которых Υ представляет
- 8 012927 собой нуклеофугическую группу в связи с неустойчивостью реагента формулы (IV).
Эфир бороновой кислоты формулы (III) может быть получен любым известным способом, но обычно этот эфир получают путем этерификации соответствующего соединения бороновой кислоты, например, по методу, описанному в статье Вго\уп и др., Огдаиоте1а111С8, 2, с.1311-1316 (1983). Предпочтительно циклические эфиры бороновой кислоты формулы (III) получают следующим образом:
(a) приготавливают раствор, содержащий:
(ί) соединение бороновой кислоты формулы В'-В(ОН)2;
(ίί) соединение формулы НО-В4-В5-ОН, в которой радикалы В4 и В5, взятые вместе, представляют собой необязательно замещенную связывающую цепочку, содержащую 2-5 атомов углерода и 0-2 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из О, N и 8; и (ш) органический растворитель, который образует азеотроп с водой; и (b) нагревают раствор при температуре кипения с азеотропным удалением воды.
Термин связывающая цепочка, используемый в связи с радикалами В4 и В5, относится к самой короткой линейной цепи атомов, соединяющей атомы кислорода, с которыми связаны радикалы В4 и В5. Связывающая цепочка необязательно является замещенной при любом атоме в цепи, причем один или несколько атомов в цепи также могут образовать часть кольцевой системы, которая является спирогруппой, конденсированной или мостиковой группой для линейной связывающей цепочки. С целью иллюстрации, но не ограничения, в некоторых вариантах изобретения соединением формулы НО-В4-В5-ОН является пинандиол, имеющий структуру
В таких вариантах изобретения связывающая цепочка В4-В5 содержит два атома углерода, которые вместе образуют одну сторону кольцевой системы бицикло [3.1.1] гептана, причем один из них дополнительно замещен метильной группой.
В некоторых вариантах изобретения соединение формулы НО-В4-В5-ОН является хиральным диолом, предпочтительно диолом, имеющим высокую диастереоизомерную и энантиомерную чистоту. Специалист в этой области поймет, что в таких вариантах изобретения соединение формулы НО-В4-В5-ОН используется в качестве хирального вспомогательного агента, который ориентирует стереохимическую конфигурацию при атоме углерода, связанном с радикалами В1, В2 и В3. Хиральные диолы, используемые в качестве хиральных вспомогательных агентов в органическом синтезе, хорошо известны из уровня техники. Не ограничивающие примеры включают 2,3-бутандиол, предпочтительно (2В,3В)-(-)-2,3бутандиол или (28,38)-(+)-2,3-бутандиол; пинандиол, предпочтительно (1В,2В,3В,58)-(-)-пинандиол или (18,28,38,5В)-(+)-пинандиол; 1,2-циклопентандиол, предпочтительно (18,28)-(+)-транс-1,2-циклопентандиол или (1В,2В)-(-)-транс-1,2-циклопентандиол; 2,5-гександиол, предпочтительно (28,58)-2,5гександиол или (2В,5В)-2,5-гександиол; 1,2-дициклогексил-1,2-этандиол, предпочтительно (1В,2В)-1,2дициклогексил-1,2-этандиол или (18,28)-1,2-дициклогексил-1,2-этандиол; гидробензоин, предпочтительно (8,8)-(-)-гидробензоин или (В,В)-(+)-гидробензоин; 2,4-пентандиол, предпочтительно (В,В)-(-)-2,4пентандиол или (8,8,)-(+)-2,4-пентандиол; эритронный γ-лактон, предпочтительно Ό-эритронный γ-лактон. Кроме того, в качестве хиральных диолов могут быть использованы углеводы, например 1,2,5,6-симметрично защищенный маннит.
Не ограничивающие примеры органических растворителей, подходящие для использования в процессе этерификации, включают ацетонитрил, толуол, гексан, гептан и их смеси. В некоторых вариантах изобретения органический растворитель является простым эфирным растворителем, предпочтительно простым эфиром, который плохо смешивается с водой. В определенных предпочтительных вариантах изобретения процесс этерификации проводят в растворителе - простом эфире, который плохо смешивается с водой, и полученный раствор, который содержит эфир бороновой кислоты формулы (III), используется непосредственно на следующей стадии без выделения эфира бороновой кислоты.
Как указано выше, способ согласно данному изобретению впервые обеспечивает крупномасштабную обработку реакционных смесей без существенного ухудшения соотношения диастереоизомеров. Следовательно, другим аспектом этого изобретения является композиция, содержащая по меньшей мере около 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 моль эфирного соединения бороновой кислоты формулы (7)
в которой В1 представляет собой необязательно замещенную алифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу;
В2 означает водород, нуклеофугическую группу или необязательно замещенную алифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу;
В3 означает нуклеофугическую группу или необязательно замещенную алифатическую, ароматиче скую или гетероароматическую группу и
- 9 012927
Я4 и Я5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют необязательно замещенное 5-10-членное хиральное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных кольцевых гетероатомов, которые выбирают из Ν, О или 8, где атом углерода, с которым связаны радикалы Я1, Я2 и Я3, представляет собой хиральный центр, имеющий соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4, предпочтительно по меньшей мере около 97:3, относительно хирального центра в хиральной группе Я4-Я5.
Предпочтительные значения для радикалов Я1-Я3 указаны выше. Предпочтительно растворители составляют меньше чем приблизительно 30, 20, 10 или 5 мас.% композиции в соответствии с этим замыслом изобретения. В некоторых вариантах изобретения эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I) составляет по меньшей мере около 70, 80, 90 или 95 мас.% композиции.
Один вариант изобретения относится к описанной выше композиции, в которой имеется по меньшей мере один из следующих признаков:
(a) Я3 означает хлор;
(b) эфирное соединение бороновой кислоты (I) представляет собой
(с) Я2 означает водород и (ά) Я1 является С1-4-алифатическим радикалом.
Все эфирные соединения бороновой кислоты формулы (I), присутствующие в композиции, могут быть получены в одном периодическом процессе. В рамках этого изобретения термин периодический процесс относится к осуществлению процесса синтеза, в котором каждую стадию процесса проводят только один раз. Предпочтительно эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), присутствую щее в композиции, получают в одном периодическом процессе в соответствии с первым замыслом изобретения. Обычный специалист в этой области техники может признать, что получение заданного количества продукта в одном периодическом цикле крупномасштабного процесса является более эффективным и обеспечивает более однородный продукт, чем получение такого же количества продукта за счет повторного осуществления процесса в малом масштабе.
Эфирные соединения бороновой кислоты формулы (I), в которой Я3 означает нуклеофугическую группу, являются полезными промежуточными соединениями для синтеза альфа-аминоэфирных соединений бороновой кислоты. Поэтому в других аспектах настоящего изобретения обеспечивают крупномасштабный способ получения альфа-аминоэфира бороновой кислоты, причем предпочтительно этот способ включает следующие стадии:
(а) приготовление боронатного комплекса формулы (II)
(II) где Υ означает нуклеофугическую группу;
М+ представляет собой катион;
Я1 является необязательно замещенной алифатической, ароматической или гетероароматической группой;
Я2 - это водород;
Я3 означает нуклеофугическую группу и каждый радикал Я4 и Я5, независимо, является необязательно замещенной алифатической, ароматической или гетероароматической группой или Я4 и Я5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют необязательно замещенное 5-10-членное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I)
где каждый из радикалов Я1 -Я5 определен выше, причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:
(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорас творитель; и (с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I) реагентом формулы Μ1-Ν(6)2, в которой М1 означает щелочной металл и каждая группа С индивидуально, или обе вместе, представля- 10 012927 ет собой защитную группу для аминогруппы, чтобы образовался побочный продукт формулы М'-К3 и соединение формулы (VIII)
в которой каждая группа С и от К1 до К5 определены выше; и (ά) удаление групп С с образованием соединения формулы (VII)
ОР5 (ТО) или его аддитивной соли с кислотой.
В некоторых вариантах изобретения на стадии (с) эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I) обрабатывают реагентом формулы Μ1-Ν(8ί(Κ6)3)2, где М1 означает щелочной металл и каждый К6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильный фрагмент аралкила необязательно являются замещенными.
Предпочтительно взаимодействие эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I) с реагентом формулы Μ!-Ν(Ο)2 проводят при реакционной температуре в диапазоне приблизительно от -100 до 50°С, предпочтительно приблизительно от -50 до 25°С и более предпочтительно приблизительно от -30 до 0°С. В некоторых вариантах изобретения К3 является галоидом, предпочтительно хлором, и М1 означает Ы. Для облегчения выделения продукта формулы (VIII) реакционная смесь предпочтительно содержит органический растворитель, в котором побочный продукт М!-К.3 плохо растворяется. Не ограничивающие примеры подходящих органических растворителей включают метилциклогексан, циклогексан, гептан, гексан и толуол. В некоторых вариантах изобретения стадия (с) дополнительно включает в себя фильтрацию реакционной смеси для того, чтобы удалить М!-К3 и обеспечить получение фильтрата, содержащего соединение формулы (VIII). Предпочтительно фильтрат используют непосредственно на стадии (ά).
В тех вариантах изобретения, когда реакционная смесь содержит органический растворитель, в котором побочный продукт М1 -К3 плохо растворяется, реакционная смесь может дополнительно содержать растворитель, в котором побочный продукт М!-К3 имеет высокую растворимость. В таких случаях растворитель, в котором побочный продукт М1 -К3 имеет высокую растворимость, предпочтительно удаляется до фильтрации реакционной смеси. С целью иллюстрации в некоторых вариантах изобретения в реакционную смесь добавляют реагент формулы М^^ДК6)^ в виде раствора, содержащего тетрагидрофуран. В таких вариантах изобретения предпочтительно стадия (с) дополнительно включает в себя удаление тетрагидрофурана до фильтрации реакционной смеси.
Специалисты в этой области техники могут признать, что могут быть использованы различные методы для того, чтобы удалить защитные группы С в соединении формулы (VIII), которые включают, например, водный гидролиз или обработку кислотой. Образующийся альфа-аминоэфир бороновой кислоты формулы (VII) обладает низкой стабильностью и предпочтительно подвергается незамедлительной дериватизации (см. Майекои и др., I. Ат. СНет. 8ос, 103:5241 (1981)) или его выделяют в виде аддитивной соли с кислотой. В некоторых вариантах изобретения стадия (ά) включает в себя обработку соединения формулы (VIII) кислотой и выделение соединения формулы (VII) в виде аддитивной соли с кислотой. В определенных предпочтительных вариантах изобретения эта кислота представляет собой трифторуксусную кислоту, и соединение формулы (VII) выделяют в виде аддитивной соли с трифторуксусной кислотой.
Как отмечено выше, способы изобретения особенно хорошо подходят для получения альфааминоэфирных соединений бороновой кислоты формулы (VII), в которой атом альфа-углерода представляет собой хиральный центр. Таким образом, один вариант изобретения относится к крупномасштабному способу получения альфа-аминоэфирного соединения бороновой кислоты формулы (УПа) или (УЛЬ)
ОР5
ОК5 (ΙΊΙα) (УЛЬ) или его аддитивной соли с кислотой, где К1 является необязательно замещенной алифатической, ароматической или гетероароматической группой и
К4 и К5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют необязательно замещенный хиральный циклический эфир бороновой кислоты и указанный способ включает следующие стадии:
- 11 012927 (а) предоставление боронатного комплекса формулы (11а) или (11Ь)
(П«)
(Я*) где Υ представляет собой нуклеофугическую группу;
М' - это катион;
К2 - водород;
К3 является нуклеофугической группой и
К4 и К5 имеют указанные выше значения;
(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (11а) или (11Ь) с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (1а) или (1Ь)
ОК®
ок® (/«) (Λ) где каждый из радикалов К1-К5 имеет указанные выше значения, причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей (1) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель и (с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (1а) или (1Ь) реагентом формулы М!-Ы(С)2, где М1 представляет собой щелочной металл и С является защитной группой для аминогруппы, с образованием соединения формулы (УШа) или (УШЬ)
где каждый из С и К!-К5 имеют указанные выше значения; и (б) удаление групп С с образованием соединения формулы (У11а) или (У11Ь) (VIIIЬ]
(уПа) (УПЬ) или его аддитивной соли с кислотой.
Предпочтительные значения для групп Υ, К!-К5 и С описаны выше. Предпочтительно соединение формулы (У11а) или (У11Ь) имеет соотношение диастереоизомеров при альфа-углеродном атоме по меньшей мере около 96:4, более предпочтительно по меньшей мере около 97:3, относительно хирального центра в К4-К5 хиральной группе.
Альфа-аминоэфирные соединения бороновой кислоты формулы (У11) являются полезными синтетическими промежуточными соединениями для получения пептидиловых эфирных соединений бороновой кислоты. Поэтому в некоторых вариантах изобретения способ согласно этому замыслу изобретения дополнительно включает в себя сочетание соединения формулы (УН) с соединением формулы (IX)
(IX) в которой Р1 означает группу, блокирующую аминогруппу;
К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-10-алифатической, необязательно замещенной С6-10-арильной или С1-6-алифатической-К8 групп; и
К8 выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкилтио, необязательно замещенного арила, гетероарила и гетероциклической группы и необязательно защищенных амино, гидрокси и гуанидиновых групп; и
X означает ОН или отщепляемую группу;
с образованием соединения формулы (X) к7 н ок4 ρ1-Ν'^γΝγ^'οκ5 н о к’ до в которой каждый из заместителей Р1, К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения.
Отщепляемая группа X представляет собой любую группу, способную к нуклеофильному замещению альфа-аминогруппой соединения формулы (УН). В некоторых вариантах изобретения функциональная группа -С(О)-Х означает активированный сложный эфир, такой как сложный эфир Ο-(Νгидроксисукцинимида). В некоторых вариантах изобретения активированный сложный эфир образуется
- 12 012927 ίη δίΐιι путем контактирования соединения формулы (IX), в которой X представляет собой ОН, с пептидным сочетающим реагентом. Примеры подходящих пептидных сочетающих реагентов включают, без ограничения, карбодиимидные реагенты, например дициклогексилкарбодиимид (ОСС) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС); фосфониевые реагенты, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР реагент); и урониевые реагенты, например тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (ТВТИ).
Кроме того, специалистам в этой области известны методики, которые обеспечивают непосредственное сочетание силилзащищенных аминов, без предварительной стадии удаления защиты. В таких методиках силильные группы удаляются ίη Щи в условиях реакции сочетания. Следовательно, в некоторых вариантах настоящего изобретения соединение формулы (VIII) контактирует с соединением формулы (IX) в условиях, в которых группы (К6)381 удаляются ίη δίίυ, и образуется соединение формулы (X).
В рамках этого изобретения термин группа, блокирующая аминогруппу относится к любой группе, используемой для дериватизации аминогруппы, особенно Ν-терминальной аминогруппы пептида или аминокислоты. Термин группа, блокирующая аминогруппу включает (но не ограничивается) защитные группы, которые обычно применяются в органическом синтезе, особенно в пептидном синтезе (см., например, книги ТНс Рср11Нс8 νοί. 3, Лсабешю Ргс55. Νο\ν ΥογΚ. 1981, с.3-88 Сго55 и М|сп1юГГсг. ред.; Рго!ссΙίνο Сгоирх ίη Огдашс 8уп1йс518, 3е издание, 1оЬп ^11су & 8оп§, Шс., №\ν ΥοΑ, 1999 Сгсеп и \Уи15). Однако если не указано другое, необязательно, чтобы группу, блокирующую аминогруппу, можно было легко отщепить. Группы, блокирующие аминогруппу, включают, например, алкильную, ацильную, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную и сульфонильную группы. В некоторых вариантах изобретения группа, блокирующая аминогруппу, является ацильной группой, произведенной из аминокислоты, или пептида, или их производных, или их аналогов.
Используемый здесь термин аминокислота включает аминокислоты природного, а также искусственного происхождения. В рамках этого изобретения термин производная аминокислоты или пептида означает соединение, в котором функциональная группа, например гидрокси, амино, карбокси или гуанидиновая группы на Ν-конце или в боковой цепи, модифицирована блокирующей группой. Используемый здесь термин аналог аминокислоты или пептида означает соединение, которое включает модифицированную основную или боковую цепь молекулы. Предполагается, что термин пептидный аналог включает пептиды, в которых инвертированы один или несколько стереоцентров, причем одна или несколько пептидных связей замещены пептидной изостерой.
В некоторых вариантах изобретения Р1 представляет собой отщепляемую защитную группу. Примеры отщепляемых защитных групп включают, без ограничения, ацильные защитные группы, например формил, ацетил (Ас), сукцинил (8ис) или метоксисукцинил (МсО8ис), и уретановые защитные группы, например трет-бутоксикарбонил (ВОК), бензилоксикарбонил (СЬх) или флуоренилметоксикарбонил (Гтос).
В некоторых таких вариантах изобретения способ в соответствии с этим аспектом изобретения дополнительно включает следующие стадии:
(Г) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XI) ?7 н
О Η1 (XI) или его аддитивной соли с кислотой, где каждый из радикалов К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения; и (д) сочетание соединения формулы (XI) с реагентом формулы Р2-Х, в которой Р2 представляет собой любую группу, блокирующую аминогруппу, как описано выше, и X означает отщепляемую группу с образованием соединения формулы (XII)
Н7 н ОК4
I 1
Ρ2-Ν'ΛγΝγβΌΗ5 Н О К1 (ХП) в которой каждый из заместителей Р2, К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения. Специалисту в этой области понятно, что в тех вариантах изобретения, в которых Р2 означает ацильную группу, в том числе, например, ацильную группу, произведенную из аминокислоты, или пептида, или их аналогов, или производных, отщепляемая группа X может образоваться ίη δίίυ, как рассмотрено выше для соединения формулы (IX).
В каждом из соединений (X) и (XII) функциональная группа бороновой кислоты защищена как эфир бороновой кислоты. Если это желательно, защита функциональной группы бороновой кислоты может быть удалена любым методом, который известен из уровня техники. Предпочтительно защиту функциональной группы бороновой кислоты удаляют с помощью реакции трансэтерификации в двухфазной смеси. Более предпочтительно стадия удаления защиты бороновой кислоты включает следующие стадии:
(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей эфирное соединение бороновой кислоты формулы (X) или (XII), акцептора органической бороновой кислоты, низшего алканола, углеводородного рас
- 13 012927 творителя С5-С8 и водной неорганической кислоты;
(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соответствующее незащищенное соединение бороновой кислоты формулы (Ха) или (XIII)
(ίίί) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция органическим растворителем соединения формулы (Ха), (XIII) или боронового ангидрида этого соединения.
Предпочтительным акцептором органической бороновой кислоты на стадии (1) является алифатическая, арильная или ар(алифатическая)бороновая кислота. В некоторых вариантах изобретения акцептор бороновой кислоты выбирают из группы, состоящей из фенилбороновой кислоты, бензилбороновой кислоты, бутилбороновой кислоты, пентилбороновой кислоты, гексилбороновой кислоты и циклогексилбороновой кислоты. В определенных вариантах изобретения акцептором бороновой кислоты является изобутилбороновая кислота. В некоторых вариантах изобретения акцептор бороновой кислоты выбирают таким образом, чтобы эфирное соединение бороновой кислоты формулы (III) получалось в виде побочного продукта реакции удаления защиты. Затем эфирное соединение бороновой кислоты формулы (III) может быть использовано в другой загрузке описанного выше периодического процесса. В таких вариантах изобретения функциональную группу Я4-Я5 эффективно возвращают в цикл, что может быть особенно выгодно, если группа Я4-Я5 является дорогой хиральной группой.
Предпочтительно для увеличения степени чистоты продукта водный слой, содержащий соединение формулы (X;) или (XIII), промывают, чтобы удалить нейтральные органические примеси до стадии экстракции (ίν). В таких вариантах изобретения стадия (ίίί) предпочтительно включает следующие стадии:
(1) разделение слоев растворителей;
(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;
(3) промывки водного слоя органическим растворителем и (4) подкисление водного слоя до рН меньше чем приблизительно 6.
В некоторых вариантах воплощения изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибитора протеазомы - бортезомиба. Таким образом, в одном варианте изобретение обеспечивает крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)
боронового ангидрида этого соединения. Этот способ включает следующие стадии:
(а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV)
в которой Я3 представляет собой нуклеофугическую группу;
Υ - это нуклеофугическая группа и
М' является щелочным металлом;
(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI)
причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей (ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорас творитель;
(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы Μ1-Ν(Ο)2, где М1 представляет собой щелочной металл и каждый заместитель С, индивидуально или оба вместе, является защитной группой для аминогруппы с образованием соединения формулы (XVII)
- 14 012927
(й) удаление 6 групп с образованием соединения формулы (XVIII)
(ХУНТ) или его аддитивной соли с кислотой;
(е) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX)
в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы; и X означает ОН или отщепляемую группу;
с образованием соединения формулы (XX)
в которой Р1 имеет указанные выше значения;
(ί) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI)
или его аддитивной соли с кислотой;
(д) сочетание соединения формулы (XXI) реагентом формулы (XXII)
о (XXII) в которой X представляет собой ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII)
и (11) удаление защиты из функциональной группы бороновой кислоты с образованием соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения.
В некоторых вариантах изобретения способ отличается по крайней мере одним из следующих признаков (1)-(5). В определенных предпочтительных вариантах изобретения этот способ отличается всеми пятью признаками (1)-(5), указанными ниже.
(1) В боронатном комплексе формулы (XV) оба заместителя К3 и Υ представляют собой хлор.
(2) Стадия сочетания (е) включает следующие этапы:
(ί) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X означает -ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и третичного амина в дихлорметане;
(ίί) осуществление обмена растворителем с заменой дихлорметана на этилацетат и (ш) осуществление водной промывки этилацетатного раствора.
(3) Стадия (ί) удаления защитной группы включает следующие этапы:
(ί) обработка соединения формулы (XX) раствором НС1 в этилацетате;
- 15 012927 (ίί) добавление гептана в реакционную смесь и (ΐϊϊ) выделение соединения формулы (XXI) в виде аддитивной соли с НС1 путем кристаллизации.
(4) Стадия сочетания (д) включает следующие этапы:
(ί) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии ТВТи и третичного амина в дихлорметане;
(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ΐϊϊ) осуществление водной промывки этилацетатного раствора.
(5) Стадия удаления защиты (11) из бороновой кислоты включает следующие этапы:
(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганическую кислоту;
(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);
(ΐϊϊ) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракцию органическим растворителем соединения формулы (XIV) или боронового ангидри да этого соединения.
Предпочтительно стадия (1) (ίίί) включает следующие этапы:
(1) разделение слоев растворителей;
(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;
(3) промывка водного слоя органическим растворителем и (4) подкисление водного слоя до рН меньше чем приблизительно 6.
В другом варианте воплощения изобретение относится к крупномасштабному способу получения соединения формулы (XIV)
или боронового ангидрида этого соединения, который включает следующие стадии: (аа) сочетание соединения формулы (XVIII)
или его аддитивной соли с кислотой, с соединением формулы (XIX)
в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы; и X означает ОН или отщепляемую группу;
с образованием соединения формулы (XX)
в которой Р1 имеет указанные выше значения, причем указанная стадия сочетания (аа) включает следующие этапы:
(ί) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X означает -ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТИ) и тре тичного амина в дихлорметане;
(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;
- 16 012927 (ЬЬ) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI)
или его аддитивной соли с кислотой, причем указанная стадия (ЬЬ) удаления защитной группы включает следующие этапы:
(ί) обработка соединения формулы (XX) раствором НС1 в этилацетате;
(ίί) добавление гептана к реакционной смеси и (ΐϊϊ) выделение путем кристаллизации соединения формулы (XXI) в виде аддитивной соли с НС1;
(сс) сочетание соединения формулы (XXI) с реагентом формулы (XXII)
в которой X означает ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII)
указанная стадия сочетания (СС) включает следующие этапы:
(ί) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии ТВТи и третичного амина в дихлорметане;
(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ΐϊϊ) осуществление водной промывки этилацетатного раствора; и (άά) удаление защиты из функциональной группы бороновой кислоты с образованием соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения, причем указанная стадия (άά) удаления защиты включает следующие этапы:
(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганическую кислоту;
(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);
(ΐϊϊ) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция органическим растворителем соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения.
Предпочтительно стадия (άά) (ш) включает следующие этапы:
(1) разделение слоев растворителей;
(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;
(3) промывка водного слоя органическим растворителем и (4) подкисление водного слоя до рН меньше чем приблизительно 6
Эффективность описанных выше способов дополнительно увеличивается за счет сокращения продолжительности стадий, например, путем переноса реакционной смеси или обработанного раствора продукта из одной реакции непосредственно в следующую реакцию без выделения промежуточного продукта. Например, в некоторых вариантах изобретения на стадии (е)(ш) или (аа)(ш) получают этилацетатный раствор, содержащий соединение формулы (XX), и этот этилацетатный раствор непосредственно обрабатывают на стадии (ί) или (ЬЬ) в условиях, в которых эффективно удаляется защитная группа Р1. В некоторых таких вариантах изобретения защитная группа Р1 является лабильной в кислоте защитной группой, например трет-бутоксикарбонилом (ВОК), и этилацетатный раствор со стадии (е)(ш) или (аа)(ш) обрабатывают кислотой. В определенных предпочтительных вариантах изобретения этилацетатный раствор со стадии (е)(ш) или (аа)(ш) сушат путем азеотропной перегонки и затем обрабатывают газообразным НС1.
Когда удаление защиты на стадии (ί) или (ЬЬ) проводят в безводных условиях, как описано выше, продукт формулы (XXI) может быть выделен путем кристаллизации из реакционной смеси в виде аддитивной соли с НС1. Кристаллизация соли продукта стимулируется путем добавления углеводородного растворителя, такого как н-гептан. В некоторых вариантах изобретения реакционную смесь частично концентрируют до добавления углеводородного растворителя. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при кристаллизации соединения формулы (XXI) таким образом эффективно удаляются любые трипептидные примеси, которые могут образоваться в ходе стадии сочетания (е) или (аа). Такие примеси
- 17 012927 трудно удаляются на более поздних стадиях синтеза.
Кроме того, сокращение продолжительности процесса возможно за счет переноса смеси продуктов со стадии сочетания (д) или (сс) непосредственно на стадию (к) или (άά) удаления защиты из группы бороновой кислоты. Предпочтительно сначала органический растворитель из реакции сочетания заменяют этилацетатом с целью облегчения промывки водой. Затем вторая замена растворителя на углеводородный растворитель позволяет использовать раствор продукта со стадии (д) или (сс) непосредственно на стадии (к) или (άά) удаления защиты в двухфазной бороновой кислоте без выделения соединения формулы (XXIII).
В качестве альтернативы для синтеза соединения формулы (XIV) может быть выбран более рацио нальный подход. Таким образом, в еще одном варианте изобретение обеспечивает крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)
или боронового ангидрида этого соединения. Этот способ включает следующие стадии: (а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV)
(ХИ в которой Я3 означает нуклеофугическую группу;
Υ - это нуклеофугическая группа и
М' является щелочным металлом;
(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI)
причем указанная стадия контактирования осуществляется в реакционной смеси, содержащей:
(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель;
(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы Μ^Ν^ί^6)^, в которой М1 представляет собой щелочной металл и каждый Я6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильный фрагмент аралкила необязательно является замещенным, с образованием соединения формулы (XVII)
Δ-ν ' (XVII) (ά) удаление (Я6)381 групп с образованием соединения формулы (XVIII) или его аддитивной соли с кислотой;
(е') сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX;)
(ΧΖΧα)
- 18 012927 в которой X представляет собой ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII)
и (1) удаление защиты из группы бороновой кислоты с образованием соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения.
В некоторых вариантах изобретения способ характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков (1)-(3). В определенных предпочтительных вариантах изобретения этот способ характеризуется всеми тремя признаками (1)-(3), указанными ниже.
(1) В боронатном комплексе формулы (XV) оба заместителя В3 и Υ означают хлор.
(2) Стадия сочетания (е') включает следующие этапы:
(ί) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы ^Κα), в которой X представляет собой ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи) и третичного амина в дихлорметане;
(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора.
(3) Стадия (I) удаления защиты бороновой кислоты включает следующие этапы:
(ί) предоставление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганическую кислоту;
(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);
(ίίί) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция органическим растворителем соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения.
Предпочтительно стадия (Γ)(ίίί) включает следующие этапы:
(1) разделения слоев растворителей;
(2) добавления основания в водный слой до щелочного рН;
(3) промывки водного слоя органическим растворителем и (4) подкисления водного слоя до рН меньше чем приблизительно 6.
На стадии (1ι)(ίν). (άά)(ίν) или (Γ)(ίν) описанных выше способов предпочтительно соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения экстрагируется этилацетатом и кристаллизуется путем добавления гексана или гептана. В некоторых вариантах изобретения способ дополнительно включает в себя выделение боронового ангидрида соединения формулы (XIV), предпочтительно тримерного ангидрида бороновой кислоты формулы (XXIV)
Способы изобретения обеспечивают крупномасштабное производство бортезомиба, имеющего очень высокую химическую и стереохимическую чистоту. Способы уровня техники имели ограниченный масштаб производства и давали продукт с пониженной общей чистотой. Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую по меньшей мере один килограмм соединения формулы (XXIV)
Предпочтительно соединение формулы (XXIV) получают в соответствии с описанным способом, и предпочтительно составляет по меньшей мере 99% от массы композиции в соответствии с этим аспектом изобретения.
- 19 012927
Примеры
Сокращения
БОК трси-Бутоксикарбонил
ДИ Деионизированная вода
ДМФ Λζ/У-диметилформамид
ГХ Газовая хроматография
ГХ-МС Газовая хроматография - масс-спепктрометрия ч часы
ПЭВП Полиэтилен высокой плотности
ЖХВР Жидкостная хроматография высокого разрешения
ДАЛ Диизопропиламид лития
ППС Потери при сушке
| мин | минуты |
| МТБЭ | щ-бутилметиловый эфир |
| ЖХВР-ОФ | Жидкостная хроматография высокого разрешения с обращенной фазой |
| об/мин | Обороты в минуту |
| твти | Тетрафторборат О-бензотриазол-1 -ил-Л/Л/Л'/Л'-тетраметилурония |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
Пример 1. Способ получения трифторацетата 1-аммоний 3-метилбутан-1-бороната(1К)(8)пинандиола.
1-Хлор-3-метилбутан-1-боронат(18)-(8)пинандиола.
1. (8)-Пинандиол-2-метилпропан-1-боронат (12,0 кг, 50,8 моль) загружают в реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот.
2. Загружают трет-бутил метиловый эфир (53 кг) и дихлорметан (22,5 кг) и полученную смесь охлаждают до -57°С при перемешивании.
3. В другой реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот, загружают диизопропиламин (6,7 кг).
4. В диизопропиламин добавляют трет-бутилметиловый эфир (27 кг) и полученную смесь охлаждают до -10°С при перемешивании.
5. Раствор н-гексиллития в гексане (33,2 мас.%, 17,6 кг) добавляют к смеси диизопропиламина в течение 57 мин, поддерживая температуру реакции равной от -10 до -7°С.
6. Эту смесь (смесь ДАЛ) перемешивают в течение 33 мин при температуре от -9 до -7°С до ее ис пользования.
7. В третий реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот, загружают хлорид цинка (12,1 кг).
8. К хлориду цинка добавляют трет-бутилметиловый эфир (16 кг) и полученную смесь нагревают до 30°С при перемешивании.
9. К суспензии хлорида цинка добавляют тетрагидрофуран (53 кг) в течение 18 мин, поддерживая температуру реакции равной от 35 до 40°С.
10. Эту смесь (смесь ΖπΟ12) перемешивают в течение 4 ч и 28 мин при температуре от 38 до 39°С до ее использования.
11. Смесь ДАЛ (из пп.3-6) добавляют в течение 60 мин в реакционный сосуд, содержащий (8)-пинандиол-2-метилпропан-1-боронат, поддерживая температуру реакции равной от -60 до -55°С.
12. Для завершения добавления используют промывку трет-бутилметиловым эфиром (10 кг).
13. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 20 мин при температуре от -59 до -55°С.
14. Реакционную смесь нагревают до -50°С в течение 11 мин.
15. Смесь ΖπΟ12 (из пп.7-10) добавляют в течение 48 мин в реакционный сосуд, содержащий (8)-пинандиол-2-метилпропан-1-боронат и смесь ДАЛ, поддерживая температуру реакции равной от -50 до -45°С.
16. Для завершения добавления используют промывку трет-бутилметиловым эфиром (10 кг).
17. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 30 мин при температуре от -45 до -40°С и затем нагревают до 10°С в течение 81 мин.
- 20 012927
18. Добавляют 10%-ный раствор серной кислоты (72 кг) в течение 40 мин в реакционный сосуд, поддерживая температуру реакции равной от 10 до 21°С.
19. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 мин при температуре окружающей среды до выделения водной фазы.
20. Органическую фазу последовательно промывают деионизированной водой (ДИ, 32 кг) и 10%-ным раствором хлорида натрия (26,7 кг), причем каждая промывка включает интенсивное перемешивание в течение 15-17 мин при температуре окружающей среды.
21. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (Рмин = 81 мбар), поддерживая внешнюю температуру равной 50-55°С (с помощью рубашки и бани), получая остаток, который растворяют в метилциклогексане (56 кг).
22. Реакционную смесь подвергают дефлегмации (с ловушкой типа Дина-Старка для удаления воды) при пониженном давлении (Рмин = 67 мбар), поддерживая внешнюю температуру равной 50-55°С (рубашка и баня) в течение 2 ч и 7 мин до прекращения выделения воды.
23. При пониженном давлении (Рмин = 81 мбар) отгоняют приблизительно 35 л растворителей, поддерживая внешнюю температуру от 50 до 55°С (рубашка и баня).
24. Полученную осушенную смесь в метилциклогексане, содержащую 1-хлор-3-метилбутан-1боронат(18)-(8)пинандиола, охлаждают до 14°С.
1-бис(Триметилсилил)амино-3 -метилбутан-1-боронат(1К)-(8)пинандиола.
1. Раствор бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (19,4 мас.%, 41,8 кг) загружают в реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот, и охлаждают до -19°С при перемешивании.
2. Добавляют метилциклогексановую смесь, содержащую 1-хлор-3-метилбутан-1-боронат(18)-(§)пинандиола, в течение 55 мин, поддерживая температуру реакции равной от -19 до -13°С.
3. Для завершения добавления используют промывку метилциклогексаном (5 кг).
4. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 65 мин при температуре от -13 до -12°С и затем нагревают до 25°С в течение 25 мин.
5. В реакционную смесь добавляют суспензию Целита (2,5 кг) в метилциклогексане (22 кг).
6. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (Рмин = 25 мбар), поддерживая внешнюю температуру от 45 до 50°С (рубашка и баня), получая остаток, который растворяют в метилциклогексане (36 кг).
7. Затем отбирают пробу для определения содержания тетрагидрофурана в ходе процесса методом ГХ.
8. Содержание тетрагидрофурана по данным анализа равно 0,58%.
9. Твердое вещество удаляют с помощью фильтрации, причем смесь фильтруют через слой силикагеля (2,0 кг).
10. Оба фильтрующих блока промывают изопропиловым эфиром (30 кг).
11. Полученную смесь в метилциклогексане/изопропиловом эфире, содержащую 1-бис(триметилсилил)амино-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(8)пинандиола, сохраняют в контейнере при температуре окружающей среды до ее использования на следующей стадии.
Трифторацетат-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(8)пинандиол-1-аммония.
1. Трифторуксусную кислоту (12 кг) загружают в другой реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот.
2. Изопропиловый эфир (78 кг) добавляют к трифторуксусной кислоте и полученную смесь охлаждают до -10°С при перемешивании.
3. Добавляют смесь в метилциклогексане/изопропиловом эфире, содержащую 1-бис(триметилсилил)амино-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(8)пинандиола, в течение 53 мин, что вызывает осаждение продукта при поддержании температуры реакции от -10 до -5°С.
4. Для завершения добавления используют промывку изопропиловым эфиром (5 кг).
5. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 8 ч и 20 мин при температуре от -9 до -7°С.
6. Твердое вещество собирают с помощью фильтрации, промывают изопропиловым эфиром (70 кг) двумя порциями и сушат при пониженном давлении (Рмин = 56 мбар) при температуре 41-42°С в течение 2 ч и 15 мин.
7. Твердое вещество перемешивают с деионизированной водой (60 кг) в течение 24 мин при температуре окружающей среды и затем деионизированную воду удаляют с помощью фильтрации.
8. Твердое вещество промывают ДИ водой (12 кг).
9. Затем твердое вещество сушат в вакууме (Рмин = 4 мбар) при 40-44°С в течение 9 ч и 22 мин; за это время потери при сушке составляют 0,51%, что соответствует требованию < 1%.
10. Затем промежуточное соединение, неочищенный трифторацетат-3-метилбутан-1-боронат(1К)(8)пинандиол-1-аммония, упаковывают в отдельные полиэтиленовые пакеты в полипропиленовых барабанах и снабжают этикеткой. Выход составляет 72%.
- 21 012927
Перекристаллизация неочищенного трифторацетат-3-метилбутан-1-бороната(1К)-(8)пинандиол-1аммония.
1. Неочищенный трифторацетат-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(8)пинандиол-1-аммония (13 кг) загружают в реакционный сосуд, в котором находится газообразный азот.
2. Трифторуксусную кислоту (31 кг) загружают в реакционный сосуд и полученную смесь охлаждают до 4°С при перемешивании.
3. После растворения всего твердого вещества с образованием слегка мутной смеси добавляют изопропиловый эфир (29 кг) в течение 57 мин, поддерживая температуру реакции при 2-3°С.
4. После завершения добавления смесь фильтруют через фильтр в приемник, в котором находится газообразный азот.
5. Реактор и фильтр промывают смесью трифторуксусной кислоты (3,8 кг) и изопропилового эфира (5 кг). Промывку добавляют к фильтрату.
6. Поддерживая температуру реакции равной 16-18°С, добавляют в течение 15 мин изопропиловый эфир (126 кг), что вызывает осаждение продукта.
7. Смесь перемешивают 15 мин при температуре 16-18°С, затем охлаждают до -5°С в течение 67 мин и перемешивают при температуре от -3 до -5°С в атмосфере азота в течение 89 мин.
8. Затем твердое вещество, выделенное с помощью фильтрации, промывают изопропиловым эфиром (48 кг) двумя порциями и сушат в вакууме (Рмин = 2 мбар) при 34-40°С в течение 2 ч и 55 мин, за это время потери при сушке составляют 0,32%, что соответствует требованию < 0,5%.
9. Затем продукт, трифторацетат-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(§)пинандиол-1-аммония, упаковывают в двойные полиэтиленовые пакеты, в картонные барабаны и снабжают этикеткой. Выход составляет 86%.
Пример 2. Способ получения боронового ангидрида н-(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ьлейцина.
№ВОК-Ь-фенилаланин-Ь-лейцин-боронат(1§,2§,3К,5§)пинандиола.
1. В вытяжном шкафу продувают азотом трехгорлую реакционную колбу из стекла, снабженную насадкой Кляйзена с термографом и мешалкой с приводом.
2. В эту колбу загружают трифторацетат-3-метилбутан-1-боронат(1К)-(§)пинандиол-1-аммония (2,0 кг).
3. В колбу загружают ВОК-Ь-фенилаланин (1,398 кг).
4. В колбу добавляют тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, ТВТИ (1,864 кг).
5. В колбу добавляют дихлорметан (15,8 л).
6. Регулируют привод мешалки, чтобы обеспечить скорость перемешивания 260 об/мин.
7. Реакционную смесь, выдерживаемую в атмосфере азота, охлаждают до 1,0°С, используя охлаждающую баню с ледяной водой.
8. В стеклянную колбу загружают Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,778 л) и перекачивают в реакционную смесь в течение 117 мин, используя перистальтический насос и поддерживая температуру реакции в диапазоне от 0,7 до 2,1°С. Общая скорость добавления составляет 23,7 мл/мин.
9. Для завершения добавления в реакционную смесь используют промывку колбы дихлорметаном (0,2 л).
10. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 35 мин. В начале перемешивания температура смеси составляет 1,8°С и в конце - 2,5°С.
11. Затем в ходе процесса отбирают пробу для анализа методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой (ЖХВР-ОФ). Найденная степень превращения составляет 99,3%.
12. Реакционную смесь, разделенную на две приблизительно равные части, переносят в две колбы роторного испарителя. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая температуру внешней бани 29-30°С.
13. Этилацетат (4,0 л), разделенный на две приблизительно равные части, загружают в две колбы роторного испарителя.
14. Смеси в каждой колбе снова концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель, поддерживая температуру внешней бани 29-30°С.
15. Затем остаток из каждой колбы роторного испарителя переносят обратно в реакционную колбу, используя этилацетат (13,34 л).
16. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 1%-ный водный раствор фосфорной кислоты, смешивая ДИ воду (13,18 л) и фосфорную кислоту (0,160 кг).
17. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 2%-ный водный раствор карбоната калия (12,0 л), смешивая ДИ воду (11,76 л) и карбонат калия (0,24 кг).
18. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 10%-ный водный раствор хлорида натрия (13,34 л), смешивая ДИ воду (13,34 л) и хлорид натрия (1,334 кг).
19. В реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, добавляют ДИ воду (13,34 л) и смесь перемешивают 380 об/мин в течение 7 мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой)
- 22 012927 переносят в вакууме в подходящую колбу и выливают.
20. Снова загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, ДИ воду (13,34 л) и смесь перемешивают 7 мин со скоростью 385 об/мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой) переносят в вакууме в подходящую колбу и выливают.
21. Приготовленный на стадии 16 раствор фосфорной кислоты (1%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 7 мин со скоростью 365 об/мин. Дают слоям разделиться и кислотную водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
22. Приготовленный на стадии 17 раствор карбоната калия (2%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 7 мин со скоростью 367 об/мин. Дают слоям разделиться и щелочную водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
23. Приготовленный на стадии 18 раствор хлорида натрия (10%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 373 об/мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
24. Этилацетатный раствор переносят в колбу роторного испарителя и концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая температуру бани 29-30°С, чтобы получить остаток.
25. Затем остаток снова растворяют в этилацетате (4,68 л).
26. Этот раствор концентрируют в вакууме, используя роторный испаритель и поддерживая температуру бани 29-30°С, чтобы еще получить остаток.
27. Затем остаток снова растворяют в этилацетате (4,68 л) и отбирают две пробы для определения содержания воды методом титрования по Карлу Фишеру. Найдено, что содержание воды в этих двух пробах составляет 0,216 и 0,207%.
28. Используя дополнительное количество этилацетата (12,66 л), смесь переносят из колбы роторного испарителя в сухую реакционную колбу, снабженную термографом, мешалкой с приводом и фриттованной трубкой для диспергирования газа, и продувают азотом.
Ь-Фенилаланин-Ь-лейцин-боронат(1§,2§,3К,5§)пинандиола, НС1-соль.
1. Охлаждают до температуры -0,9°С этилацетатный раствор, содержащий Ν-ΒΟΚ-Ь-фенилаланинЬ-лейцин-боронат(18,2§,3К.,58)пинандиола, используя охлаждающую баню с ледяной водой.
2. Газообразный хлористый водород (1,115 кг) барботируют в реакционную смесь в течение 1,48 ч. В начале добавления температура равна -0,9°С, а в конце добавления равна 6,8°С.
3. Затем реакционной смеси дают нагреться до 14,4°С в течение 50 мин, поддерживая атмосферу азота.
4. В ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ. Степень превращения составляет 68,9% (по площади пика).
5. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин. В начале добавления температура равна 14°С, а в конце добавления - 14,8°С.
6. В ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ. Степень превращения составляет 94,7% (по площади пика).
7. Реакционную смесь дополнительно перемешивают приблизительно в течение 50 мин, поддерживая температуру 10 ± 5°С.
8. В ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ. Степень превращения составляет 97,3%.
9. Реакционную смесь дополнительно перемешивают приблизительно в течение 50 мин, поддерживая температуру 10 ± 5°С. Конечная температура равна 14,6°С.
10. В ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ. Суммарное время взаимодействия после добавления газообразного хлористого водорода составляет четыре (4) часа.
11. Степень превращения составляет 99%.
12. Наблюдается образование суспензии.
13. В реакционную смесь загружают н-гептан (8,8 л).
14. Суспензию перемешивают в течение 2 ч. В начале перемешивания температура равна 12,7°С, а в конце процесса - 15,3°С.
15. Твердое вещество выделяют с помощью фильтрации на воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной подушкой из полипропиленового войлока.
16. Твердое вещество промывают н-гептаном (4,68 л).
17. Это твердое вещество переносят в три сушильных поддона глубиной не более 25,4 мм и сушат на воздухе в течение 1 ч под тягой.
18. Затем твердое вещество сушат при температуре <35°С в вакууме 685,8 мм рт. ст. (27) в течение 16 ч 28 мин в вакуумном шкафу, снабженном вакуумметром и термографом.
19. Из каждого сушильного поддона отбирают пробы твердого вещества, чтобы определить потери при сушке (%). Найдено, что для трех отобранных проб ППС составляет 0, 0,02 и 0,02 %.
20. Затем упаковывают НС1-соль Т-фенилаланин-Т-лейцин-боронат(18,2§,3К,5§)пинандиола в
- 23 012927 двойные полимерные пакеты и в картонные барабаны, снабжают этикеткой и отбирают образцы.
21. Выход выделенного продукта 1,87 кг, 79,1%. Это промежуточное соединение сохраняют при 2-8°С до использования в дальнейшем получении.
М-(2-Пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцин-боронат(1§,2§,31,5§)пинандиола.
1. В вытяжном шкафу продувают азотом трехгорлую стеклянную реакционную колбу, снабженную насадкой Кляйзена, термографом и мешалкой с приводом.
2. В эту колбу загружают (18,28,31,58)пинандиол Ь-фенилаланин-Ь-лейцин боронат, НС1-соль (1,85 кг).
3. В колбу загружают 2-пиразинкарбоновую кислоту (0,564 кг).
4. В колбу добавляют тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, ТВТИ (1,460 кг).
5. В колбу добавляют дихлорметан (18,13 л).
6. Регулируют привод мешалки, чтобы обеспечить скорость перемешивания 272 об/мин.
7. Реакционную смесь охлаждают до -1,2°С, используя охлаждающую баню.
8. В стеклянную колбу загружают Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,865 кг) и перекачивают в реакционную смесь в течение 50 мин, используя перистальтический насос и поддерживая температуру реакции в диапазоне от -1,2 до 2,8°С.
9. Для завершения добавления в реакционную смесь используют промывку колбы дихлорметаном (0,37 л).
10. Реакционной смеси дают нагреться и ее дополнительно перемешивают в течение 81 мин.
11. В начале перемешивания температура смеси составляет 15°С и в конце температура равна 24,9°С.
12. Затем в ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ. Найденная степень превращения составляет 99,9%.
13. Реакционную смесь (две приблизительно равные части) переносят в две колбы роторного испарителя. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая температуру внешней бани 33-34°С.
14. Этилацетат (12,95 л), разделенный на две приблизительно равные части, загружают в две колбы роторного испарителя.
15. Затем смеси в каждой колбе концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель, поддерживая температуру внешней бани равной 33-34°С.
16. Затем остаток из каждой колбы роторного испарителя переносят обратно в реакционную колбу, используя этилацетат (12,95 л).
17. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 1%-ный водный раствор фосфорной кислоты (12,34 л), смешивая ДИ воду (12,19 л) и фосфорную кислоту (0,148 кг).
18. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 2%-ный водный раствор карбоната калия (12,34 л), смешивая ДИ воду (12,09 л) и карбонат калия (0,247 кг).
19. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 10%-ный водный раствор хлорида натрия (12,34 л), смешивая ДИ воду (12,34 л) и хлорид натрия (1,234 кг).
20. В реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, добавляют ДИ воду (12,34 л) и смесь перемешивают 382 об/мин в течение 7 мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой) переносят в вакууме в подходящую колбу и выливают.
21. Снова загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, ДИ воду (12,34 л), и смесь перемешивают 7 мин со скоростью 398 об/мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
22. Приготовленный на стадии 17 раствор фосфорной кислоты (1%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 8 мин со скоростью 364 об/мин. Дают слоям разделиться и кислотную водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
23. Приготовленный на стадии 18 раствор карбоната калия (2%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 8 мин со скоростью 367 об/мин. Дают слоям разделиться и щелочную водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
24. Приготовленный на стадии 19 раствор хлорида натрия (10%) загружают в реакционную колбу, содержащую этилацетатный раствор, и смесь перемешивают 8 минут со скоростью 374 об/мин. Дают слоям разделиться и водную фазу (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
25. Этилацетатный раствор (приблизительно две равные части) переносят в вакууме в две колбы роторного испарителя и концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая внешнюю температуру бани 34°С.
26. н-Гептан (14,8 л) разделяют на две приблизительно равные части и загружают в две колбы роторного испарителя. Затем смеси в каждой колбе концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая внешнюю температуру бани равной 34°С.
Бороновый ангидрид №(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцина, неочищенный.
1. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 1н. раствор соляной кислоты (22,2 л), сме
- 24 012927 шивая ДИ воду (20,36 л) и концентрированную соляную кислоту (1,84 кг).
2. В стеклянной колбе, снабженной мешалкой, готовят 2н. раствор гидроксида натрия (12,03 л), смешивая ДИ воду (12,03 л) и гидроксид натрия (0,962 кг).
3. Затем переносят остаток из каждой колбы роторного испарителя, содержащий N-(2пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцин-боронат(1§,2§,3В,5§)пинандиола, в трехгорлую стеклянную реакционную колбу, снабженную термографом и мешалкой с приводом, используя н-гептан (14,8 л) и метанол (14,8 л).
4. Регулируют привод мешалки, чтобы обеспечить скорость перемешивания 284 об/мин.
5. Загружают в колбу 2-метилпропанбороновую кислоту (0,672 кг).
6. Загружают в колбу 1н. соляную кислоту, приготовленную на стадии 1 (11,2 л).
7. Регулируют привод мешалки, чтобы обеспечить скорость перемешивания 326 об/мин.
8. Реакционную смесь перемешивают в течение 16,38 ч. В начале перемешивания температура смеси составляет 28,6°С и в конце температура смеси равна 21,6°С.
9. Затем в ходе процесса отбирают пробу для анализа методом ЖХВР-ОФ.
10. Найденная степень превращения составляет 100%.
11. Перемешивание прекращают и двухфазной смеси дают разделиться.
12. н-Гептановый слой (верхний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
13. н-Гептан (5,37 л) загружают в реакционную колбу и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 381 об/мин. Дают слоям разделиться и гептановую фазу (верхний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
14. В реакционную колбу снова загружают н-гептан (5,37 л) и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 340 об/мин. Дают слоям разделиться и гептановую фазу (верхний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
15. Водный метанольный раствор, разделенный приблизительно на две равные части, переносят в две колбы роторного испарителя и концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая внешнюю температуру бани 33-34°С. Отгоняют 15 л метанола.
16. Для переноса остатка из колб роторного испарителя обратно в реакционную колбу используют дихлорметан (5,37 л).
17. В реакционную колбу загружают 2н. раствор гидроксида натрия (11,2 л), приготовленный на стадии 2.
18. Дихлорметановый слой (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
19. Дихлорметан (5,37 л) загружают в колбу и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 374 об/мин. Фазам дают разделиться и дихлорметановый слой (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
20. В колбу снова загружают дихлорметан (5,37 л) и смесь перемешивают 8 мин со скоростью 368 об/мин. Фазам дают разделиться и дихлорметановый слой (нижний слой) переносят в подходящую колбу и выливают.
21. Дихлорметан (5,37 л) загружают в колбу.
22. При перемешивании загружают в колбу 1н. соляную кислоту (10,7 л). Определяют значение рН водной фазы, равное 6.
23. Перемешивание прекращают и фазам дают разделиться.
24. Дихлорметановую фазу (нижний слой) переносят в вакууме в стеклянный приемник.
25. Дихлорметан (5,37 л) загружают в колбу и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 330 об/мин. Фазам дают разделиться и дихлорметановый слой (нижний слой) переносят в стеклянный приемник.
26. В колбу снова загружают дихлорметан (5,37 л) и смесь перемешивают 6 мин со скоростью 335 об/мин. Фазам дают разделиться и дихлорметановый слой (нижний слой) переносят в стеклянный приемник.
27. Дихлорметановые экстракты объединяют, переносят две приблизительно равные части в две колбы роторного испарителя и концентрируют при пониженном давлении, используя роторный испаритель, поддерживая внешнюю температуру бани равной 33-34°С.
28. Этилацетат (12,95 л) разделяют на две приблизительно равные части и загружают в две колбы роторного испарителя. Затем концентрируют смеси в каждой колбе при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая внешнюю температуру бани равной 45-46°С.
29. Этилацетат (12,95 л) снова разделяют на две приблизительно равные части и загружают в две колбы роторного испарителя. Затем концентрируют смеси в каждой колбе при пониженном давлении, используя роторный испаритель и поддерживая внешнюю температуру бани равной 45-46°С, пока не останется приблизительно 10% от исходного объема.
30. н-Гептан (10,2 л) разделяют на две приблизительно равные части и загружают в две колбы роторного испарителя и суспензию перемешивают 2,67 ч в атмосфере азота при температуре 22-23°С.
31. Твердое вещество выделяют с помощью фильтрации на воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной подушкой из полипропиленового войлока.
32. Твердое вещество промывают н-гептаном (2,96 л).
- 25 012927
33. Это твердое вещество переносят в четыре сушильных поддона и сушат на воздухе в течение 1,25 ч под тягой.
34. Затем твердое вещество сушат при температуре 36-50°С в вакууме 685,8 мм рт. ст. (27) в течение 18 ч 27 мин в вакуумном шкафу, снабженном вакуумметром и термографом.
35. Из каждого сушильного поддона отбирают пробы твердого вещества, чтобы определить потери при сушке (ППС, %). Найдено, что для четырех отобранных проб ППС составляют 0,38, 0,62, 0,71 и 0,63%.
36. Неочищенный бороновый ангидрид НЧЗ-пиразинкарбонилГГ-фенилаланин-Г-лейцина упаковывают в две широкогорлые бутыли (по 5 л) из ПЭВП, защищенные от удара, и снабжают этикеткой.
37. Выход выделенного продукта составляет 1,314 кг, 83%.
Перекристаллизация неочищенного боронового ангидрида Н-(2-пиразинкарбонил)-Г-фенилаланинЬ-лейцина.
1. Под тягой продувают азотом стеклянную реакционную колбу, снабженную мешалкой с приводом, обратным холодильником и термографом.
2. Загружают в колбу этилацетат (21 л).
3. Нагревают этилацетат до 66,8°С в атмосфере азота, используя горячую водно/паровую баню.
4. В реакционную колбу медленно загружают неочищенный бороновый ангидрид Н-(2-пиразинкарбонил)-Е-фенилаланин-Е-лейцина (1,311 кг). Операция загрузки занимает около 3 мин.
5. Смесь перемешивают в течение 1 мин, пока не растворится все твердое вещество. Температура раствора равна 64°С.
6. Удаляют источник тепла и смесь медленно охлаждают до 60°С, используя охлаждающую баню.
7. Горячий этилацетатный раствор переносят в приемник по полимерной трубке и через встроенную полипропиленовую фильтрующую капсулу, используя перистальтический насос.
8. Смеси дают охладиться до 27,2°С и выдерживают ее в атмосфере азота без перемешивания в течение 17,75 ч. Зарегистрированная конечная температура составляет 20,5°С.
9. Смесь охлаждают, используя баню с ледяной водой, при перемешивании в течение 2,33 ч. В начале перемешивания температура равна 3,8°С, а в конце процесса -2,8°С.
10. Твердое вещество выделяют с помощью фильтрации на воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной подушкой из полипропиленового войлока. Фильтрат собирают в колбу-приемник.
11. Твердое вещество промывают этилацетатом (2,62 л), охлажденным до 4,7°С.
12. Это твердое вещество переносят в два сушильных поддона под тягой.
13. Затем твердое вещество сушат при 51-65°С в вакууме 685,8 мм рт. ст. (27) в течение 19 ч 10 мин в вакуумном шкафу, снабженном вакуумметром и термографом.
14. Отбирают пробы твердого вещества, чтобы определить потери при сушке (ППС, %). Найдено, что для двух отобранных проб ППС составляют 0,65 и 0,62%.
15. Бороновый ангидрид НЧЗ-пиразинкарбонилГГ-фенилаланин-Г-лейцина упаковывают в четыре широкогорлые бутыли янтарного цвета (по 1 л), тип 3 с крышкой, покрытой тефлоном, и снабжают этикеткой.
16. Выход выделенного продукта составляет 1,132 кг, 86,3%.
17. Бороновый ангидрид НЧЗ-пиразинкарбонилГГ-фенилаланин-Г-лейцина хранят при температуре от -25 до -15°С.
Пример 3. Рациональный синтез боронового ангидрида НЧЗ-пиразинкарбонилГГ-фенилаланин-Глейцина.
N-(2-Пиразинкарбонил)-^-фенилаланин-^-лейцин-боронат(18,28,3Я,58)пинандиола.
Раствор трифторацетат-3-метилбутан-1-бороната(1Я)-(8)пинандиол-1-аммония (13,97 г) и Ν-гидроксисукцинимида (6,23 г) в 66 мл ДМФ охлаждают до -5°С с последующим добавлением дициклогексилкарбодиимида (10,83 г). Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре от -5 до 0°С. К раствору N-(2-пиразинкарбонил)-^-фенилаланина (19,52 г; получен сочетанием предварительно приготовленного сукцинимидного сложного эфира пиразинкарбоновой кислоты с Ь-фенилаланином в водном диоксане) в 62 мл ДМФ добавляют Ν-метилморфолин (5,7 мл) при температуре 0°С и образовавшийся раствор добавляют к суспензии. Доводят суспензию до значения рН 7 за счет добавления другой порции (5,7 мл) Ν-метилморфолина и перемешивают в течение ночи, медленно повышая температуру до 21°С. После фильтрации осадок на фильтре промывают 2 раза МТБЭ и объединенные фильтраты разбавляют 950 мл эфира МТБЭ. Органические слои промывают 20%-ным водным раствором лимонной кислоты (3 раза по 150 мл), 20% водным раствором №1НСО3 (3 раза по 150 мл) и 2 раза рассолом. Органические слои сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют, получая 25,5 г (95,5 %) указанного в заголовке соединения в виде пены. Методом тонкослойной хроматографии показано, что этот материал содержит некоторые второстепенные примеси, в том числе около 2% циклогексилмочевины.
Бороновый ангидрид НЧЗ-пиразинкарбонилГГ-фенилаланин-Г-лейцина.
Раствор N-(2-пиразинкарбонил)-^-фенилаланин-^-лейцин-бороната(18,28,3Я,58)пинандиола (25,2 г) в 207 мл метанола и 190 мл гексана охлаждают до 15°С и по частям добавляют 109,4 мл 1н.
- 26 012927
НС1-кислоты, поддерживая температуру между 15 и 25°С. Затем при интенсивном перемешивании добавляют 2-метилпропанбороновую кислоту (8,67 г) и продолжают перемешивание двухфазной смеси в течение ночи. После разделения этих двух фаз нижний слой экстрагируют 1 раз гексаном (75 мл). Затем нижний слой концентрируют в вакууме до появления помутнения с последующим добавлением 109,4 мл 2н. раствора ΝαΟΗ и 100 мл диэтилового эфира. Две фазы разделяют, нижний слой экстрагируют эфиром (4 раза по 100 мл) и затем подкисляют до рН 6,0, добавляя 109 мл 1н. НС1-кислоты. После экстракции этилацетатом (100 мл) нижний слой подкисляют до рН 6,0 соляной кислотой (1н.) и экстрагируют еще раз этилацетатом (75 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают полунасыщенным рассолом (2 раза по 25 мл) и рассолом (2 раза по 25 мл), сушат над Να28Ο4. фильтруют и концентрируют, чтобы получить 15,3 г (81,8%) сырого боронового ангидрида №(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцина в виде пены. Этот сырой материал растворяют в 150 мл этилацетата и концентрируют в вакууме до суспензии с последующим добавлением 150 мл МТБЭ. Суспензию хранят при температуре между 2 и 8°С в течение ночи, фильтруют, промывают два раза эфиром МТБЭ и сушат в высоком вакууме, получая 10,69 г (57,2%) боронового ангидрида №(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцина в виде белого твердого вещества.
Пример 4. Определение соотношения диастереоизомеров трифторацетат-3-метилбутан-1бороната(1К.)-( 18,28,3К.,58)пинандиол-1-аммония.
Диастереоизомерную чистоту трифторацетат-3 -метилбутан-1 -бороната(1В)(18,28,3К,58)пинандиол-1-аммония (соединение 1) определяют методом нехиральной газовой хроматографии (ГХ).
Реагенты: Ацетонитрил («ч.д.а.» фирмы Вгикег или его эквивалент)
Тетрадекан (внутренний стандарт) («ос.ч.» фирмы Пика или эквивалент)
Трифторуксусный ангидрид (ТРАА) («ч.д.а.» фирмы Мегск или эквивалент)
| Прибор: | Система определения следов ГХ 2000 или эквивалент |
| Подвижная фаза: Растворитель А (с внутренним стандартом) | н2 Приблизительно 300 мг тетрадекана взвешивают с точностью 0,1 мг в мерной колбе на 100 мл. Добавляют 1,5 мл ТГАА и доводят объем до 100 мл, добавляя ацетонитрил. |
| Приготовление пробы: | Приблизительно 150 мг пробы точно взвешивают (до 0,1 мг) в мерной колбе на 10 мл. Доводят объем до 10 мл, добавляя растворитель А. Раствор выдерживают 15 минут до ввода пробы. |
Параметры газовой хроматографии
Колонка: КЬс-200; 105 м х 0,25 мм (нар. диам.) х 0,25 мкм пленка
| Подвижная фаза: Программирование температуры: Скорость потока: Температура инжекции: | Н2 130°С (0,5 мин); 0,5 °С/мин до 200°С (0 мин); 30°С/мин до 300°С (2 мин) 0,9 мл/мин (постоянный поток) 250°С |
- 27 012927
Температура детектора: Ослабление сигнала:
Объем пробы:
Вещества
Соединение 1
250°С (пламенно-ионизационный)
1: 50 мкл трифторацетат-З-метилбутан-1-боронат (15)-(15,25,35,55)пинандиол-1 -аммония
Соединение 2 трифторацетат-3-метилбуган-1 -боронат (15)-( 15,25,3Λ, 55)пинандиол-1 -аммония
Стабильность раствора.
Готовят исходный раствор соединения 1 путем взвешивания 150,13 мг соединения 1 в мерной колбе на 10 мл и доведения объема до 10 мл, добавляя растворитель А. Стабильность этого раствора определяют при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Исходным раствором заполняют 6 отдельных ГХ ампул. Инжекцию проб в систему ГХ проводят из этих ампул, спустя 0, 12, 24, 48 и 72 ч (из каждой ампулы вводят две пробы). Определяют площади пиков (%) для соединения 1 и соединения 2. Изменения площади пиков не наблюдались, что указывает на стабильность этого раствора в течение 72 частиц при температуре окружающей среды.
Специфичность.
Растворяют пробу, содержащую приблизительно 150 мг соединения 1 и соединения 2, в растворителе А и вводят в хроматографическую систему ГХ. Пик, соответствующий соединению 1, хорошо разделяется с пиком соединения 2. Чистоту соединений контролируют методом ГХ-масс-спектрометрии: не наблюдаются другие компоненты, элюирующиеся вместе с соединением 1 или соединением 2.
Предел обнаружения.
Предел обнаружения (ПО) определяется как концентрация соединения 1, при которой отношение сигнал/шум составляет по меньшей мере 3:1. В проведенном ранее холостом измерении было показано, что отсутствуют другие мешающие пики. Отношение сигнал/шум рассчитывают по уравнению
8/Ν = отношение сигнал/шум;
Н(с) = высота сигнала для соединения 1 [мм];
Н(Ь) = высота сигнала фона [мм].
Вводят пробу стандартного опытного образца с концентрацией 0,05% и определяют отношение сигнал/шум, равное 4,3. Следовательно, предел обнаружения составляет 0,0075 мг/мл.
Предел количественного анализа.
Предел количественного анализа (ПКА) определяется как концентрация соединения 1, при которой отношение сигнал/шум составляет по меньшей мере 10:1. Отношение сигнал/шум рассчитывают, как описано выше. Вводят пробу стандартного опытного образца с концентрацией 0,1% и определяют отношение сигнал/шум, равное 10,1. Следовательно, предел количественного анализа составляет 0,015 мг/мл.
Пример 5. Анализ чистоты боронового ангидрида №(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ьлейцина.
Степень чистоты боронового ангидрида №(2-пиразинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-лейцина (соединение 3) оценивают методом ЖХВР на обращенной фазе.
Реагенты: Вода, чистая для ЖХВР.
Ацетонитрил, чистый для ЖХВР.
Муравьиная кислота, сорт «ч.д.а.», чистота > 98%.
Пероксид водорода (3%), «ч.д.а.» или эквивалент.
- 28 012927
| Прибор Жидкостный хроматограф высокого разрешения (ЖХВР) | Автоматизированный дозатор, обеспечивающий подачу доз 20-мкл при постоянной температуре 5°С Насос, обеспечивающий подачу с градиентом, со скоростью 1,0 мл/мин УФ-детектор, обеспечивающий непрерывный анализ в потоке при длине волны 270 нм |
| Колонка | Симметричная С18 хроматографическая колонка, 250 мм х 4,6 мм (нар. диам.), 5-мкм, фирма \Уа1егя, № по каталогу ΨΑΤ054275. |
| Получение пробы: | Приблизительно 50 мг соединения 3 точно взвешивают в мерной колбе на 50 мл. Добавляют подвижную фазу В (5 мл), и смесь обрабатывают звуком для того, чтобы растворить соединение 3 (приблизительно 30-60 сек). Раствору дают нагреться до комнатной температуры, доводят до объема, добавляя подвижную фазу А, И хорошо перемешивают. Каждую пробу готовят по два раза, причем пробы стабильны в течение 7 суток при температуре хранения 2-8°С и защите от света. |
| Параметры ЖХВР Подвижная фаза А: | Смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота, 30:70:0,1 (по объему), дегазирована |
| Подвижная фаза В: | Смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота, 80:20:0,1 (по объему), дегазирована |
| Скорость потока : | 1,0 мл/мин |
| Детектор: Объем пробы: Температура колонки: | УФ при 270 нм 20 мкл Температура окружающей среды |
| Температура блока проб: Программа градиента: | 5°С Время %А %В 0 100 0 15 100 0 30 0100 45 0100 47 100 0 55 100 0 |
- 29 012927
Вещества
Соединение 3
Бороновый ангидрид Л-(2-пиразинкарбонил)-1,фенилаланин-Ь-лейцина
Соединение 4
Бороновый ангидрид У-(2-пиразинкарбонил)-Ьфенилаланин-Э-лейцина
Соединение 5
Бороновый ангидрид У-(2-пиразинкарбонил)-Ь· фенил ал анин-О-лейцина
Обычно при использовании системы ЖХВР время удерживания соединения 3 составляет от 10 до 14 мин, и время задержки, связанное с объемом колонки, - 1,3 мин. Соединения 4 и 5 элюируются совместно при большем времени удерживания с разрешением > 2,0.
Относительное удерживание соединения 3 в хроматограмме пробы по сравнению с временем удерживания в стандартной хроматограмме рассчитывают по следующему уравнению:
_Гии ΐίΐίΐ где Рг = относительное удерживание;
133т = время удерживания соединения 3 по его пику в хроматограмме пробы, мин;
1;.ι( I = время удерживания лекарственного соединения по пику в наиболее близкой стандартной хро матограмме, мин.
Результаты анализа (%) рассчитывают для каждой пробы в соответствии со следующим уравнением:
где Азат = площадь пика, соответствующего соединению 3 в препарате пробы;
А31| = средняя площадь пика, соответствующего соединению 3 в рабочем стандартном препарате; ^81а = масса стандартного препарата, мг;
Р = оценка чистоты стандарта (десятичный формат);
^8ат = масса пробы, мг;
М = содержание влаги в пробе, %;
100 = коэффициент перевода в проценты.
Относительное удерживание и содержание примесей в каждой пробе рассчитывают в соответствии со следующими уравнениями:
где Кг = относительное удерживание;
11 = время удерживания индивидуальной примеси;
1<ь = время удерживания по пику соединения 3.
η, , ΑιχΤΓινίχΡχΰΓ'χ.ΙΙΕ'ι , %/< =--------------------х 100 где 11 = содержание индивидуальной примеси;
- 30 012927
Α1 = площадь пика, соответствующего индивидуальной примеси в препарате пробы;
Азад»/. = средняя площадь пика, соответствующего соединению 3 в 1%-ном стандартном препарате;
\ν?,„ι = масса стандарта, мг;
V,.,,,, = масса пробы, мг;
Р = оценка чистоты стандарта (десятичный формат);
ΌΕ = коэффициент разбавления, 1/100;
ЯР1= относительный коэффициент отклика для индивидуальной примеси;
100 = коэффициент перевода в проценты.
При анализе указанным методом найдено, что бороновый ангидрид Ы-(2-пиразинкарбонил)-Ьфенилаланин-Ь-лейцина из примера 2 имеет суммарное содержание примесей меньше чем 1%.
Хотя вышеизложенное изобретение описано до некоторой степени детально с целью большей ясности и понимания, приведенные конкретные варианты изобретения следует рассматривать как иллюстрирующие изобретение, а не как ограничивающие его. Прочитав описание, специалист в этой области может понять, что могут быть осуществлены различные изменения по форме и в деталях, в объеме данного изобретения и прилагаемой формулы изобретения.
Claims (68)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I) в которой К1 представляет собой С1-С12-алифатическую группу;Я2 означает водород или хлор;К3 означает хлор иЯ4 и Я5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами, причем указанный способ включает следующие стадии:(а) предоставление боронатного комплекса формулы (II) где Υ означает хлор;М' выбран из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+; и каждый радикал Я'-Я5 является таким, как определено выше; и (Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, в условиях, при которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), причем указанную стадию контактирования осуществляют в реакционной смеси, содержащей:(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой и координационным сорастворителем, при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси.
- 2. Способ по п.1, в котором реакционная смесь содержит координационный сорастворитель.
- 3. Способ по п.2, в котором координационный сорастворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, воды и их смесей.
- 4. Способ по п.3, в котором координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 15% от объема реакционной смеси.
- 5. Способ по п.1, в котором растворимость воды в растворителе - простом эфире, который плохо смешивается с водой, составляет меньше чем 2 мас.%.
- 6. Способ по п.5, в котором растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, выбирают из группы, состоящей из трет-бутилметилового эфира, трет-бутилэтилового эфира, третамилметилового эфира, изопропилового эфира и их смесей.
- 7. Способ по п.6, в котором растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, составляет по меньшей мере около 70% от объема реакционной смеси.
- 8. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 5 моль боронатного комплекса формулы (II).
- 9. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 20 моль боронатного комплекса формулы (II).
- 10. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 50 моль боронатного комплекса формулы (II).
- 11. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 100 моль боронатного- 31 012927 комплекса формулы (II).
- 12. Способ по п.1, в котором кислота Льюиса является влажной.
- 13. Способ по п.1, в котором на стадии (а) боронатный комплекс формулы (II) получается в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и стадия контактирования (Ь) включает в себя этапы:(ί) приготовление раствора, содержащего кислоту Льюиса, выбранную из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, и тетрагидрофуран; и (ίί) добавление раствора кислоты Льюиса в раствор боронатного комплекса формулы (II) со стадии (а).
- 14. Способ по п.1, в котором на стадии (а) боронатный комплекс формулы (II) получается в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и стадия контактирования (Ь) включает в себя этапы:(ш) приготовление раствора, содержащего кислоту Льюиса, выбранную из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, и воду; и (ίν) добавление раствора кислоты Льюиса в раствор боронатного комплекса формулы (II) со стадии (а).
- 15. Способ по п.1, в котором К1 представляет собой С1-8-алифатическую группу.
- 16. Способ по п.1, в котором К4 и К5 вместе представляют собой хиральную группу.
- 17. Способ по п.16, в котором боронатный комплекс формулы (II) представляет собой
- 18. Способ по п.16, в котором на стадии (Ь) получают эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), где атом углерода, связанный с радикалами К1, К2 и К3, является хиральным центром, имеющим соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4 относительно хирального центра в хиральной группе К4-К5.
- 19. Способ по п.16, в котором на стадии (Ь) получают эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), где атом углерода, связанный с радикалами К1, К2 и К3, является хиральным центром, имеющим соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 97:3 относительно хирального центра в К4-К5 хиральной группе.
- 20. Способ по п.16, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков:(a) стадию контактирования (Ь) проводят в реакционной смеси, содержащей трет-бутилметиловый эфир;(b) кислота Льюиса означает хлорид цинка;(c) на стадии (а) получаются по меньшей мере около 5 моль эфира бороновой кислоты формулы (II);(ά) стадию контактирования (Ь) проводят в диапазоне температур приблизительно от -60 до -30°С;(с) кислота Льюиса является влажной;(Г) К2 означает водород и (д) К1 является С1-4-алифатической группой.
- 21. Способ по п.20, отличающийся по меньшей мере двумя признаками из (а)-(д).
- 22. Способ по п.20, отличающийся по меньшей мере тремя признаками из (а)-(д).
- 23. Способ по п.20, отличающийся всеми семью признаками (а)-(д).
- 24. Способ по п.18, который дополнительно включает:(с) промывку реакционной смеси водным раствором и (ά) концентрирование промытой реакционной смеси путем удаления растворителей, чтобы получить остаток, содержащий эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).
- 25. Способ по п.24, в котором остаток содержит по меньшей мере около 5 моль эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I).
- 26. Способ по п.25, в котором эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), присутствующее в остатке, имеет соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2 и К3, по меньшей мере около 96:4 относительно хирального центра в К4-К5 хиральной группы.
- 27. Способ по п.25, в котором эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), присутствующее в остатке, имеет соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами К1, К2 и К3, по меньшей мере около 97:3 относительно хирального центра в К4-К5 хиральной группы.
- 28. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I)К^в-ок‘ОР8 (7) в которой К1 представляет собой С1-С12-алифатическую группу;- 32 012927К2 означает водород или хлор;К3 означает хлор иК4 и К5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами, причем указанный способ включает следующие стадии:(a) приготовление раствора, содержащего:(ί) эфир бороновой кислоты формулы (III)ООК5 (III) в которой К1, К4 и К5 имеют указанные выше значения; и (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой;(b) обработка раствора реагентом формулы (IV)М+ с образованием боронатного комплекса формулы (II) где Υ означает хлор;М+ выбран из группы, состоящей из Ь1+, №Г и К+; и каждый из радикалов КЕК5 имеет указанные выше значения; и (с) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, при которых получается эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси.
- 29. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I) в которой К1 представляет собой С1-С12-алифатическую группу;К2 означает водород или хлор;К3 означает хлор иК4 и К5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами, причем указанный способ включает следующие стадии:(а) приготовление раствора, содержащего:(ί) эфир бороновой кислоты формулы (III) в которой К1, К4 и К5 имеют указанные выше значения; (ίί) соединение формулы (V) где Υ означает хлор; аК2 и К3 имеют указанные выше значения;(ш) растворитель, включающий:(аа) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ЬЬ) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;(Ь) обработка раствора со стадии (а) сильным, пространственно затрудненным основанием с образованием боронатного комплекса формулы (II)- 33 012927 где М' выбран из группы, состоящей из Ы+, Να' и К+ и каждый из заместителей Υ и К!-К5 имеют указанные выше значения; и (с) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в растворе, содержащем растворитель простой эфир, который плохо смешивается с водой, чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).
- 30. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I) в которой К1 представляет собой С1-С12-алифатическую группу;К2 означает водород или хлор;К3 означает хлор иК4 и К5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами, причем указанный способ включает следующие стадии:(а) приготовление раствора, содержащего:(ί) соединение бороновый кислоты формулы (VI) в которой К1 имеет указанное выше значение;(ίί) соединение формулы НО-К4-К5-ОН, в которой К4 и К5 имеют указанные выше значения; и (ίίί) органический растворитель, который образует азеотроп с водой;(Ь) нагревание раствора со стадии (а) при температуре кипения с азеотропным удалением воды, чтобы получить эфир бороновой кислоты формулы (III) в которой К1, К4 и К5 имеют указанные выше значения; (с) приготовление раствора, содержащего:(ί) эфир бороновой кислоты формулы (III);(ίί) соединение формулы (V) в которой Υ означает хлор, а К2 и К3 имеют указанные выше значения; и (ίίί) растворитель, который включает:(аа) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ЬЬ) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;(й) обработка раствора со стадии (с) сильным, пространственно затрудненным основанием, чтобы получить боронатный комплекс формулы (II) где М' выбран из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+, и каждый из Υ и К!-К5 имеют указанные выше значения;(е) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в растворе, содержащем растворитель простой эфир, который плохо смешивается с водой, чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).
- 31. Способ по п.29 или 30, в котором пространственно затрудненным основанием является диалкиламид щелочного металла формулы М^(К#)2, в которой М2 выбирают из группы, состоящей из Ы, Να и К, и каждый К#, независимо, является разветвленной или циклической Сз-6-алифатической группой.
- 32. Способ по п.30, в котором органический растворитель на стадии (а) выбирают из группы, со- 34 012927 стоящей из ацетонитрила, толуола, гексана, гептана и их смесей.
- 33. Способ по п.30, в котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой простой эфир, который плохо смешивается с водой.
- 34. Способ по п.33, в котором каждый раствор на стадиях (а) и (с) содержит один и тот же растворитель - простой эфир.
- 35. Способ по п.34, в котором на стадии (Ь) получают раствор продукта, содержащий эфир бороновой кислоты формулы (III), и раствор продукта со стадии (Ь) используется на стадии (с) без выделения эфира бороновой кислоты формулы (III).
- 36. Крупномасштабный способ получения аминоэфирного соединения бороновой кислоты формулы (VII) к1 в'0*4 ОН5 (УП) или его аддитивной соли с кислотой, в которойВ1 представляет собой С1-С12-алифатическую, С6-С14-ароматическую группу иВ4 и В5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами, причем указанный способ включает следующие стадии:(а) приготовление боронатного комплекса формулы (II) где Υ означает хлор;М' выбран из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+;В2- водород;В3 - хлор и каждый из В1, В4 и В5 имеют указанные выше значения;(b) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I) к2?1 „Лв-0*4 όκ5 (Г) где каждый из В1-В5 имеет указанные выше значения, причем указанную стадию контактирования осуществляют в реакционной смеси, содержащей:(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;(c) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (7) реагентом формулы М^Ы^^В6^, где М1 выбран из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+, и каждый В6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильная часть аралкила необязательно замещена, чтобы получить побочный продукт формулы М!-В3 и соединение формулы (VIII)К’ В'0*4 ОК5 (ТОТ) в которой каждый 6 независимо или вместе является группой, защищающей аминогруппу, а В!-В5 имеют указанные выше значения; и (б) удаление 6 групп с образованием соединения формулы (VII)К1 в'0*4 ОК® (УН) или его аддитивной соли с кислотой.
- 37. Способ по п.36, в котором реакционная смесь на стадии (с) содержит органический растворитель, в котором побочный продукт М1-В3 имеет низкую растворимость.
- 38. Способ по п.37, в котором М1 означает Ь1 и В3 - это С1.
- 39. Способ по п.38, в котором реакционная смесь на стадии (с) содержит органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из метилциклогексана, циклогексана, гептана, гексана, толуола и- 35 012927 их смесей.
- 40. Способ по п.36, в котором взаимодействие на стадии (с) проводят при температуре реакции в диапазоне приблизительно от -100 до 50°С.
- 41. Способ по п.40, в котором температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -50 до 25°С.
- 42. Способ по п.40, в котором температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -30 до 0°С.
- 43. Способ по п.36, в котором стадия (б) включает обработку соединения формулы (VIII) кислотой и выделение соединения формулы (VII) в виде аддитивной соли с кислотой.
- 44. Способ по п.43, в котором кислота означает трифторуксусную кислоту.
- 45. Способ по п.36, в котором стадия (с) дополнительно включает фильтрацию реакционной смеси, чтобы получить фильтрат, содержащий соединение формулы (VIII).
- 46. Способ по п.45, в котором на стадии (с) реагент формулы М’-Ы^фК6)^ добавляют в реакционную смесь в виде раствора, содержащего тетрагидрофуран, и стадия (с) дополнительно включает удаление тетрагидрофурана до фильтрации реакционной смеси.
- 47. Способ по п.45, в котором фильтрат используют непосредственно на стадии (б).
- 48. Способ по п.36, который дополнительно включает в себя стадию:(е) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX)К7 н О (IX) в которой Р1 является группой, блокирующей аминогруппу;К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С10-алифатического, С6-С10-арильного или С1С6-алифатического-К8 радикала; иК8 выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкилтио, арильной, гетероарильной и гетероциклической групп и необязательно защищенной амино, гидрокси и гуанидиновой групп; иX означает -ОН или отщепляемую группу, где любая из указанных арильной, гетероарильной и гетероциклической групп необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, -ΝΟ2, -ΟΝ, -К*, -ОК*, -8К°, -Ы(К+)2, -ИК+С(О)К*, -ИК+С(О^(К+)2, -ИК+СО2К°, -О-СО2К*, -О-С(О)К*, -СО2К*, -С(О)К*, -С(ОМК+Ь, -ОС(ОМК+Ь, -8(О)2К°, -8Ο2N(К+)2, -8(О)К° и -\К'8О;\(К')<каждый радикал К+ независимо выбран из группы, состоящей из К*, -С(О)К*, -СО2К* и -8О2К*, или два радикала К+ при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, кроме атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;каждый К* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу и каждый К° независимо является необязательно замещенной алифатической или арильной группой;с образованием соединения формулы (X) в которой каждый из Р1, К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения.
- 49. Способ по п.48, в котором Р1 является отщепляемой защитной группой.
- 50. Способ по п.49, который дополнительно включает следующие стадии:(ί) отщепление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XI)В7 ы ок4 н » η2ν 'ΛγΝγΒΌΗ5О к1 (XI) или его аддитивной соли с кислотой, в которой каждый из К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения;(д) сочетание соединения формулы (XI) с реагентом формулы Р2-Х, в которой Р2 означает группу, блокирующую аминогруппу, и X означает отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XII) в которой каждый из Р2, К1, К4, К5 и К7 имеет указанные выше значения; и- 36 012927 (И) удаление защиты функциональной группы бороновой кислоты с образованием соединения формулы (XIII) (ХОТ) или боронового ангидрида этого соединения, в котором каждый из Р1, Я1 и Я7 имеет указанные выше значения.
- 51. Крупномасштабный способ получения аминоэфирного соединения бороновой кислоты формулы (УИа) или (УПЬ)СЖ5 (ГПа) (УЛЬ) или его аддитивной соли с кислотой, в которомЯ1 представляет собой С1-С12-алифатическую группу иЯ4 и Я5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С1-С12-алкильными группами;причем указанный способ включает следующие стадии:(а) приготовление боронатного комплекса формулы (11а) или (11Ь) (Яа) <чь) где Υ означает хлор;М+ выбран из группы, состоящей из Ы+, Να' и К+;Я2 - водород;Я3 - хлор иЯ4 и Я5 имеют указанные выше значения;(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (11а) или (11Ь) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (1а) или (1Ь) ок6ОК5 (/«) (Λ) где каждый из радикалов Я1-Я5 имеет указанные выше значения, причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:(1) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (1а) или (1Ь) реагентом формулы Μ!-Ν(Ο)2, где М1 выбран из группы, состоящей из Ы+, №' и К+, и каждый С представляет собой группу, защищающую аминогруппу, с образованием соединения формулы (УШа) или (УШЬ) (УП1Ь) в которой каждый заместитель С и Я!-Я5 имеет указанные выше значения; и ά) удаление С групп с образованием соединения формулы (У11а) или (У11Ь) (УЛЬ) или его аддитивной соли с кислотой.
- 52. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)- 37 012927 или боронового ангидрида этого соединения, причем указанный способ включает следующие стадии:(а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV) в которой К3 означает хлор;Υ означает хлор;М' выбран из группы, состоящей из Ы+, Να' и Κ+;(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI) причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой;(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы Μ!-Ν(Ο)2, где М1 выбран из группы, состоящей из Ы+, Να' и Κ+, и каждый С индивидуально, или оба вместе, представляет собой группу, защищающую аминогруппу, с образованием соединения формулы (XVII) (б) удаление 6 групп с образованием соединения формулы (XVIII) или его аддитивной соли с кислотой;(е) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX) в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы и X означает ОН или отщепляемую группу;с образованием соединения формулы (XX) в которой Р1 имеет указанные выше значения;(ί) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI)- 38 012927 или его аддитивной соли с кислотой;(д) сочетание соединения формулы (XXI) с реагентом формулы (XXII) в которой X означает ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII) (XXIII);(1) удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения.
- 53. Способ по п.52, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков (1)-(4):(1) стадия (е) сочетания включает следующие этапы:(1) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X представляет собой ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТИ) и третичного амина в дихлорметане;(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;(2) стадия (I) удаления защитной группы включает следующие этапы:(ί) обработка соединения формулы (XX) раствором НС1 в этилацетате;(ίί) добавление гептана к реакционной смеси и (ίίί) выделение путем кристаллизации соединения формулы (XXI) в виде его аддитивной соли с НС1;(3) стадия (д) сочетания включает следующие этапы:(ί) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии ТВТИ и третичного амина в дихлорметане;(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;(4) стадия (1) удаления защиты бороновой кислоты включает следующие этапы:(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганиче скую кислоту;(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);(ίίί) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органиче ским растворителем.
- 54. Способ по п.53, отличающийся всеми признаками (1)-(4).
- 55. Способ по п.53, в котором стадии (Ь)(ш) включают следующие стадии:(1) разделение слоев растворителей;(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;(3) промывка водного слоя органическим растворителем и (4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.
- 56. Способ по п.55, в котором на стадии (1)(ш)(3) водный слой промывают дихлорметаном.
- 57. Способ по п.56, в котором на стадии (1)(ίν) соединение формулы (XIV) или бороновый ангид рид этого соединения, экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения кристаллизуется за счет добавления гек сана или гептана.
- 58. Способ по п.57, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV)
- 59. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)- 39 012927 или боронового ангидрида этого соединения, включающий следующие стадии: (аа) сочетание соединения формулы (XVIII) (УЮТ) или его аддитивной соли с кислотой, с соединением формулы (XIX) в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы и X означает ОН или отщепляемую группу;с образованием соединения формулы (XX) в которой Р1 имеет указанные выше значения, причем указанная стадия (аа) сочетания включает следующие этапы:(ί) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X означает ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и третичного амина в дихлорметане;(й) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;(ЬЬ) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI) или его аддитивной соли с кислотой, причем указанная стадия (ЬЬ) удаления защитной группы включает следующие этапы:(ί) обработка соединения формулы (XX) раствором НС1 в этилацетате;(й) добавление гептана к реакционной смеси и (ίίί) выделение путем кристаллизации соединения формулы (XXI) в виде его аддитивной соли с НС1;(сс) сочетание соединения формулы (XXI) с реагентом формулы (XXII) в которой X означает ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII)- 40 012927 причем указанная стадия (СС) сочетания включает следующие этапы:(ί) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии ТВТИ и третичного амина в дихлорметане;(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора; и (άά) удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения, причем указанная стадия (άά) удаления защиты включает следующие этапы:(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганическую кислоту;(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);(ίίί) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органическим растворителем.
- 60. Способ по п.59, который на стадии (άά)(ίίί) включает следующие стадии:(1) разделение слоев растворителей;(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;(3) промывка водного слоя органическим растворителем и (4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.
- 61. Способ по п.60, в котором на стадии (άά)(ίν) соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения кристаллизуется путем добавления гексана или гептана.
- 62. Способ по п.61, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV) (XXIV).
- 63. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения, включающий следующие стадии: (а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV) в которой В3 означает хлор;Υ- хлор иМ+ выбран из группы, состоящей из Ь1+, №1' и К+;(Ь) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI)- 41 012927 причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:(ί) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или (ίί) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы Μ^Ν^ί^6)^, где М1 выбран из группы, состоящей из Ь1+, Να' и К+, и каждый Я6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильная часть аралкила необязательно является замещенной, с образованием соединения формулы (XVII) (XVII) где С является 81(Я6)3;(ά) удаление групп (Я6)381 с образованием соединения формулы (XVIII) (XVIII) или его аддитивной соли с кислотой;(е') сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX;) в которой X означает -ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII) (Г) удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения.
- 64. Способ по п.63, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков (1), (2):(1) стадия (е') сочетания включает следующие этапы:(ί) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX;), в котором X означает -ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и тре тичного амина в дихлорметане;(ίί) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и (ίίί) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;(2) стадия (I1) удаления защиты бороновой кислоты включает следующие этапы:(ί) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель С5-С8 и водную неорганиче скую кислоту;(ίί) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);(ίίί) разделение слоев растворителей и (ίν) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органиче ским растворителем.
- 65. Способ по п.64, в котором стадия (Γ)(ίίί) включает следующие стадии: (1) разделение слоев растворителей;- 42 012927 (2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;(3) промывка водного слоя органическим растворителем и (4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.
- 66. Способ по п.65, в котором на стадии (Г)(ш)(3) водный слой промывают дихлорметаном.
- 67. Способ по п.65, в котором на стадии (Γ)(ίν) соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения кристаллизуется путем добавления гексана или гептана.
- 68. Способ по п.67, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV)I (ΧΧΖΓ).при этом соединение формулы (XXIV) содержит по крайней мере 99 мас.% композиции.4^)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55753504P | 2004-03-30 | 2004-03-30 | |
| PCT/US2005/009774 WO2005097809A2 (en) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601795A1 EA200601795A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EA012927B1 true EA012927B1 (ru) | 2010-02-26 |
Family
ID=34968044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601795A EA012927B1 (ru) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US7714159B2 (ru) |
| EP (5) | EP1756121B1 (ru) |
| JP (4) | JP4558039B2 (ru) |
| KR (1) | KR100939598B1 (ru) |
| CN (5) | CN108329337B (ru) |
| AR (3) | AR049374A1 (ru) |
| AT (1) | ATE521612T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005230930B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0509587A (ru) |
| CA (4) | CA2560886C (ru) |
| CL (2) | CL2010000350A1 (ru) |
| CR (1) | CR8653A (ru) |
| CY (3) | CY1112053T1 (ru) |
| DK (4) | DK4008721T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2011000293A (ru) |
| EA (1) | EA012927B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP066960A (ru) |
| ES (4) | ES2974758T3 (ru) |
| FI (1) | FI4008721T3 (ru) |
| HK (4) | HK1100004A1 (ru) |
| HR (4) | HRP20240307T3 (ru) |
| HU (2) | HUE056859T2 (ru) |
| IL (3) | IL178250A (ru) |
| LT (2) | LT4008721T (ru) |
| ME (1) | ME01975B (ru) |
| MX (1) | MX367324B (ru) |
| MY (1) | MY145427A (ru) |
| NL (3) | NL1028639C2 (ru) |
| NO (4) | NO338905B1 (ru) |
| NZ (3) | NZ550522A (ru) |
| PE (3) | PE20060162A1 (ru) |
| PL (4) | PL4008721T3 (ru) |
| PT (4) | PT1756121E (ru) |
| RS (4) | RS62738B1 (ru) |
| SG (5) | SG10201600029PA (ru) |
| SI (4) | SI4008721T1 (ru) |
| TW (1) | TWI386212B (ru) |
| UA (1) | UA90108C2 (ru) |
| UY (3) | UY28830A1 (ru) |
| WO (1) | WO2005097809A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200608689B (ru) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| ES2974758T3 (es) | 2004-03-30 | 2024-07-01 | Millennium Pharm Inc | Síntesis de compuestos de ésteres y ácidos borónicos |
| WO2008075376A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation |
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| AU2016253697A1 (en) * | 2007-08-06 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EA034601B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2020-02-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения бороновых кислот |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| KR20160040735A (ko) * | 2007-08-06 | 2016-04-14 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 프로테아좀 억제제 |
| WO2009026579A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer |
| BRPI0816807A2 (pt) * | 2007-09-12 | 2017-05-16 | Dr Reddy's Laboratories Inc | bortezomib e processo para a produção do mesmo |
| US7838673B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EP2318419B2 (en) | 2008-06-17 | 2024-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| AR075090A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| AU2013204881A1 (en) * | 2008-09-29 | 2013-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| CN101899062B (zh) * | 2009-05-26 | 2015-04-15 | 上海威智医药科技有限公司 | α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺 |
| EP2280016A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes |
| WO2010146176A2 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for hydrogenation of halogenoalkenes without dehalogenation |
| EP2270019A1 (en) | 2009-06-19 | 2011-01-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters |
| CA2785300A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| CA2789400A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of bortezomib |
| CN101781326B (zh) * | 2010-02-11 | 2013-08-21 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
| WO2011107912A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of bortezomib |
| AU2011227083B2 (en) * | 2010-03-18 | 2013-07-18 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| CN102892291A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-23 | 米伦纽姆医药公司 | 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物 |
| CN101812026B (zh) * | 2010-04-12 | 2013-08-28 | 亚邦医药股份有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| MX2012013100A (es) | 2010-05-18 | 2013-01-22 | Cerulean Pharma Inc | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. |
| WO2012048745A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Synthon Bv | Process for making bortezomib and intermediates for the process |
| TW201309303A (zh) | 2011-03-03 | 2013-03-01 | Cephalon Inc | 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑 |
| CN102206188B (zh) * | 2011-04-08 | 2013-02-27 | 苏州二叶制药有限公司 | N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 |
| US8497374B2 (en) | 2011-05-12 | 2013-07-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing and purifying bortezomib |
| CN102268029B (zh) * | 2011-05-19 | 2013-10-09 | 苏州二叶制药有限公司 | 化合物（1s,2s,3r,5s）-蒎烷二醇-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸酯的制备 |
| WO2012177835A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| CN102351890B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-07-02 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN102492021B (zh) * | 2011-12-13 | 2013-10-23 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
| EP2793900B1 (en) * | 2011-12-22 | 2018-08-22 | Ares Trading S.A. | Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors |
| CN103374026A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种硼替佐米中间体的制备方法 |
| CN103450331B (zh) * | 2012-06-05 | 2016-05-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米的精制方法 |
| JP2015532915A (ja) | 2012-09-11 | 2015-11-16 | シプラ・リミテッド | ボルテゾミブの製造方法 |
| WO2014072985A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents |
| CA2891822A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline bortezomib process |
| EP3922635A1 (en) | 2012-12-07 | 2021-12-15 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CN103897026A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 朱继东 | 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用 |
| CN103897027A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 曹亚英 | 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用 |
| JP6346904B2 (ja) | 2013-01-10 | 2018-06-20 | ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク． | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤 |
| WO2014170628A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of bortezomib mannitol ester |
| CN104211758B (zh) * | 2013-05-29 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103497233B (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103554219A (zh) * | 2013-10-01 | 2014-02-05 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种制备硼替佐米的方法 |
| KR101691353B1 (ko) * | 2013-12-09 | 2016-12-30 | 주식회사 경보제약 | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| US10167311B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-01-01 | Ohio State Innovation Foundation | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof |
| AU2015264272A1 (en) | 2014-05-20 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
| EP3154989B1 (en) | 2014-06-11 | 2021-03-24 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| JP6420629B2 (ja) * | 2014-10-30 | 2018-11-07 | ボーグワーナー インコーポレーテッド | チェーンガイドおよびチェーンテンショナアーム |
| DE102015204151A1 (de) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Adidas Ag | Ball, insbesondere Fußball, und Verfahren zur Herstellung eines Balls |
| JP6223508B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2017-11-01 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| WO2018027062A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
| KR20190127681A (ko) * | 2017-02-17 | 2019-11-13 | 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 | 붕소산 에스테르의 개선된 제조방법 |
| PH12019502037B1 (en) | 2017-03-06 | 2024-06-05 | Everest Medicines Singapore Pte Ltd | Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
| WO2018218190A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| WO2018218154A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| CN109305980B (zh) | 2017-07-28 | 2022-10-11 | 成都奥璟生物科技有限公司 | 一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途 |
| EP3676272A4 (en) * | 2017-09-02 | 2021-04-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | IXAZOMIB CITRATE PREPARATION PROCESS |
| WO2019226931A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| CN111187336B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
| US11964993B2 (en) | 2021-07-03 | 2024-04-23 | Shilpa Pharma Lifesciences Limited | Crystalline bortezomib process |
| US20250059215A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-20 | Tae Life Sciences Llc | Trifluoroborate (BF3) Compositions For Use In Boron Neutron Capture Therapy and Methods Thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4525309A (en) * | 1983-03-15 | 1985-06-25 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents |
| WO1996013266A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | Proscript, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US6699835B2 (en) * | 2001-01-25 | 2004-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL31992A (en) * | 1968-05-08 | 1973-07-30 | American Cyanamid Co | Synthetic thyrocalcitonins and method of making them |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4537773A (en) | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
| US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| ES8603405A1 (es) * | 1985-04-22 | 1985-12-16 | Inke Sa | "procedimiento para la obtencion del ester benzilico de 1-(n-(1--etoxicarbonil-3-oxo-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina". |
| SE8506094D0 (sv) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Astra Laekemedel Ab | New antibacterial agents and intermediates therefor |
| US4701545A (en) * | 1986-02-12 | 1987-10-20 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Preparation of α,α-dihaloalkyl boronic esters |
| US5242904A (en) | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5250720A (en) | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0315574A3 (de) * | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
| US5106948A (en) | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| JPWO2003033506A1 (ja) * | 2001-10-12 | 2005-02-03 | 杏林製薬株式会社 | アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬 |
| WO2003033507A1 (fr) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide benzylmalonique et inhibiteurs de proteasomes les contenant |
| ES2974758T3 (es) | 2004-03-30 | 2024-07-01 | Millennium Pharm Inc | Síntesis de compuestos de ésteres y ácidos borónicos |
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| US7838673B2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| WO2010146176A2 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for hydrogenation of halogenoalkenes without dehalogenation |
-
2005
- 2005-03-24 ES ES21197526T patent/ES2974758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 CA CA2560886A patent/CA2560886C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 SI SI200532318T patent/SI4008721T1/sl unknown
- 2005-03-24 CN CN201810192292.1A patent/CN108329337B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 SI SI200532297T patent/SI3385267T1/sl unknown
- 2005-03-24 LT LTEP21197526.3T patent/LT4008721T/lt unknown
- 2005-03-24 WO PCT/US2005/009774 patent/WO2005097809A2/en active Application Filing
- 2005-03-24 SG SG10201600029PA patent/SG10201600029PA/en unknown
- 2005-03-24 AT AT05742865T patent/ATE521612T1/de active
- 2005-03-24 KR KR1020067022780A patent/KR100939598B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-24 HU HUE18172486A patent/HUE056859T2/hu unknown
- 2005-03-24 EA EA200601795A patent/EA012927B1/ru unknown
- 2005-03-24 ES ES18172486T patent/ES2899606T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 EP EP05742865A patent/EP1756121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 CA CA2859119A patent/CA2859119A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 NZ NZ550522A patent/NZ550522A/en active IP Right Revival
- 2005-03-24 DK DK21197526.3T patent/DK4008721T3/da active
- 2005-03-24 CN CN202010514035.2A patent/CN111925385B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 SG SG200902156-9A patent/SG151322A1/en unknown
- 2005-03-24 PL PL21197526.3T patent/PL4008721T3/pl unknown
- 2005-03-24 US US11/088,667 patent/US7714159B2/en active Active
- 2005-03-24 HR HRP20240307TT patent/HRP20240307T3/hr unknown
- 2005-03-24 PT PT05742865T patent/PT1756121E/pt unknown
- 2005-03-24 PT PT181724865T patent/PT3385267T/pt unknown
- 2005-03-24 FI FIEP21197526.3T patent/FI4008721T3/fi active
- 2005-03-24 AU AU2005230930A patent/AU2005230930B2/en not_active Expired
- 2005-03-24 RS RS20211565A patent/RS62738B1/sr unknown
- 2005-03-24 RS RS20110502A patent/RS51983B/en unknown
- 2005-03-24 SG SG2012049763A patent/SG182999A1/en unknown
- 2005-03-24 RS RS20140186A patent/RS53259B/en unknown
- 2005-03-24 PT PT211975263T patent/PT4008721T/pt unknown
- 2005-03-24 UA UAA200611339A patent/UA90108C2/ru unknown
- 2005-03-24 HR HRP20212002TT patent/HRP20212002T1/hr unknown
- 2005-03-24 DK DK11167264.8T patent/DK2377869T3/da active
- 2005-03-24 EP EP21197526.3A patent/EP4008721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 ES ES05742865T patent/ES2371652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 NZ NZ586824A patent/NZ586824A/en unknown
- 2005-03-24 ES ES11167264.8T patent/ES2457593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 LT LTEP18172486.5T patent/LT3385267T/lt unknown
- 2005-03-24 RS RS20240260A patent/RS65253B1/sr unknown
- 2005-03-24 MY MYPI20051304A patent/MY145427A/en unknown
- 2005-03-24 CN CN201710810795.6A patent/CN107474062A/zh active Pending
- 2005-03-24 JP JP2007506261A patent/JP4558039B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 MX MX2014005871A patent/MX367324B/es unknown
- 2005-03-24 SG SG2012049755A patent/SG182998A1/en unknown
- 2005-03-24 DK DK18172486.5T patent/DK3385267T3/da active
- 2005-03-24 EP EP18172486.5A patent/EP3385267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 SG SG10201800972PA patent/SG10201800972PA/en unknown
- 2005-03-24 CA CA2853272A patent/CA2853272A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 NZ NZ598172A patent/NZ598172A/xx unknown
- 2005-03-24 BR BRPI0509587-5A patent/BRPI0509587A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 HU HUE21197526A patent/HUE065769T2/hu unknown
- 2005-03-24 SI SI200531401T patent/SI1756121T1/sl unknown
- 2005-03-24 PL PL05742865T patent/PL1756121T3/pl unknown
- 2005-03-24 PL PL11167264T patent/PL2377869T3/pl unknown
- 2005-03-24 PL PL18172486T patent/PL3385267T3/pl unknown
- 2005-03-24 ME MEP-2011-502A patent/ME01975B/me unknown
- 2005-03-24 EP EP11167263A patent/EP2377868A1/en not_active Ceased
- 2005-03-24 SI SI200531843T patent/SI2377869T1/sl unknown
- 2005-03-24 PT PT111672648T patent/PT2377869E/pt unknown
- 2005-03-24 CN CN201310294873.3A patent/CN103396427B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 EP EP11167264.8A patent/EP2377869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 DK DK05742865.8T patent/DK1756121T3/da active
- 2005-03-24 CA CA2738706A patent/CA2738706C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 CN CN200580017645.5A patent/CN1960996B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-29 TW TW094109818A patent/TWI386212B/zh active
- 2005-03-29 PE PE2005000359A patent/PE20060162A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-29 PE PE2014001477A patent/PE20142402A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-29 PE PE2009001314A patent/PE20110075A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-29 NL NL1028639A patent/NL1028639C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 AR ARP050101205A patent/AR049374A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-30 UY UY28830A patent/UY28830A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-21 IL IL178250A patent/IL178250A/en active IP Right Grant
- 2006-09-22 CR CR8653A patent/CR8653A/es unknown
- 2006-10-18 ZA ZA200608689A patent/ZA200608689B/en unknown
- 2006-10-26 NO NO20064893A patent/NO338905B1/no unknown
- 2006-10-27 EC EC2006006960A patent/ECSP066960A/es unknown
-
2007
- 2007-01-08 NL NL1033189A patent/NL1033189C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-01-08 NL NL1033190A patent/NL1033190C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 HK HK07107789.3A patent/HK1100004A1/xx unknown
-
2010
- 2010-02-16 US US12/706,063 patent/US8283467B2/en active Active
- 2010-04-09 CL CL2010000350A patent/CL2010000350A1/es unknown
- 2010-06-01 JP JP2010126333A patent/JP5414625B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-23 DO DO2011000293A patent/DOP2011000293A/es unknown
- 2011-11-14 HR HR20110846T patent/HRP20110846T1/hr unknown
- 2011-11-21 CY CY20111101122T patent/CY1112053T1/el unknown
-
2012
- 2012-04-12 HK HK12103590.4A patent/HK1164320A1/xx unknown
- 2012-05-17 IL IL219853A patent/IL219853A/en active IP Right Grant
- 2012-05-17 IL IL219856A patent/IL219856A/en active IP Right Grant
- 2012-09-14 US US13/615,894 patent/US20130005968A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-06 JP JP2013043972A patent/JP5894952B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-08-07 UY UY34969A patent/UY34969A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-03-06 US US14/199,265 patent/US20150038706A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-08 HR HRP20140339TT patent/HRP20140339T1/hr unknown
- 2014-04-17 CY CY20141100297T patent/CY1115336T1/el unknown
- 2014-05-19 UY UY0001035578A patent/UY35578A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-11 AR ARP140103012A patent/AR097309A2/es active IP Right Grant
- 2014-08-11 AR ARP140103013A patent/AR097310A2/es unknown
- 2014-08-25 CL CL2014002252A patent/CL2014002252A1/es unknown
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015232705A patent/JP6193960B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-01-08 US US14/991,363 patent/US9862745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2016-08-24 NO NO20161350A patent/NO344610B1/no unknown
-
2017
- 2017-09-22 US US15/713,005 patent/US10000529B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2017-12-05 NO NO20171939A patent/NO343966B1/no unknown
-
2018
- 2018-05-03 HK HK18105728.8A patent/HK1246300A1/zh unknown
- 2018-05-23 US US15/986,972 patent/US20180265546A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-13 US US16/218,783 patent/US20190112334A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-21 HK HK18116447.5A patent/HK1257298A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-11 US US16/508,706 patent/US20190330270A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-04 NO NO20191065A patent/NO20191065A1/no not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,374 patent/US20200157143A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-13 US US16/992,353 patent/US20200369722A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-19 US US17/179,508 patent/US20210171574A1/en not_active Abandoned
- 2021-09-02 US US17/465,144 patent/US20210395301A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-24 CY CY20211101021T patent/CY1124753T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,545 patent/US20220204558A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4525309A (en) * | 1983-03-15 | 1985-06-25 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents |
| WO1996013266A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | Proscript, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US6699835B2 (en) * | 2001-01-25 | 2004-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| DATABASE BEILSTEIN 'Online! BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE, XP002351537, Database accession no. Reaction ID 8638739, abstract, & DUSDON R.M. ET AL. BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 10, no. 14, 2000, p.1577-1580 * |
| DATABASE BEILSTEIN 'Online! BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE, XP002351538, Database accession no. Reaction ID 8726664, abstract, & VON MATT, A. ET AL. BIORG. MED. CHEM., vol. 8, no. 9, 2000, p.2291-2304 * |
| DOU Q. PING ET AL. "Bortezomib Millennium Pharmaceuticals", IDRUGS, 5(8), 828-834, CODEN: IDRUFN, ISSN: 1369-7056, 2002, XP002351534, p.828 & WO 96/13266 A1 (LEUKOSITE, INC., USA), 9 May 1996 (1996-05-09) * |
| KOLOMEITSEV A.A. ET AL. "Perfluoroalkyl borates and boronic esters: new promising partners for Suzuki and Petasis reactions", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE, PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 45, 3 November 2003 (2003-11-03), p.8273-8277, XP004463842, ISSN: 0040-4039, Entry 1, 2, 8, 9 table 2, entry 9, table 2 * |
| PERGAMENT I. ET AL. "Arbuzov Reaction of 1-Iodoboronates as a Means of preparing Cl-Bridged Phosphonoborates", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 40, 1999, p.3895-3898, XP004163774, Scheme 1 * |
| PRIESTLEY ET AL. "P1 Phenethyl Peptide Boronic acid Inhibitors of HCV NS3 Protease", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 12, 2002, p.3199-3202, XP002339235, ISSN: 0960-894X, Schemes 1 and 2 + corresponding text, p.3200 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA012927B1 (ru) | Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений | |
| AU2016202747B2 (en) | Synthesis of boronic ester and acid compounds | |
| AU2011265442B2 (en) | Synthesis of boronic ester and acid compounds | |
| AU2013202996A1 (en) | Synthesis of boronic ester and acid compounds |